本發(fā)明屬于化合物合成的技術(shù)領(lǐng)域，具體地涉及到一種黃酮類或異黃酮類化合物及其用途。

背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是輸血后以及散發(fā)性肝炎的主要病原，病毒體呈球形，直徑小于80nm(在肝細胞中為36～40nm，在血液中為36～62nm)，為單股正鏈RNA病毒，在核衣殼外包繞含脂質(zhì)的囊膜，囊膜上有剌突。HCV-RNA大約有9500～10000bp組成，在5′非編碼區(qū)下游緊接一開放的閱讀框(openreadingframe，ORF)，基因組排列順序為5′-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，編碼3014個氨基酸的單一多聚蛋白前體，經(jīng)宿主信號肽酶和病毒蛋白酶裂解為結(jié)構(gòu)蛋白(C、E1、E2、P7)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4和NS5)。非結(jié)構(gòu)基因NS5區(qū)位于基因組第6258-9374nt，由NS3絲氨酸蛋白酶裂解成NS5a和NS5b兩部分，裂解位點位于cys-2420/ser2421間，不同HCV分離株的裂解位點及其側(cè)翼序列相對保守。NS5a區(qū)位于6258-7601nt，編碼1973-2420aa，蛋白的相對分子量為56KD(即P56)和58KD(即P58)，P58是P56的過磷酸化形式，在NS3、NS4a和NS4b存在情況下，P56才能轉(zhuǎn)變成P58。目前公認(rèn)對丙型肝炎抗病毒治療有效藥物是干擾素(IFN)，但HCV感染者對干擾素治療的應(yīng)答不一，平均應(yīng)答率不足50％，且停藥后復(fù)發(fā)率較高。FDA于2011年批準(zhǔn)了兩個NS3/4a絲氨酸蛋白酶抑制劑Telaprevir和Boceprevir上市，為丙型肝炎的治療提供了新的有效方法。但是耐藥性和毒副作用的出現(xiàn)，使得HCV病毒的治療仍然需要新型藥物，如作用于新型靶點NS5a的抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物，或其氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物或藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，R1為式(III)、式(IV)或式(V)所示，其中，A為連接鍵、C1-C3亞烷基或C1-C2亞烷基氨基甲酰基；R2、R3、R4、R5獨立地為H、D、OH、鹵素、CN、氨基，或者選自未被取代的或被1～5個R0取代的下列取代基組：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲酰基，(C1-C8烷基)1-2氨基甲酰基，C1-C8烷基巰基，C1-C8烷基磺?；珻1-C8烷基亞磺?；?，C1-C8烷基、未被取代或被1～2個羥基或1～2個(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C8雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5個氧取代的C1-C8烷基；或者，R1、R2與其連接的碳原子一起形成咪唑環(huán)，即R1、R2與黃酮或異黃酮上自身的苯基形成稠環(huán)結(jié)構(gòu)——苯并咪唑環(huán)，該咪唑環(huán)上兩個氮原子之間的一個碳原子連接有式(VI)所示的基團；其中，R1′獨立地為H、D、OH、鹵素、CN、氨基，或者選自未被取代的或被1～5個R0取代的下列取代基組：(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲?；?，(C1-C8烷基)1-2氨基甲?；珻1-C8烷基巰基，C1-C8烷基磺?；珻1-C8烷基亞磺?；?，C1-C8烷基、未被取代或被1～2個羥基或1～2個(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C8烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C8雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5個氧取代的C1-C8烷基；或者相鄰兩個碳原子上的R1′與其連接的2個碳原子一起形成C3-C7的碳環(huán)，或者同一碳原子上的兩個R1′與其連接的1個碳原子形成可被0～2個選自N、O和S雜原子插入的3～7元環(huán)，或者中間間隔有1個碳原子的2個碳原子上的R1′與其連接的2個碳原子一起形成C3-C7的碳環(huán)；R2′為選自未被取代的或被1～5個R0取代的下列取代基組：C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C7雜環(huán)烷基或C6-C10的芳基；R3′為H、D，或選自未被取代的或被1～5個R0取代的C1-C8烷基；R4′為選自未被取代的或被1～5個R0取代的下列取代基組：C1-C8烷基、C1-C8烷基甲酰基或C1-C8烷氧基甲?；换蛘逺3′、R4′與其連接的氮原子形成含有1個N原子且含有0～2個選自N、O和S雜原子的3～7元單環(huán)、4～12元雙環(huán)或5～12元螺環(huán)。R0為H、D、OH、鹵素、CN、氨基、(C1-C8烷基)1-2氨基、C1-C8烷氧基甲?；?，(C1-C8烷基)1-2氨基甲?；?，C1-C8烷基巰基，C1-C8烷基磺?；珻1-C8烷基亞磺?；珻1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C2-C8雜環(huán)烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、糖基氧基、或被1～5個氧取代的C1-C8烷基。在本發(fā)明中，優(yōu)選地，R2、R3、R4、R5、R1′獨立地選自未被取代的或被1～3個R0取代的下列取代基組：(C1-C6烷基)1-2氨基、C1-C6烷氧基甲?