作為蛋白激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物本申請是申請日為2004年2月26日、申請?zhí)枮?00480010633.5、發(fā)明名稱為“作為蛋白激酶抑制劑的氨基雜芳基化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及新化學(xué)化合物和方法。更具體地說，本發(fā)明提供了具有蛋白酪氨酸激酶活性的新氨基雜芳基化合物，特別是氨基吡啶類和氨基吡嗪類和合成和使用這類化合物的方法。

背景技術(shù)：
蛋白激酶(″PKs″)是催化蛋白質(zhì)的酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基上的羥基磷酸化的酶。這種表面上簡單的活性的后果是驚人的；細(xì)胞生長、分化和增殖，即實(shí)際上細(xì)胞生命的所有方面均以一種方式或另一種方式依賴于PK活性。此外，異常PK活性與宿主疾病相關(guān)，從諸如銀屑病這類相對無生命危險(xiǎn)的疾病到諸如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(腦癌)這類極端致命的疾病。PKs可以便利地被分解成兩類，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和絲氨酸蘇氨酸激酶(STKs)。PTK活性的主要方面之一為其涉及生長因子受體。生長因子受體是細(xì)胞表面蛋白。當(dāng)被生長因子配體結(jié)合時(shí)，生長因子受體被轉(zhuǎn)化成與細(xì)胞膜內(nèi)表面上的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用的活性形式。這導(dǎo)致受體和其它蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上發(fā)生磷酸化且在細(xì)胞內(nèi)形成與各種胞質(zhì)信號傳到分子的復(fù)合物，而這些復(fù)合物隨后影響大量細(xì)胞反應(yīng)，諸如細(xì)胞分裂(增殖)、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長、對胞外微環(huán)境的代謝作用的表達(dá)等。有關(guān)更完整的討論參見Schiessinger和Ullrich《神經(jīng)元》(Neuron)9：303-391(1992)，將該文獻(xiàn)，包括任何附圖引入作為參考，其含義是將其全文引入本文。具有PTK活性的生長因子受體稱作受體酪氨酸激酶(″RTKs″)。它們包括具有不同生物活性的跨膜受體大家族。目前至少已經(jīng)鑒定了十九(19)個(gè)不同的RTKs亞族。它們的實(shí)例為命名為″HER″RTKs的亞族，包括EGFR(上皮生長因子受體)、HER2、HER3和HER4。這些RTKs由胞外糖基化的配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域和可以使蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基磷酸化的催化結(jié)構(gòu)域組成。另一個(gè)RTK亞族由胰島素受體(IR)、胰島素樣生長因子I受體(IGF-1R)和胰島素受體相關(guān)受體(IRR)組成。IR和IGF-1R與胰島素、IGF-I和IGF-II發(fā)生相互作用而形成兩個(gè)完全胞外糖基化的α亞單位和兩個(gè)通過細(xì)胞膜并含有酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的β亞單位組成的異四聚體。第三個(gè)RTK亞族稱作血小板衍生的生長因子受體(″PDGFR″)族，包括PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、c-kit和c-fms。這些受體由糖基化胞外結(jié)構(gòu)域組成，所述的結(jié)構(gòu)域由可變數(shù)量的免疫球蛋白樣環(huán)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域組成，其中酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被無關(guān)氨基酸序列打斷。因與PDGFR亞族的相似性而有時(shí)被包含入該族的另一族為胎兒肝激酶(″flk″)受體亞族。認(rèn)為該族由激酶插入結(jié)構(gòu)域-受體胎兒肝激酶-1(KDR/FLK-1)、flk-1R、flk-4和fms-樣酪氨酸激酶1(flt-1)構(gòu)成。酪氨酸激酶生長因子受體族中的另一個(gè)成員為成纖維細(xì)胞生長因子(″FGF″)受體亞組。該組由4種受體FGFR1-4和7種配體FGF1-7組成。盡管尚未充分定義，但是看起來這些受體由含有可變數(shù)量的免疫球蛋白-樣環(huán)和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的糖基化胞外結(jié)構(gòu)域組成，其中酪氨酸激酶序列被無關(guān)氨基酸序列區(qū)打斷。酪氨酸激酶生長因子受體族中的另一個(gè)成員為血管內(nèi)皮生長因子(″VEGF″)受體亞組。VEGF是與PDGF類似、但具有不同生物功能和體內(nèi)靶細(xì)胞特異性的二聚化糖蛋白。特別地，目前認(rèn)為VEGF起的主要作用為血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)。酪氨酸激酶生長因子受體族中的另一個(gè)成員為MET，通常稱作c-Met，也稱作人肝細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶(hHGFR)。認(rèn)為c-Met在原發(fā)性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起作用。更完整的已知RTK亞族目錄描述在Plowman等的DN&P，7(6)：334-339(1994)中，將該文獻(xiàn)，包括任何附圖引入作為參考，其含義是將其全文引入本文。除RTKs外，還存在一族完全胞內(nèi)的PTKs，稱作″非受體酪氨酸激酶″或″細(xì)胞酪氨酸激酶″。本文中使用縮寫為″CTK″的后者名稱。CTKs不含胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域。目前已經(jīng)鑒定了11個(gè)亞族(Src、Frk、Btk、Csk、Abi、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak和Ack)中的24種以上24CTKs。到目前為止Src亞族是最大的CTKs族且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、AUR1、AUR2和Yrk。有關(guān)CTKs的更詳細(xì)討論參見Bolen《癌基因》(Oncogene)，8：2025-2031(1993)，將該文獻(xiàn)，包括任何附圖引入作為參考，其含義是將其全文引入本文。盡管存在少量STK型受體激酶，但是絲氨酸/蘇氨酸激酶，如CTKs主要在胞內(nèi)。STKs是最常見的胞質(zhì)激酶，即作為胞質(zhì)細(xì)胞器和細(xì)胞骨架的細(xì)胞質(zhì)組成部分發(fā)揮起作用的激酶。細(xì)胞溶膠是細(xì)胞內(nèi)的區(qū)，其中發(fā)生多數(shù)細(xì)胞中間代謝和生物合成活動，例如在細(xì)胞溶膠中的核糖體上合成蛋白質(zhì)。STKs包括CDk2、Raf、ZC族激酶、NEK族激酶和BUB1。RTKs、CTKs和STKs均涉及宿主疾病，顯然包括癌癥。與PTKs相關(guān)的其它疾病包括，但不限于銀屑病、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、再狹窄、眼病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病、諸如自身免疫病這類免疫性疾病、諸如動脈粥樣硬化這類心血管疾病和各種腎病。就癌癥而言，為解釋促使腫瘤發(fā)生的過度細(xì)胞增殖而研發(fā)的主要推斷中的兩種與已知PK調(diào)節(jié)的功能相關(guān)。即已經(jīng)提示惡性細(xì)胞生長是控制細(xì)胞分裂和/或分化的機(jī)制被破壞所致。已經(jīng)證實(shí)大量原癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。這些原癌基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物包括胞上述外生長因子、跨膜生長因子PTK受體(RTKs)、胞質(zhì)PTKs(CTKs)和胞質(zhì)STKs。鑒于PK-相關(guān)細(xì)胞活性與各種人體疾病之間的明顯相關(guān)性，所以為嘗試鑒定調(diào)節(jié)PK活性的方式進(jìn)行大量努力并不令人意外。它們中的某些已經(jīng)包括使用參與實(shí)際細(xì)胞過程時(shí)模式化的大分子的生物模擬手段(例如突變體配體(美國申請順序號US4,966,849)；可溶性受體和抗體(申請?zhí)朩O94/10202；Kendall和Thomas《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Na’lAcad.Sci.)，90：10705-10709(1994)；Kim等《自然》(Nature)，362：841-844(1993))；RNA配體(Jelinek等《生物化學(xué)》(Biochemistry)，33：10450-56)；Takano等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Bio.Cell)，4：358A(1993)；Kinsella等《細(xì)胞研究實(shí)驗(yàn)》(Exp.CellRes.)，199：56-62(1992)；Wright等《細(xì)胞生理學(xué)雜志》(J.CellularPhys.)，152：448-57)和酪氨酸激酶抑制劑(WO94/03427；WO92/21660；WO91/15495；WO94/14808；美國專利US5,330,992；Mariani等《美國癌癥研究協(xié)會學(xué)報(bào)》(Proc.Am.Assoc.CancerRes.)，35：2268(1994))。除上述內(nèi)容外，還嘗試鑒定了起PK抑制劑作用的小分子。例如，已經(jīng)將雙-單環(huán)、雙環(huán)和雜環(huán)芳基化合物(PCTWO92/20642)、亞乙烯基-氮雜吲哚衍生物(PCTWO94/14808)和1-環(huán)丙基-4-吡啶基喹諾酮類(美國專利US5,330,992)描述為酪氨酸激酶抑制劑。將苯乙烯基化合物(美國專利US5,217,999)、苯乙烯基-取代的吡啶基化合物(美國專利US5,302,606)、喹唑啉衍生物(EP申請0566266A1)、硒吲哚類和硒化物(PCTWO94/03427)、三環(huán)多羥基化合物(PCTWO92/21660)和芐基膦酸化合物(PCTWO91/15495)均描述為用于治療癌癥的PTK抑制劑。概述本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中提供了通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：其中：Y為N或CR12；R1選自C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R2為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4，、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R3為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代，且相鄰原子上的R3基團(tuán)可以結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的氮原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以與它們所連接的氮一起結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)基或5-12元雜芳基；且R4、R5、R6和R7上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R8各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R11基團(tuán)取代；A1為-(CR9R10)n-A2，但：(i)當(dāng)Y為N且R1為取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的雜芳基時(shí)，A1為-(CR9R10)n-A2和n不為0；和(ii)當(dāng)Y為N且R2為H且A1為間-氯芐基時(shí)，R1不為未被取代的哌嗪；R9和R10各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、C6-12芳基或5-12元雜芳基環(huán)；且R9和R10上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；A2為C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基且A2任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R11各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)基、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN且R11上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、-OH、-CN、可以部分或完全鹵化的-C1-12烷基、可以部分或完全鹵化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；R12為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R12上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R1和R2或R1和R12可以一起結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為1或2。在該實(shí)施方案的具體方面中，Y為N。在優(yōu)選的方面中，R1不為哌嗪。在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，R1不為雜脂環(huán)。在該實(shí)施方案的另一個(gè)具體方面中，Y為CR12。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，化合物具有通式1a：其中A2為任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代的C6-12芳基或5-12元雜芳基。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1選自C6-12芳基和5-12元雜芳基且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案和下列R1定義不一致的的任意其它具體方面的組合中，R1選自C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，A2被至少一個(gè)鹵原子取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R2為氫，R9和R10獨(dú)立為C1-4烷基，且A2為被至少一個(gè)鹵原子取代的苯基。在該實(shí)施方案具體方面以及與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環(huán)、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面以及與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環(huán)、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在更具體的方面中，R1不為雜脂環(huán)。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為稠合環(huán)雜芳基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為-SO2NR4R5基團(tuán)。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了通式2的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：其中：R1選自C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R2為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4，、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R3為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5、R3上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代，且相鄰原子上的R3基團(tuán)可以結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的氮原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以與它們所連接的氮一起結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；且R4、R5、R6和R7上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R8各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R11基團(tuán)取代；A1為-(CR9R10)n-A2；R9和R10各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、C6-12芳基或5-12元雜芳基環(huán)；且R9和R10上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；A2為C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)且A2任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R11各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN且R11上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、-OH、-CN、可以部分或完全鹵化的-C1-12烷基、可以部分或完全鹵化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；R12為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R1和R2或R1和R12可以一起結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為1或2。在該實(shí)施方案的具體方面中，化合物具有通式2a：其中A2為任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代的C6-12芳基或5-12元雜芳基。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1選自C6-12芳基和5-12元雜芳基，且R12上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1選自C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，A2被至少一個(gè)鹵原子取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R2為氫，R9和R10獨(dú)立為C1-4烷基，且A2為被至少一個(gè)鹵原子取代的苯基。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環(huán)、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為稠合環(huán)雜芳基且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為-SO2NR4R5基團(tuán)。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了通式3的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：其中：R1選自C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R2為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5且R2上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R3為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代，且相鄰原子上的R3基團(tuán)可以結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的氮原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以與它們所連接的氮一起結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；且R4、R5、R6和R7上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R8各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R11基團(tuán)取代；A1為-(CR9R10)n-A2，但：(i)當(dāng)R1為取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的雜芳基時(shí)，A1為-(CR9R10)n-A2和n不為0；和(ii)當(dāng)R2為H且A1為間-氯芐基時(shí)，R1不為未被取代的哌嗪；R9和R10各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、C6-12芳基或5-12元雜芳基環(huán)；且R9和R10上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；A2為C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)且A2任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R11各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、-OH、-CN、可以部分或完全鹵化的-C1-12烷基、可以部分或完全鹵化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；R1和R2可以一起結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為1或2。在該實(shí)施方案的具體方面中，化合物具有通式3a：其中A2為任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代的C6-12芳基或5-12元雜芳基。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1選自C6-12芳基或5-12元雜芳基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1選自C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，A2被至少一個(gè)鹵原子取代。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R2為氫，R9和R10獨(dú)立為C1-4烷基，且A2為被至少一個(gè)鹵原子取代的苯基。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環(huán)、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊環(huán)、唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異唑、異噻唑、二唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三噻烷或苯基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在更具體的方面中，R1不為雜脂環(huán)。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為稠合環(huán)雜芳基，且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代。在該實(shí)施方案具體方面和與下列R1定義不一致的該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，R1為-SO2NR4R5基團(tuán)。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了通式4的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：其中：R1選自C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R3為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代，且相鄰原子上的R3基團(tuán)可以結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的氮原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以與它們所連接的氮一起結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；且R4、R5、R6和R7上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R8各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R11基團(tuán)取代；R9和R10各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、C6-12芳基或5-12元雜芳基環(huán)；且R9和R10上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；A2為C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)，且A2任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R11各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、-OH、-CN、可以部分或完全鹵化的-C1-12烷基、可以部分或完全鹵化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為1或2。在該實(shí)施方案具體方面和與該實(shí)施方案的任意其它具體方面的組合中，A2為任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代的C6-12芳基或5-12元雜芳基。在該實(shí)施方案具體方面中，優(yōu)選的取代基和取代基組包括上述實(shí)施方案具體方面中的那些取代基和取代基組。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了通式5的化合物或其藥物上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：其中：R1選自C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)-NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8鏈烯基和C2-8炔基；且R1上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；R3為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代，且相鄰原子上的R3基團(tuán)可以結(jié)合形成C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)基；R4、R5、R6和R7各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的氮原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以與它們所連接的氮一起結(jié)合形成任選含有1-3個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；或R4、R5、R6和R7中與相同的碳原子結(jié)合的任意兩個(gè)可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)或5-12元雜芳基；且R4、R5、R6和R7上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R8基團(tuán)取代；R8各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-CN、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))或-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)；且R8上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R11基團(tuán)取代；R9和R10各自獨(dú)立為氫、鹵素、C1-12烷基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9和R10可以結(jié)合形成C3-12環(huán)烷基、3-12元雜脂環(huán)、C6-12芳基或5-12元雜芳基環(huán)；且R9和R10上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；A2為C6-12芳基、5-12元雜芳基、C3-12環(huán)烷基或3-12元雜脂環(huán)，且A2任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代；但當(dāng)R2、R9和R10均為H時(shí)且A2為間-氯苯基時(shí)，R1不為未被取代的哌嗪；R11各自獨(dú)立為鹵素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12環(huán)烷基、C6-12芳基、3-12元雜脂環(huán)、5-12元雜芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12環(huán)烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元雜脂環(huán))、-O-(CH2)n(5-12元雜芳基)或-CN，且R11上的氫各自任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自鹵素、-OH、-CN、可以部分或完全鹵化的-C1-12烷基、可以部分或完全鹵化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO和-SO2；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且p為1或2。在該實(shí)施方案具體方面中，A2為任選被一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)取代的C6-12芳基或5-12元雜芳基。在該實(shí)施方案具體方面中，優(yōu)選的取代基和取代基組包括上述實(shí)施方案具體方面中的那些取代基和取代基組。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了選自下列化合物組成的組的化合物：4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[2-氯-6-(1H-吲哚-4-基)-芐氧基]-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]吡咯-1-甲酸叔丁酯；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺；N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺；3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(3-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(2-苯氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；N-{2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)吡啶-3-基]-苯基}-甲醇；5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-2-基胺；5-(2-芐氧基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-2-基)吡啶-2-基胺；5-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-二乙氨基-丙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-環(huán)丙氨基甲基-哌啶-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-(3-氟-哌啶-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-{(2R)-2-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-環(huán)丙基甲基-N-(2R)-吡咯烷-2-基甲基-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-N-甲基-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-{(25)-2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷-1-基}-甲酮；3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6二氯-芐氧基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(3-二乙氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；(1-{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；N-(9-{5-[6-氨基-S-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3R)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；1-(4-{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；1-(4-{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺；N-(1-{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸；{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基1-甲酮；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；(1-5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-羰基)-(3S)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯；{5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸(2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-酰胺；4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯酚；3-芐氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3-甲氧基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，5-二氯-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-5-三氟甲基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，4-二氯-5-氟-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3-三氟甲基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3，4-二氯-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；2-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈；3-(2-氯-6-氟-3-甲基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；5-苯基-3-(2，3，6-三氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氟-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氟-3-甲基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3-氯-2，6-二氟-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-6-氟-3-甲基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；3-(3-氟-4-甲氧基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺；N-[3-(2-氨基-5-苯基-吡啶-3-基氧基甲基)-苯基]-甲磺酰胺；5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-芐氧基)-吡啶-2-基胺；5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(萘-1-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；2-{2-氨基-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-N-(4-異丙基-苯基)-2-苯基-乙酰胺；3-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氟-6-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(5-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-溴-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基3-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；3-(2，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氟-芐氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；2-[2-氨基-5-(4-羥基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-芐腈；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚；N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸；N-(4-{6-氨基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-芐氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺；2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-N-異丁基-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基1-苯甲?；鵠-哌嗪-1-基}-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；2-{2-氨基-5-[4-((2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-42-氨基-5-H-((2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-{2-氨基-5-[4-((3S)-3-氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-{2-氨基-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；2-{5-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-氨基-吡啶-3-基氧基甲基}-芐腈；4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(4-#叔！-丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲?；鶀-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-基)-乙酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(3S)-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-3-(2-氟-6-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺；2-二乙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-嗎啉-4-基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐基)-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(2S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2-羥基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-嗎啉-4-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸{3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(2-二甲氨基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-吡啶-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物；N-{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；含有三氟-乙酸的化合物；5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸(2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；{5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-#N！