具有抑制11β-HSD1酶活性的化合物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法，以及包含其作為活性成分的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種抑制人11β-HSD1的新型化合物或其藥學上可接受的鹽及其制備方法，以及一種包含所述化合物作為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)：
代謝綜合征是一類尤其在發(fā)達國家、亞洲和發(fā)展中國家增長迅速的疾病。這種疾病以肥胖、II型糖尿病、高血脂、高血壓、動脈硬化、冠心病和慢性腎衰竭為特征(C.T.Montague等人(2000),Diabetes,49,883-888)。與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的糖皮質(zhì)激素(人體中為皮質(zhì)醇，大鼠和小鼠中為皮質(zhì)酮)是在幾乎每一種脊椎動物中都有發(fā)現(xiàn)的一種類固醇激素(DallmanMF,StrackAM,AkanaSF等人,1993；FrontNeuroendocrinol14,303-347)。這種激素調(diào)節(jié)參與糖異生的肝酶的表達，以使得甘油從脂肪細胞中釋放，并使得氨基酸從肌肉中釋放，致使底物補充物的增加。有報道稱糖皮質(zhì)激素在脂肪細胞前體分化為能夠儲存甘油三酸酯的成熟脂肪細胞中發(fā)揮著重要作用(BujalskaIJ等人,1999；Endocrinology140,3188-3196)。這意味著在由“應激”誘導的糖皮質(zhì)激素與腹型肥胖引起的疾病是深度相關(guān)的，其中，腹型肥胖是引發(fā)II型糖尿病、高血壓和冠狀動脈疾病的主要風險因素(BjorntorpP和RosmondR2000；Int.J.Obesity24,S80-S85)。實驗證明糖皮質(zhì)激素的活性可以在組織水平上進行調(diào)控，不僅受皮質(zhì)醇分泌的控制，而且受由11β-HSD1(11β-羥基類固醇脫氫酶1型)和11β-HSD2(11β-羥基類固醇脫氫酶2型)介導的有活性皮質(zhì)醇和無活性皮質(zhì)醇的細胞內(nèi)互變所控制(SandeepTC和WalkerBR2001TrendsinEndocrinol&Metab.12,446-453)。糖皮質(zhì)激素和11β-HSD1被認為是脂肪細胞分化的重要因素。肥胖患者內(nèi)臟脂肪組織中的11β-HSD1的mRNA水平較之其皮下組織中有所升高。轉(zhuǎn)基因小鼠脂肪組織中11β-HSD1的過度表達與脂肪組織中的皮質(zhì)酮上調(diào)、內(nèi)臟型肥胖、胰島素敏感、II型糖尿病、高血脂和飲食過量相關(guān)(H.Masuzaki等人(2001),Science,294,2166-2170)。因此，可以說11β-HSD1主要參與內(nèi)臟型肥胖和代謝綜合征。此時，11β-HSD1將無活性的糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化為有活性的形式，這表明11β-HSD1在激活靶組織糖皮質(zhì)激素受體以及調(diào)節(jié)其中糖皮質(zhì)激素濃度方面發(fā)揮著重要的作用。已經(jīng)證實，上述機理可被很好地應用于糖尿病和肥胖的治療。尤其是，其治療效果在使用能抑制11β-HSD1和11β-HSD2二者的抗?jié)儎┥竿委煏r被證實。該治療提高了胰島素敏感性，并且被抑制的11β-HSD1降低了細胞內(nèi)皮質(zhì)醇水平，這表明胰島素的作用可以被控制(WalkerBR等人.1995；J.Clin.Endocrinol.Metab.80,3155-3159)。11β-HSD1基因敲除的小鼠中11β-HSD1的抑制弱化了糖異生酶誘導糖皮質(zhì)激素的活性，并降低了血漿葡萄糖響應應激或肥胖的水平(KotelevtsevY.等人,ProcNatlAcadSciUSA.1997Dec23；94(26):14924-14929)，這表明抑制11βHSD1在降低II型糖尿病中血漿葡萄糖和肝葡萄糖水平中是有效的。11β-HSD1的抑制不僅緩解了典型的糖尿病相關(guān)癥狀，而且沒有帶來任何嚴重的副作用。在使用非特異性抑制劑生胃酮的研究過程中，當11β-HSD2被抑制時，觀察到副作用如血壓升高。因此，有必要開發(fā)一種對11β-HSD1具有選擇性的的抑制劑。骨骼發(fā)育和骨功能也受糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)。11β-HSD1存在于人破骨細胞和成骨細胞中。當用生胃酮治療健康的志愿者時，顯示骨形成指標不變，但是骨吸收指標下降(CooperMS等人,2000；Bone27,375-381)。骨中11β-HSD1活性的抑制可以作為骨質(zhì)疏松癥治療中的保護機制。此外，糖皮質(zhì)激素也參與如青光眼的眼病。已知11β-HSD1會影響人的眼內(nèi)壓，因此預計11β-HSD1的抑制能緩解與青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓升高(RauzS等人.2001；InvestigativeOphthalmology&VisualScience42,2037-2042)。在研究制備可選擇性抑制11β-HSD1的化合物的過程中，本發(fā)明的發(fā)明人成功地合成了顯示出優(yōu)異的抑制11β-HSD1的活性、并且具有劑量依賴性的降血漿葡萄糖作用的新型化合物，這已由動物體內(nèi)研究所確認。本發(fā)明的發(fā)明人通過確認其合成的新型化合物可有效地用于治療以下疾病或狀況而完成了本發(fā)明：非胰島素依賴型II型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍介導的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供一種具有抑制11β-HSD1酶活性的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備所述化合物的方法。本發(fā)明的再一個目的是提供一種包含所述化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物。為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種式1所示的、具有抑制11β-HSD1酶活性的化合物或其在藥學上可接受的鹽：[式1]在式1中，X為羰基或磺酰基；R1為C1-4直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、C5-12芳基、C5-12芳基胺、5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜環(huán)芳基；R2和R3獨立地為氫、C1-4直鏈或支鏈烷基、C5-8環(huán)烷基、C5-8二環(huán)烷基、C5-8芳基、1-金剛烷基或2-金剛烷基，其中，所述1-金剛烷基或2-金剛烷基是未被取代的或被選自羥基、氨基、醛基、羥基C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基羰基、氨基羰基、N-羥氨羰基、腈基、羥基羰基C1-4直鏈或支鏈烷基、氨基羰基C1-4直鏈或支鏈烷基、的一個或多個取代基所取代；R4為氫、C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基C1-4直鏈或支鏈烷基或鈉；A為其中，Y是未被取代的或鹵素；其中，所述R1-R3、芳基是未被取代的或被選自羥基、鹵素、氨基、C1-4直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈鹵代烷基、C1-4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、-O-Z1-NZ2Z3、-O-NZ2Z3和-Z1-NZ2Z3的一個或多個取代基所取代，其中，Z1為C1-4直鏈或支鏈烷基，并且Z2和Z3獨立地為氫或C1-4直鏈或支鏈烷基；其中，所述R1-R3、雜環(huán)烷基或雜芳基是含有一個或多個選自氧、氮、硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)，其中，雜環(huán)烷基或雜芳基是未被取代的或者被選自三氟C1-4直鏈或支鏈烷基、嘧啶基、C1-4直鏈或支鏈烷基和C1-4直鏈或支鏈烷氧羰基的一個或多個取代基所取代，并且雜環(huán)烷基也可以是與C5-12芳基或雜芳基稠合成的二環(huán)，雜芳基也可以是與C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合成的二環(huán)；其中，R1和R4可與連接在R1和R4上的X和N形成5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜環(huán)烷基；其中，R4可與連接在R4上的N和A形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。本發(fā)明還提供了一種式1所示的化合物的制備方法，該制備方法包含將式2所示化合物與式3所示化合物反應以制備式1所示化合物的步驟，如下述反應式1所示。[反應式1]在反應式1中，R1-R4、X和A如式1中所定義。此外，本發(fā)明提供了一種用于預防或治療由11β-HSD1酶過度活化引發(fā)的疾病的藥物組合物，該藥物組合物包含式1所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。有益效果如前文所述，本發(fā)明的化合物可以有效地用作一種治療劑，其通過選擇性抑制11β-HSD1活性(11β-羥基類固醇脫氫酶1型)，用于治療11β-HSD1過度活化所介導的疾病或狀況，如非胰島素依賴型II型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍介導的疾病。具體實施方式下文將詳細的描述本發(fā)明。本發(fā)明提供了一種具有抑制11β-HSD1酶活性的式1所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。