制備他汀前體的方法發(fā)明領域本發(fā)明涉及制備己酸衍生他汀的合成前體的方法以及所述前體在醫(yī)藥制造中的用途。發(fā)明背景通式為(1)的己酸衍生他汀或其鹽能夠抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶),因此被用作降血脂和降膽固醇藥劑。這些他汀類的例子有阿托伐他汀,其R1是結(jié)構式為(A)的原子團;西立伐他汀,其R1是結(jié)構式為(C)的原子團;氟伐他汀,其R1是結(jié)構式為(F)的原子團;匹伐他汀,其R1是結(jié)構式為(P)的原子團;羅素伐他汀,其R1是結(jié)構式為(R)的原子團。為了引進上述分子的手性部分,通式為(2)的中間體起著關鍵的作用。在通式為(2)的化合物中,X代表鹵素,R2和R3各自分別獨立代表含有例如1-12個碳原子的烷基,R2和R3可以與它們結(jié)合的碳原子共同形成一個環(huán)?;鶊FR4是羧酸保護基團。為了制備的目的,R4必須是一個在形成他汀類結(jié)構后易于被移除的基團。在這方面已經(jīng)被證明是合適的基團有仲丁基、叔丁基、異丙基及其類似物。在WO02/06266中公開了制備結(jié)構式為(2)的化合物(其中R4是甲基)的過程,從通式為(3)的化合物(X如上文所述)開始,通過與市售的二甲氧基丙烷反應(制備)。遺憾的是,在隨后旨在獲取他汀類的化學反應中,對甲基的保護并不恰當。鑒于此,并考慮到制備優(yōu)選的更容易去除雜質(zhì)的可供替代的酯,WO02/06266中公開了降低副反應和/或穩(wěn)定性的方法。然而,這種方法需要3個額外的反應步驟,即甲酯的水解,產(chǎn)生的酸的活化和轉(zhuǎn)變?yōu)轷?。因此,需要一個改良的方法來合成通式為(2)、且其R4不是甲基的化合物。發(fā)明詳述在本發(fā)明的第一方面,提供了制備通式為(2)的化合物的方法,所述方法包括將通式為(3)的化合物與通式為R4-OH的醇和縮醛劑接觸。在本發(fā)明的語境中,X指的是鹵素原子,如溴、氯、氟或碘,優(yōu)選的是溴或氯。R2和R3各自分別獨立地代表含有例如1-12個碳原子的烷基(優(yōu)選的是1-6個碳原子)、含有例如1-12個碳原子的烯基(優(yōu)選的是1-6個碳原子)、含有例如3-7個碳原子的環(huán)烷基、含有例如3-7個碳原子的環(huán)烯基、含有例如6-10個碳原子的芳基或含有例如7-12個碳原子的芳烷基,每個R2和R3都可以被取代并且R2和R3可以與它們結(jié)合的碳原子共同形成一個環(huán)。R2基團和R3基團例如是鹵素或含有例如1-10個碳原子的烴基,任選地包括一個或多個雜原子,如Si、N、P、O、S、F、Cl、Br或I。在實踐中,R2和R3都是甲基是最優(yōu)選的。在通式為(2)的化合物中,R4是含有2-6個碳原子的烷基或烯基。這些相對較小的取代基是有利的,因為它們具有高的所謂的“碳經(jīng)濟”,比如與采用更復雜的保護基團相比它們使用的有機材料更少。適合的例子有烯丙基、異-丁烯基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、乙基、2-甲基-3-戊基、4-甲基-1-戊基、4-甲基-2-戊基、正-丙基、異-丙基或乙烯基。醇R4-OH可以按化學計量量添加,但也可以更大量使用,甚至醇R4-OH也可以作為溶劑出現(xiàn)。在一個實施方式中,該方法在酸(如無機酸或有機酸)存在時被實施。適合的酸有乙酸、甲酸、氫溴酸、鹽酸、甲基磺酸、硫酸、對-甲苯磺酸和其類似物。在另一個實施方式中,上述的縮醛劑是乙縮醛、烷氧基-烯烴或酮。適合的縮醛劑的例子有丙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、二甲氧基丙烷、2-乙氧基丙烯、2-甲氧基丙烯和3-戊酮。本發(fā)明的第一方面的方法可以在溫度為-20℃到150℃的范圍實施,優(yōu)選地在0℃到100℃的范圍,更優(yōu)選地在10℃到70℃的范圍。適合的反應時間是從10min到48h,優(yōu)選地是從30min到24h,更優(yōu)選地是從1h到18h。在另一個實施方式中,通式為(2)的化合物被分離。這可以通過加入水或者水溶液和任選的中和步驟(通過加入堿,如碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物及其類似物)來實現(xiàn)。由此得到的混合物的有機相可以和水相分離,任選地,能夠通過用水或水溶性洗滌來進一步純化有機相。通式為(2)的化合物從有機相中的最終分離是通過結(jié)晶、沉淀、蒸發(fā)有機相或其組合來實現(xiàn)的。由此產(chǎn)生的通式為(2)的化合物可以任選地重結(jié)晶或者通過蒸餾純化。通式為(3)的原始材料可以根據(jù)技術人員已知的步驟進行制備,如在EP1404844中所描述的。本發(fā)明的第一方面的方法的優(yōu)勢在于:不同種類的R4基團能夠在單一的步驟中引入,而不需要執(zhí)行多個步驟,比如首先制備甲酯,水解上述甲酯和引入一個可替代的酯基。這些額外的步驟具有以下缺點:降低了總產(chǎn)量、引入了不需要的雜質(zhì)和/或通過外消旋作用降低了光學純度。因此通過本發(fā)明的方法獲得的通式為(2)的產(chǎn)物以前所未有的高產(chǎn)量和高純度被分離。