；?C1-C6烷基)1-2氨基甲?；?，C1-C6烷基巰基，C1-C6烷基磺?；?，C1-C6烷基亞磺酰基，C1-C6烷基、未被取代或被1～2個羥基或1～2個(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6雜環(huán)烷基、或被1～3個氧取代的C1-C6烷基；R2′為未被取代的或被1～3個R0取代的C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C6雜環(huán)烷基或C6-C8的芳基；R3′為未被取代的或被1～3個R0取代的C1-C6烷基；R4′為未被取代的或被1～3個R0取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基甲?；駽1-C6烷氧基甲酰基。在本發(fā)明中，更優(yōu)選地，R2、R3、R4、R5、R1′獨立地選自未被取代的或被1個R0取代的下列取代基組：(C1-C4烷基)1-2氨基、C1-C4烷氧基甲?；?，(C1-C4烷基)1-2氨基甲?；珻1-C4烷基巰基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基、未被取代或被1～2個羥基或1～2個(C1-C2烷基)1-2氨基取代的C1-C4烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C4雜環(huán)烷基、或被1～3個氧取代的C1-C4烷基；R2′為未被取代的或被1個R0取代的C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C4雜環(huán)烷基或苯基；R3′為未被取代的或被1個R0取代的C1-C4烷基；R4′為未被取代的或被1個R0取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基甲酰基或C1-C4烷氧基甲?；?。在本發(fā)明中，所述的糖基氧基可以為任意單糖糖基或二糖糖基，如為葡萄糖基氧基、核糖基氧基、阿拉伯糖基氧基、木糖基氧基或果糖基氧基等等。式(I)所示或式(II)所示的結(jié)構(gòu)式中表示為單鍵或雙鍵。優(yōu)選地是，R1為下列取代基之一：和其中，R11′為C1-C8烷基或C1-C8烷氧基，優(yōu)選為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，更優(yōu)選地為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。本發(fā)明具體包括如下化合物：本發(fā)明的另一目的在于提供式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物在制備治療HCV感染的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的又一目的在于提供式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物在HCV感染的疾病方面的應(yīng)用。本發(fā)明的再一目的在于給予HCV感染的病人施加有效量的式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物。本發(fā)明的再一目的在于提供式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物與HCVNS3/4a蛋白酶抑制劑、HCVNS5b聚合酶抑制劑或其它抗丙肝藥物聯(lián)合用于治療HCV感染的病人。本發(fā)明式(I)所示的黃酮類或式(II)所示的異黃酮類化合物的合成流程如下所示：步驟一：將黃酮類或異黃酮類原料與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯在催化劑Pd(dppf)Cl2下于1，4-二氧六環(huán)溶劑中加熱反應(yīng)得到中間體化合物。步驟二：再將中間體化合物與R1L(其中L為鹵素或OTf)在1，4-二氧六環(huán)/H2O溶劑中用Pd(dppf)Cl2催化反應(yīng)得到式(I)或式(II)所示的目標(biāo)化合物。具體實施方式實施例1化合物AA-2的合成：三氟甲磺酸酐(Tf2O)(2.2eq)在室溫下加入到大豆素A-1(1g)和吡啶(5eq)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加完后室溫攪拌3小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，加水淬滅，二氯甲烷萃取。二氯甲烷層用1NHCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗，干燥，旋干得到1.75g產(chǎn)物，淡黃色中間體A-2固體。步驟一：中間體A-3的合成中間體A-2(2g)、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(4eq)、KOAc(5eq)、Pd(dppf)Cl2([1，1′-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀)(0.1eq)在1，4-二氧六環(huán)(40mL)中加熱到80℃過夜，加水淬滅，乙酸乙酯萃取，柱層析(PE/EA(石油醚/乙酸乙酯)100∶1～10∶1)純化得到1.75g中間體A-2白色固體。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.94(s，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.0Hz，J＝0.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，1.40(s，12H)，1.38(s，12H).