[式1]在式1中，X為羰基或磺酰基；R1為C1-4直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、C5-12芳基、C5-12芳基胺、5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜芳基；R2和R3獨立地為氫、C1-4直鏈或支鏈烷基，C5-8環(huán)烷基、C5-8二環(huán)烷基、C5-8芳基、1-金剛烷基或2-金剛烷基，其中，所述1-金剛烷基或2-金剛烷基是未被取代的或被選自羥基、氨基、醛基、羥基C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基羰基、氨基羰基、N-羥氨羰基、腈基、羥基羰基C1-4直鏈或支鏈烷基、氨基羰基C1-4直鏈或支鏈烷基、的一個或多個取代基所取代；R4為氫、C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基C1-4直鏈或支鏈烷基或鈉；A為其中Y是未被取代的或鹵素；其中，所述R1-R3、芳基是未被取代的或被選自羥基、鹵素、氨基、C1-4直鏈或支鏈烷基、C1-4直鏈或支鏈鹵代烷基、C1-4直鏈或支鏈鹵代烷氧基、C1-4直鏈或支鏈烷氧基、-O-Z1-NZ2Z3、-O-NZ2Z3和-Z1-NZ2Z3的一個或多個取代基所取代，其中Z1為C1-4直鏈或支鏈烷基，Z2和Z3獨立地為氫或C1-4直鏈或支鏈烷基；其中，所述R1-R3、雜環(huán)烷基或雜芳基是含有一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)，其中雜環(huán)烷基或雜芳基是未被取代的或被選自三氟C1-4直鏈或支鏈烷基、嘧啶基、C1-4直鏈或支鏈烷基和C1-4直鏈或支鏈烷氧羰基的一個或多個取代基所取代，并且雜環(huán)烷基也可以是與C5-12芳基或雜芳基稠合的二環(huán)，雜環(huán)芳基也可以是與C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合的二環(huán)；其中，R1和R4可與連接在R1和R4上的X和N形成5-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)雜環(huán)烷基；其中，R4可與連接在R4上的N和A形成5-8元單環(huán)雜環(huán)烷基。優(yōu)選地，X為羰基或磺?；籖1為C1-4直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、C5-6芳基、C5-6芳基胺、5-6元單環(huán)或9-10元二環(huán)雜環(huán)烷基、或5-6元單環(huán)或9-10元二環(huán)雜芳基；R2和R3獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、C6-7環(huán)烷基、C6-8二環(huán)烷基、C5-6芳基、1-金剛烷基或2-金剛烷基，其中1-金剛烷基或2-金剛烷基是未被取代的或被選自羥基、氨基、醛基、羥甲基、羥乙基、羥基羰基、氨基羰基、N-羥氨羰基、腈基、羥基羰基甲基、羥基羰基乙基、氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、中的一個或多個取代基所取代；R4為氫、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基或鈉；A為其中Y為Cl或F；其中所述R1-R3、芳基是未被取代的或被選自鹵素、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、1,1,1-三氟-2-醇-異丙基、-O(CH2)nNZ2Z3和-(CH2)nNZ2Z3的一個或多個取代基所取代，n為1或2，并且Z2和Z3獨立地為氫、甲基或乙基；其中所述R1-R3、雜環(huán)烷基或雜芳基含有一個或多個選自氧、氮、硫的雜原子，其中雜環(huán)烷基或雜芳基是未被取代的或者被選自三氟甲基、三氟乙基、嘧啶基、甲基、乙基和異丁氧羰基的一個或多個取代基所取代，并且雜環(huán)烷基也可以是與C5-12芳基或雜芳基稠合成的二環(huán)，雜芳基也可以是與C3-7環(huán)烷基或雜環(huán)烷基稠合成的二環(huán)；其中，R1和R4可與連接在R1和R4上的X和N形成5-6元單環(huán)或8-9元二環(huán)雜環(huán)烷基；R4可與連接在R4上的N和A形成5-6元單環(huán)雜環(huán)烷基。更優(yōu)選地，X為羰基或磺?；?，R1為R2為-H或-(CH2)2CH3，R3為R4為-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH或-Na，A為更優(yōu)選地，X為磺?；?；R1為苯基，其中苯基是未被取代的或被選自鹵素和三氟甲基的一個或多個取代基取代，并且鹵素可以被取代一個或多個；R2為-H或-CH3；R3為R4為-H，A為更優(yōu)選地，X為磺?；?；R1為苯基，其中苯基是未被取代的或被選自鹵素和三氟甲基的一個或多個取代基所取代，并且鹵素可以被取代一個或多個；R2為-H；R3為R4為-H或-Na，A為更優(yōu)選地，X為磺?；?；R1為苯基，其中苯基是未被取代的或被選自鹵素和三氟甲基的一個或多個取代基所取代，并且鹵素可以被取代一個或多個；R2為-H；R3為R4為-H或-Na，A為本發(fā)明式1所示化合物的具體實例如下所示：(1)N-(金剛烷-2-基)-1-[(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)甲基]環(huán)丙基甲酰胺；(2)(1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-N-(5-羥基金剛烷-2-基)環(huán)丙基甲酰胺；(3)E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(4)Z-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(5)E-4-[1-((3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(6)Z-4-[1-((3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(7)E-4-[1-((3-氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(8)E-4-[1-((3-氯-2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(9)E-4-[1-((3,5-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(10)E-4-[1-((2-氟-6-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(11)E-4-[1-((2,3-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(12)E-4-[1-((2,4,6-三氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(13)E-4-[1-((2-氟-N,6-二甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(14)E-4-[1-((2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(15)E-4-[1-((4-氯-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(16)E-4-[1-((4,5-二氯-2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(17)E-4-[1-((呋喃-2-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(18)E-4-[1-(3,5-二氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(19)E-4-[1-((噻吩-2-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(20)E-4-[1-((2-(三氟甲基)-4-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(21)E-4-[1-((3,4-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(22)E-4-[1-((2-氟-N-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(23)E-4-[1-((4-三氟甲氧基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(24)E-4-[1-((2,3-二氟-苯氨基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(25)E-4-[1-((3,4-二氟-苯氨基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(26)E-4-[1-((1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(27)E-4-[1-((1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(28)E-4-[1-((苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(29)E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸；(30)N-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-((2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(31)N-(金剛烷-1-基)-1-((2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(32)E-4-[1-((N-乙基-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(33)E-3-(4-(1((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基)金剛烷-1-基)丙酸；(34)E-N-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)金剛烷-2-基)-1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(35)E-N-(5-氨基金剛烷-2-基)-1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺鹽酸鹽；(36)E-4-[1-((2,4,5-三氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(37)E-4-[1-((4-氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(38)E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(39)E-4-[1-(2-氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(40)E-4-[1-(2-氟-6-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(41)E-4-[1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