-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基}-4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基]-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)}-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了選自下列化合物組成的組的化合物：4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯酚；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基胺；4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；2-嗎啉-4-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[(2S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-嗎啉-4-基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-酰胺；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-[6-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；{3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-二乙氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；1-(4-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-哌嗪-1-基)-乙酮；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-[3-(2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-吡嗪-2-基胺；N-(1-{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-1H-吲哚-3-基甲基}-(3S)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-哌啶-1-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(3-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺；含有三氟-乙酸的化合物；N-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-甲磺酰胺；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基)-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2[(2S)-2-羥甲基]吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-嗎啉-4-基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-[2-氯-3，6-二氟-苯基]-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基-[(3S)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-間-乙酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基)-苯基)-[(3R)-3-氨基-吡咯烷-1-基]-間-乙酮；(3-{5-氨基-6-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡嗪-2-基}-苯基)-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了選自下列化合物組成的組的化合物：4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-氨基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5--(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基}-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[2，6-二氯-3-氟-苯基]-乙氧基}-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸(4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-哌啶-1-基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-4-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-(6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基1-吡啶-2-基胺；3-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-3-嗎啉-4-基-丙-2-醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-二異丙氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-苯基-吡啶-2-基胺；N-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-噻吩-3-基-吡啶-2-基胺；5-苯并[b]噻吩-2-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{4-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((s)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲；(R)-2吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-二甲氨基-丙-1-炔基)-吡啶-2-基胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-脲；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-哌啶-1-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-嗎啉-4-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-二甲氨基-乙酰胺；N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-二乙氨基-乙酰胺；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-N-(3-{6-氨基-5-(1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基)吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-乙酰胺；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；(3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-甲酸(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1，1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙炔酸環(huán)己基酰胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙炔酸異丙基酰胺；4-(3-氨基-3-甲基-丁-1-炔基)-2-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-苯基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-(1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-煙腈(nicotinonitrile)；6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氰基-苯基)-乙氧基]-煙腈；5-氨基甲基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺；N-{6-氨基-5--(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基}-吡啶-3-基甲基)-甲磺酰胺；N--{6-氨基-5-[-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-乙酰胺；N-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；(S)-1-[6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基]-乙-1，2-二醇；(R){6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙-1，2-二醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[I-(2-二異丙氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[1-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-(3-氟-2-甲氧基-芐氧基)-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-甲氧基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-溴-3-(3-氟-2-異丙氧基-芐氧基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-異丙氧基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-(4-氨基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酸甲酯；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-乙酮；4-[2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-乙?；鵠-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-1-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-乙酮；5-溴-3-(3-氟-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基氧基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(3-氟-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-(3-氟-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基氧基)-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；N-{4-[6-氨基-5-(3-氟-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺；3-(3-氟-6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-基氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1-(2-氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺；5′-芐氧基-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-基胺；5-芐氧基-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-芐氧基-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-芐氧基-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；5′-(2-氯-芐氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-基胺；5-(2-氯-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-(2-氯-芐氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(2-氯-芐氧基)-[3，3’]聯(lián)吡啶-6，6’-二胺；5’-(4-氯-芐氧基)-[2，3’]聯(lián)吡啶-6’-基胺；5-(4-氯-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-(4-氯-芐氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(4-氯-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；5′-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺；5-(2-氯-3，6二氟-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；5′-(2，6-二氯-芐氧基)-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺；5-(2，6-二氯-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；5-(2，6-二氯-芐氧基)-[3，4′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；5-(2，6-二氯-芐氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶基-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，4′]聯(lián)吡啶-2′-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6，6′-二胺；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-4-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶基-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6′-氨基-5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，4′]聯(lián)吡啶基-2′-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-6′-基胺；5′-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶基-6′-基胺；5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基胺；{6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-[3，4′]聯(lián)吡啶-6-基胺；5-芐氧基-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-乙基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-丁氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-丁氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-丙氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-環(huán)己基甲氧基-吡啶-2-基胺；6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-醇；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-環(huán)己基-乙氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-異丁氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-苯乙氧基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；5-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氟-芐腈；4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌啶-4-醇；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌啶-1-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3，5-二甲氧基-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[2，6-二氯-3-氟-苯基]-乙氧基}-吡啶-3-基)-2-氟-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-氟-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3-甲基-苯基)-(二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，4S)-3，4-二羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；5-[(1-芐基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-苯甲酰胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-磺酰基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；5-(3-氯-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯酚；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇；3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-芐腈；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-(3-氯-4-氟-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-異丙基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-芐腈；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，6-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-(2-氯-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(2-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；(2-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-鄰-甲苯基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，6-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-嗎啉-4-基-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-氯-苯基)-((3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-((3R，5S)-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-((2R，6S)-2，6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二甲基-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-間-甲苯基-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-聯(lián)苯-3-基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；1-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-乙酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3，5-二氟-苯基)-吡啶-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(2，5-二氯-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(3-乙氧基-苯基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；7-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2-苯基-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-3-酮；{4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2-甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲酸甲酯；3-{2-氨基-5-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基甲基}-苯甲酸甲酯；{4-[6-氨基-5-(2-甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5-環(huán)己基甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-[2-(3-羥基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-(1-芐基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基1-苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-酮；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1H-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基胺；6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-1H-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-酮；5′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4-二甲氨基-苯基)-吡啶-2-基胺；5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-2′-甲氧基-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺；{4-[6-氨基-5-(2，4，6-三甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，3，5，6-四甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[6-氨基-5-(2，4，6-三氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-甲基-煙脒；6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-煙脒；(4-{6-氨基-5-[1-(2，4，5-三氟-苯基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(4-{6-氨基-5-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-(1-{2-氨基-5-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基氧基}-乙基)-苯甲酸；及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了選自下列化合物組成的組的化合物：3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[9-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}--N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-(1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；2-[4-(2-羥基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸；{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-苯甲酰胺；{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基}-吡嗪-2-基)-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-環(huán)丙氨基-哌啶-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；2-二乙氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-二甲氨基-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-((R)-3-羥基-吡咯烷-1-基)-乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；2-吡咯烷-1-基乙磺酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-環(huán)丙氨基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((S)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)-甲酮鹽酸鹽；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；N-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基]-4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；N-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰胺；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺；(3-5-氨基-6-(1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮鹽酸鹽；(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-脲；(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲；(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-酰胺；1-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-脲；5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩(thiophen)-2-基}-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-((R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩(thiophene)-2-甲酸(2-嗎啉-4-基-乙基)-酰胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]吡啶-2-基}吡嗪-2-胺三氟乙酸鹽；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-吡啶-4-基-吡嗪-2-基胺；3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡咯-2-基)-吡嗪-2-基胺；(6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(2-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-4-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺；5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-煙酰胺；6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-煙酰胺；5-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-煙酰胺；6-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡啶-3-基)-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-甲酮；及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表1中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表2中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表3中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表4中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表5中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表6中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表7中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了選自表8中所示化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物和溶劑化物組成的組的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)(通式6)的化合物或其藥物上可接受的鹽：其中：Z為CH或N；芳基為任選稠合的芳基或任選稠合的雜芳基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取代基選自鹵素、-OR24、-COR24、-COOR24、-CONR24R25、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟烷基、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鏈烯基、炔基、芳基、-NR24R25、-NR24C(O)R25和-NR24S(O)pR25組成的組；R21和R22獨(dú)立地選自氫、鹵素、-COR24、-COOR24、-CONR24R25、-CN、全氟烷基、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鏈烯基、炔基和芳基組成的組；R23選自下列基團(tuán)組成的組：任選稠合的芳基、雜芳基、脂環(huán)或雜環(huán)基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)選自下列基團(tuán)組成的組的取代基取代：鹵素、-(CH2)n-OR24、-COR24、-COOR24、-CONR24R25、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟烷基、-O-全氟烷基、低級烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、雜芳基、鏈烯基、炔基、芳基、-(CH2)n-NR24R25、-NR24C(O)R25和-NR24S(O)pR25，其中所述的雜環(huán)、雜芳基和芳基取代基可以任選被選自下列基團(tuán)組成的組的基團(tuán)取代：低級烷基、鹵素、-C(O)NR24R25、NR24R25、NR24C(O)R25和NR24S(O)pR25；-OR24、-COR24、-COOR24、-CN、-NO2、-S(O)mR24、-SO2NR24R25、全氟烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鏈烯基和炔基；R24和R25獨(dú)立地選自氫、低級烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、氨基烷基、烷氨基烷基、烷氨基環(huán)烷基、二烷氨基烷基和-(CH2)n-雜環(huán)組成的組，其中所述的-(CH2)n-雜環(huán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)低級烷基、-(CH2)n-羥基、雜環(huán)和-C(O)R26取代；或R24和R25可以結(jié)合形成含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O、S、S(O)和SO2組成的組的雜原子的5-至6-元雜環(huán)，所述的5-至6-元雜環(huán)可以任選被低級烷基、-(CH2)n-雜環(huán)、環(huán)烷基、鹵素、-(CH2)n-NR26R27、氨基、-C(O)R26、-NR26-C(O)OR27和-NR26-C(O)R27取代；其中R26和R27獨(dú)立地選自氫、低級烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基和-C(O)-(CH2)n-OH組成的組；但當(dāng)Z為N且R21和R22為H且芳基為間-氯苯基時(shí)，R23不為哌嗪；m為0、1或2；n為0、1、2或3；p為1或2。在該實(shí)施方案的優(yōu)選方面中，通式(6)化合物上的R23為芳基或雜芳基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)優(yōu)選方面中，當(dāng)Z為N時(shí)，R23不為雜脂環(huán)。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了包括本文所述的任意本發(fā)明化合物的藥物組合物。在該實(shí)施方案的具體方面中，所述的藥物組合物包括通式1的化合物、通式2的化合物、通式3的化合物、通式4的化合物、通式5的化合物、通式6的化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，包括如上所述的其具體方面。在該實(shí)施方案的其它具體方面中，所述的藥物組合物包括選自表1中所示的化合物、選自表2中所示的化合物、選自表3中所示的化合物、選自表4中所示的化合物、選自表5中所示的化合物、選自表6中所示的化合物、選自表7中所示的化合物、選自表8中所示的化合物或其藥物上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括那些具有如IC50、Ki或抑制百分比中任意一個(gè)或多個(gè)定義的c-MET抑制活性的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過進(jìn)行合適的試驗(yàn)確定化合物是否具有這類活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的化合物具有低于5μM或低于2μM或低于1μM或低于500nM或低于400nM或低于300nM或低于200nM或低于100nM或低于50nM的c-METIC50。在另一個(gè)實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的化合物具有低于5μM或低于2μM或低于1μM或低于500nM或低于400nM或低于300nM或低于200nM或低于100nM或低于50nM的c-METKi。在另一個(gè)實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的化合物在1μM下具有至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％的c-MET抑制率。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了制備通式(6)化合物的方法，包括：(i)溴化通式(a)的化合物：從而得到通式(b)的化合物：和ii.使(b)與通式R23B(OR)2的硼酸或酯衍生物在有鈀催化劑存在下反應(yīng)；其中R為氫或醇保護(hù)基和芳基，R21、R22和R23如上述所定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R23為芳基或雜芳基。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了治療患有表明Met受體酪氨酸激酶抑制的疾病的受試者的方法，包括對該受試者給予治療有效量的任意本文所述的本發(fā)明化合物。本文涉及的化學(xué)通式可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)和結(jié)構(gòu)異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括其任意互變或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式及其混合物，它們具有調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK活性的能力且并不限于任何一種互變或結(jié)構(gòu)異構(gòu)形式。此外，本文涉及的通式還可以表現(xiàn)出立體異構(gòu)現(xiàn)象，其中這類化合物可以在手性中性上采用R或S構(gòu)型。因此，本發(fā)明還包括任意立體異構(gòu)形式、其相應(yīng)的對映體(d-和l-或(+)和(-)異構(gòu)體)及其非對映體及其混合物，它們具有調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK活性的能力且并不限于任何一種立體異構(gòu)形式。在具體的實(shí)施方案中，所述化合物選自表1-8中的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了治療患有表明蛋白激酶抑制的疾病的受試者的方法，包括對該受試者給予治療有效量的任意本文所述的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及調(diào)節(jié)PK催化活性的方法，通過使PK與本發(fā)明化合物或其生理上可接受的鹽接觸來進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)方面在于可以在體外或體內(nèi)使用本發(fā)明化合物對PKs的催化活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明的另一個(gè)方面在于用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)催化活性的蛋白激酶選自受體蛋白酪氨酸激酶、細(xì)胞酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶組成的組。本發(fā)明的一個(gè)方面在于用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)催化活性的受體蛋白酪氨酸激酶選自EGF、HER2、HER3、HER4、IR、IGF-1R、IRR、PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-Kit、C-fms、Flk-1R、Flk4、KDR/Flk-1、Fit-1、FGFR-1R、FGFR-2R、FGFR-3R、FGFR-4R、MET、DDR-1和DDR-2組成的組。此外，本發(fā)明的一個(gè)方面在于用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)催化活性的細(xì)胞酪氨酸激酶選自Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk組成的組。此外，本發(fā)明的一個(gè)方面在于用本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)催化活性的絲氨酸-蘇氨酸激酶選自CD2、Raf、NEK和BUB1組成的組。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及治療或預(yù)防生物體與蛋白激酶相關(guān)的疾病的方法，包括對生物體，諸如哺乳動物，特別是人給予治療有效量的本文所述的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面在于上述涉及的與蛋白激酶相關(guān)的疾病選自與受體蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的疾病、與細(xì)胞酪氨酸激酶相關(guān)的疾病和與絲氨酸-蘇氨酸激酶相關(guān)的疾病組成的組。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，上述涉及的與蛋白激酶相關(guān)的疾病選自與Met相關(guān)的疾病、與AUR2相關(guān)的疾病、與ZC1相關(guān)的疾病、與PDGFR相關(guān)的疾病、與IGFR相關(guān)的疾病和與fik相關(guān)的疾病組成的組。上述涉及的與蛋白激酶相關(guān)的疾病作為實(shí)例包括但不限于：癌癥，諸如肺癌、NSCLC(非小細(xì)胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭和頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或陰戶癌)、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌(例如甲狀腺癌、甲狀旁腺癌或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童期實(shí)體瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)、兒科惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)贅生物(例如原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤)；血癌，諸如急性髓細(xì)胞樣白血病、慢性髓細(xì)胞樣白血病等；巴雷特食管(惡變前綜合征)；腫瘤性皮膚病；銀屑病；蕈樣真菌病和良性前列腺肥大；與糖尿病相關(guān)的疾病，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜新生血管形成；肝硬化；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化；免疫性疾病，諸如自身免疫疾??；和腎病。優(yōu)選所述的疾病為諸如急性髓細(xì)胞樣白血病和結(jié)腸直腸癌這類癌癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，上述涉及的與蛋白激酶相關(guān)的疾病還包括選自糖尿病、增殖過度性疾病、腎增殖過度性疾病、希-林病、再狹窄、纖維變性、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性疾病和血管發(fā)生組成的組的疾病?？梢允褂帽景l(fā)明化合物治療或預(yù)防的其它疾病為諸如自身免疫病(例如AIDS、狼瘡等)這類免疫性疾病和諸如動脈粥樣硬化這類心血管疾病。本發(fā)明的一個(gè)方面在于通過給予本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的與蛋白激酶相關(guān)的疾病為與met激酶相關(guān)的疾病。在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，治療或預(yù)防與蛋白激酶相關(guān)的疾病的生物體為人類。本發(fā)明的一個(gè)方面還在于可以將本文所述的化合物或其鹽與用于治療上述疾病和疾患的化療劑聯(lián)用。例如，可以將本發(fā)明的化合物或鹽與烷基化劑，諸如單獨(dú)的氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)用或進(jìn)一步與亞葉酸或其它烷基化劑聯(lián)用，諸如，但不限于其它嘧啶類似物，諸如UFT、卡培他濱、吉西他濱和阿糖胞苷；磺酸烷基酯，例如白消安(用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病)、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶類，例如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和烏瑞替派；乙烯亞胺類和甲基蜜胺類，例如六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三亞乙基硫代磷酰胺和三羥甲蜜胺；和氮芥，例如苯丁酸氮芥(用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、原發(fā)性巨球蛋白血癥和非-何杰金淋巴瘤)、環(huán)磷酰胺(用于治療何杰金病、多發(fā)性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、腎母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、新氮芥(novembrichin)、潑尼莫司汀和烏拉莫司汀(用于治療原發(fā)性血小板增多癥、非-何杰金淋巴瘤、何杰金病和卵巢癌)；和三嗪類，例如達(dá)卡巴嗪(用于治療軟組織肉瘤)。同樣可以預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物或鹽與其它抗代謝物化療劑聯(lián)用具有有益作用，所述的其它抗代謝物化療劑諸如，但不限于：葉酸類似物，例如甲氨蝶呤(用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病、絨毛膜癌、蕈樣真菌病、乳腺癌、頭和頸癌和骨源性肉瘤)和蝶羅呤；和用于治療急性粒細(xì)胞性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和慢性粒細(xì)胞性白血病的嘌呤類似物，諸如巰嘌呤和硫鳥嘌呤。另外預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物或鹽顯示出與基于天然產(chǎn)物的化療劑組合的功效，所述的基于天然產(chǎn)物的化療劑諸如，但不限于：長春花生物堿，例如長春堿(用于治療乳腺癌和睪丸癌)、長春新堿和長春地辛；表鬼臼毒素，例如依托泊苷和替尼泊苷，兩者均用于治療睪丸癌和卡波西肉瘤；抗生素化療劑，例如柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、絲裂霉素(用于治療胃癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌和胰腺癌)、放線菌素D、替莫唑胺、普卡霉素、博來霉素(用于治療皮膚癌、食道癌和生殖泌尿道癌)；和酶化療劑，諸如L-天冬酰胺酶。除上述外，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物或鹽還具有與下列化合物組合使用的有益作用：鉑配位絡(luò)合物(順鉑等)；取代的脲類，諸如羥基脲；甲基肼衍生物，例如丙卡巴肼；腎上腺皮質(zhì)抑制劑，例如米托坦、氨魯米特；和激素和激素拮抗劑，諸如腎上腺皮質(zhì)類固醇(例如潑尼松)、孕酮(例如己酸羥孕酮)；雌激素(例如己烯雌酚)；抗雌激素藥，諸如他莫昔芬；雄激素，例如丙酸睪酮；和芳香酶抑制劑(諸如阿那曲唑)。最后，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可以特別有效地與米托蒽醌或紫杉醇組合用于治療實(shí)體瘤或白血病，諸如，但不限于急性骨髓性(非淋巴細(xì)胞性)白血病。上述方法可以與化療劑組合進(jìn)行，所述的化療劑選自有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、細(xì)胞周期抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、生物學(xué)反應(yīng)修飾劑、抗-激素、諸如MMP-2、MMP-9和COX-2抑制劑這類抗血管形成劑和抗雄激素組成的組。有用的COX-II抑制劑的實(shí)例包括VIOXXTM、CELEBREATM(alecoxib)、伐地考昔、paracoxib、羅非考昔和Cox189。有用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)例描述在WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請EP97304971.1(1997年7月8日提交)、歐洲專利申請EP99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開號EP606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開號EP931,788(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月31日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請?zhí)朠CT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、歐洲專利申請EP99302232.1(1999年3月25日提交)、英國專利申請?zhí)朑B9912961.1(1999年6月3日提交)、美國臨時(shí)申請?zhí)朥S60/148,464(1999年8月12日提交)、美國專利US5,863,949(1999年1月26日授權(quán))、美國專利US5,861,510(1999年1月19日授權(quán))和歐洲專利公開號EP780,386(1997年6月25日公開)，將所有這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。優(yōu)選的MMP-2和MMP-9抑制劑是那些幾乎沒有或沒有抑制MMP-1的活性的抑制劑。更優(yōu)選那些與其它基質(zhì)金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)相比選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制劑。用于本發(fā)明的某些具體的MMP抑制劑實(shí)例為AG-3340、RO32-3555、RS13-0830和下列所述的化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲酰基-環(huán)戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-芐氧基)-苯磺酰基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨基甲?