步驟二：化合物A(鹽酸鹽)的合成中間體A-3(100mg)、式(i)化合物(WO2011079327)(2eq)、Na2CO3(6eq)和Pd(dppf)Cl2(0.2eq)在1，4-二氧六環(huán)/H2O(2/1，3mL)中80℃下攪拌過夜，反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷萃取，二氯甲烷層用鹽水洗滌，干燥，濃縮，柱層析(DCM/MeOH(二氯甲烷/甲醇)＝200∶1～100∶1)得到80mg淡黃色產(chǎn)物。粗品制備板(EA/MeOH(醋酸乙酯/甲醇)＝50/1)分離后得到30mg淡黃色固體。然后溶在甲基叔丁基醚/1，4-二氧六環(huán)(1/1，1.5mL)中，滴加HCl/1，4-二氧六環(huán)(4.5N)，室溫攪拌過夜，靜置1小時，上層清液吸走，固體抽干，然后在乙酸乙酯中室溫攪拌兩小時，過濾，干燥得到12mg淡黃色固體(化合物A)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ14.92(s，1H)，14.58(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24-8.22(m，3H)，8.15(s，1H)，7.98-7.96(m，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.31(m，2H)，5.16(q，J＝7.6Hz，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.95-3.86(m，4H)，3.55(s，6H)，2.43-2.33(m，2H)，2.22-2.12(m，4H)，2.08-2.02(m，4H)，0.87-0.77(m，12H).實施例2化合物BB-1的合成：2-乙?；?4-溴苯酚(2g，9.3mmol)溶解在吡啶(10mL)中，再加入對溴苯甲酰氯(2.042g，9.3mmol)，把反應(yīng)液加熱到80℃攪拌30分鐘，TLC反應(yīng)完全，冷卻到室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，有固體析出，過濾固體，濾餅用飽和NaHCO3洗兩遍，然后再用石油醚洗三遍，干燥固體，得到白色固體B-1(2.6g，收率70％)。B-2的合成：B-1(2.6g，6.5mmol)溶解在吡啶(15mL)中，再加入氫氧化鉀(1g)，該混合物加熱到70℃，攪拌3小時，冷卻到室溫，倒入冰水中，用稀鹽酸調(diào)pH＝3～5，固體過濾，濾餅用石油醚洗三遍，重結(jié)晶，得到黃色固體B-2(2g，收率77％)。B-3的合成：B-2(2g，5mmol)加入到濃H2SO4(10mL)中，室溫攪拌1小時，倒入冰水中，過濾，濾餅用水洗5遍，乙醇洗重結(jié)晶，得到白色固體B-3(1.8g，收率90％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.80-7.83(m，3H)，7.17(s，1H).B-4的合成：以B-3為原料，方法同實施例1的步驟一，得到B-4(180mg，收率80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，1.30(s，12H)，1.20(s，12H).化合物B的合成：以B-4為原料，方法同實施例1的步驟二，得到化合物B(鹽酸鹽)(46mg，收率20％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ14.80(brs，4H)，8.53(s，1H)，8.32(m，5H)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(t，J＝7.6Hz，2H)，7.25(s，1H)，5.15-5.21(m，2H)，4.13(m，2H)，3.80-3.97(m，，4H)，3.65(s，3H)，3.64(s，3H)，2.23-2.45(m，2H)，2.14-2.20(m，4H)，2.09-2，14(m，4H)，0.85(m，6H)，0.78(m，6H)；ESI-LCMSm/z807.2(M+H).實施例3化合物CC-2的合成：化合物C-1(21g，93mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(200mL)中，氮氣保護，0℃下加入AlCl3(12.8g，96mmol)，攪拌20分鐘，間溴苯酚(11g，64mmol)的1，2-二氯乙烷溶液在0℃下加入到上述反應(yīng)液中，混合物加熱回流過夜，冷卻到室溫，倒入到冰的HCl(1M)中，用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，過柱純化(PE∶EA＝100∶1)，濃縮后用乙酸乙酯/石油醚(1/3)重結(jié)晶，得到白色固體C-2(9g，收率38％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝6.0Hz，1.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.43(s，2H).C-3的合成：中間體C-2(3g，8.1mmol)加入到NaOH(10％aq，225mL)中，然后在60℃加入多聚甲醛(0.486g，16.2mmol)，然后60℃攪拌5小時，中間體C-2完全消失，過濾固體，干燥固體，然后用乙醇重結(jié)晶得到白色固體C-3(1.1g，收率36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28(t，J＝6.2Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.2，11.2Hz，1H)，4.70(dd，J＝11.2，5.2Hz1H)，4.30(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H).C-4的合成：中間體C-3(200mg，0.52mmol)、雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(532mg，2.