(42)E-4-[1-(4-氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(43)E-4-[1-(2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(44)E-4-[1-(2,4-二氟氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(45)E-4-[1-(2-氟-4,5-二氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(46)E-4-[1-(2-氟-4-氯-5-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(47)E-4-[1-(2,3,4-三氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(48)E-4-[1-(噻吩-2-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(49)E-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-2-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(50)E-4-[1-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(51)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺；(52)E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-N-羥基金剛烷-1-甲酰胺；(53)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-[4-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基]環(huán)丙基甲酰胺；(54)E-4-[1-(3-氯-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(55)N-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺；(56)E-4-[1-(1,1-二氧苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)環(huán)丙基甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(57)E-4-[1-(3,4-二氟-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(58)E-4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(59)E-4-[1-(2,3-二氟-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(60)E-4-[1-(苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-N-羥基金剛烷-1-甲酰胺；(61)E-4-[1-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(62)E-4-[1-(3-氯-N-甲基苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(63)E-4-[1-(2-氟苯甲酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(64)E-N-[1-(5-氨基甲?；饎偼?2-基)氨基甲?；?環(huán)丙基)-5-(三氟甲基)吡咯啉酰胺；(65)E-4-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺基)環(huán)丙甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；(66)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-環(huán)庚基-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺；(67)E-4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；(68)E-4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(69)E-4-[3-(苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(70)E-4-[3-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(71)E-4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(72)E-4-[2-(2-氟-N-甲基-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(73)E-4-[2-(3-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(74)E-N-(5-氰基金剛烷-2-基)-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(75)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-[5-(N'-甲脒基)金剛烷-2-基]-2-甲基丙酰胺；(76)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-[5-(羥甲基)金剛烷-2-基]-2-甲基丙酰胺；(77)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-甲酰金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(78)E-[4-(2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-基]甲基-4-甲苯磺酸酯；(79)E-2-[4-(2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-基]乙酸；(80)E-N-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)金剛烷-2-基]-2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(81)E-4-[2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(82)E-4-[2-(2-氟-3-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(83)E-4-[2-(3,5-二氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(84)E-4-[2-(2,6-二氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(85)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-(肼基羰基)金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(86)E-N-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)金剛烷-2-基)-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(87)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-(肼基羰基)金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(88)E-4-[2-(4-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(89)E-4-[2-(2,5-二氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(90)2-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-環(huán)庚基-2-甲基-N-丙基丙酰胺；(91)E-4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(92)E-4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(93)E-4-[4-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(94)E-4-[3-(4-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(95)E-4-[3-(3-氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(96)E-4-[3-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(97)E-4-{3-[(3-氯-苯磺?；?-甲胺基]-苯甲酰胺基}-金剛烷-1-甲酰胺；(98)E-4-[3-N-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(99)E-4-{3-[(2-三氟甲基-苯磺酰基)-甲胺基]-苯甲酰胺基}-金剛烷-1-甲酰胺；(100)E-[3-((5-氨基甲酰基金剛烷-2-基)氨基甲?；?苯基](2-(三氟甲基)苯磺酰鈉；(101)E-N-(5-氨基甲?；饎偼?2-基)-5-[(N-甲基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺基]煙酰胺；(102)E-4-[3-(噻吩-2-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(103)E-4-[3-(呋喃-2-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(104)E-4-[3-(吡啶-3-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(105)E-4-(3-(苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(106)E-4-[3-[(2-氯-苯磺酰胺基]苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(107)E-4-[3-[(2,4-二甲基-噻唑-5-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(108)E-4-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(109)E-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-苯磺酰胺基-苯甲酰胺；(110)E-N-環(huán)庚基-3-苯氨基磺?