例如,由于本發(fā)明的方法,在最終產(chǎn)物中沒有或者幾乎沒有發(fā)現(xiàn)甲醇(一種已知其在藥物制備中的有害作用的雜質(zhì))。因此,根據(jù)本發(fā)明的方法在制備通式為(2)或由(2)衍生而來的他汀類(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀或羅素伐他汀)產(chǎn)物時,甲醇的典型含量是10ppm到500ppm,優(yōu)選地是5ppm到200ppm,更優(yōu)選地是1ppm到50ppm,最優(yōu)選地是10ppb到500ppb。在本發(fā)明的第二個方面,公開了根據(jù)本發(fā)明的第一個方面獲得的通式為(2)的化合物在制造抗血脂藥物方面的用途。適當?shù)兀ㄊ綖?2)的化合物被轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構式為(1)的他汀,其R1是如上所述的原子團(A)、(C)、(F)、(P)或(R)。在本發(fā)明的第二個方面的第一個實施方式中,通式為(2)的化合物與通式為R5-S-Y的硫醇化合物反應以產(chǎn)生通式(2)的X是-SR5并且R2、R3和R4是如上所述基團的化合物。在通式為R5-S-Y的化合物中,Y代表氫離子(質(zhì)子)或者另外的陽離子類似物,例如,堿金屬離子(如鈉離子、鉀離子或鋰離子)或銨離子(如季銨陽離子)或鏻離子(如季鏻陽離子)。R5是適用于比如一鍋法或者改良的Julia-Kocienski烯化反應的芳基。合適的芳基,例如在P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2002,2563中有描述。優(yōu)選的芳基包括四唑、被取代的苯基和苯并咪唑類型的化合物。優(yōu)選的芳基的詳細例子包括吡啶-2-基、嘧啶-2-基、苯并噻唑-2-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1-H-四唑-5-基、3,5-雙(三氟甲基)苯基-1-基、1-甲基咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、4-甲基-1,2,4-三唑-3-基和異-喹啉-1-基。最優(yōu)選的芳基是1-甲基-1H-四唑-5-基、1-苯基-1H-四唑-5-基、1-叔丁基-1H-四唑-5-基、苯并咪唑-2-基和3,5-雙(三氟甲基)苯基-1-基。在溶劑存在或者不存在的條件下,都能進行獲得通式(2)的X是-SR5的化合物的反應。合適的溶劑是二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMP)、環(huán)丁砜、乙腈、聚乙烯醚類(烷基封端或未封端的不同鏈長的單、寡或聚乙二醇醚)或其它極性非質(zhì)子溶劑或醇類(如甲醇、乙醇、2-異丙醇)或鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷),任選地與非極性溶劑(如甲苯或甲基-叔丁基-醚(MTBD))聯(lián)合使用。在相轉(zhuǎn)移催化劑存在時,還可以使用由水相和有機相組成的雙相溶劑體系,所述相轉(zhuǎn)移催化劑如季銨鹽或季鏻鹽(如鹵化四烷基銨,例如四丁基溴化銨)或冠醚(如18-冠醚-6)。試劑的量可以從大范圍選擇。優(yōu)選地使用提高速率的過量硫醇化合物,因為在和鹵甲基的衍生物反應結(jié)束后剩余的過量硫醇能夠通過用高pH的水洗滌而很容易去除。硫醇與鹵素化合物的摩爾量之比通常是約0.5:1或者更高,優(yōu)選地是1:1或者更高,更優(yōu)選地是1.1:1或者更高。通常,硫醇與鹵素化合物的量之比通常是約3:1或者更低,優(yōu)選地是2:1或者更低,最優(yōu)選地是1.5:1或者更低。優(yōu)選地,回收過量的硫醇進行再利用,這對于本發(fā)明的硫醇而言是很容易實現(xiàn)的。能夠用這種方法制備通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物是出人意料的,因為在鹵素的β-位的烷氧基取代基存在的條件下,對鹵甲基(特別是氯甲基)的親核攻擊已知是極其困難的[參見a)MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl),vol.V/4,1960,p.700;b)M.E.Jungetal,J.Org.Chem.1998,63,347-355和其引用的ref.17;c)D.G.Bourkeetal.,Aust.J.Chem.1996,49,425-434]。在所述的烷氧基取代基是環(huán)醚片段(如1,3-二氧六環(huán)片段)的一部分時更是如此,如在結(jié)構式為(2)的化合物的舉例中所述。在第二個實施方式中,用本領域已知的方式氧化在第一個實施例中得到的通式(2)的X是-SR5的硫醚化合物,如用過氧化氫或其它的氧化劑如過酸(例如3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸、單過氧鄰苯二甲酸)、漂白劑、t-BuOCl、過硼酸鹽、N-氧化物、高錳酸鹽、鉻酸鹽、氯酸鹽、溴酸鹽、高氯酸鹽、高碘酸鹽、叔丁基過氧化氫、硫...