；?環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-4-甲酸羥基酰胺；(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-3-甲酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-芐氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基酰胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羥基氨基甲?；?1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(4-羥基氨基甲酰基-四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；和(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥基酰胺；和所述化合物的藥物上可接受的鹽和溶劑化物。其它抗血管形成劑，包括其它COX-II抑制劑和其它MMP抑制劑也可以用于本發(fā)明。本發(fā)明的化合物還可以與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑一起使用，諸如可以抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應(yīng)的活性劑，諸如：EGFR抗體、EGF抗體和為EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)抑制劑；和erbB2受體抑制劑，諸如抑制erbB2受體的有機(jī)分子或抗體，例如HERCEPTING(Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco，Calif.，USA)。例如，EGFR抑制劑描述在WO95/19970(1995年7月27日公開)、WO98/14451(1998年4月9日公開)、WO98/02434(1998年1月22日公開)和美國專利US5,747,498(1998年5月5日授權(quán))中且這類物質(zhì)可以如本文所述用于本發(fā)明。EGFR-抑制劑包括，但不限于單克隆抗體C225和抗-EGFR22Mab(ImCloneSystemsIncorporatedofNewYork，N.Y.，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(BoehringerIngelheim)、MDX-447(MedarexInc.ofAnnandale，N.J.，USA)和OLX-103(Merck&Co.ofWhitehouseStation，N.J.，USA)、VRCTC-310(VentechResearch)和EGF融合毒素(SeragenInc.ofHopkinton，Mass.)。這些和其它EGFR-抑制劑可以用于本發(fā)明。VEGF抑制劑，例如3-(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基-2-吲哚滿酮、5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙氨基-乙基)-酰胺，3-[2，4-二甲基-5-氧代-1，2-二氫吲哚-3-亞基甲基]-1H-吡咯-3-基-丙酸(SugenInc.ofSouthSanFrancisco，Calif.，USA)也可以與本文所述的本發(fā)明化合物聯(lián)用。例如，VEGF抑制劑描述在WO99/24440、PCT國際申請PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO95/21613、WO99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利US5,834,504(1998年11月10日授權(quán))、WO01/60814、WO02/04407、WO98/50356、美國專利US5,883,113(1999年3月16日授權(quán))、美國專利US5,886,020(1999年3月23日授權(quán))、美國專利US5,792,783(1998年8月11日授權(quán))、WO99/10349(1999年3月4日公開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、O99/16755(1999年4月8日公開)和WO98/02437(1998年1月22日公開)中，將所有這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。用于本發(fā)明的某些具體VEGF抑制劑的其它實(shí)例為IM862(CytranInc.ofKirkland，Wash.，USA)、Genentech，Inc.ofSouthSanFrancisco，Calif的抗-VEGF單克隆抗體和來自Ribozyme(Boulder，Colo.)和Chiron(Emeryville，Calif.)的合成核酶angiozyme。這些和其它VEGF抑制劑可以如本文所述用于本發(fā)明。ErbB2受體抑制劑，諸如GW-282974(GlaxoWelcomepic)和單克隆抗體AR-209(AronexPharmaceuticalsInc.ofTheWoodlands，Tex.，USA)和2B-1(Chiron)也可以與本文所述的任意本發(fā)明化合物聯(lián)用，例如，它們描述在WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利US5,587,458(1996年12月24日授權(quán))和美國專利US5,877,305(1999年3月2日授權(quán))中，將所有這些文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。用于本發(fā)明的ErbB2受體抑制劑還描述在1999年1月27日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)朥S60/117,341和1999年1月27日提交的美國臨時(shí)申請?zhí)朥S60/117,346中，將這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。上述PCT申請、美國專利和美國臨時(shí)申請中所述的erbB2受體抑制劑化合物和物質(zhì)以及其它抑制erbB2受體的化合物和物質(zhì)可以與本文所述的本發(fā)明聯(lián)用。本文所述的本發(fā)明化合物還可以與用于治療癌癥的其它活性劑聯(lián)用，包括，但不限于：能夠促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的活性劑，諸如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體；和其它能夠阻斷CTLA4的活性劑；和抗增殖劑，諸如其它法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如美國專利US6,258,824B1″背景技術(shù)″部分中引述的參考文獻(xiàn)中所述的法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的具體CTLA4抗體包括美國臨時(shí)申請60/113,647(1998年12月23日提交)中所述的那些抗體，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入作為參考，不過，本發(fā)明可以使用其它CTLA4抗體。上述方法還可以與放療聯(lián)合進(jìn)行，其中與放療聯(lián)用中的本發(fā)明化合物用量可有效治療上述疾病。用于給予放療的技術(shù)是本領(lǐng)域中公知的且這些技術(shù)可以用于本文所述的聯(lián)合療法中?？梢匀缟纤龃_定在該聯(lián)合療法中本發(fā)明化合物的給藥。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本文所述的任意本發(fā)明化合物在制備用于治療由異常Met激酶活性介導(dǎo)的疾病，諸如癌癥的藥物中的應(yīng)用。發(fā)明詳述定義術(shù)語吡啶和吡嗪分別指的是下列結(jié)構(gòu)：″藥物上可接受的鹽″或″其藥物上可接受的鹽″指的是保持游離堿的生物有效性和特性且通過與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的那些鹽，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸、乙酸、苯磺酸(benzenesulfonicacid)(苯磺酸(besylate))、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘酸、雙羥萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等?！逅幬锝M合物″指的是本文所述化合物中的一種或多種或其生理上可接受的鹽與諸如生理上可接受載體和賦形劑這類其它化學(xué)成分的混合物。藥物組合物的目的在于有利于對生物體給予化合物。本文所用的″生理上可接受的載體″指的是不會對生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑?！遒x形劑″指的是加入到藥物組合物中以進(jìn)一步依賴于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。具有相同的分子式但性質(zhì)或其原子的鍵合順序或其原子的空間排列不同的化合物稱作“異構(gòu)體”。原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱作“立體異構(gòu)體”。彼此不成鏡像的立體異構(gòu)體稱作“非對映體”且相互成不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體稱作“對映體”。當(dāng)化合物帶有一個(gè)不對稱中心，例如它連接四個(gè)不同的基團(tuán)時(shí)，能夠有一對對映體。對映體可通過其不對稱中心的絕對構(gòu)型來表征且通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則或通過該分子旋轉(zhuǎn)偏振光平面的方式并標(biāo)明為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)來描述。手性化合物可以以單獨(dú)的對映體或作為其混合物存在。含有相等比例對映體的混合物稱作“外消旋混合物”。本發(fā)明的化合物可以帶有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心，這類化合物由此可以作為各(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另有說明，本說明書和權(quán)利要求中的描述或命名用以包括各對映體及其混合物，否則就是其外消旋物。立體異構(gòu)體的立體化學(xué)的測定和分離方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的(參見《高級有機(jī)化學(xué)》(″AdvancedOrganicChemistry″)第4版第4章中的討論，J.March，JohnWiley和Sons，NewYork，1992)。本文的本發(fā)明化合物可以表現(xiàn)出互變異構(gòu)和結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明包括具有調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK活性的能力的任意互變或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式及其混合物且不限于任意一種互變或結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)形式。關(guān)注如本文所述的本發(fā)明化合物可以被生物體、諸如人體內(nèi)的酶代謝成可以調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的代謝物。這類代謝物屬于本發(fā)明的范圍。本文所用的″PK″指的是受體蛋白酪氨酸激酶(RTKs)、非受體或″細(xì)胞″酪氨酸激酶(CTKS)和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)。術(shù)語″方法″指的是用于完成指定認(rèn)為的方式、手段、技術(shù)和步驟，包括、但不限于那些對化學(xué)、藥物、生物、生化和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員公知或由他們易于根據(jù)已知方式、手段、技術(shù)和步驟研發(fā)的方式、手段、技術(shù)和步驟。本文所用的術(shù)語″調(diào)節(jié)(modulation)″或″調(diào)節(jié)(modulating)″指的是改變RTKs、CTKs和STKs的催化活性。調(diào)節(jié)特別指：RTKs、CTKs和STKs的催化活性的活化，優(yōu)選RTKs、CTKs和STKs的催化活性的活化或抑制，這取決于RTK、CTK或STK接觸的化合物或鹽的濃度；或更優(yōu)選RTKs、CTKs和STKs催化活性的抑制。本文所用的術(shù)語″催化活性″指的是在RTKs和/或CTKs的直接或間接影響下酪氨酸磷酸化的速率或在STKs直接或間接影響下絲氨酸和蘇氨酸磷酸化的速率。本文所用的術(shù)語″接觸″指的是使本發(fā)明化合物和靶PK彼此接觸，按照這種方式使得所述化合物可以直接，即通過與激酶自身的相互作用或間接，即通過與該激酶的催化活性所依賴于的另一種分子的相互作用來影響PK的催化活性。這類″接觸″可以在體外，即試管、培養(yǎng)皿等中進(jìn)行。在試管中，接觸可以僅包括化合物和所關(guān)注的PK或它可以包括完整細(xì)胞。還可以將細(xì)胞維持在細(xì)胞培養(yǎng)皿中或使其生長在細(xì)胞培養(yǎng)皿中并在該環(huán)境中接觸化合物。在這方面，可以在嘗試在將所述化合物應(yīng)用于更復(fù)雜的活體體內(nèi)前測定如下定義的影響PK相關(guān)疾病的具體化合物的能力，即化合物的IC50。對生物體外的細(xì)胞而言，存在多種使PKs接觸所述化合物的方法且它們對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言眾所周知，包括，但不限于直接細(xì)胞顯微注射和許多跨膜載體技術(shù)?！弩w外″指的是在人工環(huán)境中進(jìn)行的步驟，例如，但不限于在試管或培養(yǎng)基中。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解可以使分離的PK與調(diào)節(jié)劑在體外環(huán)境中接觸。另一方面，可以使分離的細(xì)胞在體外環(huán)境中與調(diào)節(jié)劑接觸。本文所用的″體內(nèi)″指的是在活體內(nèi)進(jìn)行的步驟，諸如，但不限于小鼠、大鼠、家兔、有蹄類動物、牛、馬、豬、犬、貓、靈長類動物或人。本文所用的″PK相關(guān)疾病″、″PK引起的疾病″和″異常PK活性″指的是所有特征在于不適當(dāng)?shù)模丛赑K催化活性下或更常見的是在超過PK催化活性下的疾病，其中具體的PK可以為RTK、CTK或STK。不適當(dāng)?shù)拇呋钚钥梢宰鳛槿缦碌慕Y(jié)果：(1)在不正常表達(dá)PKs的細(xì)胞中的PK表達(dá)；(2)產(chǎn)生不需要的細(xì)胞增殖、分化和/或生長的PK表達(dá)增加；或(3)產(chǎn)生不需要的細(xì)胞增殖、分化和/或生長減少的PK表達(dá)減少。PK活性過度指的是編碼特定PK的基因擴(kuò)增或可能與細(xì)胞增殖、分化和/或生長障礙相關(guān)的PK活性水平產(chǎn)生(即當(dāng)PK水平增加時(shí)，細(xì)胞疾病癥狀中的一種或多種的嚴(yán)重程度增加)。當(dāng)然，在活性以下是相反的情況，其中當(dāng)PK活性水平下降時(shí)，細(xì)胞疾病的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度增加。本文所用的術(shù)語“預(yù)防(prevent)”、“預(yù)防(preventing)”和“預(yù)防(prevention)”指的是用于將生物體從首次獲得PK相關(guān)疾病中排除的方法。本文所用的術(shù)語“治療(treat)”、“治療(treatment)”和“治療(treatment)”指的是緩解或消除PK介導(dǎo)的細(xì)胞疾病和/或其伴隨癥狀的方法。特別就癌癥而言，這些術(shù)語單純指的是受癌癥侵害的個(gè)體的預(yù)期增加或疾病癥狀中的一種或多種得以減輕。術(shù)語“生物體”指的是由至少一種細(xì)胞組成的任意活體?；铙w可以簡單至例如單真核細(xì)胞或復(fù)雜至哺乳動物。在優(yōu)選的方面中，所述的生物體為哺乳動物。在特別優(yōu)選的方面中，所述的哺乳動物為人。本文所用的術(shù)語“治療有效量”指的是將所治療的疾病癥狀中的一種或多種緩解至一定程度所給予的化合物用量。就治療癌癥而言，治療有效量指的是具有如下作用的用量：(1)減小腫瘤的大??；(2)抑制(即減緩至一定程度，優(yōu)選停止)；(3)抑制至一定程度(即減緩至一定程度，優(yōu)選停止)腫瘤生長；和/或(4)減緩至一定程度(或優(yōu)選消除)與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。所謂“監(jiān)測”指的是觀察或檢測化合物與表達(dá)具體PK的細(xì)胞接觸的作用。觀察到或檢測到的作用可以為PK催化活性中細(xì)胞表型的改變或PK與天然結(jié)合配偶體的相互作用的改變。用于觀察或檢測這類作用的技術(shù)在本領(lǐng)域中眾所周知。例如，可以通過測定靶分子磷酸化的速率或量來觀察PK的催化活性。本發(fā)明涉及的化合物包括其藥物上可接受的鹽、溶劑化物和水合物?！寮?xì)胞表型″指的是細(xì)胞或組織的外在表現(xiàn)或細(xì)胞或組織的生物功能。細(xì)胞表型的實(shí)例不限于細(xì)胞大小、細(xì)胞生長、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞存活、編程性細(xì)胞死亡和營養(yǎng)物攝取和利用。這類表型特征可以通過本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)測定?！逄烊唤Y(jié)合配偶體″指的是結(jié)合細(xì)胞中特定PK的多肽。天然結(jié)合配偶體可以在使PK-介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的傳播信號中起作用。天然結(jié)合配偶體與PK相互作用的改變可以自身可以作為PK/天然結(jié)合配偶體復(fù)合物的濃度增加或減少或作為PK介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力中可觀察到的改變的結(jié)果表現(xiàn)出來。本文所用的″給予″或″給藥″指的是將本發(fā)明的化合物或鹽或含有本發(fā)明化合物或鹽的藥物組合物遞送至生物體以便預(yù)防或治療PK-相關(guān)疾病?！逅幬锝M合物″指的是本文所述的一種或多種化合物或其藥物上可接受的鹽或前體藥物與其它諸如藥物上可接受賦形劑這類化學(xué)成分的混合物。藥物組合物的目的在于有利于化合物對生物體的給藥?！逅幬锷峡山邮艿馁x形劑″指的是加入到藥物組合物中以便進(jìn)一步有利于化合物給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和不同類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇類?！逅幬锷峡山邮艿柠}″指的是保持母體化合物的生物有效性和特性的那些鹽。這類鹽包括：(1)通過使每天化合物的游離堿與無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的酸加成的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸等，所述的有機(jī)酸諸如乙酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等，優(yōu)選鹽酸或(L)-蘋果酸；和(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子取代時(shí)形成的鹽，所述的金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或與無機(jī)堿形成的配位物，所述的無機(jī)堿諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。本文所述的本發(fā)明化合物還可以作為前體藥物起作用?！迩绑w藥物″指的是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的活性劑。前體藥物通常有用，因?yàn)樵谀承┣闆r中，它們比母體藥物更易于給藥。例如，它們可以通過口服給藥為生物所利用，而母體藥物則不能。前體藥物在藥物組合物還具有比母體藥物改善的溶解性。適應(yīng)征催化活性受到本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)的PKs包括存在兩種類型，即受體酪氨酸激酶(RTKs)和細(xì)胞酪氨酸激酶(CTKs)的蛋白酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)。RTK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過與特異性生長因子(配體)的胞內(nèi)相互作用，隨后是受體二聚化、內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬時(shí)刺激和磷酸化而引起。用于胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)合位點(diǎn)由此產(chǎn)生并導(dǎo)致與有利于適當(dāng)細(xì)胞反應(yīng)(例如細(xì)胞分裂、對胞外維環(huán)境的代謝作用等)的各種胞質(zhì)信號傳導(dǎo)分子的復(fù)合物形成。參見Schlessinger和Ullrich《神經(jīng)元》(Neuron)，9：303-391(1992)。已經(jīng)證實(shí)生長因子受體上的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)作為信號傳導(dǎo)分子的SH2(src同源性)結(jié)構(gòu)域的高親和性結(jié)合位點(diǎn)起作用。Fantl等《細(xì)胞》(Cell)，69：413-423(1992)；Songyang等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，14：2777-2785(1994)；Songyang等《細(xì)胞》(Cell)72：767-778(1993)；和Koch等《科學(xué)》(Science)，252：668-678(1991)。已經(jīng)鑒定了幾種與RTKs相關(guān)的胞內(nèi)底物蛋白?？梢詫⑺鼈兎殖蓛蓚€(gè)主要組：(1)具有催化結(jié)構(gòu)域的底物；和(2)缺乏這類結(jié)構(gòu)域，但可以用作連接物并與催化活性分子相關(guān)的底物。Songyang等《細(xì)胞》(Cell)，72：767-778(1993)。受體與其底物的SH2結(jié)構(gòu)域的相互作用特異性由恰在磷酸化酪氨酸殘基周圍的氨基酸殘基決定。SH2結(jié)構(gòu)域與特定受體上磷酸酪氨酸殘基周圍的氨基酸序列之間的結(jié)合親和性差別與在其底物磷酸化特性中觀察到的差別一致。Songyang等《細(xì)胞》(Cell)，72：767-778(1993)。這些觀察結(jié)果提示每種RTK的功能不僅由其表達(dá)模式和配體可用性來決定，而且由通過特定受體活化的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的陣列來決定。因此，磷酸化提供了決定由特異性生長因子受體以及分化因子受體補(bǔ)充的信號傳導(dǎo)途徑的選擇性的重要調(diào)節(jié)步驟。主要為胞質(zhì)的STKs影響細(xì)胞的內(nèi)在生物化學(xué)，通常作為對PTK結(jié)果的線下反應(yīng)。STKs參與引起DNA合成和隨后導(dǎo)致細(xì)胞增殖的有絲分裂的信號傳導(dǎo)過程。因此，在其它反應(yīng)中，PK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化、生長和代謝。異常細(xì)胞增殖可以導(dǎo)致各種形式的疾患和疾病，包括發(fā)生瘤形成，諸如：癌；肉瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和血管瘤；疾患，諸如白血病、銀屑病、動脈硬化、關(guān)節(jié)炎和糖尿病性視網(wǎng)膜?。缓团c不受控制的血管發(fā)生(angiogenesis)和/或血管發(fā)生(vasculogenesis)相關(guān)的其它疾患。并不需要確切理解本發(fā)明化合物、特別是由本發(fā)明化合物在體內(nèi)產(chǎn)生的化合物抑制PKs的機(jī)理來實(shí)施本發(fā)明。然而，盡管本文并不受任何特定機(jī)理或理論的束縛，但是認(rèn)為所述化合物與PKs的催化區(qū)中的氨基酸發(fā)生相互作用。PKs一般具有雙裂狀的結(jié)構(gòu)，其中ATP看起來結(jié)合在與PKs中氨基酸保守的區(qū)內(nèi)兩裂之間的裂隙中。認(rèn)為PKs抑制劑通過非共價(jià)相互作用，諸如氫鍵、范德華力離子相互作用結(jié)合在相同的一般區(qū)內(nèi)，其中上述ATP結(jié)合PKs。更具體地說，認(rèn)為本發(fā)明的化合物結(jié)合在通常由ATP的腺嘌呤環(huán)占據(jù)的一般空間內(nèi)。在另一個(gè)方面中，催化活性受接觸本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)的蛋白激酶為蛋白酪氨酸激酶，更具體地說，為受體蛋白酪氨酸激酶。在催化活性受本發(fā)明化合物或其鹽調(diào)節(jié)的受體蛋白酪氨酸激酶中并不限于選自Met、Filk、FGFR、PDGFR、HER、IR、IGF、IRR、CSFIR、C-Kit、C-fms、fit組成的組。在優(yōu)選的方面中，受體蛋白酪氨酸激酶的催化活性可以受本發(fā)明化合物或其鹽調(diào)節(jié)。催化活性受本發(fā)明化合物或其鹽調(diào)節(jié)的蛋白酪氨酸激酶還可以為非受體或細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶(CTK)。因此，通過接觸本發(fā)明化合物或鹽可以調(diào)節(jié)CTKs的催化活性，所述的CTKs諸如，但不限于Src、Frk、Btk、Csk、Abl、ZAP70、Fes、Fps、Fak、Jais、Ack、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr、Aur2和Yrk?？梢跃哂惺芙佑|本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)的催化活性的另一組PKs為絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，諸如，但不限于CDK2、Raf、NEK(包括NEK4a、NEK4b、NEK5和NEK6)和BUB1。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療或預(yù)防PK相關(guān)疾病的方法，通過對生物體給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其鹽來進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)方面為對生物體給予含有本發(fā)明化合物或其鹽的藥物組合物，目的在于預(yù)防或治療PK相關(guān)疾病。本發(fā)明由此涉及調(diào)節(jié)PK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，調(diào)節(jié)步驟為影響RTKs、CTKs和/或STKs的酶活性，由此干擾這類蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號。更具體地說，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)RTK、CTK和/或STK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為治療許多類型實(shí)體瘤的治療手段的化合物，所述的實(shí)體瘤包括，但不限于：癌；肉瘤，包括卡波西肉瘤；幼紅細(xì)胞瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；腦膜瘤；星形細(xì)胞瘤；黑素瘤；和成肌細(xì)胞瘤；癌癥，諸如肺癌、NSCLC(非小細(xì)胞肺(ling)癌)、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭和頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、陰道癌或女陰癌)、何杰金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)癌(例如甲狀腺、甲狀旁腺或腎上腺癌)、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、兒童實(shí)體瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌(例如腎細(xì)胞癌、腎盂癌)、兒科惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)贅生物(例如原發(fā)性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤或垂體腺瘤)；血癌，諸如急性髓細(xì)胞樣白血病等；巴雷特食管(惡變前綜合征)；瘤形成皮膚病、銀屑病、蕈樣真菌病和良性前列腺肥大；與糖尿病相關(guān)的疾病，諸如糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜缺血和視網(wǎng)膜新生血管形成；肝硬化；心血管疾病，諸如動脈粥樣硬化；免疫性疾病，諸如自身免疫性疾病和腎病。優(yōu)選所述的疾病為癌癥，諸如急性髓細(xì)胞樣白血病和結(jié)腸直腸癌。涉及本文所述化合物可以用于預(yù)防、治療和研究的不適PK活性的疾病類型的其它實(shí)例，但不限于細(xì)胞增殖疾病、纖維變性疾病、代謝性疾病和感染性疾病?？梢酝ㄟ^本發(fā)明預(yù)防、治療或進(jìn)一步研究的細(xì)胞增殖疾病包括癌癥、血管增生性疾病和腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病。血管增生性疾病指的是與異常血管發(fā)生(vasculogenesis)(血管形成)和血管發(fā)生(angiogenesis)(血管擴(kuò)展)相關(guān)的疾病。盡管血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)在各種正常生理過程中起重要作用，諸如胚胎發(fā)育、黃體形成、創(chuàng)傷愈合和器官再生，但是它們還在癌癥發(fā)生中起中心作用，其中它們導(dǎo)致保持腫瘤存活所需的新毛細(xì)血管形成。血管增生性疾病的其它實(shí)例包括：關(guān)節(jié)炎，其中新毛細(xì)血管侵入關(guān)節(jié)并破壞軟骨；眼病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病，其中視網(wǎng)膜中的新毛細(xì)血管侵入玻璃體、出血并導(dǎo)致失明。正常血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)在各種生理過程中起重要作用，諸如：胚胎發(fā)育；創(chuàng)傷愈合；器官再生；和女性生殖過程，諸如排卵過程中黃體中的卵泡發(fā)育和妊娠后的胎盤生長。Folkman&Shing《生物化學(xué)雜志》(J.BiologicalChem.)，267(16)：10931-10934(1992)。不受控制的血管發(fā)生(vasculogenesis)和/或血管發(fā)生(angiogenesis)與疾病有關(guān)，諸如糖尿病以及依賴于用于生長的血管化的惡性實(shí)體瘤。Klagsburn&Soker《最新生物學(xué)》(CurrentBiology)，3(10)：699-702(1993)；Folkham《國家癌癥研究所雜志》(J.Natl.CancerIns)，82：4-6(1991)；Weidner等《新英格蘭藥物雜志》(NewEngl.J.Med.)，324：1-5(1991)。作為目前理解的，VEGF在血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)過程中內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移中的作用表明KDR/FLK-1受體在這些過程中的重要作用。諸如糖尿病(Folkman，198在第XI屆血栓形成和止血會議中所述(Verstraeta等，eds.)，pp.583-596，LeuvenUniversityPress，Leuven)和關(guān)節(jié)炎這類疾病以及惡性腫瘤生長可以因不受控制的血管發(fā)生所致。例如，參見Folkman，M《英國藥物雜志》(Engl.J.Med.)，285：1182-1186(1971)。VEGF特異性結(jié)合的受體為調(diào)節(jié)和調(diào)制血管發(fā)生(vasculogenesis)和/或血管發(fā)生(angiogenesis)和各種包括因這類過程導(dǎo)致的異常細(xì)胞生長的嚴(yán)重疾病的重要和強(qiáng)有力的治療靶。Plowman等DN&P，7(6)：334-339(1994)。更具體地說，KDR/FLK-1受體在新生血管形成中的高度特異性作用使得它成為治療癌癥和包括不受控制的血管形成的其它疾病的治療手段的選擇靶。因此，本發(fā)明在一個(gè)方面中涉及能夠調(diào)節(jié)和/或調(diào)制酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，包括KDR/FLK-1受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以便抑制或促進(jìn)血管發(fā)生(angiogenesis)和/或血管發(fā)生(vasculogenesis)的化合物，即抑制、預(yù)防或干擾KDR/FLK-1在被諸如VEGF這類配體活化時(shí)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號的化合物。盡管認(rèn)為本發(fā)明的化合物沿酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對受體或其它成分起作用，但是它們還可以直接對因不受控制的血管發(fā)生產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞起作用。因此，本發(fā)明在一個(gè)方面中涉及通過影響KDR/FLK-1受體的酶活性和干擾KDR/FLK-1轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號調(diào)節(jié)、調(diào)制和/或抑制血管發(fā)生(vasculogenesis)和/或血管發(fā)生(angiogenesis)的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及將調(diào)節(jié)、調(diào)制和/或抑制KDR/FLK-1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作為治療許多類型實(shí)體瘤的治療手段的化合物，所述的實(shí)體瘤包括，但不限于成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤以及卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌和表皮樣癌。此外，數(shù)據(jù)提示還可以將給予抑制KDR/Flk-1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的化合物用于治療血管瘤、再狹窄和糖尿病性視網(wǎng)膜病。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通過其它受體-介導(dǎo)的途徑，包括含有flt-I受體的途徑抑制血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)。受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過與特異性生長因子(配體)的胞內(nèi)相互作用，隨后是受體二聚化、內(nèi)在蛋白酪氨酸激酶活性的瞬時(shí)刺激和磷酸化而引起。用于胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的結(jié)合位點(diǎn)由此產(chǎn)生并導(dǎo)致與有利于適當(dāng)細(xì)胞反應(yīng)，例如細(xì)胞分裂、對胞外維環(huán)境的代謝作用的各種胞質(zhì)信號傳導(dǎo)分子的復(fù)合物形成。參見Schlessinger和Ullrich《神經(jīng)元》(Neuron)，9：303-391(1992)。KDR/FLK-1胞內(nèi)區(qū)與PDGF-β受體胞內(nèi)區(qū)的近似同源性(50.3％同源性)和/或相關(guān)fit-I受體表明誘導(dǎo)了重疊的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。例如，就PDGF-P受體而言，已經(jīng)證實(shí)src族成員(Twamley等《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90：7696-7700(1993))磷脂酰肌醇-3′-激酶(Hu等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，12：981-990(1992)、磷脂酶cγ(Kashishian&Cooper《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，4：49-51(1993))、ras-GTP酶-活化蛋白(Kashishian等《歐洲分子生物學(xué)協(xié)會雜志》(EMBOJ.)，11：1373-1382(1992)、PTP-ID/syp(Kazlauskas等《美國國家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，90：6939-6943(1993))、Grb2(Arvidsson等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，14：6715-6726(1994))和銜接分子Shc和Nck(Nishimura等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，13：6889-6896(1993))結(jié)合包括不同自磷酸化位點(diǎn)的區(qū)。一般參見Claesson-Welsh《生長因子研究計(jì)劃》(Prog.GrowthFactorRes.)，5：37-54(1994)。因此，可能的情況是KDR/FLK-1活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括ras途徑(Rozakis等《自然》(Nature)，360：689-692(1992))、PI-3′-激酶、src-介導(dǎo)和plcγ-介導(dǎo)的途徑。這些途徑中的每一種在內(nèi)皮細(xì)胞中KDR/FLK-1的血管發(fā)生(angiogenic)和/或血管發(fā)生(vasculogenic)作用中起關(guān)鍵作用。作為結(jié)果，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及本文所述的有機(jī)化合物在調(diào)節(jié)血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管發(fā)生(angiogenesis)中的應(yīng)用，因?yàn)檫@類過程受這些途徑控制。相反，還涉及與血管皺縮、收縮或閉合相關(guān)的疾病，諸如再狹窄且可以用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防。纖維變性疾病指的是胞內(nèi)基質(zhì)異常形成。纖維變性疾病的實(shí)例玻璃肝硬化和腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病。肝硬化的特征在于導(dǎo)致肝臟疤痕形成的胞外基質(zhì)成分增加還可能因病毒感染，諸如肝炎所致。脂細(xì)胞看起來在肝硬化中起主要作用。其它涉及的纖維變性疾病包括動脈粥樣硬化。腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病指的是腎小球膜細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致的疾病。腎小球系膜增殖性疾病包括各種人腎臟病，諸如腎小球性腎炎、糖尿病性腎病變和惡性腎硬化以及諸如血栓形成性微血管病綜合征、移植排斥和腎小球病這類疾病。RTKPDGFR涉及維持腎小球膜細(xì)胞增殖。Floege等《國際腎臟》(KidneyInternational)，43：47S-54S(1993)。許多癌癥是細(xì)胞增殖性疾病且如上所述，PKs與細(xì)胞增殖性疾病有關(guān)。因此，例如RTK族成員PKs與癌癥發(fā)生有關(guān)并不令人意外。這些受體中的某些，如EGFR(Tuzi等《英國癌癥雜志》(Br.J.Cancer)，63：227-233(1991)，Torp等APMIS，100：713-719(1992))、HER2/neu(Slamon等《科學(xué)》()Science，244：707-712(1989))和PDGF-R(Kumabe等《癌基因》(Oncogene)，7：627-633(1992))在許多腫瘤中超表達(dá)和/或持續(xù)被自分泌環(huán)活化。實(shí)際上，在最常見和嚴(yán)重的癌癥中，已經(jīng)證實(shí)這些受體超表達(dá)(Akbasak和Suner-Akbasak等《神經(jīng)科學(xué)雜志》(J.Neurol.Sci.)，111：119-133(1992)；Dickson等《癌癥治療研究》(CancerTreatmentRes.)，61：249-273(1992)；Korc等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，90：1352-1360(1992))和自分泌環(huán)(Lee和Donoghue，《細(xì)胞生物學(xué)雜志》(J.Cell.Biol.)，118：1057-1070(1992)；Korc等，上文；Akbasak和Suner-Akbasak等，上文)。例如，EGFR與鱗狀細(xì)胞癌、星形細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、頭頸癌、肺癌和膀胱癌有關(guān)。HER2與乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和膀胱癌有關(guān)。PDGFR與成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和黑素瘤以及肺癌、卵巢癌和前列腺癌有關(guān)。RTKc-met也與惡性腫瘤形成有關(guān)。例如，c-met與結(jié)腸直腸癌、甲狀腺癌、胰腺癌。胃癌和肝細(xì)胞癌和淋巴瘤等癌癥有關(guān)。另外，還在患有何杰金病和伯基特病的患者中檢測到了c-met基因。IGF-IR除涉及營養(yǎng)支持性和II型糖尿病外，還涉及幾種類型的癌癥。例如IGF-I涉及作為幾種腫瘤類型，例如人乳腺癌細(xì)胞的自分泌生長刺激劑(Arteaga等《臨床研究雜志》(J.Clin.Invest.)，84：1418-1423(1989))和小肺腫瘤細(xì)胞(Macauley等《癌癥研究》(CancerRes.)，50：2511-2517(1990))。此外，盡管IGF-I完整地涉及神經(jīng)系統(tǒng)的正常生長和分化，但是看起來它也是人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的自分泌刺激劑。Sandberg-Nordqvist等《癌癥研究》(CancerRes.)，53：2475-2478(1993)。在細(xì)胞增殖中IGF-IR及其配體的重要性進(jìn)一步得到了如下事實(shí)的支持：培養(yǎng)物中的許多細(xì)胞類型(成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞(骨髓干細(xì)胞))被IGF-I刺激而生長。Goldring和Goldring《真核基因表達(dá)》(EukaryoticGeneExpression)，1：301-326(1991)。在一系列近來的公開文獻(xiàn)中，Baserga提出IGF-IR在轉(zhuǎn)化機(jī)理中起中心作用且照此可以成為廣泛人體惡性腫瘤的治療性干預(yù)的優(yōu)選靶物。Baserga《癌癥研究》(CancerRes.)，55：249-252(1995)；Baserga《細(xì)胞》(Cell)，79：927-930(1994)；Coppola等《細(xì)胞分子生物學(xué)》(Mol.Cell.Biol.)，14：4588-4595(1994)。STKs涉及許多類型的癌癥，特別包括乳腺癌(Cance等《國際癌癥雜志》(Int.J.Cancer)，S4：571-77(1993))。異常PK活性與疾病之間的相關(guān)性并不限于癌癥。例如，RTKs與如下疾病相關(guān)，諸如銀屑病、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、血管發(fā)生、動脈粥樣化斑塊發(fā)生、阿爾茨海默病、希-林病、表皮增殖過度、神經(jīng)變性疾病、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變和血管瘤。例如，EGFR涉及角膜和真皮傷口愈合。胰島素-R和IGF-1R缺陷涉及II型糖尿病。具體RTKs與其治療適應(yīng)征之間更完整的相關(guān)性如lowman等在DN&P，7：334-339(1994)中所述。如上所述，不僅RTKs，而且CTKs，包括，但不限于src、abl、fps、yes、fyn、lyn、Ick、blk、hck、fgr、AUR1、AUR2和yrk(由Bolen等FASEBJ.，6：3403-3409(1992)綜述)涉及增殖和代謝信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑且由此可以預(yù)計(jì)和證實(shí)它們涉及許多本發(fā)明涉及的PTK-介導(dǎo)的疾病。例如，已經(jīng)證實(shí)突變的src(v-src)為小雞中的癌蛋白(pp60v-src)。此外，其細(xì)胞同源物原癌基因pp60v-src傳導(dǎo)許多受體的致癌信號。腫瘤中EGFR或HER2/neu的超表達(dá)導(dǎo)致pp60v-src組成型活化，這是惡性細(xì)胞，而不存在于正常細(xì)胞中的特征。另一方面，c-src表達(dá)中的小鼠缺陷表現(xiàn)出骨硬化表型，表明c-src在破骨細(xì)胞功能中的關(guān)鍵參與且可能涉及相關(guān)疾病。類似地，Zap70涉及可能與自身免疫性疾病相關(guān)的T-細(xì)胞信號傳導(dǎo)。STKs涉及炎癥、自身免疫性疾病和增殖過度性疾病，諸如再狹窄、纖維化、銀屑病、骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。PKs還涉及胚胎植入。因此，本發(fā)明的化合物可以提供有效防止這類胚胎植入的方法且因此可以用作節(jié)育劑。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物還可以用作抗感染劑。最后，目前將RTKs和CTKs懷疑為涉及超免疫病。藥物組合物和應(yīng)用本發(fā)明的化合物或其生理上可接受的鹽可以照此對人體患者給藥或可以以藥物組合物的形式給藥，其中將上述物質(zhì)與合適的載體或賦形劑混合。藥物的配制和給藥技術(shù)可以在最新版《Remington氏藥物科學(xué)》(″Remington′sPharmacologicalSciences″)MackPublishingCo.，Easton，PA中找到。