；?苯甲酰胺；(111)E-N-(5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺；(112)E-4-(3-(N-苯氨基磺酰基苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(113)E-[3-((5-氨基甲?；饎偼?2-基)氨基甲酰基)苯基]-2-氟-3-氯-苯磺酰鈉；(114)E-4-[3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(115)E-4-[3-[(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基]-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(116)E-4-[3-(2-氯-4-溴-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(117)E-4-[3-(2,4,6-三氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(118)E-4-[3-(3-氯-5-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(119)E-4-[3-(3,5-二氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(120)E-4-[3-(3-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(121)E-4-[3-(2,4-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(122)E-4-[3-(2,5-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(123)E-4-[3-(2,6-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(124)E-N-環(huán)庚基-N-丙基-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺；(125)E-4-[2-氟-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(126)E-4-[2-氯-5-(3-氯-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(127)E-4-[3-(3-氯苯磺酰胺基)-4-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(128)E-4-[4-氯-3-(3,5-二氯苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(129)E-4-[2-氯-5-(3,5-二氯苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(130)E-4-[3-(3,5-二氯苯磺酰胺基)-4-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(131)E-4-[5-(3,5-二氯苯磺酰胺基)-2-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(132)E-4-[2-氟-3-(3-氯-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(133)E-4-[2-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(134)E-4-[4-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(135)E-4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(136)E-4-(3-(4-氯-苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(137)E-4-(3-(4-氯-苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(138)E-4-(3-(環(huán)丙基磺酰胺基)苯甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；(139)E-4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；(140)E-[3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-1-[(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]-酰胺；(141)E-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(142)E-哌啶-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(143)E-4-{[1-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-氨基甲?；鶀-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸-丁酯；(144)E-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲酰基)-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(145)E-4-({1[(3-苯基-脲基)甲基]-環(huán)丙基羰基}氨基)-金剛烷-1-甲酰胺；(146)E-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(147)E-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；(148)E-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[4-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-酰胺；和(149)E-2-(2-氟-苯甲酰胺基)-噻唑-4-甲酸(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基)酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的優(yōu)選實例如下所示：(1)N-(金剛烷-2-基)-1-[(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)甲基]環(huán)丙基甲酰胺；(2)(1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-N-(5-羥基金剛烷-2-基)環(huán)丙基甲酰胺；(3)E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(4)Z-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(5)E-4-[1-((3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(6)Z-4-[1-((3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(7)E-4-[1-((3-氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(8)E-4-[1-((3-氯-2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(9)E-4-[1-((3,5-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(10)E-4-[1-((2-氟-6-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(11)E-4-[1-((2,3-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(12)E-4-[1-((2,4,6-三氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(13)E-4-[1-((2-氟-N,6-二甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(14)E-4-[1-((2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(15)E-4-[1-((4-氯-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(16)E-4-[1-((4,5-二氯-2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(17)E-4-[1-((呋喃-2-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(18)E-4-[1-(3,5-二氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(19)E-4-[1-((噻吩-2-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(20)E-4-[1-((2-(三氟甲基)-4-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(21)E-4-[1-((3,4-二氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(22)E-4-[1-((2-氟-N-甲基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(23)E-4-[1-((4-三氟甲氧基-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(24)E-4-[1-((2,3-二氟-苯氨基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