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(76mg，0.1mmol)、KOAc(308mg，3.14mmol)、1，4-二氧六環(huán)(5mL)加入到拇指瓶中，氮氣置換3次，在氮氣氛圍下加熱到80℃攪拌2小時，濃縮反應(yīng)液，柱層析純化(PE∶EA＝5∶1)得到白色產(chǎn)物C-4(200mg)。ESI-LCMSm/z478(M+H).化合物C的合成以C-4為原料，方法同實施例1的步驟二，得到化合物C(60mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.30-11.0(multibrs，2H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.45(m，4H)，7.18(m，1H)，6.96(s，1H)，5.40-5.50(m，2H)，5.20-5.30(m，2H)，4.68(m，1H)，4.33(m，2H)，3.55-3.98(m，10H)，2.9-3.10(m，2H)，2.35(m，2H)，2.15(m，4H)，1.95(m，4H)，0.87(m，12H)；ES-LCMSm/z809.3(M+H).實施例4化合物DD-1的合成：中間體C-2(1g，2.7mmol)、NaOAc(2.217g，27mmol)、醋酐(8mL)加入到一個單口瓶中，氮氣保護下加熱回流過夜，反應(yīng)液倒入冰水中，有固體析出，過濾，濾餅溶解在乙酸乙酯中，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，過柱純化(PE∶EA＝20∶1)，得到中間體D-1(850mg，收率80％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，2.29(s，3H).D-2的合成：以D-1為原料(300mg，0.761mmol)，方法同實施例1的步驟一，得到D-2(280mg，收率78％)。ES-LCMSm/z489.2(M+H).化合物D的合成以D-2(450mg，0.95mmol)為原料，方法同實施例1的步驟二，得到化合物D(120mg，收率15％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.85(brs，1H)，10.61(brs，1H)，10.41(brs，1H)，8.19-8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72(m，1H)，7.49(m，1H)，7.32(m，3H)，7.24(s，1H)，5.12(t，J＝12Hz，2H)，5.29(m，2H)，4.35(t，J＝7.6Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.75(m，9H)，3.10(m，2H)，2.39(m，2H)，2.33(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)，2.05(m，3H)，1.08(m，2H)，0.90(m，12H)；ES-LCMSm/z821.3(M+H).實施例5化合物EE-1的合成：中間體C-2(2g，5.4mmol)、苯甲酸酐(3.668g，16.2mmol)、三乙胺(20mL)、加入到單口瓶中，氮氣下加熱回流過夜，冷卻到室溫，反應(yīng)液倒入冰水中，用HCl(2N)調(diào)pH＝3，攪拌2小時，過濾，濾餅溶解在甲醇(50mL)中，NaOH(2N，10ml)溶液加入上述甲醇溶液中，回流2小時，反應(yīng)液冷卻到室溫，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。柱層析純化(PE∶EA＝20∶1)，得到E-1(550mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.43(m，5H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)。E-2的合成：以E-1(100mg，0.219mmol)為原料，方法同實施例1的步驟一，得到E-2(110mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝7.6Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.29(m，4H)，1.41(s，12H)，1.36(s，12H)?；衔顴的合成以E-2(110mg，0.20mmol)為原料，方法同實施例1的步驟二，得到化合物E(35mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：10.88(brs，1H)，10.75(brs，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.65-7.77(m，2H)，7.15-7.49(m，8H)，5.60(d，J＝9.2Hz，2H)，5.25-5.35(m，2H)，4.30-4.38(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，3.62-3.78(m，9H)，3.15(m，2H)，1.95-2.45(m，9H)，0.89(m，12H)；ESI-LCMSm/z883.3(M+H).實施例6化合物FF-1的合成：5′-溴-2′-羥基苯乙酮(1.075g，5mmol，1.0eq)和原料對溴苯甲醛(0.925g，5mmol，1.0eq)攪拌下溶于EtOH(乙醇)(30mL)中。將NaOH(0.6g，15mmol，3.0eq)加入上述反應(yīng)液中，室溫攪拌。反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用HCl水溶液(10％)調(diào)節(jié)pH＝6～7，析出黃色固狀物。抽濾后所得固體溶于乙酸乙酯(250mL)中，無水Na2SO4干燥。過濾后，減壓旋蒸得黃色固體F-1(1.53g，收率80％)。1HNMR(...