給藥途徑合適的給藥途徑可以包括，但不限于口服、口腔內(nèi)、直腸、跨粘膜或腸內(nèi)給藥或肌內(nèi)、上表皮、非腸道、皮下、透皮、髓內(nèi)、鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、肌內(nèi)、硬膜內(nèi)、呼吸器官內(nèi)、鼻吸入或眼內(nèi)注射。優(yōu)選的給藥途徑為口服和非腸道。另一方面，可以以局部而非全身方式給予所述化合物，例如通過將化合物通常以長效制劑或緩釋制劑的形式直接注入實(shí)體瘤。此外，可以以靶向遞藥系統(tǒng)的形式給藥，例如以包被了腫瘤特異性抗體的脂質(zhì)體形式。該脂質(zhì)體靶向至腫瘤并選擇性地被腫瘤吸收。組合物/制劑可以通過本領(lǐng)域眾所周知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物，例如通過常規(guī)的混合、溶解、成粒、制錠、磨細(xì)、乳化、包囊、包埋、凍干法或噴霧干燥?？梢酝ㄟ^任意制藥方法制備用于本發(fā)明方法的藥物組合物，但所有方法均包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種必要組分的載體混合的步驟。特別地，可以使用一種或多種生理上可接受的載體按照常規(guī)方式配制用于本發(fā)明的藥物組合物，所述的載體包括有利于將活性化合物加工成可以在藥物上使用的制劑的賦形劑和助劑。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑。劑型包括片劑、藥片、分散體、混懸液、溶液、膠囊、貼劑、糖漿劑、酏劑、凝膠、粉劑、乳漿劑、錠劑、軟膏、霜?jiǎng)?、糊劑、膏藥、洗劑、圓片(discs)、栓劑、鼻或眼用噴霧劑、氣溶膠等。為了進(jìn)行注射，可以將本發(fā)明的化合物配制成水溶液，優(yōu)選在生理上相容的這類含有或不含低濃度的表面活性劑或溶劑的緩沖液或生理鹽水緩沖液中。為了進(jìn)行跨粘膜給藥，將適合于透過屏障的滲透劑用于制劑中。這類滲透劑一般是本領(lǐng)域公知的。為了進(jìn)行口服給藥，可以通過將活性化合物與本領(lǐng)域眾所周知的藥物上可接受的載體合并配制所述化合物。這類載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制成患者可以口服攝入的片劑、丸劑、錠劑、糖錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿劑、膏劑、混懸液等?？梢允褂霉腆w賦形劑，任選將所得混合物磨碎并加工顆?；旌衔?，如果需要，在加入其它合適的助劑后得到片芯或錠芯制備口服使用的藥物制劑。有用的賦形劑特別為：填充劑，諸如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇；纖維素制品，諸如玉米淀粉、小麥淀粉、稻淀粉和馬鈴薯淀粉；和其它物質(zhì)，諸如明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸。還可以使用鹽，諸如藻酸鈉?？梢越o錠芯涂布合適的包衣層。為了這一目的，可以使用濃糖溶液，它可以任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以將染料或色素加入到片劑或錠劑包衣層中以便鑒定或表征不同活性化合物劑量的組合?？梢钥诜褂玫乃幬锝M合物包括由明膠制成的推入嵌合膠囊以及由明膠和增塑劑，諸如甘油或山梨醇制成的密封軟膠囊。推入配合膠囊可以含有活性組分與如下成分的混合物：填充劑，諸如乳糖；粘合劑，諸如淀粉；和/或潤滑劑，諸如滑石粉或硬脂酸鎂；以及任選穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶于或分散于合適的液體中，諸如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇類、克列莫佛(cremophor)、capmul、中鏈或長鏈單、二或三甘油酯類。在這些制劑中還可以加入穩(wěn)定劑。為了通過吸入給藥，通?？梢砸允褂眉訅核幇驀婌F器和合適的拋射劑的氣溶膠噴霧劑形式遞送用于本發(fā)明的化合物，所述的合適的拋射劑例如，但不限于二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳。就加壓氣溶膠而言，可以通過安裝遞送經(jīng)計(jì)量的量的閥門控制劑量單位。例如，可以配制用于吸入器或吹入器的明膠制成的膠囊和藥筒，它們含有化合物與合適的粉末基質(zhì)，諸如乳糖或淀粉的粉末混合物。還可以配制用于非腸道給藥，例如通過一次性推注或連續(xù)輸注的化合物。注射用制劑可以以單位劑型存在，例如在加入了防腐劑的安瓿或多劑量容器中。組合物可以采用如在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳劑形式且可以含有配制物質(zhì)，諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。用于非腸道給藥的藥物組合物包括水溶性形式，諸如，但不限于活性化合物的鹽的水溶液。另外，可以用親脂性載體制備活性化合物的混懸液。合適的親脂性載體包括：脂肪油，諸如芝麻油；合成脂肪酸酯類，諸如油酸乙酯和甘油三酯類；或諸如脂質(zhì)體這類物質(zhì)。含水的注射混懸液可以含有增加該混懸液粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。該混懸液還可以任選含有合適的穩(wěn)定劑和/或增加化合物溶解性以制備高濃溶液的試劑。另一方面，活性組分可以為在使用前用合適的載體，例如無菌無致熱原的水溶解的粉末形式。例如，還可以使用常用栓劑基質(zhì)，諸如可可脂或其它甘油酯類將化合物配制成直腸用組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑。除上述制劑外，還可以將化合物配制成長效制劑?？梢酝ㄟ^植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射給予這類長效制劑?？梢詾檫@一給藥途徑使用合適的聚合物或疏水性材料(例如在乳劑中用藥物上可接受的油)、離子交換樹脂或微溶的衍生物，諸如，但不限于微溶的鹽配制本發(fā)明的化合物。另一方面，可以使用用于疏水性藥物組合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是用于疏水性藥物的遞送媒介物或載體的眾所周知的實(shí)例。此外，還可以使用某些有機(jī)溶劑，諸如二甲亞砜，不過，通常以較高的毒性為代價(jià)。另外，可以使用緩釋系統(tǒng)遞送所述化合物，諸如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)。已經(jīng)確立了各種緩釋材料且對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言眾所周知。緩釋膠囊隨其活性性質(zhì)的不同可以將化合物釋放幾周至100天以上。隨治療試劑化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性的不同，可以使用使蛋白質(zhì)穩(wěn)定的其它策略。本文的藥物組合物還可以包括合適的固體或凝膠態(tài)載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實(shí)例包括，但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物，諸如聚乙二醇類?？梢詫⒄{(diào)節(jié)PK的的本發(fā)明化合物中的許多作為生理上可接受的鹽提供，其中所要求保護(hù)的化合物可以形成帶負(fù)電荷或正電荷的種類?；衔镄纬蓭д姾傻牟糠值柠}的實(shí)例包括，但不限于：季銨(本文另有定義)；鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽，其中季銨部分的氮原子為本發(fā)明選擇的與合適的酸反應(yīng)的化合物的氮。本發(fā)明化合物形成帶負(fù)電荷種類的鹽包括，但不限于化合物上的羧酸部分與合適的堿(例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)等)反應(yīng)形成的鈉、鉀、鈣和鎂的鹽。劑量適用于本發(fā)明的藥物組合物包括這類組合物，其中活性組分的含量足以獲得所述目的，即調(diào)節(jié)PK活性或治療或預(yù)防PK-相關(guān)疾病。更具體地說，治療有效量指的是有效預(yù)防、緩解或改善所治療受試者疾病的癥狀或延長其存活的化合物用量。測定治療有效量屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員充分具有的能力范圍，尤其是根據(jù)本文提供的具體公開內(nèi)容。就用于本發(fā)明方法的任意化合物而言，開始可以根據(jù)細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)估計(jì)治療有效量或劑量。然后配制這一劑量用于動物模型以便獲得包括如細(xì)胞培養(yǎng)物中測定的IC50(即實(shí)現(xiàn)對PK活性的半數(shù)最大抑制作用的測試化合物濃度)的循環(huán)濃度范圍。然后可以將這類信息用于更精確地測定在人體中的有用劑量。可以通過標(biāo)準(zhǔn)藥物步驟在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動物中測定本文所述的化合物的毒性和治療功效，例如通過測定主題化合物的IC50和LD50(兩者本文均另有所述)。可以將獲自這些細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和動物研究的數(shù)據(jù)用于配制在人體中應(yīng)用的劑量范圍。劑量可以根據(jù)所用劑型和所用給藥途徑的不同而改變。各臨床醫(yī)師可以根據(jù)患者情況選擇確切的制劑、給藥途徑和劑量。(例如，參見Fingi等1975：《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(″ThePharmacologicalBasisofTherapeutics″)，Ch.1p.1)。可以分別調(diào)節(jié)劑量和間隔以提供足以維持激酶調(diào)節(jié)作用的活性種類的血漿水平。這些血漿水平稱作最低有效濃度(MECs)。MEC對每種化合物而言是可變的，但可以根據(jù)體外數(shù)據(jù)估計(jì)，例如可以使用本文所述的試驗(yàn)確定獲得50-90％的激酶抑制作用必不可少的濃度。獲得MEC必不可少的劑量取決于個(gè)體特征和給藥途徑?？梢詫PLC測定或生物試驗(yàn)用于測定血漿濃度。還可以使用MEC值測定劑量間隔。應(yīng)使用將血漿水平維持在高于MEC10-90％的時(shí)間、優(yōu)選30-90％、且最優(yōu)選50-90％的方案給予組合物。目前，本文所述的本發(fā)明化合物的治療有效量可以在約25mg/m2-1000-mg/m2/天的范圍。甚至更優(yōu)選25mg/m2-150mg/m2。就局部給藥或選擇性攝取而言，藥物的有效局部濃度與血漿濃度無關(guān)且可以將本領(lǐng)域中公知的其它步驟用于測定正確的劑量和間隔。當(dāng)然，組合物的用量取決于所治療的受試者、疾病的嚴(yán)重程度、給藥方式、開據(jù)處方的臨床醫(yī)師的判斷等。包裝如果需要，組合物可以存在于藥包或配藥器裝置中，諸如FDA批準(zhǔn)的試劑盒，它可以包含含有活性組分的一種或多種劑型。例如，藥包可以包括金屬或塑料箔，諸如泡罩包裝。藥包或配藥器裝置中可以附有給藥說明書。藥包或配藥器還可以配有由管理藥物的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)開據(jù)的表格形式的貼在容器上的通告，該通告反映出人或獸給藥的組合物劑型得到了機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。例如，這類通告可以為美國食品與藥品監(jiān)督管理局有關(guān)處方藥或批準(zhǔn)的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。還可以制備包括本發(fā)明用相容的藥物載體配制的化合物的組合物，將其置于合適的容器內(nèi)并標(biāo)記用于治療指定的疾病。在標(biāo)簽上所示的合適的疾病可以包括治療腫瘤、抑制血管發(fā)生、治療纖維化、糖尿病等。實(shí)施例給出下列實(shí)施例是為了解釋本發(fā)明。然而，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例中所述的具體疾病或詳細(xì)內(nèi)容。實(shí)施例中的編號相當(dāng)于本文表中的編號。以字母(I)開始的反應(yīng)方案和實(shí)施例編號涉及吡啶化合物，而那些以字母(II)開始的編號涉及吡嗪化合物。以L開始的實(shí)施例編號為程序庫合成。具有字母符號(a、b、c等)的實(shí)施例編號解釋了隨后用于合成本發(fā)明具有字母符號(1、2、3等)的化合物的試劑的合成?？梢匀绫疚乃竞铣稍噭┗蛸徸陨唐穪碓?例如Aldrich，Milwaukee，WI；Acros，MorrisPlains，NJ；BiosynthInternational，Naperville，IL；FrontierScientific，Logan，UT；TCIAmerica，Portland；或Combi-Blocks，SanDiego，CA；MatrixScientific，Columbia，SC；Acros，MorrisPlains，NJ；AlfaAesar，WardHill，MA；ApolloScientific，UK燈光)或可以通過本領(lǐng)域中公知的步驟合成。當(dāng)涉及一般或典型合成步驟時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定合適的試劑，如果不指定，根據(jù)一般或典型步驟推斷。在本文所述的一般步驟1-43中，盡管某些步驟是一般和典型的，但是過去式用于表示這些一般步驟為用于合成所述化合物的步驟。如實(shí)施例中給出一般步驟中的某些用于制備具體化合物的步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于改變這類步驟合成其它化合物。應(yīng)理解一般步驟中所示的R基團(tuán)指的是一般性和非限制性的且并不相當(dāng)于在本文本中另外出的R基團(tuán)的定義。這類R基團(tuán)各自表示可以與也由相同R符號表示的其它化學(xué)部分相同或不同的一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分。此外，一般步驟中所示或涉及結(jié)構(gòu)上未被取代的位置的代表是為了便利而并不排除本文另外處所述的取代。就可能存在的具體基團(tuán)而言，作為一般步驟中R基團(tuán)或作為未表示的任選取代基指的是本文本，包括權(quán)利要求、摘要和詳細(xì)描述的說明書其余部分中的描述。應(yīng)進(jìn)一步理解實(shí)施例中一般方案和一般步驟中所示的化合物編號僅是為了便于參考，而并不相當(dāng)于本文本上下文的另外處使用的編號。例如，一般方案I中的硝基吡啶化合物(1)不同于本文所述的通式1的化合物：用于合成5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺(6)的一般方案I：用于合成5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺的一般方案II用于合成5-溴-3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺(5)的一般步驟1：1.3-(取代的-芐氧基)-2-硝基-吡啶(3)的制備：在N2氣環(huán)境中向含有3-羥基-4-硝基-吡啶(Aldrich，1.0摩爾當(dāng)量)的攪拌的Cs2CO3(1.0摩爾當(dāng)量))在DMF(0.2M)中的溶液中加入取代的芐基溴(1.0摩爾當(dāng)量)。在環(huán)境溫度下將該混合物攪拌6小時(shí)。然后用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系并用H2O分配。用EtOAc將水層提取兩次。然后合并有機(jī)層，用H2O和鹽水許多，用Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮至干而得到3-(取代的-芐氧基)-2-硝基-吡啶(3)，為固體。2.3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺(4)的制備：向攪拌的AcOH和EtOH(1.3∶1)的混合物中懸浮3-(取代的-芐氧基-2-硝基-吡啶(1.0摩爾當(dāng)量，1M)和鐵屑(1.0摩爾當(dāng)量)。將該反應(yīng)體系緩慢加熱至回流并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后通過C鹽墊過濾。用濃NH4OH中和所得濾液且然后用EtOAc提取三次。用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)提取物，用Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮至得到3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺(4)，為固體。3.5-溴-3-(取代的芐氧基)-吡啶-2-基胺(5)的制備：使用冰浴將3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺(4)(1.0摩爾當(dāng)量在乙腈中的攪拌溶液冷卻至0℃)。向該溶液中逐步加入N-溴琥珀酰亞胺(Aidrich，1.0摩爾當(dāng)量)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌15分鐘。在真空中將該反應(yīng)體系濃縮至干。將所得深色油狀物溶于EtOAc并用H2O分配。然后用飽和NaHCO3將有機(jī)層洗滌兩次并用鹽水洗滌一次。向有機(jī)層中加入活性炭并溫至回流。然后將該溶液冷卻至室溫并通過C鹽墊過濾。然后在真空中將有機(jī)層濃縮至干而達(dá)到原體積的三分之一。隨后過濾出固體而得到5-溴-3-(取代的芐氧基)-吡啶-2-基胺(5)，為固體。用干合成5-溴-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺的一般步驟2.在氮?dú)猸h(huán)境中向取代的芐醇(1.0摩爾當(dāng)量)和無水四氫呋喃(0.14M)的冰冷卻溶液中緩慢加入氫化鈉(1.0摩爾當(dāng)量)。在攪拌30分鐘后，通過加液漏斗以快速滴加的速率加入在四氫呋喃(0.56M)中的3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0摩爾當(dāng)量)。一旦添加完成，則除去冰浴并在氮?dú)猸h(huán)境中回流該反應(yīng)體系且通過反相HPLC監(jiān)測。在18小時(shí)后，HPLC顯示原料3，5-二溴吡嗪-2-基胺中的大部分已經(jīng)耗盡并使該反應(yīng)體系冷卻至室溫。濃縮該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。與無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。使用硅膠純化粗產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫而得到5-溴-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺，為白色固體，產(chǎn)率為60-90％。用于合成5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺和5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺的一般步驟3.給5-溴-3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺或5-溴-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺(1摩爾當(dāng)量)芳基硼酸或酯(1.2摩爾當(dāng)量)、雙(三苯膦)鈀II氯化物(0.03摩爾當(dāng)量)和碳酸鈉(3.0摩爾當(dāng)量.)在乙二醇二甲醚和水(10∶0.5，0.03M)中的混合物脫氣并充入三次氮?dú)?，然后在氮?dú)猸h(huán)境中加熱至回流過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，用Na2SO4干燥并用硅膠柱純化而得到5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡啶-2-基胺或5-芳基-3-(取代的-芐氧基)-吡嗪-2-基胺。用于使6-氨基-5-(取代的-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸酰胺化反應(yīng)的一般步驟4：向6-氨基-5-(取代的-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(1摩爾當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBT，1.2摩爾當(dāng)量)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC，1.2摩爾當(dāng)量)在DMF(0.2M)中的溶液中加入胺(1.2摩爾當(dāng)量)。在室溫下將該反應(yīng)溶液攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋并用H2O分配。分離各層并用EtOAc提取水層。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌并在真空中濃縮至干。使用柱色譜法純化該物質(zhì)(硅膠，99∶1至95∶5CH2Cl2/MeOH)。在真空中濃縮含有產(chǎn)物的級分而得到酰胺產(chǎn)物。用于制備3-(取代的-芐氧基)-5-(3-二烷氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺的一般步驟5：向苯并三唑(1.0摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中加入胺(1.0摩爾當(dāng)量)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌5分鐘，此后加入甲醛(37％按wt計(jì)，1.0摩爾當(dāng)量)并密封該反應(yīng)體系且在室溫下攪拌3小時(shí)。一旦TLC(10％乙酸乙酯∶二氯甲烷)顯示原料苯并三唑耗盡，則用無水硫酸鎂(10g)干燥該反應(yīng)體系、過濾并在真空中濃縮。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫而得到所需產(chǎn)物，為白色固體。向氨基甲基苯并三唑中間體(1.0摩爾當(dāng)量)在二氯甲烷(0.43M)中的溶液中加入氯化鋁(2.0摩爾當(dāng)量)且然后加入3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(1.1摩爾當(dāng)量)。密封該反應(yīng)體系并在攪拌的同時(shí)加熱至40℃下3-4小時(shí)。然后從加熱中取出反應(yīng)體系并冷卻至室溫。用氫氧化鈉(0.2M)和氯仿稀釋該反應(yīng)體系，重新密封并在室溫下劇烈攪拌至將殘余物在小瓶中溶解。從水層中萃取出氯仿，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，首先用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫以洗脫下低極性雜質(zhì)且然后用90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氫氧化銨洗脫產(chǎn)物。(10-67％產(chǎn)率)。使用實(shí)施例I-88合成3-(取代的-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺的一般步驟6：向3-芐氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-87，3.27g，11.8mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(2.5g，2.37mmol)。給該混合物脫氣并充入三次氫氣且然后在氫氣囊中攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)體系通過C鹽墊過濾，用甲醇洗滌并冷凝。在高度真空干燥后，得到2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04g，產(chǎn)率93％)。MSm/z187[M+1]。向2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04g，10.95mmol)在THF(無水，30mL)中的溶液中緩慢加入NaH(1.31g，32.85mmol)。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌20分鐘且然后三苯甲基氯(3.66g，13.14mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌并用Na2SO4干燥。在過濾并冷凝后，用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用EtOAc-己烷(1∶10)洗脫而得到5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(1.09g，產(chǎn)率23％)。MSm/z427[M+1]。向5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(100mg，0.24mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(79mg，0.24mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2分鐘且然后加入3-甲氧基芐基溴(0.037mL，0.26mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜，用二氯甲烷(5mL)稀釋并過濾以除去鹽。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于10％在二氯甲烷(2mL)中的三氟乙酸。將該反應(yīng)體系攪拌2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷，用飽和NaHCO3洗滌并用Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后，用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用甲醇-二氯甲烷(3％-15％梯度)洗脫而得到3-(3-甲氧基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺，為白色固體(43.5mg，產(chǎn)率60％)。使用實(shí)施例I-106合成3-(取代的-芐氧基)-5-芳基-吡啶-2-基胺的一般步驟7：向在0℃下2-氨基-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-醇(按照實(shí)施例I-88中對2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇所述的步驟制備)(45.5mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％在油中)(5.6mg，0.14mmol)并將該混合物在0℃下攪拌20分鐘。然后加入1-溴甲基-3-硝基-苯并將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)且在室溫下攪拌2小時(shí)。加入冷的1NHCl水溶液(0.1mL)且在減壓下除去溶劑。用硅膠色譜法純化殘余物(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝100∶3∶0.3)而得到5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-芐氧基)-吡啶-2-基胺，為黃色固體(44mg，68％)。使用實(shí)施例I-111合成{4-[6-氨基-5-(取代的-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮的一般步驟8：1.按照步驟3由3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-苯甲酸制備6-氨基-5-芐氧基-煙酸。MSm/z321(M+1)。2.使用6-氨基-5-芐氧基-煙酸和(2R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(在實(shí)施例I-39制備)，按照步驟4制備[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。MSm/z457(M+1)。3.向[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(2.28g，5.00mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。給該混合物脫氣并充入三次氫氣且然后在氫氣囊中攪拌過夜。將該反應(yīng)體系通過C鹽墊過濾，用甲醇洗滌并冷凝。在高度真空干燥后，得到[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(1.74g，產(chǎn)率95％)。1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.54(m，3H)，7.46(m，2H)，7.14(s，1H)，5.68(s，2H)，4.22(m，1H)，3.45(m，2H)，2.66(m，1H)，2.52(m，4H)，1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MSm/z367(M+1)。4.在0℃下向含有N2氣的環(huán)境中的[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮(100mg，0.27mmol)在無水DMF(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％在礦物油中的分散液，11mg，0.49mmol)。將該混合物在0℃下攪拌30分鐘。加入1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(0.046mL，0.27mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系并用H2O分配。用EtOAc(2x25mL)提取水層。合并有機(jī)層，用H2O(1x15mL)、鹽水(1x15mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，濃縮并用硅膠柱純化而得到{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮，為黃白色結(jié)晶。使用實(shí)施例I-243合成2-二烷氨基-乙磺酸[6-氨基-5-(取代的-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基-酰胺的一般步驟9：1.向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基胺(5g，22.8mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液中加入N-甲基嗎啉(7.5mL，68.4mmol)。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中冷卻至0℃。然后在攪拌的同時(shí)滴加在二氯甲烷(60mL)中的2-氯乙磺酰氯(2.5mL，23.9mmol)。一旦添加完成，在0℃下將燒瓶攪拌1小時(shí)且然后在室溫下攪拌，同時(shí)TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)監(jiān)測并用茚三酮染色。攪拌4小時(shí)后，仍然存在原料硼酸酯并在室溫下再滴加在二氯甲烷(25mL)中的0.2當(dāng)量(0.5mL)的2-氯乙磺酰氯。1小時(shí)后，通過TLC證實(shí)硼酸酯已經(jīng)耗盡且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)總反應(yīng)體積減少二分之一。用乙酸乙酯(200mL)稀釋內(nèi)含物，用50％鹽水(2x100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。使用硅膠(120g)純化粗產(chǎn)物并用10％乙酸乙酯、二氯甲烷洗脫而得到乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺，為白色固體(6.2g，20.2mmol，產(chǎn)率89％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ7.76(d，J＝8.4，2H)，7.12(d，J＝8.45，2H)6.65(s，1H)，6.55(dd，J＝9.77，6.7，1H)，6.31(d，J＝16.54，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，1.33(s，12H)。2.向乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(0.500g，1.6mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入在甲醇(5mL)中的二乙胺(0.707g，4.0mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌且通過TLC(1∶1乙酸乙酯∶己烷)監(jiān)測。2小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)體系并使殘余物分配在乙酸乙酯(50mL)與水(50mL)之間。然后用50％鹽水(1x50mL)洗滌乙酸乙酯，用無水硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。使用10g預(yù)填充的硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫而得到2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺，為白色固體(0.346g，0.90mmol，56％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，J＝6.65，2H)7.15(d，J＝6.66，2H)，3.20(m，2H)，3.0(m，2H)，2.55(q，J＝7.15，7.164H)，1.34(s，12H)，1.05(t，J＝7.19，6H)。3.按照一般Suzuki偶聯(lián)步驟3從部分2中制備的5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺制備2-二乙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺，為白色固體，產(chǎn)率為60％。一般步驟10：1：將4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺(3g，0.013mol)溶于二氯甲烷(350mL)，向其中加入吡啶(1.02g，0.013mol)和4-硝基苯基氯甲酸酯。將該反應(yīng)體系攪拌13小時(shí)，其中TLC分析顯示所有原料均已耗盡。用飽和NaHCO3(3x50mL)、水(3x50mL)和鹽水(3x50mL)洗滌該溶液。用Na2SO4干燥有機(jī)層并除去溶劑而得到白色結(jié)晶固體[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯，4.45g，91％。1HNMR(CDCl3300MHz)δ1.4(s，12H)，7.1(brs，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H)。2：將[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(500mg，1.3mmol)溶于無水二氯甲烷(0.5mL)和三乙胺(0.187mL，1.3mmol)。向該攪拌溶液中加入1-甲基哌嗪(或任意其它胺)(0.144mL，1.3mmol)。該溶液即刻變成黃色且tlc分析顯示所有原料均已耗盡。用水(3x500mL)、飽和碳酸氫鈉(2x200mL)洗滌該反應(yīng)體系并干燥，此后在真空中除去溶劑。不經(jīng)純化使用硼酸酯類。3：向2.1mLDME與2.8mL2NNa2CO3的混合物中加入100mg溴化物骨架、1當(dāng)量硼酸和5mol％的Pd(PPh3)4。攪拌該反應(yīng)體系并在80℃下的兩英錢小瓶中加熱過夜。將粗混合物通過C鹽過濾并用EtOAc(2x100mL)提取。用NaHCO3(1x100mL)，隨后用水(1x100mL)且然后用飽和鹽水(1x100mL)洗滌合并的提取物。在真空中濃縮所得混合物。將殘余物溶于己烷并通過柱色譜法純化。一般步驟11：1：向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0g，33.2mmol)在乙腈(600mL)和乙酸(120mL)中的溶液中加入N-碘琥珀酰亞胺(11.2g，49.8mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并用Na2S2O5溶液使反應(yīng)猝滅。在蒸發(fā)后，使殘余物分配在乙酸乙酯與水之間。用2NNaOH溶液、鹽水洗滌有機(jī)層并用Na2SO4干燥。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物而得到3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(7.1g，產(chǎn)率50％)。MSm/z427[M+1]。2：向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(7.1g，16.6mmol)和丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(31.g，20.0mmol)在THF(600mL)和Et3N(120mL)中的溶液中加入CuI(63mg，0.3mmol)和Pd(PPh3)4(384mg，0.3mmol)。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌并通過TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全。用EtOAc提取該混合物并用水洗滌。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用20-40％在己烷中的EtOAc洗脫而得到(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，產(chǎn)率29％)。3：將(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯在25％在二氯甲烷中的TFA中的溶液攪拌2小時(shí)，然后用2NNaOH洗滌，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在過濾和蒸發(fā)后，得到5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率93％。4：向5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(0.282mmol，1eq)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1eq)在無水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入吡啶(1eq)。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4小時(shí)且然后加入選擇的胺(1eq)和三乙胺(1eq)。將該混合物回流5分鐘并冷卻至室溫。用水洗滌該反應(yīng)混合物。蒸發(fā)有機(jī)層并用硅膠柱純化，用0-20％在二氯甲烷中的甲醇在預(yù)填充的硅膠柱上洗脫。最終產(chǎn)率在24％-71％。一般步驟12：1：向5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(按照步驟11制備)(400mg，1.1mmol)在二氯甲烷(17mL)中的溶液中加入氯乙酰氯(153mg，1.4mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌，通過TLC監(jiān)測反應(yīng)完全。完成后，蒸發(fā)溶劑而得到粗產(chǎn)物。2：向N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-氯-乙酰胺(1eq)在乙腈(5eq)中的溶液中加入各胺(5eq)。將該混合物在氮?dú)猸h(huán)境中回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠柱純化殘余物，用1-10％在二氯甲烷中的甲醇洗脫而得到產(chǎn)物，產(chǎn)率在47％-97％。一般步驟13：1.在30分鐘內(nèi)向在0℃下2-氨基-3-芐氧基吡啶(42.0g，0.21mol)在CH3CN(600mL)中的攪拌溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(37.1g，0.21mol)。將該混合物攪拌0.5小時(shí)，此后用EtOAc(900mL)稀釋該反應(yīng)體系并用H2O(900mL)分配。用鹽水洗滌有機(jī)層并干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮至干而得到3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0g，0.11mol，53％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.63-4.78(brs，2H)，5.04(s，2H)，7.07(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.73(d，1H，J，1.8Hz)。2.向3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0g，0.11mol)在DME(600mL)和H2O(600mL)的混合物中的混合物中加入4-羧甲基硼酸(29.9g，0.11mol)、Pd(PPh3)4(6.4g，5.55mmol)和Na2CO3(82.0g，0.78mol)。將該反應(yīng)體系緩慢加熱至回流并攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后用CH2Cl2(1.5L)稀釋并用H2O(700mL)分配。用飽和NaHCO3(700mL)洗滌有機(jī)層、干燥(Na2SO4)、過濾并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化粗物質(zhì)(硅膠，1∶1至4∶1EtOAc∶己烷)并合并含有產(chǎn)物的級分且在真空中濃縮而得到4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(29.4g，0.086mol，79％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.92(s，3H)，4.82-4.94(brs，2H)，5.15(s，2H)，7.22(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.54(d，2H，J，8.6)，7.98(d，1H，J，1.8Hz)，8.06(d，2H，J，8.6Hz)。3.向攪拌的4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(10.0g，0.03mol)在EtOH∶H2O(95∶5，600mL)中的溶液中加入Pd/C(15.9g，0.015mol)(在真空中給反應(yīng)體系脫氣)。將該溶液在H2氣環(huán)境中攪拌22小時(shí)。將該溶液通過濕C鹽過濾并用EtOH洗滌C鹽。在真空中濃縮濾液而得到4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3g，9.3mmol，31％)。1HNMR(MeOD，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.21(d，1H，J，1.9Hz)，7.62(d，2H，J，8.5Hz)，7.76(d，1H，J，1.9Hz)，8.04(d，2H，J，8.5Hz)。4.向攪拌的4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3g，9.3mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(3.2mL，0.019mol)、4-甲基-苯磺酰氯(2.66g，0.014mol)和PS-DMAP(催化量)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)，然后過濾以除去樹脂。用CH2Cl2(3x20mL)洗滌樹脂并用10％檸檬酸(100mL)、飽和NaCl(100mL)洗滌合并的級分，干燥(Na2SO4)并過濾且在真空中濃縮。通過柱色譜法純化所得粗物質(zhì)(硅膠，100％CH2Cl2-95∶5CH2Cl2∶MeOH)并合并含有所需產(chǎn)物的級分且在真空中濃縮而得到4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.3g，8.2mmol，88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.47(s，3H)，3.93(s，3H)，4.81-4.88(brs，2H)，7.36-7.44(m，5H)，7.81(d，2H，J，8.3Hz)，8.05(d，2H，J，8.4Hz)，8.19-8.27(brs，1H)。5.向在0℃下和N2氣環(huán)境中攪拌的1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醇(2.0g，9.6mmol)在無水DMF(500mL)中的溶液中加入NaH(0.38g，9.6mmol)。將該反應(yīng)體系攪拌0.5小時(shí)。將4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.8g，9.6mmol)在無水DMF(30mL)中的溶液加入到反應(yīng)混合物中，使其緩慢達(dá)到環(huán)境溫度并在該溫度下攪拌21小時(shí)。用EtOAc(500mL)和H2O(100mL)稀釋該反應(yīng)體系。分離出有機(jī)層并用鹽水(1×100mL)洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮至干。通過柱色譜法純化所得粗混合物(硅膠，40∶60-70∶30EtOAc∶己烷)并合并含有產(chǎn)物的級分且在真空中濃縮而得到4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4g，3.2mmol，34％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.73(d，3H，J，6.2Hz)，3.91(s，3H)，4.87-4.64(brs，2H)，5.81(q，1H，J，6.1，6.3Hz)，6.92(d，1H，J，1.8Hz)，7.38(d，2H，J，8.5Hz)，7.46-7.66(m，3H)，7.93(d，1H，J，1.8Hz)，8.02(d，2H，J，8.5Hz)。6.向攪拌的4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4g，3.2mmol)在溫IPA(72mL)中的溶液中加入含有LiOH(0.68g，16.2mmol)的H2O(38mL)。將該反應(yīng)體系加熱至回流3.5小時(shí)。中和該反應(yīng)體系并用EtOAc(200mL)稀釋且在冷卻時(shí)提取。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮而得到4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(1.2g，2.8mmol，88％)。1HNMR(MeOD，300MHz)δ1.75(d，3H，J，6.2Hz)，4.88-4.93(m，1H)，7.01(d，1H，J，1.8Hz)，7.39(d，2H，J，8.3Hz)，7.52-7.67(m，3H)，7.80(d，1H，J，1.8Hz)，7.97(d，2H，J，8.3Hz)。7.