(25)E-4-[1-((3,4-二氟-苯氨基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(26)E-4-[1-((1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(27)E-4-[1-((1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(28)E-4-[1-((苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(29)E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸；(30)N-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-((2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(31)N-(金剛烷-1-基)-1-((2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(32)E-4-[1-((N-乙基-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(33)E-3-(4-(1((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基)金剛烷-1-基)丙酸；(34)E-N-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)金剛烷-2-基)-1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺；(35)E-N-(5-氨基金剛烷-2-基)-1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺鹽酸鹽；和(36)E-4-[1-((2,4,5-三氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的其它優(yōu)選實例如下所示：(37)E-4-[1-((4-氯-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(38)E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(39)E-4-[1-(2-氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(40)E-4-[1-(2-氟-6-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(41)E-4-[1-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(42)E-4-[1-(4-氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(43)E-4-[1-(2,4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(44)E-4-[1-(2,4-二氟氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(45)E-4-[1-(2-氟-4,5-二氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(46)E-4-[1-(2-氟-4-氯-5-甲基-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(47)E-4-[1-(2,3,4-三氟-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(48)E-4-[1-(噻吩-2-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(49)E-4-[3-(6-三氟甲基-吡啶-2-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(50)E-4-[1-(1-甲基-1H-吲哚-7-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(51)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺；(52)E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-N-羥基金剛烷-1-甲酰胺；(53)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-[4-(1,1,1-三氟-2-羥丙-2-基)苯基]環(huán)丙基甲酰胺；(54)E-4-[1-(3-氯-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(55)N-(雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺；(56)E-4-[1-(1,1-二氧苯并[d]異噻唑-2(3H)-基)環(huán)丙基甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(57)E-4-[1-(3,4-二氟-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(58)E-4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-5-磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(59)E-4-[1-(2,3-二氟-苯氨基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(60)E-4-[1-(苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-N-羥基金剛烷-1-甲酰胺；(61)E-4-[1-(2-氟-N-甲基苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(62)E-4-[1-(3-氯-N-甲基苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(63)E-4-[1-(2-氟苯甲酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(64)E-N-[1-(5-氨基甲?；饎偼?2-yl)氨基甲酰基)環(huán)丙基)-5-(三氟甲基)吡咯啉酰胺；(65)E-4-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺基)環(huán)丙甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；和(66)1-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-環(huán)庚基-N-丙基環(huán)丙基甲酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的優(yōu)選實例如下所示：(67)E-4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；(68)E-4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(69)E-4-[3-(苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；和(70)E-4-[3-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的優(yōu)選實例如下所示：(71)E-4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(72)E-4-[2-(2-氟-N-甲基-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(73)E-4-[2-(3-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(74)E-N-(5-氰基金剛烷-2-基)-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(75)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-[5-(N'-甲脒基)金剛烷-2-基]-2-甲基丙酰胺；(76)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-[5-(羥甲基)金剛烷-2-基]-2-甲基丙酰胺；(77)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-甲酰金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(78)E-[4-(2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-基]甲基-4-甲苯磺酸酯；(79)E-2-[4-(2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-基]乙酸；(80)E-N-[5-(2-氨基-2-氧代乙基)金剛烷-2-基]-2-(2-氟苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(81)E-4-[2-甲基-2-(苯磺酰胺基)丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(82)E-4-[2-(2-氟-3-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(83)E-4-[2-(3,5-二氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(84)E-4-[2-(2,6-二氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(85)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-(肼基羰基)金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(86)E-N-(5-(3-氨基-3-氧代丙基)金剛烷-2-基)-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺；(87)E-2-(2-氟-苯磺酰胺基)-N-(5-(肼基羰基)金剛烷-2-基)-2-甲基丙酰胺；(88)E-4-[2-(4-氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(89)E-4-[2-(2,5-二氯-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；和(90)2-(3-氯-苯磺酰胺基)-N-環(huán)庚基-2-甲基-N-丙基丙酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的優(yōu)選實例如下所示：(91)E-4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(92)E-4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(93)E-4-[4-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(94)E-4-[3-(4-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(95)E-4-[3-(3-氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(96)E-4-[3-(3-氯-2-甲基-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(97)E-4-{3-[(3-氯-苯磺?；?-甲胺基]-苯甲酰胺基}-金剛烷-1-甲酰胺；(98)E-4-[3-N-(2-羥乙基)-2-(三氟甲基-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(99)E-4-{3-[(2-三氟甲基-苯磺?；?-甲胺基]-苯甲酰胺基}-金剛烷-1-甲酰胺；(100)E-[3-((5-氨基甲?；饎偼?2-基)氨基甲酰基)苯基](2-(三氟甲基)苯磺酰鈉；(101)E-N-(5-氨基甲酰基金剛烷-2-基)-5-[(N-甲基-2-(三氟甲基)苯磺酰胺基]煙酰胺；(102)E-4-[3-(噻吩-2-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(103)E-4-[3-(呋喃-2-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(104)E-4-[3-(吡啶-3-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(105)E-4-(3-(苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(106)E-4-[3-[(2-氯-苯磺酰胺基]苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(107)E-4-[3-[(2,4-二甲基-噻唑-5-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(108)E-4-[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(109)E-N-(5-羥基-金剛烷-2-基)-3-苯磺酰胺基-苯甲酰胺；(110)E-N-環(huán)庚基-3-苯氨基磺?；?苯甲酰胺；(111)E-N-(5-羥基金剛烷-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺；(112)E-4-(3-(N-苯氨基磺?；郊柞０坊?-金剛烷-1-甲酰胺；(113)E-[3-((5-氨基甲酰基金剛烷-2-基)氨基甲?；?苯基]-2-氟-3-氯-苯磺酰鈉；(114)E-4-[3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(115)E-4-[3-[(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基]-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(116)E-4-[3-(2-氯-4-溴-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(117)E-4-[3-(2,4,6-三氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(118)E-4-[3-(3-氯-5-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(119)E-4-[3-(3,5-二氯-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(120)E-4-[3-(3-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(121)E-4-[3-(2,4-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(122)E-4-[3-(2,5-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(123)E-4-[3-(2,6-二氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺；(124)E-N-環(huán)庚基-N-丙基-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺；(125)E-4-[2-氟-3-(2-(三氟甲基)苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(126)E-4-[2-氯-5-(3-氯-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(127)E-4-[3-(3-氯苯磺酰胺基)-4-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(128)E-4-[4-氯-3-(3,5-二氯苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(129)E-4-[2-氯-5-(3,5-二氯苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(130)E-4-[3-(3,5-二氯苯磺酰胺基)-4-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(131)E-4-[5-(3,5-二氯苯磺酰胺基)-2-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(132)E-4-[2-氟-3-(3-氯-苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(133)E-4-[2-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(134)E-4-[4-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(135)E-4-[5-(3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺基)-2-氟苯甲酰胺基]金剛烷-1-甲酰胺；(136)E-4-(3-(4-氯-苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(137)E-4-(3-(4-氯-苯磺酰胺基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酰胺；(138)E-4-(3-(環(huán)丙基磺酰胺基)苯甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺；和(139)E-4-(3-(1-甲基乙基磺酰胺基)苯甲酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺。本發(fā)明式1所示化合物的優(yōu)選實例如下所示：(140)E-[3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-1-[(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]-酰胺；(141)E-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[1-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(142)E-哌啶-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(143)E-4-{[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-氨基甲酰基}-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸-丁酯；(144)E-4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-甲酸[1-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基氨基甲?；?-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(145)E-4-({1[(3-苯基-脲基)甲基]-環(huán)丙基羰基}氨基)-金剛烷-1-甲酰胺；(146)E-3,4-二氫-2H-喹喔啉-1-甲酸[1-(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲酰基)-環(huán)丙基甲基]-酰胺；(147)E-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸[4-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-酰胺；(148)E-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸[4-(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?-噻唑-2-基]-酰胺；和(149)E-2-(2-氟-苯甲酰胺基)-噻唑-4-甲酸(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基)酰胺。本發(fā)明式1所示化合物可以以一種藥學上可接受的鹽的形式使用，其中所述鹽優(yōu)選由藥學上可接受的游離酸形成的酸加成鹽。此處，所述藥學上可接受的鹽表示任何如式1所示的基礎(chǔ)化合物的有機或無機加成鹽，其對患者相對無毒，并且具無害活性，其副作用不會降低所述式1所示基礎(chǔ)化合物的有益效果。