酰胺化合物的制備：將攪拌的4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(50mg，0.12mmol)、EDC(27.0mg，0.13mmol)和HOBt(18.0mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入到含有NHR1R2(0.12mmol)的兩英錢(dram)小瓶中。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌18小時(shí)。然后用CH2Cl2(3mL)稀釋該反應(yīng)體系并用H2O分配。分離有機(jī)層，用飽和NaCl(1x2mL)和飽和NaHCO3(1x2mL)洗滌。在真空中將有機(jī)層濃縮至干。使用柱色譜法純化該物質(zhì)(硅膠，99∶1-95∶5CH2Cl2/MeOH)。在真空中濃縮含有產(chǎn)物的級分而得到酰胺化合物。一般步驟14：1：向1-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽(200mg，1.18mmol)和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)]-1H-吡唑(229mg，1.19mmol)在DMF(6mL)中的混合物中加入Cs2CO3。將該混合物在室溫下攪拌過夜。然后將水(10mL)加入到該混合物中。用EtOAc(3x10mL)提取產(chǎn)物。然后用鹽水(5x10mL)洗滌合并的提取物以除去DMF，然后用Na2SO4干燥并濃縮(142mg，產(chǎn)率41％)。2：在微波反應(yīng)容器中向3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(200mg，0.468mmol)、頻那醇硼酸酯(1.2eq)、Na2CO3(149mg，1.41mmol)在水(1.25mL)和二甲基乙基乙二醇(3.75mL，0.1M)中的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(16mg，0.020mmol)。給該體系脫氣并充入氮?dú)?。將該混合物?60℃下和微波儀中攪拌15分鐘。將該混合物冷卻至室溫，隨后加入水(10mL)。用EtOAc(3x20mL)提取產(chǎn)物，用Na2SO4干燥并濃縮。通過使用0.1％在水中的TFA和乙腈的反相HPLC純化粗產(chǎn)物。一般步驟15：1：向3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(13.6g，100mmol)在乙腈(600mL)和乙酸(120mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(21.4g，120mmol)。將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并用Na2S2O5溶液使反應(yīng)猝滅。蒸發(fā)后，使殘余物分配在乙酸乙酯與水之間。用2NNaOH溶液、鹽水洗滌有機(jī)層并用Na2SO4干燥。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物而得到6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(11.5g，產(chǎn)率55％)。2：將6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(21.5g，100mmol)懸浮于NaOH溶液(2N，250mL，500mmol)中。將該混合物回流過夜并得到澄清溶液。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)溶液中和至pH～7。釋放出大量CO2且觀察到沉淀。過濾產(chǎn)物，用水洗滌并在高度真空中干燥至得到2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇，為黃白色固體(17.8g，產(chǎn)率98％)。3：向2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇(358mg，1.89mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(620mg，1.89mmol)。將該混合物在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌1小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中緩慢加入在DMF(5mL)中的溴-化合物(0.9eq)。將該反應(yīng)溶液在氮?dú)猸h(huán)境中攪拌5小時(shí)且然后分配在水與乙酸乙酯之間。用鹽水將有機(jī)層洗滌三次，用MgSO4干燥。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脫而得到產(chǎn)物，產(chǎn)率為70％-80％。使用實(shí)施例I-488的一般步驟16：1.向3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(1g，3.58mmol)在二甲亞砜(7mL)中的溶液中依次加入雙(頻那酸(pinacolato))二硼烷(1.0g，3.94mmol)、乙酸鉀(1.05g，10.7mmol)[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵(ferrocine)]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1∶1)(146mg，0.18mmol)。將該混合物加熱至80℃下16小時(shí)且然后冷卻至室溫。用乙酸乙酯(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物并過濾。用水(2×50mL)洗滌濾液并用硫酸鎂干燥。在真空中濃縮而得到粗硼酸酯，為棕色固體(1.13g，97％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32(s，12H)，5.08(s，2H)，5.44(brs，2H)，7.33-7.42(m，6H)，8.03(s，1H)。2.給18mL反應(yīng)容器充入粗3-芐氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(161mg，0.49mmol)、二甲氧基乙烷(3mL)和2-溴吡啶(117mg，0.74mmol)。向該溶液中加入[1，1′-雙(二苯基膦基)ferrocine]二氯鈀(II)與二氯甲烷的復(fù)合物(1∶1)(20mg，0.05mmol)和2M碳酸銫(0.75mL，1.5mmol)在水中的溶液。在氮?dú)猸h(huán)境中將反應(yīng)器溫至80℃下66小時(shí)，然后冷卻至室溫。使反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(5mL)與水(5mL)之間。再用水(5mL)洗滌有機(jī)層并用二甲基甲酰胺(5mL)稀釋。向該有機(jī)溶液中加入聚合物-結(jié)合的磺酸(0.5g，2.1mmol)并將所得混合物緩慢攪拌2小時(shí)。過濾樹脂并用二甲基甲酰胺、甲醇和二氯甲烷(每種溶劑3X5mL)洗滌。然后使聚合物與2M在甲醇中的氨反應(yīng)1小時(shí)。過濾樹脂并再用2M在甲醇中的氨(2X5mL)洗滌且在真空中濃縮合并的濾液。通過閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物而得到52.2mg產(chǎn)物，為褐色固體(產(chǎn)率38％)。一般步驟17：1.向3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(步驟16)(10.0g，24.3mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液中加入boc酸酐(5.83g，26.7mmol)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。再加入boc酸酐(2.25g，10.3mmol)并再將該反應(yīng)體系攪拌過夜。濃縮物質(zhì)而得到粘性黑色油狀物并按照如下使用。2.將在THF(150mL)中的硼酸酯(24.3mmol理論值)加入到碳酸氫鈉(16.3g，194mmol)在水(150mL)和丙酮(23mL)中的溶液中。將該混合物冷卻至2℃并緩慢加入臭氧(13.5g，21.9mmol)，保持溫度低于8℃。在添加完成時(shí)，將該反應(yīng)體系攪拌5分鐘，然后用在水(28mL)中的亞硫酸氫鈉(14.2g)猝滅。加入乙酸乙酯(200mL)并分離各層。用6NHCl中和有機(jī)層并用乙酸乙酯(2x200mL)提取。用水(250mL)和鹽水(250mL)的合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并濃縮至得到粗的黑色油狀物。進(jìn)行硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷)而得到產(chǎn)物，為淡棕色泡沫(4.78g，49.0％)。1HNMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.74(d，3H)，5.75(q，1H)，6.61(d，1H)，76.89(dt，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.26(d，1H)，8.19(bs，1H)。MSm/z401(M+H)+。3.向在2英錢小瓶中的碳酸銫中加入在無水DMF(1mL)中的[3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-羥基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)，隨后加入芐基溴(89.2μL，0.75mmol)。密封小瓶并在90℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)體系通過5mL預(yù)浸濕水(3.5mL)的Chem-Elut管過濾并用1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫。在部分濃縮后，加入在二烷(1-2mL)中的4NHCl并濃縮溶液。進(jìn)行反相色譜(水∶乙腈，0.05％TFA)，隨后凍干，得到為黃白色無定形固體所需產(chǎn)物(25.3mg，20.0％)和為黃褐色無定形固體雙-加成產(chǎn)物(35.2mg，23.7％)。一般步驟18：在氮?dú)猸h(huán)境中將硼氫化鈉(1.5摩爾當(dāng)量)加入到酮(3.89mmol)在10mL乙醇中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。然后將該混合物放置在冰浴上并用稀HCl水溶液猝滅。蒸發(fā)乙醇并加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到油狀殘余物化合物A5。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用殘余物。將3-羥基-2-硝基吡啶(1.1摩爾當(dāng)量)和三苯膦(1.5摩爾當(dāng)量)加入到化合物A5(1.1mmol)在10mLTHF中的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物放置在冰浴上并加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.5摩爾當(dāng)量)。除去冰浴并將該混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑而得到黃色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用在己烷中的EtOAc洗脫)而得到化合物A1。將2MHCl(0.2mL)加入到化合物A1(0.97mmol)在2mL乙醇中的溶液中。然后將該混合物放置在冰浴上并緩慢加入Fe粉(365mg)。將該反應(yīng)體系加熱至85℃下1小時(shí)并冷卻至室溫。加入C鹽(0.5g)以攪拌并將所得混合物通過C鹽床過濾且用乙醇沖洗。蒸發(fā)濾液至得到棕色油狀殘余物化合物A2。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用殘余物。將高碘酸(0.25摩爾當(dāng)量)、碘(0.5摩爾當(dāng)量)、H2O(0.5mL)和濃硫酸(0.03mL)加入到化合物A2在3mL乙酸中的溶液中。將該反應(yīng)混合物加熱至85℃下5小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻并用飽和Na2CO3水溶液堿化至pH3-4。加入乙酸乙酯以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到棕色油狀殘余物化合物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用EtOAc和己烷洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A3。一般步驟19：將硼酸酯或硼酸(1.3摩爾當(dāng)量)加入到化合物A3(0.47mmol)在5mLDME中的溶液中。將該混合物用氮?dú)獯祾邘状吻胰缓蠹尤攵入p(三苯膦)鈀(II)(0.05摩爾當(dāng)量)。向該反應(yīng)混合物中加入在1mLH2O中的碳酸鈉(3摩爾當(dāng)量)并將所得溶液加熱至85℃下12小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A4。一般步驟20：使用一般步驟19制備化合物A6。在氮?dú)猸h(huán)境中將O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(tetramethyluroniumphosphoruspentafloride)五氟化磷(HATU)(1.1摩爾當(dāng)量)、二異丙基乙胺(5摩爾當(dāng)量)和胺(1.3摩爾當(dāng)量)加入到化合物A6(0.17mmol)在3mLDMF中的溶液中。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌12小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到棕色殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用EtOAc和己烷洗脫)而得到所需酰胺產(chǎn)物化合物A7，為黃色油狀物。一般步驟21：在室溫下將酸(16摩爾當(dāng)量或16摩爾當(dāng)量以下)加入到化合物A7(0.13mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌或加熱至60℃下12小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并通過硅膠色譜法純化殘余物用(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脫)而得到所需酰胺產(chǎn)物化合物A8，為淡黃色至白色固體。一般步驟22：使用一般步驟19制備化合物A9。將二碳酸二叔丁酯(3摩爾當(dāng)量)和4-(二甲氨基吡啶(0.14摩爾當(dāng)量)加入到化合物A9(3mmol)在20mLDMF中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕黃色殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(25→30％在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A10，為淡黃色油狀物(產(chǎn)率87.8％)。在-78℃下使臭氧通過化合物A10在50mLCH2Cl2中的溶液發(fā)泡并加入二甲硫以使反應(yīng)猝滅。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化鈉并加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到黃色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(35→40％在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A11，為淡黃色油狀物(產(chǎn)率58.4％)。一般步驟23：還原氨基化在氮?dú)猸h(huán)境中將胺鹽酸鹽(1.2摩爾當(dāng)量)、乙酸鈉(與胺鹽酸鹽相比2摩爾當(dāng)量)加入到化合物A11(0.45mmol)在4mLCH3OH中的溶液中。向反應(yīng)混合物中加入分子篩(0.5g)且然后加入氰基硼氫化鈉(2摩爾當(dāng)量)。在氮?dú)猸h(huán)境中將所得混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物通過C鹽床過濾并蒸發(fā)濾液且通過硅膠色譜法純化(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A12，為油狀物(52.6％產(chǎn)率)。在室溫下將酸(16摩爾當(dāng)量或16摩爾當(dāng)量以下)加入到化合物A12(0.17mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌或加熱至60℃下12小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并通過硅膠色譜法純化殘余物(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A13。一般步驟24：將O-苯基二胺類(1.2摩爾當(dāng)量)和亞硫酸氫鈉(2.1摩爾當(dāng)量)加入到化合物A11(0.41mmol)在5mLDMA中的溶液中。將所得溶液加熱至110℃下12小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到棕黃色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A14。在室溫下將酸(0.16mmol)加入到化合物A14(0.16mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌或加熱至60℃下12小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并通過硅膠色譜法純化殘余物(用CH3OH、EtOAc和CH2Cl2洗脫)而得到所需酰胺產(chǎn)物化合物A15。一般步驟25：將二碳酸二叔丁酯(3摩爾當(dāng)量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩爾當(dāng)量)加入到化合物A3b(2mmol)在10mLDMF中的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到棕黃色油狀殘余物(化合物a16)。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用該殘余物。將雙(頻那酸(pinacolato))二硼(1.2摩爾當(dāng)量)和乙酸鉀(3.4摩爾當(dāng)量)加入到化合物a16在4mLDMSO中的溶液中。用氮?dú)鈱⒃摶旌衔锎祾邘状吻胰缓蠹尤攵入p(三苯膦)鈀(II)(0.05摩爾當(dāng)量)。將所得溶液加熱至80℃下12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A14。在室溫下將酸(0.16mmol)加入到化合物A14(0.16mmol)中。將所得溶液在室溫下攪拌或加熱至60℃下12小時(shí)。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并通過硅膠色譜法純化殘余物(用30％在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A17(產(chǎn)率76％)。向化合物A17(0.43mmol)在4mLCH2Cl2中的溶液中加入HCl(5摩爾當(dāng)量)。將所得混合物加熱至50℃下12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和NaHCO3以中和該反應(yīng)體系。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到所需產(chǎn)物(化合物A18)，為黃色固體(產(chǎn)率75％)。一般步驟26：將化合物A17(1.3摩爾當(dāng)量)加入到芳基鹵(0.36mmol)在3mLDME中的溶液中。用氮?dú)鈱⒃摶旌衔锎祾邘状吻胰缓蠹尤攵入p(三苯膦)鈀(II)(0.05摩爾當(dāng)量)。向反應(yīng)混合物中加入在0.8mLH2O中的碳酸鈉(3摩爾當(dāng)量)并將所得溶液加熱至85℃下12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用在己烷中的EtOAc洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A19(產(chǎn)率74.4％)。向化合物A19(0.26mmol)在10mL異丙醇中的溶液中加入HCl(5摩爾當(dāng)量)。將所得混合物加熱至50℃下12小時(shí)。蒸發(fā)溶劑至得到所需產(chǎn)物化合物A20。一般步驟27：將化合物A18(1.3摩爾當(dāng)量)加入到芳基鹵(0.21mmol)在3mLDME中的溶液中。用氮?dú)鈱⒃摶旌衔锎祾邘状吻胰缓蠹尤攵入p(三苯膦)鈀(II)(0.05摩爾當(dāng)量)。向反應(yīng)混合物中加入在0.6mLH2O中的碳酸鈉(3摩爾當(dāng)量)并將所得溶液加熱至85℃下12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A21。一般步驟28：將胺(1.5摩爾當(dāng)量)和K2CO3(1.5摩爾當(dāng)量)加入到4-鹵代芐基鹵(1.0摩爾當(dāng)量)在2mL甲苯中的溶液中。使用Smith合成儀對所得混合物進(jìn)行微波處理(150℃，1小時(shí))。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到所需產(chǎn)物化合物A23。將該殘余物在步驟11中不經(jīng)進(jìn)一步純化用于合成化合物A22。一般步驟29：在氮?dú)猸h(huán)境中將胺(1.2摩爾當(dāng)量)和二異丙胺(5摩爾當(dāng)量)加入到4-溴苯磺酰氯(0.77mmol)在5mLCHCl3中的溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到所需產(chǎn)物化合物A25。將該殘余物在步驟11中不經(jīng)進(jìn)一步純化用于合成化合物A24。一般步驟30：在氮?dú)猸h(huán)境中將硼酸酯或硼酸(1.2摩爾當(dāng)量)加入到1-氯-4-碘苯(0.84mmol)在10mL乙二醇二甲醚(DME)中的溶液中。用氮?dú)鈱⒃摶旌衔锎祾邘状吻胰缓蠹尤攵入p(三苯膦)鈀(II)(0.05摩爾當(dāng)量)。向反應(yīng)混合物中加入在1.8mLH2O中的碳酸鈉(3摩爾當(dāng)量)并將所得溶液加熱至85℃下12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水以使反應(yīng)猝滅。然后加入EtOAc以提取該水溶液。用Na2SO4干燥EtOAc層。過濾出Na2SO4并蒸發(fā)濾液至得到深棕色油狀殘余物。通過硅膠色譜法純化殘余物(用CH3OH、CH2Cl2、EtOAc和己烷洗脫)而得到所需產(chǎn)物化合物A27。將化合物A27在步驟11中用于合成化合物A26。用于外消旋物手性分離的一般步驟31：使用制備型超臨界流體色譜法SFC-MS純化外消旋樣品。純化條件為：柱-ChiralpakAD-H，250x21mm，5微米，100A柱(柱#：ADHOCJ-C1003)；柱溫35℃；流動相35％甲醇(含有0.1％異丙胺)-改性的CO2；制備流速52mL/分鐘；在120巴下的等壓過程。最終沒有測定異構(gòu)體的特定手性。一般步驟32：使用實(shí)施例I-617原位在0℃下向4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)和1-(1-溴-乙基)-3-三氟甲基-苯(64mg，0.25mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入NaH(12mg，0.47mmol)。將該混合物攪拌過夜。LCMS顯示反應(yīng)完全，除去DMF和水。向殘余物中加入TFA(2mL)并在室溫下攪拌3小時(shí)。除去TFA，隨后添加甲醇。通過制備型-HPLC純化殘余物而得到(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(30mg，產(chǎn)率25.7％)。一般步驟33：使用實(shí)施例I-616原位向4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)和1-(1-溴-乙基)-2-三氟甲基-苯(32mg，0.12mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入2MCs2CO3(0.18mL，0.35mmol)，隨后加入水(0.5mL)，將該混合物攪拌過夜，然后在70℃下加熱8小時(shí)，LCMS顯示反應(yīng)完全。除去DMF和水。向殘余物中加入TFA(2mL)并在室溫下攪拌3小時(shí)。除去TFA，隨后添加甲醇。通過制備型-HPLC純化殘余物而得到(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(20mg，產(chǎn)率34.2％)。步驟34：使用實(shí)施例I-624原位向(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲?；鵠-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)和1-溴甲基-2-甲基-苯(47mg，0.25mmol)在DMF(2ml)中的混合物中加入2MCs2CO3(0.35mL，0.7mmol)，隨后加入水(0.5mL)，將該混合物在室溫下攪拌過夜。LCMS顯示反應(yīng)完全，除去DMF，隨后添加4N在二烷中的HCl(2mL)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌3小時(shí)。除去揮發(fā)性物質(zhì)，隨后添加甲醇。通過制備型-HPLC純化該溶液而得到{4-[6-氨基-5-(2-甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(47mg，產(chǎn)率46.6％)。步驟35：使用實(shí)施例I-635向[3-(4-碘-苯甲?；?-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.234mmol)和3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.234mmol)在DME(2mL)中的混合物中加入Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10mg，0.012mmol)和Cs2CO3(351mg，0.702mmol)。與氮?dú)馐乖摶旌衔锇l(fā)泡10分鐘，然后在150℃下的微波下30分鐘。LCMS檢查出反應(yīng)完全。用乙酸乙酯稀釋粗反應(yīng)混合物，隨后用水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥溶液。通過制備型-HPLC純化而得到固體。將該固體與4NHCl/二烷(3mL)在室溫下一起攪拌3小時(shí)。除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到殘余物，將其通過制備型-HPLC純化而得到(6-氨基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(30mg，產(chǎn)率26％)。步驟36：使用實(shí)施例I-636向6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-[3，3′]聯(lián)吡啶基-6-醇(78mg，0.20mmol)、三苯膦(63mg，0.24mmol)和2-嗎啉-4-基-乙醇(0.026mL，0.22mmol)的混合物中加入DEAD(0.034mL，0.22mmol)。攪拌過夜后，加入PPh3(63mg，0.24mmol)且再加入DEAD(0.034mL，0.22mmol)。幾小時(shí)后，再加入醇(0.026mL，0.22mmol)。幾小時(shí)后，再加入PPh3(63mg，0.24mmol)且再加入DEAD(0.034mL，0.22mmol)。攪拌過夜后，使該混合物分配在二氯甲烷與半飽和鹽水之間。分離各相并用二氯甲烷提取水相。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。通過硅膠色譜法，使用二氯甲烷、甲醇梯度洗脫純化殘余物而得到5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-6′-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]聯(lián)吡啶-6-基胺(53mg，53％)。步驟37：使用實(shí)施例I-6503-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺：向安裝了攪棒的微波管中加入碘-吡啶基原料(300mg，0.702mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(40mg，5mol％)和四氫呋喃(無水，6mL)。密封小瓶并用氮?dú)獯祾?分鐘。然后通過注射器加入2-噻唑基溴化鋅(在THF中0.5M，1.4mmol，2.8mL)。在微波中將小瓶加熱至120℃下10分鐘。TLC(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)顯示剩余大量原料。再加入2-噻唑基溴化鋅(在THF中0.5M，500μL)并在微波中將小瓶加熱至120℃下20分鐘。TLC(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)顯示仍然存在大量原料。再加入2-噻唑基溴化鋅(在THF中0.5M，500μL)并在微波中將小瓶加熱至120℃下60分鐘。TLC(1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)顯示仍然存在大量原料，而且極其渾濁。將小瓶內(nèi)含物傾入飽和NH4Cl溶液(10mL)并用乙酸乙酯(2x30mL)提取該溶液。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯層，過濾并在真空中濃縮。使粗產(chǎn)物上10g預(yù)填充的硅膠柱并將1∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷用于洗脫所需產(chǎn)物(40mg，15％)。步驟38：使用實(shí)施例I-6523-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺：在50mL圓底燒瓶中將N-甲基咪唑(92mg，1.1mmol)溶于四氫呋喃(無水，4mL)。用干冰/丙酮浴在氮?dú)猸h(huán)境中冷卻燒瓶。通過注射器在5分鐘內(nèi)以100μL的部分加入N-丁基鋰(2.5M，562μL，1.4mmol)。將該反應(yīng)體系在-70℃下攪拌30分鐘。加入固體氯化鋅(無水，383mg，2.8mmol)并將該反應(yīng)體系攪拌15分鐘。然后除去冰浴并將反應(yīng)體系溫至室溫。一旦所有氯化鋅進(jìn)入溶液且該反應(yīng)體系在室溫下，則加入在四氫呋喃(無水，4mL)中的碘代骨架(400mg，0.936mmol)，隨后加入四(三苯膦)鈀(0)(108mg，10mol％)并將該反應(yīng)體系加熱至回流。通過LC/MS監(jiān)測反應(yīng)，直到所有原料碘代骨架耗盡。冷卻該反應(yīng)體系且然后用飽和NH4Cl溶液(20mL)稀釋。用乙酸乙酯(2x50mL)提取該溶液。用Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯層，過濾并在真空中濃縮。使粗產(chǎn)物上10g預(yù)填充的硅膠柱并將10％甲醇∶乙酸乙酯用于洗脫所需產(chǎn)物(25mg，7％)。一般步驟39：使用實(shí)施例I-657向在0℃下在70mL干燥甲醇中的6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-煙腈(400mg，1.23mmol)中通過HCl氣體發(fā)泡3分鐘。在3℃下攪拌過夜。除去揮發(fā)性物質(zhì)并用乙醚洗滌固體而得到定量的亞氨酸酯(imidate)。向在0℃下4mL甲醇中的200mg亞氨酸酯中加入2N在THF中的甲基胺(837μL)。在0℃下保持?jǐn)嚢杓s1小時(shí)，然后溫至室溫下過夜。除去揮發(fā)性物質(zhì)并對殘余物進(jìn)行使用10-20％甲醇/二氯甲烷的色譜而得到70mg產(chǎn)物。一般步驟40：1.6-硝基-5-羥基煙酸(B2)：向5-羥基煙酸(B1)(7.0g，50mmol)在濃H2SO4中的溶液中加入9mL發(fā)煙HNO3(90％)(9mL)。將該反應(yīng)混合物在55-60℃下的密封管內(nèi)攪拌4天。然后將該混合物傾入冰并用50％NaOH將pH調(diào)節(jié)至3。加入MgSO4以飽和該含水混合物，然后用異丙醇(4x45mL)提取。在減壓下除去異丙醇后，得到5.93g(產(chǎn)率64％)，為黃色固體。MS(APCl)，(M+H)+185。1HNMR(DMSO-d6)δ8.01(d，1H，Ar-H)，8.41(d，1H，Ar-H)。2.在250mL圓底燒瓶中將2，6-二氯芐基-6-硝基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸酯(B3)：將6-硝基-5-羥基煙酸(B2)(3.4g，18.5mmol)、2，6-二氯芐基溴(8.88g，37mmol)、DIPEA(5.5g，42.5mmol)溶于DMF(25mL)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌4.5小時(shí)且然后在減壓下濃縮。將所得混合物傾入冰并過濾。在減壓下干燥收集的固體而得到4.25g(產(chǎn)率46％)的B3。MS(APCl)，(M+H)+503。1HNMR(DMSO-d6)δ5.47(s，2H，ArCH2O)，5.71(s，2H，ArCH2O)，7.24-7.43(m，6H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，8.66(d，1H，Ar-H)。3.2，6-二氯芐基-6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸酯(B4)：將2，6-二氯芐基-6-硝基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸酯(B3)(5.5g，10.96mmol)、鐵粉(0.92g，16.43mmol)、冰醋酸(20mL)和甲醇(17mL)的混合物在85℃下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮至近干并加入氫氧化銨(30％)以中和該混合物。加入少量DMF以溶解該反應(yīng)混合物，將其通過閃蒸塔色譜法純化(洗脫劑：EtOAc-EtOH，9∶1)而得到4.5g(87％)的B4，為淡黃色固體。MS(APCl)，(M+H)+473。4.6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸(B5)：攪拌2，6-二氯芐基-6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸酯(B4)(3.5g，7.4mmol)、氫氧化鋰(0.41g，17mmol)、水(22mL)和甲醇(30mL)的混合物并在85℃下回流5小時(shí)。在減壓下將該反應(yīng)混合物濃縮至干。將所得殘余物溶于水，用EtO/己烷(1∶1，4×25mL)的混合物提取，用1NHCl中和以形成白色沉淀，過濾并在減壓下干燥而得到1.83克(79％)的B5，為白色固體。MS(APCl)，(M+H)+313。1HNMR(DMSO-d6)δ5.26(s，2H，ArCH2O)，6.37(s，2H，NH2)，7.43-7.48(t，1H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，Ar-H)。向在96-孔平板中的一系列400μL0.2M不同胺類在DMF中的溶液中加入400μL(在DMF中0.2M)4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、80μL三乙胺(在DMF中1M)和160μLHATU(在DMF中0.5M)并將該反應(yīng)體系在70℃下攪拌2小時(shí)。使用SpeedVac儀除去溶劑并將粗反應(yīng)混合物溶于DMSO并使用液體輸送儀轉(zhuǎn)移至1mL96-孔平板而得到～10mM的終濃度理論值。分析該反應(yīng)體系并使用LC/MS進(jìn)行陽性產(chǎn)物鑒定。將儲備母液稀釋至50nM并檢測50nM下的c-MET抑制百分比。一般步驟41：向在96-孔平板中的一系列400μL0.2M不同胺類在DMF中的溶液中加入400μL(在DMF中0.2M)6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]煙酸、80μL三乙胺(在DMF中1M)和160μLHATU(在DMF中0.5M)并將該反應(yīng)體系在70℃下攪拌2小時(shí)。使用SpeedVac儀除去溶劑并將粗反應(yīng)混合物溶于DMSO并使用液體輸送儀轉(zhuǎn)移至1mL96-孔平板而得到～10mM的終濃度理論值。分析該反應(yīng)體系并使用LC/MS進(jìn)行陽性產(chǎn)物鑒定。將儲備母液稀釋至1μM并檢測。一般步驟42：[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮：向[4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(3.67g，8.1mmol)在100ml乙醇中的溶液中加入25ml環(huán)己烯和367mg鈀黑。回流過夜。過濾該溶液并除去揮發(fā)性物質(zhì)。向殘余物中加入60mLMeOH、20mL環(huán)己烯和350mgPd黑?；亓鬟^夜。過濾該溶液并除去揮發(fā)性物質(zhì)，重新懸浮于甲醇中，加入350mgPd黑并在1atm下氫化過夜(壓力反應(yīng)器均忙)。過濾并分離出3.0克固體泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.82(d，J＝2.02Hz，1H)7.58(d，J＝8.34Hz，2H)7.41(d，J＝8.34Hz，2H)7.12(d，J＝2.02Hz，1H)5.74(s，2H)3.33(s，5H)3.08(s，2H)1.95(m，8H)1.49(s，2H)。LC/MS(APCI)367m/e(M+1)。向一系列10x75mm試管內(nèi)加入[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(在DMF中0.2M，80μmol，1.0eq.)、Cs2CO3(2M，160μmol，2.0當(dāng)量)和不同的烷基鹵(在DMF中0.2M，88μmol，1.1eq.)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。為了分離無機(jī)鹽，蒸發(fā)所得混懸液并加入DMF(625uL)。攪拌后，離心該混合物以沉降固體殘余物并將上清液轉(zhuǎn)移至新的10x75mm試管。分析反應(yīng)體系并使用LC/MS對陽性產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。將儲備母液稀釋至1μM并檢測。一般步驟43：(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：參見一般步驟IG。產(chǎn)率83.5％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.81(d，J＝2.27Hz，1H)7.57(d，J＝8.34Hz，2H)7.41(d，J＝8.34Hz，2H)7.12(d，J＝2.02Hz，1H)5.70(s，2H)4.07(s，2H)3.31(s，3H)1.39(s，10H)1.03-1.14(m，7H)向一系列10x75mm試管內(nèi)加入[4-(6-氨基-5-羥基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(在DMF中0.2M，80μmol，1.0eq.)、Cs2CO3(2M，160μmol，2.0當(dāng)量)和不同的烷基鹵(在DMF中0.2M，88μmol，1.1eq.)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜。為了分離無機(jī)鹽，蒸發(fā)所得混懸液并加入DMF(625μL)。攪拌后，離心該混合物以沉降固體殘余物并將上清液轉(zhuǎn)移至新的10x75mm試管。再用DMF(400μL)提取固體殘余物并將提取物與第一有機(jī)層合并。蒸發(fā)DMF并向接收試管內(nèi)的反應(yīng)混合物中加入HCl(在二烷中4M，2.5mmol，31eq.)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。分析反應(yīng)體系并使用LC/MS對陽性產(chǎn)物進(jìn)行鑒定。將儲備母液稀釋至1μM并檢測。實(shí)施例I(a)：1.在N2氣環(huán)境中向含有3-羥基-4-硝基-吡啶(5g，35.69mmol)的攪拌的Cs2CO3(11.63g，35.69mmol)的DMF(180mL)中的溶液中加入2，6-二氯芐基溴(8.56g，35.69mmol)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)。然后用EtOAc(400mL)稀釋該反應(yīng)體系并用H2O(100mL)分配。用EtOAc(2x50mL)提取水層。然后合并有機(jī)層并用H2O(2x50mL)和鹽水(1x50mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮至干而得到3-(2，6-二氯-芐氧基)-2-硝基-吡啶(10.5g，98.4％)，為白色固體。2.向攪拌的AcOH(650mL)和EtOH(500mL)的混合物中懸浮3-(2，6-二氯-芐氧基)-2-硝基-吡啶(37.4g，0.11mol)和鐵屑(69.4g，0.11mol)。將該反應(yīng)體系緩慢加熱至回流并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后通過C鹽墊過濾。用濃NH4OH(600mL)中和所得濾液且然后用EtOAc(3x500mL)提取。用飽和NaHCO3(2x100mL)、H2O(2x100mL)和鹽水(1x100mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮至干而得到3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(32.4g，0.11mol，99％)，為淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56(m，3H)，7.46(dd，2H)，7.36(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.18(brs，2H，NHz)，5.24(s，2H)；MSm/z270[M+1].3.使用冰浴將攪拌的3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(32.4g，0.11mol)在乙腈中的溶液冷卻至0℃。向該溶液中逐步加入N-溴琥珀酰亞胺(19.5g，0.11mol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌15分鐘。在真空中將該反應(yīng)體系濃縮至干。將所得深色油狀物溶于EtOAc(500mL)并用和H2O(250mL)分配。然后用飽和NaHCO3(2x200mL)和鹽水(1x200mL)洗滌有機(jī)層。向有機(jī)層中加入活性炭并溫至回流。然后將該溶液冷卻至室溫并通過C鹽墊過濾。隨后在真空中將有機(jī)層濃縮至干以達(dá)到原始體積的三分之一。然后過濾出固體而得到5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(22.0g，0.07mol，64％)，為黃褐色固體。在真空中濃縮剩余的濾液而得到5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺粗品(12.1g，0.04mol，35％)，為棕色固體。實(shí)施例I(b)：按照步驟1由3-芐氧基-吡啶-2-基胺制備3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺，為黃褐色固體，產(chǎn)率65％。實(shí)施例I(c)：按照步驟1制備5-溴-3-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2，6-二氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率99％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.16(m，2H)，5.37(s，2H)；MSm/z266[M+]。制備3-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，2H)，7.64(dd，1H)，7.57(m，2H)，6.84(dd，1H)，5.24(s，2H)；MSm/z237[M+1]。制備5-溴-3-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率91％。實(shí)施例I(d)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-溴-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-溴-芐氧基)-2-硝基-吡啶中間體，產(chǎn)率99％，為白色固體。制備3-(2-溴-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％，為固體。得到5-溴-3-(2-溴-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率37％，為褐色固體。實(shí)施例I(e)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率90％，為黃白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(m，2H)，7.80(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.30(m，1H)，5.39(s，2H)。制備3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率88％，為黃褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70-7.15(m，5H)，6.45(m，1H)，5.45(brs，2H)，5.06(s，2H)。制備5-溴-3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率81％。實(shí)施例I(f)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率91％，為黃白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(m，2H)，7.75(m，1H)，7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，5.45(s，2H)。制備3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(m，2H)，7.47(m，1H)，7.20(m，1H)，7.08(m，1H)，6.45(m，1H)，5.62(brs，2H)，5.08(s，2H)。制備5-溴-3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率63％。實(shí)施例(I(q)：按照步驟1制備5-溴-3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2，4-二氯-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率96％，為黃白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.50(m，6H)，5.39(s，2H)；MS(m/z)299(M+1)。