此處所述的酸加成鹽能夠從以下項中獲得：無機酸如鹽酸、溴酸、硝酸、硫酸、高氯酸以及磷酸；或者有機酸例如檸檬酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸(gluconicacid)、甲磺酸、乙醇酸(glyconicacid)、琥珀酸、酒石酸、半乳糖醛酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、4-甲苯磺酸、水楊酸、檸檬酸、苯甲酸以及丙二酸。本文所述的鹽包括堿金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)。例如，酸加成鹽的示例為：醋酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、camcilate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙醇鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸酯、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘化物/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲醇鹽、硫酸二甲酯、萘二甲酸鹽(naphthalate)、2-萘酸鹽(2-naphthylate)、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽、鋁、精氨酸、芐星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇以及鋅鹽。其中，優(yōu)選鹽酸鹽或三氟醋酸鹽。本發(fā)明式1所示化合物不僅包含藥學上可接受的鹽，還包含通過常規(guī)方法從該化合物中構(gòu)建的任何可能的鹽、同分異構(gòu)體、水合物和溶劑化物。本發(fā)明所述酸加成鹽可以通過本領(lǐng)域公知的常規(guī)方法制備。例如，本發(fā)明式1化合物被溶解于水溶性有機溶劑如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈中，向其中加入過量的有機酸或無機酸的酸性水溶液以誘發(fā)沉淀或結(jié)晶。然后，將溶劑或過量的酸從混合物中蒸發(fā)除去，接著通過干燥混合物或抽濾沉淀析出的鹽以獲得加成鹽。式1所示的一些化合物含有手性中心或幾何異構(gòu)體中心(E和Z同分異構(gòu)體)。應當理解，本發(fā)明包含所有具有抑制11β-HSD1活性的光學異構(gòu)體、非對映體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及具有抑制11β-HSD1活性的式1化合物的每一種隨機的/可能的有利的或非有利的變化。特別應當理解的，式1化合物可以是溶劑化物或非溶劑化物的形式，例如，水合物的形式。因此，本發(fā)明包括所有這些化合物的每一種溶劑化物，只要它們顯示出11β-HSD1抑制活性。本發(fā)明還提供了一種式1所示化合物的制備方法，所述制備方法包含將式2所示化合物與式3所示化合物發(fā)生反應以制備式1所示化合物的步驟，如下述反應式1所示。[反應式1]在反應式1中，,R1-R4、X和A如式1中所定義。在本發(fā)明的制備方法中，式2所示化合物可以是磺酰鹵化物的衍生物或乙酰鹵化物的衍生物。考慮到此處的取代基，式2和式3化合物可以是市場上的商業(yè)化合物，或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合成。特別是，本發(fā)明的式1化合物可以容易地通過使式3所示的胺類衍生化合物與式2所示的磺酰鹵化物衍生物或乙酰鹵化物衍生物，在普通有機溶劑如二氯甲烷存在、并加入適量的二異丙基乙胺的情況下發(fā)生反應。此時，反應溫度和反應時間隨著式2所示的磺酰鹵化物衍生物或乙酰鹵化物衍生物的化學反應性而變化，優(yōu)選在室溫下反應1-24小時，但并不限于此。通過上述方法制備式1化合物后，化合物的分子結(jié)構(gòu)通過紅外光譜法(IR)、核磁共振譜(NMR)、質(zhì)譜(Mass)、液相色譜法、X射線結(jié)晶法、旋光法，并比較代表性化合物的估算數(shù)據(jù)與分析數(shù)據(jù)而進行確認。此外，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，用于預防或治療由11β-HSD1酶過度活化引發(fā)的疾病，所述藥物組合物包含式1所示是化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。式1所示化合物被證實具有優(yōu)異的11β-HSD1抑制活性。確切地，所述化合物的IC50，即抑制11β-HSD1活性50％的化合物濃度為0.02-672nM。因此，由于本發(fā)明式1所示化合物具有優(yōu)異的抑制11β-HSD1的活性，該化合物能夠有效地用于預防或治療由異?；罨?1β-HSD1所介導的疾病，諸如非胰島素依賴型Ⅱ型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍介導的疾病。含有式1所示化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分的本發(fā)明的藥物組合物，可以通過口服給藥或腸道外給藥，并且以藥物制劑的一般形式使用，但不不限于此。用于口服給藥的制劑的示例為片劑、丸劑、硬/軟膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、顆粒劑等。這些制劑除活性成分以外可以包含稀釋劑(例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸)和潤滑劑(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸鹽及其鎂鹽或鈣鹽，和/或聚乙二醇)。片劑可以包含粘結(jié)劑比如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，如有必要，還可包含崩解劑諸如淀粉、瓊脂糖、海藻酸或其鈉鹽或共沸混合物，和/或吸附劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑也可被包含在其中。本發(fā)明化合物的有效劑量可以根據(jù)年齡、體重、性別、給藥方法、健康狀況和病癥嚴重程度來確定。例如，一個體重70kg的成年人的劑量為0.1-1,000mg/天，優(yōu)選1-500mg/天。這樣的給藥可以一天一次至多次，根據(jù)醫(yī)生或者藥劑師的決定執(zhí)行。本發(fā)明實用的且目前優(yōu)選的實施方式如以下方實施例說明。然而，應當理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮本公開后可在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)做出修飾和改進。制備實施例1：1-(氨甲基)-環(huán)丙乙酸鹽酸鹽的制備將200mg(1.75mmol)的1-氰基-1-環(huán)丙乙酸溶解于10ml的甲醇中，并向其中加入40mg(20wt％)氧化鉑。將0.3ml的濃鹽酸溶液加入其中，并將混合物于氫氣流中室溫攪拌4小時。反應結(jié)束時，過濾混合液去除氧化鉑。減壓蒸發(fā)溶劑，得到256mg的1-(氨甲基)-環(huán)丙乙酸鹽酸鹽(產(chǎn)率為97％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ3.13(s,2H),1.36-1.38(m,2H),1.16-1.18(m,2H)制備實施例2：1-(氨甲基)-環(huán)丙甲酸甲酯鹽酸鹽的制備將273mg(1.8mmol)制備實施例1中制備的1-(氨甲基)-環(huán)丙乙酸鹽酸鹽溶解于6ml的甲醇，并向其中加入0.26ml(3.6mmol)的亞硫酰氯，隨后在室溫下攪拌3小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)溶劑，得到291mg的1-(氨甲基)-環(huán)丙甲酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率為98％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ3.60(s,3H),3.06(s,2H),1.28-1.31(m,2H),0.97-0.99(m,2H)制備實施例3：1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙甲酸甲酯的制備將150mg(0.91mmol)制備實施例2中制備的1-(氨甲基)-環(huán)丙甲酸甲酯鹽酸鹽溶解于3ml的二氯甲烷中，并向其中加入0.25ml的TEA，隨后在室溫下攪拌5分鐘。向反應物中加入194mg(1.0mmol)的2-氟磺酰氯，隨后在室溫下攪拌3小時，然后減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于5ml的水中，隨后用310ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱色譜法獲得215mg的1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙甲酸甲酯(產(chǎn)率為83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.92(m,1H),7.56-7.60(m,1H),7.20-7.32(m,2H),5.67(d,J＝5.2Hz,1H),3.64-3.72(m,3H),3.14-3.21(m,2H),1.17-1.21(m,2H),0.84-0.91(m,2H)制備實施例4：1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙甲酸的制備將215mg(0.75mmol)制備實施例3中制備的1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙甲酸甲酯溶解于7.5ml的蒸餾水和THF(1:2)的混合溶劑中,并向其加入94mg(2.25mmol)的一水合氫氧化鋰，隨后在室溫下攪拌16小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑，殘留物用1NHCl酸化至pH為3，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到200mg的1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙甲酸(產(chǎn)率為98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.90(m,1H),7.56-7.61(m,1H),6.98-7.31(m,2H),5.90(t,J＝6.2Hz,1H),3.15-3.17(m,2H),1.29-1.32(m,2H),0.93-0.97(m,2H)制備實施例5：1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]環(huán)丙乙酸的制備將256mg(1.69mmol)制備實施例1中制備的1-(氨甲基)-環(huán)丙乙酸鹽酸鹽溶解于3ml的二氯甲烷中，向其中加入0.26ml(1.86mmol)的TEA，隨后攪拌10分鐘。