制備3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率98％，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.65-6.25(m，6H)，5.85(brs，2H)，5.06(s，2H)。制備5-溴-3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率65％。實(shí)施例I(h)：按照步驟1制備2-(2-氨基-5-溴-吡啶-2-基氧基甲基)-芐腈。制備2-(2-硝基-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈，產(chǎn)率91％，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-7.55(m，1H)，5.50(s，2H)。制備2-(2-氨基-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈，產(chǎn)率86％，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-6.45(m，7H)，5.65(brs，2H)，5.20(s，2H)。制備2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈，產(chǎn)率77％。實(shí)施例I(i)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-三氟甲基-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率92％，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.05-7.58(m，7H)，5.45(s，2H)。制備3-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率80％，為黃褐色固體。制備5-溴-3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率43％，為固體。實(shí)施例I(j)：按照步驟1制備5-溴-3-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(4-叔丁基-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率80％，為油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.30(m，7H)，5.30(s，2H)，1.25(s，9H)。制備3-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％，為褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-6.25(m，7H)，5.58(brs，2H)，5.05(s，2H)，1.25(s，9H)。制備5-溴-3-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率55％，為固體。實(shí)施例I(k)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-氯-芐氧基)-2-硝基-吡啶，產(chǎn)率89％，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.10-7.40(m，7H)，5.40(s，2H)。制備3-(2-氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％，為黃褐色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65-6.45(m，7H)，5.62(brs，2H)，5.10(s，2H)。制備5-溴-3-(2-氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率22％，為固體。實(shí)施例I(l)：按照步驟1制備5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。制備3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶中間體，產(chǎn)率99％，為灰白色固體。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ5.31(s，2H)，7.02-7.09(dt，1H，J，4，8)，7.17-7.23(dt，1H，J，4.5，8.4)，7.54-7.58(dd.1H，J，4.5，8.4)，7.71-7.68(dd，1H，J，1.21，8.4)，8.14-8.16(dd，1H，J，1.23，4.5)。制備3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率100％，為淡黃色固體。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ4.6-4.8(brs，2H)，5.(s，2H)，7.0-7.08(dt，1H，J，4.1，9.0)，7.09-7.12(dd，1H，J，1.0，7.8)，7.15-7.22(dt，1H，J，4.8，8.0)，7.69-7.71(dd，1H，J，1.2，5.1)。得到5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺，產(chǎn)率64％，為褐色固體。實(shí)施例(m)：按照步驟1由3-羥基-4-硝基-吡啶和1-溴甲基-3-氟-2-三氟甲基-苯為原料制備5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I(n)：1.使用冰浴在0℃下在THF(150mL，0.5M)中將2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15g，0.072mol)攪拌10分鐘。緩慢加入氫化鋁鋰(2.75g，0.072mol)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系在冰浴中冷卻并滴加水(3mL)，隨后緩慢加入15％NaOH(3mL)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入15％NaOH(9mL)，加入MgSO4并過濾該混合物以除去固體。用THF(50mL)洗滌固體并濃縮濾液而得到1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8gm，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。2.向在0℃下攪拌的三苯膦(8.2g，0.03mol)和DEAD(13.65mL在甲苯中的40％溶液)在THF(200mL)中的溶液中加入1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(4.55g，0.021mol)和3-羥基-硝基吡啶(3.35g，0.023mol)在THF(200mL)中的溶液。將所得亮橙色溶液在環(huán)境溫度下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌4小時(shí)，此時(shí)所有原料已經(jīng)耗盡。除去溶劑并使粗物質(zhì)以干態(tài)上硅膠并用乙酸乙酯-己烷(20∶80)洗脫而得到3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶(6.21g，0.021mol，98％)，為粉紅色固體。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)，7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1H)。3.按照步驟1制備3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。向攪拌的AcOH(650mL)和EtOH(500mL)的混合物中懸浮3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-2-硝基-吡啶(9.43g，0.028mol)和鐵屑(15.7g，0.28mol)。將該反應(yīng)體系緩慢加熱至回流并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫，然后加入乙醚(500mL)和水(500mL)。通過添加碳酸鈉小心中和該溶液。用飽和NaHCO3(2x100mL)、H2O(2x100mL)和鹽水(1x100mL)洗滌合并的有機(jī)提取物，然后干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮至干而得到3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(9.04g，0.027mol，99％)，為淡粉色固體。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)。4.按照步驟1制備5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺。使用冰浴將3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(9.07g，0.03mol)在乙腈中的攪拌溶液冷卻至0℃。向該溶液中逐步加入NBS(5.33g，0.03mol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌15分鐘。將所得深色油狀物溶于EtOAc(500mL)并通過硅膠色譜法純化。然后在真空中除去溶劑而得到5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(5.8g，0.015mol，51％)，為白色結(jié)晶固體。實(shí)施例I(o)：1.將2-氯-3，6-二氟苯甲醛(1.0摩爾當(dāng)量)溶于THF(0.2M)并在0℃下攪拌5分鐘。加入相應(yīng)的氯化甲基鎂溶液(1.1摩爾當(dāng)量)。將該混合物逐步溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。向該混合物中加入甲醇和1NHCl并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，用MgSO4干燥，過濾并濃縮至得到1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，為油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，5.21(m，1H)，5.42(m，1H)，7.09(m，1H)，7.18(m，1H)。2.按照與實(shí)施例I(n)相同的步驟由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇和3-羥基-硝基吡啶制備5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺。實(shí)施例II(a)：在氮?dú)猸h(huán)境中向冰冷卻的(2，6-二氯-苯基)-甲醇(5g，28.2mmol)在無水四氫呋喃(200mL)中的溶液中緩慢加入氫化鈉(1.13g，28.2mmol，60％分散液)。攪拌30分鐘后，通過加液漏斗加入在無水四氫呋喃(50mL)中的3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(7.08g，8.2mmol)。一旦添加完成，則除去冰浴并在氮?dú)猸h(huán)境中回流該反應(yīng)體系并通過反相HPLC監(jiān)測。18小時(shí)后，HPLC顯示大部分原料3，5-二溴-吡嗪-2-基胺已經(jīng)耗盡并將該反應(yīng)體系冷卻至室溫。在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，直到還剩50mL。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物并用50％鹽水(2x200mL)提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在真空中濃縮。使用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫而得到5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基胺，為白色固體(8.17g，83％產(chǎn)率)。實(shí)施例II(b)：按照步驟2由(2-氯-3，6-二氟-苯基)-甲醇和3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制備5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II(c)：1.將2-氯-3，6-二氟苯甲醛(1.0摩爾當(dāng)量)溶于THF(0.2110)并在0℃下攪拌5分鐘。加入相應(yīng)的氯化甲基鎂溶液(1.1摩爾當(dāng)量)。將該反應(yīng)體系逐步溫至環(huán)境溫度并攪拌2小時(shí)。向該混合物中加入甲醇和1NHCl并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，用MgSO4干燥，過濾并濃縮至得到1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，為油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.42(d，3H)，5.21(m，1H)，5.42(m，1H)，7.09(m，1H)，7.18(m，1H)。2.按照步驟2由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇和3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制備5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II(d)：1.按照實(shí)施例II(c)的步驟，使用氯化異丙基鎂制備1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.63(d，3H)，1.06(d，3H)，2.19(m，1H)，4.59(m，1H)，5.54(d，1H)，7.21(m，1H)，7.36(m，1H)。2.按照步驟2由1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇和3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制備5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II(e)：1.使用冰浴在0℃下在THF(150mL，0.5M)中將2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15g，0.072mol)攪拌10分鐘。緩慢加入氫化鋁鋰(來自Aldrich，2.75g，0.072mol)。將該反應(yīng)體系在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)體系在冰浴中冷卻并滴加水(3mL)，隨后緩慢加入15％NaOH(3mL)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入15％NaOH(9mL)，加入MgSO4并過濾該混合物以除去固體。用THF(50mL)洗滌固體并濃縮濾液而得到1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇(14.8gm，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H)。2.按照步驟2由1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙醇和3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制備5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II(f)：按照步驟2由(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-甲醇和3，5-二溴-吡嗪-2-基胺制備5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例I-1：將5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a)，100mg，0.29mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯酚(86mg，0.35mmol)、雙(三苯膦)鈀(II)氯化物(8mg，0.009mmol)和碳酸鈉(91mg，0.87mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)和水(0.5mL)中的混合物在氮?dú)猸h(huán)境中加熱至回流18小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，用Na2SO4干燥并用硅膠柱純化而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯酚，為淡松木色(pine)結(jié)晶(89mg，產(chǎn)率85％)。實(shí)施例I-2：1.向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯酚(5.00g，22.72mmol)和Cs2CO3(16.29g，49.9.98mmol)在DMF(100mL)中的混合物加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(4.65g，24.99mmol)和Kl(0.2g，0.6mmol)。將該混合物在65℃的油浴中攪拌過夜且然后冷卻至環(huán)境溫度。用乙酸乙酯(600mL)稀釋該反應(yīng)混合物并用水分配。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水層。用鹽水(5×100mL)洗滌合并的乙酸乙酯溶液，用Na2SO4干燥，過濾，冷凝并在高度真空中干燥至得到4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(6.8g，產(chǎn)率90％)，為黃白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，2H)，6.90(d，2H)，4.07(t，2H)，3.54(m，4H)，2.65(t，2H)，2.43(m，4H)。2.按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a))和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(在部分1中制備)制備3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺，為白色固體。實(shí)施例I-3：1.按照與實(shí)施例I-2中對4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉所述相同的步驟，使用3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯酚制備3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉，為白色蠟樣固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.28(t，1H)，7.22(dt，1H)，7.14(d，1H)，7.04(ddd，1H)，4.06(t，2H)，3.56(m，4H)，2.49(t，2H)，2.45(m，4H)。2.按照步驟3由部分1中制備的5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a))和3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉制備3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺，為淡黃色固體。實(shí)施例I-4：1.向4-溴吲哚(9.80g，50mmol)、二硼酸頻那醇酯(13.97g，55mmol)和KOAc(14.72g，150mmol)在DMSO(200mL)中的混合物中加入鈀催化劑PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.22g，1.5mmol)。給該體系脫氣且然后充三次氮?dú)?。將該混合物?0℃的油浴上和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌22小時(shí)。TLC顯示原料4-溴吲哚完全消失。將該混合物冷卻至室溫且然后傾入水(1L)。用乙酸乙酯將產(chǎn)物提取三次。用鹽水將合并的提取物洗滌五次以除去DMSO溶劑且然后用Na2SO4干燥。在洗滌步驟中，催化劑可以沉淀出來，將其通過過濾除去。過濾乙酸乙酯溶液并冷凝。用硅膠柱純化殘余物，用EtOAc-己烷(9∶1)洗脫。得到第一種級分，為副產(chǎn)物吲哚(1.25g，21％產(chǎn)率)，Rf0.55(EtOAc-己烷5∶1)。得到第二種級分為4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吲哚，為白色固體(8.01g，66％)，Rf0.46(EtOAc-己烷5∶1)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(bs，1H，N-H))，7.49(d，J7.7Hz，1H，H-5)，7.38(dd，J0.9Hz，1H，H-7)，7.38(t，J2.6Hz，1H，H-2)，7.06(dd，J7.7Hz，J7.0Hz，1H，H-6)，6.73(bd，J2.2Hz，1H，H-3)，1.32(s，12H，4CH3)；MS(m/e)：244(M+H)+。2.按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a))和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吲哚制備3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺。鑒定第一種級分為3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-5：進(jìn)行如實(shí)施例4中所述相同的實(shí)驗(yàn)并將第二種級分鑒定為3-[2-氯-6-(1H-吲哚-4-基)-芐氧基]-5-(1H-吲哚-4-基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-6：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a))和N-Boc吡咯-2-硼酸制備2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯。實(shí)施例I-7：向2-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯(實(shí)施例6，30mg，0.069mmol)在乙醇/水(2∶1，10mL)中的混合物中加入碳酸鈉(100mg，0.95mmol)。將該混合物回流過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯提取。用水、鹽水洗滌該混合物，用Na2SO4干燥并用硅膠柱純化而得到3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-8至I-12：按照步驟3，使用5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例I-8至I-12的化合物：4-氟苯基硼酸(實(shí)施例I-8)；苯基硼酸(實(shí)施例I-9)；2-氟苯基硼酸(實(shí)施例I-10)；3-氟苯基硼酸(實(shí)施例I-11)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基胺(實(shí)施例I-12)。實(shí)施例I-13：向在0℃下5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.28mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.021mL，0.28mmol)和4-甲基嗎啉(0.16mL)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮。用硅膠柱純化殘余物，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脫而得到N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺。實(shí)施例I-14：向在0℃下5-(4-氨基-苯基)-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(100mg，0.28mmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入吡啶(0.035mL，1.5eq.)和乙酸酐(0.03mL，0.28mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并過濾沉淀而得到N-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-乙酰胺，為白色固體。實(shí)施例I-15至I-35：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例I-15至I-35的化合物：3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(實(shí)施例I-15)；4-甲氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-16)；3-氨基苯硼酸(實(shí)施例I-17)；4-三氟甲氧基苯硼酸(實(shí)施例I-18)；2-羥基苯硼酸(實(shí)施例I-19)；2-苯氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-20)；3，4-二氟苯基硼酸(實(shí)施例I-21)；(3-異丙基)苯基硼酸(實(shí)施例I-22)；(2-三氟甲基苯基)硼酸(實(shí)施例I-23)；(2-甲氧基苯基)硼酸(實(shí)施例I-24)；(4-三氟甲基苯基)硼酸(實(shí)施例I-25)；[(2-甲基磺酰氨基)苯基]硼酸(實(shí)施例I-26)；4-羥甲基苯基硼酸(實(shí)施例I-27)；3，4-亞甲二氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-28)；2-三氟甲氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-29)；4-甲基噻吩-2-硼酸(實(shí)施例I-30)；2-芐氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-31)；3-甲氧基苯基硼酸(實(shí)施例I-32)；1-(叔-丁氧羰基)吲哚-2-硼酸；和使用20％在二氯甲烷中的三氟乙酸除去叔-丁氧羰基(實(shí)施例I-33)；(3-氟-4-芐氧基苯基)硼酸(實(shí)施例I-34)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸(實(shí)施例I-35)。實(shí)施例I-36：向4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(50mg，0.13mmol)、HOBT(21mg，0.156mmol)和EDC(30mg，0.156mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入N，N-二乙基乙二胺(0.022mL，0.156mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用EtOAc稀釋并用H2O分配。分離有機(jī)層并用EtOAc提取水層。合并有機(jī)層，用飽和NaHCO3洗滌并在真空中濃縮至干。使用柱色譜法純化該物質(zhì)(硅膠，99∶1-95∶5CH2Cl2/MeOH)而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-N-(2-二乙氨基-乙基)-苯甲酰胺(45mg，72％產(chǎn)率)，為白色固體。實(shí)施例I-37和I-38：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和N，N-二乙基-1，3-丙二胺(實(shí)施例I-37)和1-甲基哌嗪(實(shí)施例I-38)制備實(shí)施例I-37和I-38的化合物。實(shí)施例I-39：1.將(+)-芐氧羰基-D-脯氨酸(1.5g，6mmol)、EDC(2.3g，12mmol)、HOBt(800mg，6mmol)、TEA(1.5mL)和吡咯烷(853mg，12mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水和碳酸氫鈉稀釋該反應(yīng)體系并用二氯甲烷(3x)提取。濃縮合并的DCM并用硅膠柱純化而得到(R)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯。在環(huán)境溫度下使用在甲醇中的Pd/C氫化(R)-2-(吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸芐酯20小時(shí)而得到吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮。向在0℃下吡咯烷-1-基-(R)-吡咯烷-2-基-甲酮(1.2g，7.1mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入B2H6(10mL，10mmol)。將該混合物加熱至回流16小時(shí)。用HCl酸化該反應(yīng)體系并濃縮。用2NNaOH將殘余物堿化至pH10并用5％在DCM中的甲醇提取。濃縮有機(jī)層并用硅膠柱純化而得到800mg(73％)的(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷。2.按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例I-40至I-45：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-40至I-45的化合物：(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-40)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-41)；4-哌啶乙醇(實(shí)施例I-42)；(3S)-(3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-43)；(3R)-(3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-44)；和(S)-3-環(huán)丙氨基甲基-哌啶(按照用于實(shí)施例I-39中(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述步驟制備)(實(shí)施例I-45)。實(shí)施例I-46：1.在室溫下向表氯醇(來自Aldrich，Milwaukee，3.91mL，50.0mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入吡咯烷(4.18mL，50.0mmol)。將該混合物在55～60℃下攪拌20小時(shí)，然后回流3小時(shí)。在減壓下除去溶劑并得到1-氯-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇粗品，為油狀物(10g)。將該油狀產(chǎn)物溶于在MeOH(40mL)中的7M氨氣并在室溫下攪拌過夜。然后再加入30mL在MeOH中的7M氨氣并將該混合物在40℃下攪拌過夜。NMR顯示原料完全消失。除去溶劑并將殘余物溶于2NHCl且然后凍干至得到10.8g油狀鹽產(chǎn)物，在0℃下將其溶于MeOH-H2O并在攪拌的同時(shí)分部分加入樹脂(AG1-X8，氫氧化物形式)，直到溶液的pH高于9.0。過濾后，在減壓下蒸發(fā)濾液而得到游離胺1-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇，為淡黃色油狀物(8.6g)。不經(jīng)進(jìn)一步純化將該粗產(chǎn)物用于反應(yīng)。2.按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和1-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇制備4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)吡啶-3-基]-N-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例I-47至I-52：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-47至I-52的化合物：3-氟-1-(2S)-吡咯烷-2-基甲基-哌啶(按照對(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述的步驟制備)(實(shí)施例I-47)；1-環(huán)丙基-哌嗪(實(shí)施例I-48)；(R)-2-[(環(huán)丙基甲基-氨基)-甲基]-吡咯烷(按照對(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述的步驟制備)(第一種級分，實(shí)施例I-49；第二種級分，實(shí)施例I-50)；N-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-N-甲胺(按照與對1-氨基-3-吡咯烷-1-基-丙-2-醇所述相同的步驟制備)(實(shí)施例I-51)；和(2S)-2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基甲基]-吡咯烷(按照對(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷所述的步驟制備)(實(shí)施例I-52).實(shí)施例I-53：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸制備3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。實(shí)施例I-54：按照步驟4由3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{3-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例I-55：1.向4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯酚(10.0g，45.5mmol)和Cs2CO3(23.5g，68.25mmol)在DMF(60mL)中的溶液中加入α-溴乙酸乙酯(11.6g，68.25mmol)。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用Na2SO4干燥。過濾并蒸發(fā)后，在高度真空中干燥殘余物而得到[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(12.52g，90％產(chǎn)率)，為油狀物。2.在氮?dú)猸h(huán)境中將5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(a))(2.2g，6.3mmol)、[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯(2.9g，1.5eq.)、雙(三苯膦)鈀(II)氯化物(136mg)和碳酸鈉(1.93g，3.0eq.)在乙二醇二甲醚(30mL)、DMF(5mL)和水(8mL)中的混合物加熱至90-100℃下7小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，干燥并用硅膠柱純化而得到{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯。在室溫下用碳酸鈉和水將該酯處理過夜。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)體系。用水、鹽水洗滌該混合物，干燥并用硅膠柱純化而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸。實(shí)施例I-56：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。實(shí)施例I-57：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。實(shí)施例I-58：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和吲哚-5-硼酸制備3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-59：向3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-58，200mg，0.52mmol)在乙酸(4mL)和三氟乙酸(1mL)中的溶液中加入1-甲基-4-哌啶酮(0.32mL，2.6mmol)。將該溶液回流過夜并蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并冷凝。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-甲醇-三乙胺(95∶5∶0.1)洗脫而得到3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺(103.5mg，產(chǎn)率41％)，為橙色結(jié)晶固體。實(shí)施例I-60：向脫氣的3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-61，130mg，0.27mmol)在甲醇(50mL)和乙酸(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。給該溶液脫氣并充入三次氫氣且然后在氫氣囊中攪拌過夜。將該混合物通過C鹽墊過濾，用甲醇洗滌且然后冷凝。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并冷凝。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-甲醇-三乙胺(95∶5∶0.1)洗脫而得到3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]-吡啶-2-基胺，為白色固體。實(shí)施例I-61至I-68：按照步驟5由3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例I-61至I-68的化合物：嗎啉(實(shí)施例I-61)；哌啶(實(shí)施例I-62)；吡咯烷(實(shí)施例I-63)；二乙胺(實(shí)施例I-64)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例I-65)；按照(實(shí)施例I-66)的2，6-二甲基-嗎啉；(R)-吡咯烷-3-基-乙酰胺(實(shí)施例I-67)；和哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-68)。實(shí)施例I-69：按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和吲哚-5-硼酸制備3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-70至I-75：按照步驟5由3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例I-70至I-75的化合物：哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-70)；2，6-二甲基-嗎啉(實(shí)施例I-71)；(3S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺(實(shí)施例I-72)；哌啶(實(shí)施例I-73)；嗎啉(實(shí)施例I-74)；和吡咯烷(實(shí)施例I-75)。實(shí)施例I-76：1.向攪拌的5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(5g，18.6mmol)在DMSO(75mL，0.25M)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-雙-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(11.2g，44.3mmol)、乙酸鉀(5.5g，56.0mmol)和[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀II(1.23mmol)。給該混合物脫氣并充入三次氮?dú)馇胰缓笤?0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中加熱過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至環(huán)境溫度并用乙酸乙酯(2x100mL)稀釋。用水(1x50mL)、鹽水(1x50mL)稀釋該混合物，用MgSO4干燥并用硅膠柱純化而得到5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，為灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(t，3H)，4.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.42(d，1H)，7.54(d，1H)，8.05(s，1H)，11.96(s，1H)；MSm/z315(M+1)。2.按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制備5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。實(shí)施例I-77：向5-{6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g，5.5mmol)在甲醇∶水(60mL∶20mL)中的混合物中加入氫氧化鋰(0.65g，27.1mmol)。將該反應(yīng)體系加熱至回流過夜。蒸發(fā)大部分溶劑并酸化該混合物且攪拌10分鐘。過濾出沉淀并用水洗滌而得到5-{6-氨基-5-[(2，6-二氯芐基)氧基]吡啶-3-基}-1H-吲哚-2-甲酸，為褐色固體。實(shí)施例I-78至I-85：按照步驟4由5-[6-氨基-5-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚-2-甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-78至I-85的化合物：N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-78)；(3R)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-79)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(如實(shí)施例I-39制備)(實(shí)施例I-80)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(實(shí)施例I-81)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-82)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例I-83)，隨后在20％在二氯甲烷中的三氟乙酸中使Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-84)；2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基胺(實(shí)施例I-85)。實(shí)施例I-86：按照步驟3由3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯酚制備4-(6-氨基-5-芐氧基-吡啶-3-基)-苯酚。實(shí)施例I-87：按照步驟3由3-芐氧基-5-溴-吡啶-2-基胺和苯基硼酸制備3-芐氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-88：按照步驟6制備3-(3-甲氧基-芐氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-89至I-105：按照步驟6由下列化合物制備實(shí)施例I-89至I-105的化合物：2-氯-4-氟-芐基溴(實(shí)施例I-89)；2-氯芐基溴(實(shí)施例I-90)；2，5-二氯芐基溴(實(shí)施例I-91)；2-氯-5-三氟甲基芐基溴(實(shí)施例I-92)；2，4-二氯-5-氟-芐基溴(實(shí)施例I-93)；2-氯-3-三氟甲基-芐基溴(實(shí)施例I-94)；2-氯-3，6二氟-芐基溴(實(shí)施例I-95)；3，4-二氯-芐基溴(實(shí)施例I-96)；2-溴甲基-芐腈(實(shí)施例I-97)；2-氯-6-氟-3-甲基-芐基溴(實(shí)施例I-98)；2-溴甲基-1，3，4-三氟-苯(實(shí)施例I-99)；2-溴甲基-1，3-二氟-苯(實(shí)施例I-100)；2-溴甲基-1，3-二氟-4-甲基-苯(實(shí)施例I-101)；2-溴甲基-4-氯-1，3-二氟-苯(實(shí)施例I-102)；2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯(實(shí)施例I-103)；4-溴甲基-2-氟-1-甲氧基-苯(實(shí)施例I-104)；和1-溴甲基-3-硝基-苯，隨后將硝基還原成氨基并與甲磺酰氯反應(yīng)(實(shí)施例I-105)。實(shí)施例I-106：按照步驟7合成5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-芐氧基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-107至I-110：按照步驟7由下列化合物制備實(shí)施例I-107至I-110的化合物：1-溴甲基-萘(實(shí)施例I-107)；2-溴甲基-3-氯-1，4-二氟-苯(實(shí)施例I-108)；2-溴-N-(4-異丙基-苯基)-2-苯基-乙酰胺(實(shí)施例I-109)；和3-溴甲基-5-氯-苯并[b]噻吩(實(shí)施例I-110)。實(shí)施例I-111：按照步驟8合成{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例I-112至I-117：按照步驟8由下列化合物制備實(shí)施例I-112至I-117的化合物：2-溴甲基-1-氟-3-三氟甲基-苯(實(shí)施例I-112)；2-溴甲基-4-氟-1-三氟甲基-苯(實(shí)施例I-113)；1-(1-溴-乙基)-2-三氟甲基-苯(實(shí)施例I-114)；1-溴-2-溴甲基-苯(實(shí)施例I-115)；1-溴甲基-3-氟-2-三氟甲基-苯(實(shí)施例I-116)；和2-溴甲基-3-氯-1，4-二氟-苯(實(shí)施例I-117)。實(shí)施例I-118至I-121：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和下列化合物制備實(shí)施例I-118至I-121的化合物：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯酚(實(shí)施例I-118)；4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(實(shí)施例I-119)；4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-1H-吲哚(實(shí)施例I-120)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯甲酸(實(shí)施例I-121)。實(shí)施例I-122：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例I-123：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例I-124：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯氧基]-乙酸乙酯制備{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸乙酯。實(shí)施例I-125：在90-100℃下用碳酸鈉(1.28g，12.05mmol)和水(10mL)將(4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基)-乙酸乙酯(1.0g，2.41mmol)處理過夜。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌該混合物，干燥并用硅膠柱純化而得到4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸。實(shí)施例I-126：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。實(shí)施例I-127：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-乙酸和(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備2-{4-[6-氨基-5-(2，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯氧基}-1-[(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-乙酮。實(shí)施例I-128至I-134：按照步驟3由4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-苯酚和如下化合物制備實(shí)施例I-128至I-134的化合物：5-溴-3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-128)；5-溴-3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-129)；5-溴-3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-130)；2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈(實(shí)施例I-131)；5-溴-3-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-132)；5-溴-3-(2-氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-133)；和5-溴-3-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I-134)。實(shí)施例I-135：1.向在0℃下4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基胺(5.00g，22.8mmol)在二氯甲烷(100mL)和4-甲基嗎啉(16mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.1mL，28mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并用乙酸乙酯稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮至得到N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺，為白色固體(6.32g，產(chǎn)率93％)。MSm/z298(M+1)。2.按照步驟3由2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺制備N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺。實(shí)施例I-136：將10％NaOH溶液(25mL)加入到在乙二醇(55mL)中的N-{4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-甲磺酰胺(實(shí)施例I-135，650mg，1.65mmol)中。將該化合物加熱至回流并攪拌24小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫。蒸發(fā)大部分溶劑并酸化該混合物。過濾出沉淀的固體而得到2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧甲基]-苯甲酸，為淡棕色固體。中和濾液并用EtOAc(5x20mL)提取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥并濃縮至得到2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酰胺，為灰白色固體。實(shí)施例I-137：如實(shí)施例I-136制備2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸。實(shí)施例I-138至I-140：按照步驟4由2-[2-氨基-5-(4-甲磺酰氨基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-138至I-140的化合物：N-甲基-哌嗪(實(shí)施例I-138)；2-羥基乙胺(實(shí)施例I-139)；和異丁胺(實(shí)施例I-140)。實(shí)施例I-141：將5-溴-3-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(實(shí)施例I(e)，9.00g，27.0mmol)、4-羧基苯硼酸(4.41g，27.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.99g，0.9mmol)、碳酸鉀(13.1g，95.0mmol)、二甲基甲酰胺(72mL)和水(36mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至98℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.7為微量原料，在Rf0.4為產(chǎn)物和許多少量雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃。通過真空過濾收集固體，用30mL-乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。用432mL水和8mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并攪拌30分鐘。通過真空過濾收集固體并用5mL水洗滌。在冰浴中冷卻濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7.5。通過真空過濾收集固體，用10mL-乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到2.5g的4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和第二種化合物，為棕色固體，通過1H-NMR證實(shí)比例約為1∶1。潷析該物質(zhì)。用乙酸，使用pH計(jì)量器將濾液酸化至pH6.5。通過真空過濾收集固體，用10mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥至得到3.6g(36％產(chǎn)率)的4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，通過1H-NMR證實(shí)為含有5-10％雜質(zhì)的棕色固體。實(shí)施例I-142至I-149：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-氯-6-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-142至I-149的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-142)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-143)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-144)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后使用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-145)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-146)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-147)；2-嗎啉-4-基乙胺(實(shí)施例I-148)；3-嗎啉-4-基-丙胺(實(shí)施例I-149)。實(shí)施例I-150：將5-溴-3-(2-氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(4.50g，14.3mmol)、4-羧基苯硼酸(2.62g，15.8mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.56g，0.5mmol)、碳酸鉀(6.90g，50mmol)、二甲基甲酰胺(36mL)和水(18mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從82℃逐步加熱至93℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.3的產(chǎn)物和少量雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃。通過真空過濾收集固體，用10mL乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。用216mL水和4mL9N氫氧化鉀溶液稀釋合并的濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并與3gC鹽和3g活性炭一起攪拌30分鐘。通過真空過濾經(jīng)C鹽墊收集固體并用10mL水洗滌。潷析固體。在冰浴中冷卻合并的濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7。通過真空過濾收集固體，用20mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到2.7g(53％產(chǎn)率)的4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。實(shí)施例I-151至I-159：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-151至I-159的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-151)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-152)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-153)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸(實(shí)施例I-154)對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-155)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-156)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-157)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-158)；和3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例I-159)。實(shí)施例I-160：將2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈(9.0g，29.6mmol)、4-羧基苯硼酸(5.4g，32.5mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(1.1g，1.0mmol)、無水碳酸鉀(13.8g，70.0mmol)、二甲基甲酰胺(72mL)和水(36mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至90℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.7的微量原料、在Rf0.4的產(chǎn)物和在Rf0.5的雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃。通過真空過濾收集粘性固體，用30mL乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。用432mL水和8mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并攪拌30分鐘。通過真空過濾經(jīng)C鹽墊收集固體并用20mL水洗滌。潷析固體。在冰浴中冷卻合并的濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7.5。通過真空過濾收集固體，用20mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到8.5g(83％)的4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，為非常深色固體。實(shí)施例I-161至I-170：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-氰基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-161至I-170的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-161)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-162)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-163)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-164)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-165)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-166)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-167)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-168)；2-嗎啉-4-基-乙胺(實(shí)施例I-169)；和3-嗎啉-4-基-丙胺(實(shí)施例I-170)。實(shí)施例I-171：將5-溴-3-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺(6.96g，20.0mmol)、4-羧基苯硼酸(3.98g，24.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.74g，0.66mmol)、碳酸鉀(9.7g，70mmol)、二甲基甲酰胺(35mL)和水(17mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至95℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.7的微量原料、在Rf0.4的產(chǎn)物和在Rf0.5和0.3的雜質(zhì)。將該混合物冷卻至室溫并保持穩(wěn)定約48小時(shí)。通過真空過濾收集固體，用30mL乙醇∶水1∶1洗滌并保存。用210mL水和8mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并攪拌30分鐘。通過真空過濾經(jīng)C鹽墊收集固體并用20mL水洗滌。潷析固體。在冰浴中冷卻合并的濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7.5。通過真空過濾收集固體并用5mL水洗滌至得到約1g產(chǎn)物與原料反應(yīng)的斑點(diǎn)的混合物。潷析該混合物。在冰浴中冷卻濾液并用約10mL乙酸酸化至pH5-6。通過真空過濾收集固體，用10mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到2.9g(產(chǎn)率37％)的4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，為棕色固體。實(shí)施例I-172至I-181：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2，4-二氯-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-172至I-181的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-172)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-173)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-174)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-175)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-176)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-177)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-178)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-179)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-180)；和3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例I-181)。實(shí)施例I-182：將5-溴-3-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺(5.80g，16.7mmol)、4-羧基苯硼酸(3.05g，18.4mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.62g，0.6mmol)、碳酸鉀(8.10g，58mmol)、二甲基甲酰胺(47mL)和水(23mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至93℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.6的產(chǎn)物和少量雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃。通過真空過濾收集固體，用10mL乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。用300mL水和4mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并與3gC鹽和3g活性炭一起攪拌30分鐘。通過真空過濾經(jīng)C鹽墊收集固體并用10mL水洗滌。潷析固體。在冰浴中冷卻濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7.3。通過真空過濾收集固體，用20mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到4.5g(產(chǎn)率69％)的4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，為棕色固體。實(shí)施例I-183至I-192：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-183-I-192的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-183)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-184)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-185)；吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-186)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-187)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-188)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-189)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-190)；2-嗎啉-4-基-乙胺(實(shí)施例I-191)；和3-嗎啉-4-基-丙胺(實(shí)施例I-192)。實(shí)施例I-193：將2-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基氧基甲基)-芐腈(9.0g，26.8mmol)、4-羧基苯硼酸(4.9g，30.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(1.1g，1.0mmol)、無水碳酸鉀(13.1g，95mmol)、二甲基甲酰胺(72mL)和水(36mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至96℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.8的微量原料、在Rf0.5的產(chǎn)物和在Rf0.4的雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃并過濾以除去固體。用432mL水和8mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并加入4gC鹽和2g活性炭。通過真空過濾經(jīng)4gC鹽墊收集固體，用30mL乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。在冰浴中冷卻濾液用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH7.5。通過真空過濾收集固體，用20mL水洗滌并在真空中干燥而得到8.1g(產(chǎn)率80％)的4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，為深色固體。實(shí)施例I-194至I-201：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(4-叔丁基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-194至I-201的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-194)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-195)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-196)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-197)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例I-198)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-199)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-200)；和3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例I-201)。實(shí)施例I-202：將5-溴-3-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺(9.00g，27.0mmol)、4-羧基苯硼酸(4.41g，27.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.99g，0.9mmol)、碳酸鉀(13.1g，95mmol)、二甲基甲酰胺(72mL)和水(36mL)加入到安裝了溫度計(jì)、回流冷凝器和磁攪拌器的250mL三頸圓底燒瓶中。用氮?dú)獯祾咴摶旌衔锊⒃?小時(shí)期限內(nèi)從81℃逐步加熱至98℃。薄層色譜(乙酸乙酯∶己烷∶乙酸4∶6∶0.5)顯示在Rf0.7的微量原料、在Rf0.4的產(chǎn)物和少量雜質(zhì)。將該混合物冷卻至45℃。通過真空過濾收集固體，用20mL乙醇∶水1∶1洗滌并潷析。用432mL水和8mL9N氫氧化鉀溶液稀釋濾液(至pH12-13)，在冰浴中冷卻并攪拌30分鐘。通過真空過濾收集固體并用5mL水洗滌至得到約1g混合物，將其潷析。在冰浴中冷卻濾液并用乙酸，使用pH計(jì)量器酸化至pH6.5。通過真空過濾收集固體，用10mL乙醇∶水1∶1洗滌并在真空中干燥而得到3.6g(產(chǎn)率36％)的4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸，為棕色固體。實(shí)施例I-203至I-210：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-氯-4-氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-203至I-210的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-203)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-204)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-205)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-206)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-207)；1-哌嗪-1-基)-乙酮(實(shí)施例I-208)；2-嗎啉-4-基-乙胺(實(shí)施例I-209)；和3-嗎啉-4-基-丙胺(實(shí)施例I-210)。實(shí)施例I-211：按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯，為灰白色固體，產(chǎn)率55％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.94(s，3H)，4.79(brs，2H)，5.29-5.30(d，2H，J，1.6)，7.06-7.19(dt，1H，J，4.1，9.0)，7.2-7.26(m，1H)，7.37-7.38(d，1H，1.8)，7.58-7.61(m，2H)，8.01-8.02(d，2H，J，1.8)，8.08-8.11(m，2H)。向攪拌的4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(2.5g，6mmol)在溫?zé)岙惐?300mL)中的溶液中加入含有LiOH(0.74g，31mol)的H2O(100mL)。該反應(yīng)體系即刻變成橙色并在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。用EtOAc(200mL)和鹽水(50mL)稀釋該反應(yīng)體系。分離出有機(jī)層并用EtOAc(2x50mL)提取水層。合并有機(jī)層并用鹽水(2x25mL)洗滌，用Na2SO4干燥并在真空中濃縮至干而得到4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(2.4g，6mmol，99％)，為灰白色固體。實(shí)施例I-212至I-224：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-212至I-224的化合物：N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-212)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-213)；哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-214)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例I-215)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-216)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-217)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-218)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-219)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-220)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(實(shí)施例I-221)；3-吡咯烷-1-基-丙胺(實(shí)施例I-222)；2-嗎啉-4-基-乙胺(實(shí)施例I-223)；和3-嗎啉-4-基-丙胺(實(shí)施例I-224)。實(shí)施例I-225：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。實(shí)施例I-226至I-239：按照步驟4由3-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-226至I-239的化合物：N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-226)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-227)；哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯且然后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-228)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例I-229)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-230)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-231)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-232)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-233)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-234)；2-吡咯烷-1-基-乙胺(實(shí)施例I-235)；3-吡咯烷-1-基-丙基胺(實(shí)施例I-236)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-237)；3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例I-238)；和1-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例I-239)。實(shí)施例I-240：1.將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺(5g，22.8mmol)溶于DCM(100mL，0.2M)，將三乙胺(15mL，5.0摩爾當(dāng)量)加入到該混合物中。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌5分鐘。逐步加入3-氯丙-1-磺酰氯(4.2g，23.0mmol)。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌1小時(shí)并使其逐步達(dá)到室溫，加熱至70℃下回流2小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc和水稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并濃縮。通過硅膠柱純化殘余物而得到2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]異噻唑烷1，1-二氧化物，為灰白色固體(5.2g，產(chǎn)率70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，2H)，7.18(d，2H)，3.76(t，2H)，3.53(t，2H)，2.41(t，2H)，1.28(s，12H)。2.按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]異噻唑烷1，1-二氧化物制備3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-241：按照步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡啶-2-基胺和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]異噻唑烷1，1-二氧化物制備3-(2，6-二氯-芐氧基)-5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-242：按照步驟8制備5-[4-(1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基)-苯基]一3-(2-氟-6-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺。實(shí)施例I-243：按照步驟9制備2-二乙氨基-乙磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺。實(shí)施例I-244至I-266：按照步驟9制備實(shí)施例I-244至I-266的化合物。實(shí)施例I-267至I-269：按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和下列化合物制備實(shí)施例I-267至I-269的化合物，其中通過反相制備型HPLC純化，用乙腈-水-三氟乙酸系統(tǒng)洗脫，作為三氟乙酸鹽得到：2-(二甲氨基甲基)-苯基硼酸(實(shí)施例I-267)；3-(吡咯烷-1-基)-苯基硼酸(實(shí)施例I-268)；和N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(實(shí)施例I-269)。實(shí)施例I-270：按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-2-基胺和5-羧基噻吩-2-硼酸制備5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸。實(shí)施例I-271至I-276：按照步驟4由5-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-噻吩-2-甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-271至I-276：N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-271)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-272)；1-甲基-哌啶-4-基)-胺(實(shí)施例I-273)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例I-274)；2-吡咯烷-1-基-乙胺(實(shí)施例I-275)；和4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-276)。實(shí)施例I-277：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸。實(shí)施例I-278至I-285：按照步驟4由4-[6-氨基-5-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-278至I-285：4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-278)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-279)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例I-280)；3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例I-281)；(2S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-282)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例I-283)；N-甲基哌嗪(實(shí)施例I-284)；和4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基胺(實(shí)施例I-285)。實(shí)施例I-286至I-289：按照步驟9制備實(shí)施例I-286至I-289的化合物。實(shí)施例I-290：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例I-291至I-296：按照步驟4由4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例I-291至I-296的化合物：(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例I-291)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例I-292)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例I-293)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例I-294)；N-甲基-哌嗪(實(shí)施例I-295)；和3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例I-296)。實(shí)施例I-297至I-299：按照步驟9制備實(shí)施例I-297至I-299的化合物。實(shí)施例I-300至I-661：按照本文表中引用的步驟制備，但除外特別如下段中所述的內(nèi)容。當(dāng)表中引用的用″/″分開的多步驟時(shí)，表示依次進(jìn)行所示的步驟。實(shí)施例I-311：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例I-312：按照步驟4由3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺制備3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。實(shí)施例I-330：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{6-氨基-5-[1-(氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例I-331：按照步驟4由4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和相應(yīng)的胺作為原料制備4-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例I-342：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例I-343：按照步驟4由3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和相應(yīng)的胺作為原料制備(3-{6-氨基-5-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。實(shí)施例I-359：1.2-羥基-7-氧雜-4-氮(azonia)-螺[3.5]壬烷的制備：從加液漏斗中向嗎啉(17.4mL，0.2mol，1.0eq.)在乙醇(20mL)中的溶液中加入表氯醇(16.1ml，1.03eq.)。用冰水冷卻該反應(yīng)體系并逐步升溫至室溫。24小時(shí)后，在50℃下濃縮該反應(yīng)體系，直到不能再冷凝出蒸餾物為止。將所得油狀物儲存在室溫下24-48小時(shí)或直到觀察到大量結(jié)晶。用丙酮稀釋淤漿并過濾。在高度真空中干燥固體。得到20g結(jié)晶產(chǎn)物?？梢詽饪s母液并重復(fù)結(jié)晶過程以增加收率。2.1-嗎啉-4-基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-丙-2-醇的制備：在0℃下，將4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基]-苯酚(440mg，2mmol)加入到NaH(96mg，2eq)在DMF(10mL)中的攪拌混懸液中。1小時(shí)后，2-羥基-7-氧雜-4-氮翁-螺[3.5]壬烷(714mg，2eq.)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物傾入飽和NH4Cl溶液并用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，用Na2SO4干燥并濃縮至干。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脫而得到220mg產(chǎn)物，為粉紅色固體(30％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.915(d，J＝7.8Hz，2H)，4.89(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(m，3H)，3.55(m，4H)，2.40(m，6H)，1.27(s，12H)。MS(m/e)：364[M+H]+(100％)。3.按照步驟3由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和1-嗎啉-4-基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基]-苯氧基)-丙-2-醇作為原料制備1-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯氧基)-3-嗎啉-4-基-丙-2-醇。實(shí)施例I-371：按照步驟10制備4-甲基-哌嗪-1-甲酸(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺。實(shí)施例I-386：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例I-387：按照步驟4由3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和3，5-二甲基-哌嗪作為原料制備(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基)-吡啶-3-基]-苯基]-((3R，5S)-3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。實(shí)施例399：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸。實(shí)施例400：按照步驟4由4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸和2-吡咯烷-1-基-乙基胺作為原料制備4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例I-454：向5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(5.00g，13.15mmol)在DMF(73mL)和水(1mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(4.50g，26.3mmol)、Pd2(dba)3(0.602g，0.65mmol)和DPPF(0.86g，1.55mmol)。給該混合物脫氣并插入三次氮?dú)馇胰缓笤?00℃下該氮?dú)猸h(huán)境中攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)溶液分配在乙酸乙酯與水之間。用飽和NH4Cl-濃NH4OH-水(4∶1∶4)的溶液洗滌有機(jī)層，然后用MgSO4干燥。用硅膠柱純化粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)洗脫而得到6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-煙腈，為白色固體(4.15g，產(chǎn)率97％)。實(shí)施例I-455：通過制備6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-煙腈得到6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氰基-苯基)-乙氧基]-煙腈，為副產(chǎn)物。實(shí)施例I-456：通過還原6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-煙腈制備5-氨基甲基-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺。在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中向硼烷在THF(1.0M，16.8mL，16.8mmol)中的溶液中加入在無水THF(8mL)中的6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]煙腈(785mg，2.41mmol)。將該反應(yīng)溶液在0℃下和氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)且然后緩慢加入HCl溶液(6N，12mL)，隨后添加水(12mL)和甲醇(80mL)。將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，使殘余物分配在二氯甲烷與NaOH溶液(1N)之間。將水層提取三次并用MgSO4干燥合并的提取物。過濾、蒸發(fā)并在高度真空中干燥后，得到白色固體產(chǎn)物(750mg，產(chǎn)率94％)。實(shí)施例I-457：按照與步驟11中的步驟4相同的步驟制備(R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基甲基}-酰胺。實(shí)施例I-462：如下制備(S)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙-1，2-二醇：向冷卻至0℃的不對稱二羥基化-混合物α(2.33g)在t-BuOH和水(各8mL)的1∶1混合物中的溶液中加入3-[I-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-5-乙烯基-吡啶-2-基胺(500mg，1.67mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌至原料耗盡。定期加入三次以上AD-混合物α加載量以增加反應(yīng)率。加入水(5mL)并用EtOAc(3x20mL)提取該混合物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮。通過反相HPLC純化粗產(chǎn)物而得到(S)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-乙-1，2-二醇(320mg，產(chǎn)率53％)。實(shí)施例I-463：按照與實(shí)施例I-462中相同的步驟使用AD-混合物α制備(R)-1-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基0-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙-1，2-二醇。實(shí)施例II-1至II-6：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例II-1至II-6的化合物：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯酚(實(shí)施例II-1)；2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]異噻唑烷1，1-二氧化物(實(shí)施例II-2)；3-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(實(shí)施例II-3)；4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉(實(shí)施例II-4)；4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基胺(實(shí)施例II-5)；和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸(實(shí)施例II-6)。實(shí)施例II-7：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例II-8：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(2，6二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶制備{4-[5-氨基-6-(2，6-二氯-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。實(shí)施例II-9至II-32：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和按照實(shí)施例I-243中的步驟制備的下列制備實(shí)施例II-9至II-32的化合物：2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-9)；2-哌啶-1-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-10)；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-11)；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-12)；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-13)；2-[(2S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-14)；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-15)；2-二甲氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-16)；2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-17)；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-18)；2-[4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-19)；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-20)；2-[(3R)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-21)；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-22)；2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-23)；2-哌啶-1-基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-24)；2-二乙氨基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-25)；2-嗎啉-4-基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-26)；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-27)；2-二甲氨基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-28)；2-[4-(2-羥基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-29)；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-30)；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-31)；和2-環(huán)丙氨基-乙磺酸[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(實(shí)施例II-32)。實(shí)施例II-33：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸制備4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。實(shí)施例II-34：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷制備{4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯基{-[(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基]-甲酮。實(shí)施例II-35至II-46：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例II-35至II-46的化合物：2-吡咯烷-1-基-乙基胺(實(shí)施例II-35)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-36)；1-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙酮(實(shí)施例II-37)；3-吡咯烷-1-基-丙胺(實(shí)施例II-38)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例II-39)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-40)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例II-41)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例II-42)；3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例II-43)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例II-44)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例II-45)；和N-甲基哌嗪(實(shí)施例II-46)。實(shí)施例II-47：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺(實(shí)施例II(b))和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸(Aldrich，Milwaukee)制備3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。實(shí)施例II-48至II-60：按照酰胺化步驟4由3-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例II-48至II-60的化合物：N-甲基哌嗪(實(shí)施例II-48)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-49)；(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-50)；3，5-二甲基-哌嗪(實(shí)施例II-51)；3-嗎啉-4-基-丙基胺(實(shí)施例II-52)；4-吡咯烷-1-基-哌啶(實(shí)施例II-53)；(3S)-3-二甲氨基-吡咯烷(實(shí)施例II-54)；2-吡咯烷-1-基-乙基胺(實(shí)施例II-55)；1-甲基-哌啶-4-基胺(實(shí)施例II-56)；(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例II-57)；2-嗎啉-4-基-乙基胺(實(shí)施例II-58)；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙胺(實(shí)施例II-59)；和3-吡咯烷-1-基-丙胺(實(shí)施例II-60).實(shí)施例II-61：按照步驟3由5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和吲哚-5-硼酸制備3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II-62至II-68：按照步驟5由3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例II-62至II-68的化合物：吡咯烷(實(shí)施例II-62)；二乙胺(實(shí)施例II-63)；1-哌嗪-1-基-乙酮(實(shí)施例II-64)；2，6-二甲基-嗎啉(實(shí)施例II-65)；N-(S)-吡咯烷-3-基-乙酰胺(實(shí)施例II-66)；哌啶(實(shí)施例II-67)；和嗎啉(實(shí)施例II-68)。實(shí)施例II-69：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-[1-(2-氨-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基1]-乙基}-嗎啉制備3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基)-5-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺。實(shí)施例II-70：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-2-甲基-丙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉制備(3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡嗪-2-基胺，其為化合物的三氟乙酸鹽。使用反相C-18制備型HPLC純化產(chǎn)物，用乙腈-水-三氟乙酸洗脫并作為三氟乙酸鹽得到。實(shí)施例II-71至II-83：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和如下化合物制備實(shí)施例II-71至II-83的化合物：4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-嗎啉，隨后使用反相C-18制備型HPLC純化產(chǎn)物，用乙腈-水-三氟乙酸洗脫并作為三氟乙酸鹽得到(實(shí)施例II-71)；N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-甲磺酰胺(實(shí)施例II-72)；2-吡咯烷-1-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-73)；2-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-74)；2-哌啶-1-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(按照實(shí)施例I-243中的步驟制備)(實(shí)施例II-75)；2-(環(huán)丙基甲基-氨基)-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-76)；2-[(3R)-3-羥基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-77)；2-[(2S)-2-羥甲基-吡咯烷-1-基]-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-78)；2-二甲氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-79)；2-嗎啉-4-基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-80)；2-二乙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)(實(shí)施例II-81)；2-環(huán)丙氨基-乙磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯基]-酰胺(如實(shí)施例I-243中制備)；和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸(實(shí)施例II-83)。實(shí)施例II-84至II-88：按照酰胺化步驟4由3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和如下化合物制備實(shí)施例II-84至II-88的化合物：(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-84)；(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，隨后用在二氯甲烷中的三氟乙酸對Boc-基團(tuán)脫保護(hù)(實(shí)施例II-85)；(2R)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例II-86)；2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-乙基胺(實(shí)施例II-87)；和(2S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷(實(shí)施例II-88)。實(shí)施例II-89：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸制備3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。實(shí)施例II-90：按照酰胺化步驟4由3-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺制備3-{5-氨基-6-[1-2，6-二氯-3-氟-苯基]-乙氧基}-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-91：按照酰胺化步驟4由3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和3-吡咯烷-1-基-丙基胺制備3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-92：按照酰胺化步驟4由3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基胺制備(3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。實(shí)施例II-93：按照Suzuki偶聯(lián)步驟3由5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-苯甲酸制備4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。實(shí)施例II-94：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和2-嗎啉-4-基-乙基胺制備4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-95：按照酰胺化步驟4由4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺制備4-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-96至II-211：按照本文表中引用的步驟制備，除外特別在下段中描述的。實(shí)施例II-108：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。實(shí)施例II-109：按照步驟4以4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和3-吡咯烷-1-基-丙基胺為原料制備4-{5-氨基-6-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-121：按照與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基]-苯甲酸。實(shí)施例II-122：按照步驟4以3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基胺為原料制備{3-[5-氨基-6-(3-氟-2-三氟甲基-芐氧基)-吡嗪-2-基}-苯基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。實(shí)施例II-145：按照與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。實(shí)施例II-148：按照步驟4以4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和(R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙胺作為原料制備4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-((R)-2-羥基-3-吡咯烷-1-基-丙基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-156：按照與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和4-甲氧羰基苯硼酸制備4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。實(shí)施例II-157：按照步驟4以4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基胺作為原料制備4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。實(shí)施例II-168：使用與對4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸所述相同的步驟由5-溴-3-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺和3-甲氧羰基苯硼酸制備3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸。實(shí)施例II-169：按照步驟4以3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸和1-甲基-哌啶-4-基胺作為原料制備3-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。實(shí)施例II-193：按照步驟3以5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基胺和5-羧基噻吩-2-硼酸作為原料制備5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸。實(shí)施例II-194：按照步驟4以5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-甲酸和4-甲基-哌嗪-1-基胺作為原料制備{5-[5-氨基-6-(2-氯-3，6-二氟-芐氧基)-吡嗪-2-基]-噻吩-2-基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。實(shí)施例L-1至L-176：按照步驟40制備。在表5中，將化合物分成部分，每一部分具有字母名稱。將實(shí)施例序號用行指定為從左到右，例如在A部分中，首行中的化合物從左到右為實(shí)施例L-1至L-4且第二行中的化合物從左到右為實(shí)施例L-5至L-8。抑制％為50nM下c-MET抑制百分比。實(shí)施例L-177至L-352：按照步驟41制備。在表6中，將化合物分成部分，每一部分具有字母名稱。將實(shí)施例序號用行指定為從左到右。抑制％為1μM下c-MET抑制百分比。實(shí)施例L-353至L-548：按照步驟42制備。在表7中，將化合物分成部分，每一部分具有字母名稱。將實(shí)施例序號用行指定為從左到右。抑制％為1μM下c-MET抑制百分比。實(shí)施例L-549至L-636：按照步驟43制備。在表8中，將化合物分成部分，每一部分具有字母名稱。將實(shí)施例序號用行指定為從左到右。抑制％為1μM下c-MET抑制百分比。生物實(shí)施例可以理解在任意指定系列的化合物中，觀察到了一定范圍的生物活性。在目前優(yōu)選的方面中，本發(fā)明涉及能夠調(diào)制、調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白激酶活性的新化合物。下列試驗(yàn)用于選擇表現(xiàn)出最佳程度的所需活性的那些化合物。試驗(yàn)步驟下列體外試驗(yàn)用于測定本發(fā)明不同化合物對一種或多種PKs的活性和作用水平。使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)與相同品系設(shè)計(jì)類似的試驗(yàn)。通過文獻(xiàn)參考(Technikova-DobrovaZ，SardanelliAM，PapaS《FEBS通訊》(FEBSLett.)1991，11月，4；292：69-72)。一般步驟如下：將化合物和激酶試驗(yàn)試劑導(dǎo)入測試孔。通過添加激酶啟動試驗(yàn)。酶抑制劑降低了該酶的測定活性。在連續(xù)聯(lián)合的分光光度試驗(yàn)中，通過分析經(jīng)測定在340nm處吸收度減少的NADH消耗率來確定激酶導(dǎo)致的ADP時(shí)間依賴性產(chǎn)生。當(dāng)PK產(chǎn)生ADP時(shí)，它通過與磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸激酶反應(yīng)被重新轉(zhuǎn)化成ATP。在該反應(yīng)中還產(chǎn)生丙酮酸鹽。丙酮酸鹽隨后通過與乳酸脫氫酶反應(yīng)被轉(zhuǎn)化成乳酸鹽，同時(shí)將NADH轉(zhuǎn)化成NAD。NADH在340nm處具有可測定的吸收度，而NAD則沒有。下面提供了目前用于對具體PKs進(jìn)行連續(xù)-配對分光光度實(shí)驗(yàn)的優(yōu)選方案。然而，用于測定化合物對其它RTKs以及對CTKs和STKs的活性的該方案的適當(dāng)修改也屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員知識的范圍。HGFR連續(xù)聯(lián)合的分光光度試驗(yàn)本試驗(yàn)分析了HGFR對Met-2底物肽的酪氨酸激酶活性，所述的底物肽為來源于HGFR活化環(huán)的肽。材料和試劑：1.來自Upstate(Met，active)Cat.#14-526的HGFR酶。2.Met-2肽(HGFR活化環(huán))Ac-AFtDiMIYDNEWSVHNK(MW＝1960)。易溶于200mMHEPES，pH7.5，得到10mM儲備溶液。3.在200mMHEPES，pH7.5中的1MPEP(磷酸-烯醇-丙酮酸)。4.在200mMHEPES，pH7.5中的100mMNADH(B-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式)。5.在ddH2O中4MMgCl2(氯化鎂)6.在200mMHEPES，pH7.5中1MDTT(二硫蘇糖醇)。7.15個(gè)單位/mLLDH(乳酸脫氫酶)。8.15個(gè)單位/mLPK(丙酮酸激酶)。9.溶于ddH2O的5MNaCl。10.Tween-20(蛋白質(zhì)級)10％溶液。11.1MHEPES緩沖液：(N-[2-羥乙基]哌嗪-N-[2-乙磺酸])鈉鹽。溶于ddH2O，調(diào)節(jié)pH至7.5，使體積達(dá)到1L。在0.1μm過濾。12.HPLC級水；Burdick和Jackson#365-4，1×4升(或等量)。13.100％DMSO(SIGMA)。14.Costar#3880-用于Ki測定和抑制％的黑色澄清平底半?yún)^(qū)域平板。15.Costar#3359-用于連續(xù)稀釋的96孔聚丙烯圓底平板。16.Costar#3635-UV-用于抑制％的澄清平底平板。17.BeckmanDU-650w/微細(xì)胞固定器。18.Beckman4-位置微量細(xì)胞吸收池。步驟：制備用于酶的預(yù)稀釋緩沖液(DB)(就30mL制備液而言)1.DB終濃度為2mMDTT，25mMNaCl2，5mMMgCl2，0.01％Tween-20，和50mMHEPES緩沖液，pH7.5。2.通過將1.5mL1MHEPES加入28.1mLddH2O制成50mMHEPES。加入剩余的試劑。將60μL1MDTT、150μL5MNaCl2、150μL1MMgCl2和30μL10％Tween-20加入50mL錐形瓶而得到總體積為30mL。3.渦旋5-10秒。4.以1mL/管等分出DB并將管標(biāo)記為″DBHGFR″。5.注意：可以制備它并提早儲存。6.在-20℃的冷藏箱內(nèi)的微量離心管中冷凍未使用的等分部分。準(zhǔn)備化合物1.就化合物稀釋平板而言，將4μL10mM儲備溶液加入到平板的第1列中并用100％DMSO使體積達(dá)到100μL。2.設(shè)定精密度2000的稀釋方法。終濃度為在50％DMSO、100mMHEPES中200μM化合物(1∶2連續(xù)稀釋)。制備偶聯(lián)的酶緩沖液：1.試驗(yàn)中的終濃度：2.就10mL反應(yīng)緩沖液而言，將10μL1MPEP、33μL100mMNADH、50μL4MMgCl2、20μL1MDTT、6μL500mMATP和500μL10mMMet-2肽加入100mMpH7.5的HEPES緩沖液并渦旋/混合。3.將偶聯(lián)的酶LDH和PK加入反應(yīng)混合物。通過緩慢倒置混合。試驗(yàn)樣品1.分光光度計(jì)設(shè)置：2.將85μLCE反應(yīng)混合物加入試驗(yàn)平板的各孔中。3.將5μL稀釋的化合物加入到試驗(yàn)平板的孔中。4.將5uL50％DMSO的陰性對照加入到試驗(yàn)平板的最后1列中。5.使用多道移液器或定軌振蕩器混合。6.在37℃下預(yù)保溫10分鐘。7.將10μL500nMHGFR加入到試驗(yàn)平板的各孔中；HGFR終濃度為在100μL最終總體積中50nM。8.在λ＝340nm和37℃下測定活性10分鐘。下列試驗(yàn)用于測定本發(fā)明不同化合物對一種或多種PKs的活性和作用水平。使用本領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)與相同品系設(shè)計(jì)針對任意PK的類似試驗(yàn)。按照ELISA(酶聯(lián)夾心式免疫吸附測定)方式進(jìn)行本文所述的幾種試驗(yàn)(Voller等1980，″酶聯(lián)免疫吸附測定″-《臨床免疫學(xué)指南》(ManualofClinicalImmunology)，第2版，Rose和Friedman，Am.Soc.OfMicrobiology，Washington，D.C.，pp.359-371)。一般步驟如下：將化合物導(dǎo)入表達(dá)天然或重組方式的測試激酶的細(xì)胞選擇的時(shí)間期限，此后，如果測試激酶為受體，那么加入已知用于活化該受體的配體。裂解細(xì)胞并將裂解物轉(zhuǎn)入預(yù)先包被了識別酶磷酸化反應(yīng)底物的特異性抗體的ENLISA平板的各孔。洗滌掉細(xì)胞裂解物中的非底物成分并使用特異性識別磷酸酪氨酸的抗體檢測與未接觸測試混合物的對照細(xì)胞相比底物上類似化的量。下面提供了目前用于對具體PKs進(jìn)行ELISA實(shí)驗(yàn)的優(yōu)選方案。然而，用于測定化合物對其它RTKs以及對CTKs和STKs的活性的這些方案的適當(dāng)修改也屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員知識的范圍。本文所述的其它試驗(yàn)測定對活化測試激酶反應(yīng)形成的DNA的量，它是增殖反應(yīng)的一般測定值。用于該試驗(yàn)的一般步驟如下：將化合物導(dǎo)入表達(dá)天然或重組方式的測試激酶的細(xì)胞選擇的時(shí)間期限，此后，如果測試激酶為受體，那么加入已知用于活化該受體的配體。在至少保溫過夜后，加入DNA標(biāo)記試劑，諸如5-溴脫氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。使用抗-BrdU抗體或通過測定放射性檢測標(biāo)記的DNA量并與未接觸測試化合物的對照細(xì)胞比較。MET轉(zhuǎn)磷酸試驗(yàn)本試驗(yàn)用于測定聚(谷氨酸∶酪氨酸4∶1)底物上的磷酸酪氨酸水平作為鑒定該底物met轉(zhuǎn)磷酸的激動劑/拮抗劑的方式。材料和試劑：1.Corning96-孔ELISA平板，CorningCatalog#25805-96。2.聚(谷氨酸∶酪氨酸)4∶1，Sigma，Cat.No；P0275。3.PBS，GibcoCatalog#450-1300EB。4.50mMHEPES。5.封閉緩沖液：將25g牛血清清蛋白SigmaCat.NoA-7888溶于500mLPBS，通過4μm濾膜過濾。6.含有Met激酶結(jié)構(gòu)域的純化GST融合蛋白，SUGEN，Inc.。7.TBST緩沖液。8.10％含水(MilliQueH2O)DMSO。9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸，SigmaCat.No.A-5394。10.2X激酶稀釋緩沖液：就100mL而言，將10mL在pH7.5下的1MHEPES與0.4mL5％BSA/PBS、0.2mL0.1M原釩酸鈉和1mL5M氯化鈉在88.4mLdH2O中混合。11.4XATP反應(yīng)混合物：就10mL而言，將0.4mL1M氯化錳和0.02mL0.1MATP在9.56mLdH2O中混合。12.4X陰性對照混合物：就10mL而言，將0.4mL1M氯化錳在9.6mLdH2O中混合。13.NUNC96-孔V底聚丙烯平板，AppliedScientificCatalog#S-7209214.500mMEDTA。15.抗體稀釋緩沖液：就100mL而言，將10mL5％BSA/PBS、0.5mL在PBS中的5％速溶乳粉和0.1mL的0.1M原釩酸鈉在88.4mLTBST中混合。16.家兔多克隆抗磷酸酪氨酸抗體，SUGEN，Inc.。17.山羊抗-家兔辣根過氧化物酶綴合抗體，Biosource，Inc.。18.ABTS溶液：就1L而言，將19.21g檸檬酸、35.49gNa2HPO4和500mgABTS與足量dH2O混合制成1L。19.ABTS/H2O2：在使用前將15mLABST溶液與2μLH2O2混合5分鐘。20.0.2MHCl步驟：1.含有在100μLPBS中的2μg聚(Glu-Tyr)的山羊ELISA平板，在4℃下保持過夜。2.用150μL5％BSA/PBS將平板封閉60分鐘。3.用PBS將平板洗滌兩次，然后用pH7.4的50mMHepes緩沖液洗滌一次。4.將50μl稀釋的激酶加入打破所有孔中。(用激酶稀釋緩沖液稀釋純化的激酶。終濃度應(yīng)為10ng/孔。)5.加入25μL測試化合物(在4％DMSO中)或單獨(dú)的用于平板對照的DMSO(在dH2O中4％)。6.將激酶/化合物混合物保溫15分鐘。7.將25μL40mMMnCl2加入到陰性對照孔中。8.將25μLATP/MnCl2混合物加入到所有其它孔中(除外陰性對照)。保溫5分鐘。9.加入25μL500mMEDTA以終止反應(yīng)。10.用TBST洗滌平板3x。11.將在抗體稀釋緩沖液中按1∶10,000稀釋的100μL家兔多克隆抗-Ptyr加入到各孔中。通過振搖在室溫下保溫1小時(shí)。12.用TBST洗滌平板3x。13.按照1∶6,000在抗體稀釋緩沖液中稀釋BiosourceHRP綴合的抗-家兔抗體。加入100μL/孔并在室溫下通過振搖保溫1小時(shí)。14.用PBS洗滌平板1X。15.將100μLABTS/H2O2溶液加入到各孔中。16.如果必要，通過添加100μl0.2MHCl/孔終止發(fā)展的反應(yīng)。17.用帶有410nM處測試濾波器和630nM處參比濾波器的DynatechMR7000ELISA讀出器讀取平板。BrdU摻入試驗(yàn)下列試驗(yàn)使用改造的細(xì)胞表達(dá)選擇的受體且然后通過測定摻入DNA的BrdU評價(jià)所關(guān)注化合物對配體誘導(dǎo)的DNA合成的作用。下列材料、試劑和步驟一般用于如下的各BrdU摻入試驗(yàn)。注意具體試驗(yàn)中的變量。一般材料和試劑：1.合適的配體。2.合適改造的細(xì)胞。3.BrdU標(biāo)記試劑：10mM，在PBS中，pH7.4(RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)。4.FixDenat：固定溶液(RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)。5.綴合了過氧化物酶的抗-BrdU-POD：小鼠單克隆抗體(Chemicon，Temecula，CA)。6.TMB底物溶液：四甲基聯(lián)苯胺(TMB，備用，RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis，IN)。7.PBS洗滌溶液：1XPBS，pH7.4。8.白蛋白，牛(BSA)，級分V粉末(SigmaChemicalCo.，USA)。一般步驟：1.以8000個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種在96孔平板內(nèi)的10％CS、2mM下在DMEM中的Gin中。將細(xì)胞在37℃下和5％CO2中保溫過夜。2.24小時(shí)后，用PBS洗滌細(xì)胞且然后在不含血清的培養(yǎng)基(0％CSDMEM與0.1％BSA)中進(jìn)行血清饑餓(serum-starved)24小時(shí)。3.第3天時(shí)，向細(xì)胞中同時(shí)加入合適的配體和測試化合物。陰性對照孔接受不含血清的僅含有0.1％BSA的DMEM；陽性對照細(xì)胞接受配體，但不接受測試化合物。在96孔平板中用不含血清的含有配體的DMEM制備測試化合物并依次稀釋7個(gè)測試濃度。4.18小時(shí)的配體活化后，加入稀釋的BrdU標(biāo)記試劑(在DMEM中1∶100，0.1％BSA)并將細(xì)胞與BrdU(終濃度為10μM)一起保溫1.5小時(shí)。5.與標(biāo)記試劑一起保溫后，通過潷析和在紙巾上輕扣倒置的平板除去培養(yǎng)基。加入FixDenat溶液(50μl/孔)并將平板在室溫下和平板振蕩器上保溫45分鐘。6.通過潷析和在紙巾上輕扣倒置的平板除去FixDenat溶液。加入奶(5％在PBS中的脫水奶，200μl/孔)作為封閉溶液并將平板在室溫下和平板振蕩器上保溫30分鐘。7.通過潷析除去封閉溶液并用PBS將各孔洗滌一次。加入抗-BrdU-POD溶液(按1∶200在PBS中稀釋，1％BSA，50μl/孔)并將平板在室溫下和平板振蕩器上保溫90分鐘。8.通過潷析并用PBS沖洗5次除去抗體綴合物且通過在紙巾上倒置和輕扣干燥平板。9.加入TMB底物溶液(100μl/孔)并在室溫下和平板振蕩器上保溫20分鐘，直到顯現(xiàn)出的顏色足以進(jìn)行光度檢測。10.在DynatechELISA平板讀出器上的410nm處測定樣品的吸收度(按照″雙波長″方式在490nm處的濾波器讀數(shù)，作為參比波長)。HGF-誘導(dǎo)的BrdU摻入試驗(yàn)材料和試劑：1.重組人HGF(Cat.No.249-HG，R&DSystems，Inc.USA)。2.BxPC-3細(xì)胞(ATCCCRL-1687)。如上所述保留材料和試劑。步驟：1.以9000個(gè)細(xì)胞/孔將細(xì)胞接種在96孔平板內(nèi)的RPMI10％FBS中。將細(xì)胞在37℃下和5％CO2中保溫過夜。2.24小時(shí)后，用PBS洗滌細(xì)胞且然后在100μL不含血清的培養(yǎng)基(含有0.1％BSA的RPMI)中進(jìn)行血清饑餓24小時(shí)。3.第3天時(shí)，向細(xì)胞中加入含有配體(用含有0.1％BSA的RPMI制成1ug/mL；HGF終濃度為2000ng/mL)和測試化合物的25μL。陰性對照孔接受25μL不含血清的僅含有0.1％BSA的RPMI；陽性對照細(xì)胞接受配體(HGF)，但不接受測試化合物。在96孔平板中用不含血清的含有配體的RPMI制備5倍終濃度的測試化合物并依次稀釋至得到7個(gè)測試濃度。一般來說，測試化合物的最高濃度為100μM且使用1∶3的稀釋液(即測試化合物的終濃度范圍在0.137-100μM)。4.18小時(shí)的配體活化后，將12.5μL稀釋的BrdU標(biāo)記試劑(在RPMI中1∶100，0.1％BSA)加入到各孔中并將細(xì)胞與BrdU(終濃度為10μM)一起保溫1小時(shí)。5.與一般步驟相同。6.與一般步驟相同。7.通過潷析除去封閉溶液并用PBS將各孔洗滌一次。加入抗-BrdU-POD溶液(按1∶100在PBS中稀釋，1％BSA)(100μL/孔)并將平板在室溫下和平板振蕩器上保溫90分鐘。8.與一般步驟相同。9.與一般步驟相同。10.與一般步驟相同體內(nèi)動物模型異種移植動物模型人腫瘤作為異種移植物在無胸腺小鼠(例如Balb/c，nu/nu)體內(nèi)生長的能力為研究對人體腫瘤療法的生物反應(yīng)提供了有用的體內(nèi)模型。由于首次將人體腫瘤成功地異種移植入無胸腺小鼠(Rygaard和Povisen，1969，《斯堪迪納維亞病理學(xué)與微生物學(xué)學(xué)報(bào)》(ActaPathol.Microbial.Scand.)77：758-760)，所以已經(jīng)在裸鼠體內(nèi)移植了許多不同的人腫瘤細(xì)胞系(例如乳腺癌、肺癌、泌尿生殖器癌、胃腸癌、頭頸癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、骨癌和惡性黑素瘤)并使它們成功生長。下列試驗(yàn)用于測定本發(fā)明的不同化合物的活性、特異性和作用水平。三種類型的試驗(yàn)用于評價(jià)化合物：細(xì)胞/催化、細(xì)胞/生物和體內(nèi)。細(xì)胞/催化試驗(yàn)的目的在于測定化合物對TK使細(xì)胞中已知底物上的酪氨酸磷酸化的能力的作用。細(xì)胞/生物試驗(yàn)的目的在于化合物對細(xì)胞中TK刺激的生物反應(yīng)的作用。體內(nèi)試驗(yàn)的目的在于測定化合物在特定疾病，諸如癌癥的動物模型中的作用。用于皮下異種移植實(shí)驗(yàn)的合適的細(xì)胞系包括C6細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)瘤，ATCC#CCL107)、A375細(xì)胞(黑素瘤，ATCC#CRL1619)、A431細(xì)胞(表皮樣癌，ATCC#CRL1555)、Calu6細(xì)胞(肺，ATCC#HTB56)、PC3細(xì)胞(前列腺，ATCC#CRL1435)、SKOV3TP5細(xì)胞、S114(來自NCI的為cMet和HGF表達(dá)而遺傳改造的NIH3T3成纖維細(xì)胞細(xì)胞系)、U-87MG(人惡性膠質(zhì)瘤，ATCCHTB14)和為超表達(dá)EGFR、PDGFR、IGF-1R或任意其它測試激酶而遺傳改造的NIH3T3成纖維細(xì)胞。下列方案可以用于進(jìn)行異種移植實(shí)驗(yàn)：雌性無胸腺小鼠(BALB/c，nu/nu)獲自SimonsenLaboratories(Gilroy，CA)。將所有動物維持在清潔的室內(nèi)條件下的帶有Alpha-dri襯墊的微小隔離籠內(nèi)。它們可以隨意接受無菌嚙齒動物食物和飲水。使細(xì)胞系生長在合適的培養(yǎng)基(例如MEM、DMEM、Ham′sF10或Ham′sF12+5％-10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺(GLN))中。除非另有說明，所有細(xì)胞培養(yǎng)基、谷氨酰胺和胎牛血清均購自GibcoLifeTechnologies(GrandIsland，NY)。使所有細(xì)胞均生長在37℃下和90-95％空氣和5-10％CO2的加濕氣體中。通常將所有細(xì)胞系每周傳代培養(yǎng)兩次且如通過Mycotect法(Gibco)測定的支原體陰性。在與0.05％胰蛋白酶-EDTA融合或接近融合時(shí)收集細(xì)胞并以450xg沉淀10分鐘。將沉淀重新懸浮于無菌PBS或培養(yǎng)基(不含F(xiàn)BS)中至具體濃度且將細(xì)胞植入小鼠的后側(cè)脅腹(8-10只小鼠/組，2-10x106個(gè)細(xì)胞/動物)。使用venier測徑器在3-6周內(nèi)測量腫瘤生長。除非另有說明，將腫瘤體積計(jì)算為長x寬x高的乘積。使用斯氏t-檢驗(yàn)計(jì)算P值。一般可以通過從植入后第1天開始IP注射不同濃度遞送在50-100μL賦形劑(DMSO或VPD：D5W)中的測試化合物。Met磷酸化-細(xì)胞試驗(yàn)材料和試劑：1.Falcon10cm培養(yǎng)皿。2.A549肺癌細(xì)胞。3.F12K生長培養(yǎng)基(含有2％FBS+2mM谷氨酰胺)4.F12K試驗(yàn)培養(yǎng)基(含有0.1％BSA)。5.Fisher細(xì)胞刮棒。6.裂解緩沖液(HNTG、1mM原釩酸鈉、1mMPMSF和2mM氟化鈉)。7.1.5mLEppendorf管。8.Eppendorf微量離心機(jī)。9.BCA試驗(yàn)試劑A和B(#23223和23224，Pierce)。10.樣品試管旋轉(zhuǎn)器。11.凝膠印跡容器旋轉(zhuǎn)器。12.5X樣品緩沖液。13.Novex預(yù)鑄tris-甘氨酸8％丙烯酰胺凝膠。14.Bio-Rad電泳槽。15.SDS-PAGE緩沖液。16.TBS(pH7.6)+0.1％TritonX-100(TBST)，含有和不含5％奶。17.蛋白質(zhì)印跡轉(zhuǎn)移緩沖液。18.Osmonics硝化纖維紙。19.Bio-RadTransblot紙。20.凝膠轉(zhuǎn)移儀。21.抗-磷酸酪氨酸(小鼠單克隆)。22.Bio-Rad萬花筒預(yù)染色的標(biāo)準(zhǔn)品(161-0324)。23.綴合和未綴合瓊脂糖的抗-h-met(C-28)家兔多克隆(#sc-161AC和sc-161，SantaCruzBiotechnology，Inc.)。24.驢和抗-家兔Ig-HRP(NA934，Amersham)。25.折疊抗-小鼠Ig-HRP(NA931，Amersham)。26.SuperSignalWestPico化學(xué)發(fā)光底物(#34080，Pierce)。27.SaranWrap。28.KodakBioMax曝光儲片夾。29.FujiX線膠片。30.Kodak膠片顯影劑。步驟：1.將細(xì)胞平板固定在平皿內(nèi)含有2％FBS+2mM谷氨酰胺的生長培養(yǎng)基中。生長至接近融合。2.使細(xì)胞在含有0.1％BSA的試驗(yàn)培養(yǎng)基中血清饑餓過夜。3.將藥物加入到平板中，1個(gè)劑量/平板，通常以2-flod滴定。加入不含的試驗(yàn)培養(yǎng)基(含有與藥物相同的DMSO濃度)。4.將含有藥物的平板保溫4-5小時(shí)，然后加入50ng/mL的HG10分鐘。5.用PBS將平板洗滌一次，加入400μl裂解緩沖液并刮出細(xì)胞。收集在1.5mLEppendorf管中。6.在裂解緩沖液中約10-20分鐘后，以高速度(14,000g)在微量離心機(jī)中離心裂解物并將上清液收集在單獨(dú)的Eppendorf管中。7.使用BCA試驗(yàn)試劑測定蛋白質(zhì)濃度。8.使用裂解緩沖液將樣品濃度調(diào)節(jié)至在0.4mL中0.5mg蛋白質(zhì)。9.加入15μl抗-h-metAC用于免疫沉淀，將樣品在4℃下旋轉(zhuǎn)2小時(shí)。10.與裂解緩沖液將樣品洗滌3次并重新懸浮于35μl5X樣品緩沖液中。11.將樣品在100℃下煮沸10分鐘并以最高設(shè)置微量離心30分鐘以沉淀瓊脂糖珠。12.將15μl各上2個(gè)凝膠，一個(gè)用于抗-磷酸化，而另一個(gè)用于抗-h-met。還加載10μl預(yù)染色的標(biāo)準(zhǔn)品，每個(gè)凝膠一個(gè)泳道。13.使凝膠在100-125V周圍運(yùn)轉(zhuǎn)，然后將凝膠轉(zhuǎn)至硝化纖維上在70mAmps下過夜或在500mAmps下1小時(shí)。14.在旋轉(zhuǎn)器上TBS+0.1％TritonX-100(TBST)+5％PBS中耗封閉膜1小時(shí)。除非另有說明，從這點(diǎn)開始所有步驟均在室溫下進(jìn)行。15.在旋轉(zhuǎn)器上加入0.8μg/mL抗磷酸酪氨酸和0.25μg/mL抗-h-met2小時(shí)或過夜。16.將膜在旋轉(zhuǎn)器上的TBST中洗滌3次，每次5分鐘。17.在旋轉(zhuǎn)器上以1∶5000加入HRP-綴合的抗體)山羊抗-小鼠用于抗磷酸酪氨酸(antiphosphotyroeins)；驢抗-家兔用于nati-h-met)約45分鐘。18.將膜在旋轉(zhuǎn)器上的TBST中洗滌3次，每次5分鐘。19.共同加入等體積的在3eSuperSignal試劑盒中的2種試劑(3表1表3表5A部分：實(shí)施例L-1-L-16B部分：實(shí)施例L-17-L-32C部分：實(shí)施例L-33-L-48D部分：實(shí)施例L-49-L-64E部分：實(shí)施例L-65-L-80部分F：實(shí)施例L-81-L-96G部分：實(shí)施例L-97-L-112H部分：實(shí)施例L-113-L-128I部分：實(shí)施例L-129-L-144J部分：實(shí)施例L-145-L-160K部分：實(shí)施例L-161-L-176表6A部分：實(shí)施例L-177-L-192B部分：實(shí)施例L-193-L-208C部分：實(shí)施例L-209-L-224D部分：實(shí)施例L-225-L-240E部分：實(shí)施例L-241-L-256F部分：實(shí)施例L-257-L-272G部分：實(shí)施例L-273-L-288G部分：實(shí)施例L-289-L-304I部分：實(shí)施例L-305-L-320J部分：實(shí)施例L-321-L-336K部分：實(shí)施例L-337-L-352表7A部分：實(shí)施例L-353-L-368B部分：實(shí)施例L-369-L-384C部分：實(shí)施例L-385-L-400D部分：實(shí)施例L-401-L-416E部分：實(shí)施例L-417-L-432F部分：實(shí)施例L-433-L-448G部分：實(shí)施例L-449-L-464H部分：實(shí)施例L-465-L-480I部分：實(shí)施例L-481-L-496J部分：實(shí)施例L-497-L-512K部分：實(shí)施例L-513-L-528L部分：實(shí)施例L-529-L-548表8A部分：實(shí)施例L-549-L-561B部分：實(shí)施例L-565-L-580C部分：實(shí)施例L-581-L-596D部分：實(shí)施例L-597-L-612E部分：實(shí)施例L-613-L-628F部分：實(shí)施例L-629-L-636本發(fā)明并不限于作為解釋本發(fā)明各方面的典型方面，且屬于功能等價(jià)物的任意克隆、DNA或氨基酸序列均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)際上，包括本文所述在內(nèi)的根據(jù)上述描述和附圖對本發(fā)明的各種修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。這類修改屬于待批權(quán)利要求的范圍。將2003年2月26日提交的美國臨時(shí)申請順序號US60/449,588和2004年1月29日提交的美國臨時(shí)申請順序號US60/540,229披露的全部內(nèi)容引入本文作為參考。將本文引述的所有參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。