減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將反應物溶解于2ml的1.0NNaOH和6ml的1,4-二噁烷中，然后加入443mg(2.0mmol)的Boc2O。將反應混合液在室溫下攪拌16小時后，減壓蒸發(fā)去除1,4-二噁烷。殘留物用1NHCl酸化至pH為3，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到345mg的1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]環(huán)丙乙酸(產(chǎn)率為95％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ1.51(s,2H),1.43(s,9H),1.13-1.16(m,2H),0.89-0.91(m,2H)制備實施例6：4-氧代-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將30％發(fā)煙硫酸溶液加熱到60℃，在1小時之內(nèi)緩慢加入1g(6.02mmol)的、溶解于6ml99％甲酸中的5-羥基-2-金剛烷酮。在1小時之內(nèi)緩慢加入6ml的99％甲酸后，將混合液在60℃下攪拌1小時。將反應溶液緩慢加入到50ml已冷卻至0℃的甲醇中，隨后在室溫下攪拌2小時。然后，減壓蒸發(fā)反應溶液。加入15g的冰和50ml的二氯甲烷，隨后用二氯甲烷萃取兩次。用鹽水洗滌后，萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)得到1.09g的4-氧代-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),2.19(m,2H),1.98-2.24(m,11H)制備實施例7：4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將1.09g(5.234mmol)制備實施例6中制備的4-氧代-金剛烷-1-甲酸甲酯和0.5g的分子篩溶解于9.3ml的甲醇銨(7N)中?；旌弦涸谑覝叵聰嚢柽^夜，然后冷卻至0℃。緩慢加入NaBH4，隨后在室溫下攪拌2小時。過濾去除產(chǎn)生的懸浮物。減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶解于100ml的二氯甲烷中，隨后用10％的檸檬酸酸化。然后，反應物用NaHCO3溶液中和，并用鹽水沖洗。反應物用二氯甲烷萃取兩次。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到800mg的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.03(m,1H),1.48-2.02(m,13H)制備實施例8：叔丁基[(1-(金剛烷-2-基-氨基甲酰基)環(huán)丙基)甲基]氨基甲酸酯的制備將33mg(0.15mmol)制備實施例5中制備的1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]環(huán)丙基乙酸和32mg(0.17mmol)的2-金剛烷胺鹽酸鹽溶解于1.5ml二氯甲烷中，加入44mg(0.17mmol)的BOP-Cl。還加入了0.04ml(0.31mmol)的TEA。將反應混合液在室溫下攪拌16小時，然后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶于5ml的水中，用310ml的二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得34mg的叔丁基[(1-(金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基)甲基]氨基甲酸酯(產(chǎn)率為64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(brs,1H),4.89(s,1H),4.03(d,J＝7.2Hz,1H),3.37(d,J＝6.8Hz,2H),1.49-2.05(m,14H),1.44(s,9H),1.23-1.26(m,2H).0.60-0.66(m,2H)制備實施例9：4-[1-(叔丁氧羰基氨基)甲基-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將391mg(1.82mmol)制備實施例5中制備的1-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]環(huán)丙乙酸和492mg(2.00mmol)制備實施例7中制備的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于6.0ml的二氯甲烷中，加入525mg(2.00mmol)的BOP-Cl。還加入了0.5ml(3.64mmol)的TEA。將反應混合液在室溫下攪拌16小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法得到400mg的4-[1-(叔丁氧羰基氨基)甲基-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(brs,1H),4.87(t,J＝5.8Hz,1H),4.01(d,J＝6.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.37(d,J＝6.4Hz,2H),1.94-2.05(m,9H),1.89(s,2H),1.54(s,J＝12.4Hz,2H),1.42(s,9H),1.25-1.28(m,2H).0.63-0.65(m,2H)制備實施例10：4-[1-(氨甲基)環(huán)丙基羰基氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的制備將4.0g(9.8mmol)制備實施例9中制備的4-[1-(叔丁氧羰基氨基)甲基-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于33ml的乙酸乙酯中，加入25ml的4M1,4-二噁烷的HCl溶液。將反應混合液在室溫下攪拌6小時。反應結(jié)束時，低壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于50ml的醋酸乙烯(ethyleneacetate)中，并過濾沉淀析出的固體化合物。由此獲得3.2g的4-[1-(氨甲基)環(huán)丙基羰基氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率為92％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ3.90(s,1H),3.64(s,3H),3.08(s,2H),1.90-2.05(m,11H),1.55(s,J＝12.4Hz,2H),1.35-1.38(s,2H),1.05-1.11(m,2H)制備實施例11：4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將1.0g(3.2mmol)制備實施例10中制備的4-[1-(氨甲基)環(huán)丙基羰基氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽溶解于10ml的二氯甲烷中，加入0.8ml的TEA，隨后在室溫下攪拌5分鐘。并在反應混合液中加入624mg(3.2mmol)的2-氟磺酰氯，隨后在室溫下攪拌6小時。低壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于20ml的水中，隨后用350ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法得到1.5g的4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.59-7.64(m,1H),7.32(dt,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.21-7.24(m,1H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),5.28(t,J＝6.6Hz,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.66(s,3H),3.12(d,J＝6.4Hz,2H),1.91-2.05(m,11H),1.47(d,J＝12.0Hz,2H),1.21-1.23(m,2H),0.67-0.70(m,2H)制備實施例12：4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸的制備將1.5g(3.23mmol)制備實施例11中制備的4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于20ml的THF/乙醇混合溶液(1:1)中，向其中加入8.0ml的2NNaOH溶液，隨后在室溫下攪拌過夜。殘留物用1NHCl酸化，隨后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到1.44g的4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸(產(chǎn)率為99％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ7.89(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.31-7.39(m,2H),4.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.15(s,2H),2.16(d,J＝13.2Hz,2H),1.98-2.03(m,7H),1.94(s,2H),1.60(d,J＝13.2Hz,2H),1.13-1.16(m,2H),0.69-0.72(m,2H)實施例1：N-(金剛烷-2-基)-1-[(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)甲基]環(huán)丙基甲酰胺的制備將34mg(0.09mmol)制備實施例8中制備的叔丁基[(1-(金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基)甲基]氨基甲酸酯溶解于1.0ml的乙酸乙酯中，向其中加入0.12ml的4M1,4-二噁烷的HCl溶液，隨后在室溫下攪拌3小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于10ml的醋酸乙烯(ethyleneacetate)中，并過濾并干燥沉淀析出的固體化合物。將該固體化合物溶解于2ml的二氯甲烷中，加入0.03ml的TEA，隨后在室溫下攪拌5分鐘。在反應物中加入24mg(0.10mmol)的3-氯-2-甲基苯磺酰氯，然后在室溫下攪拌4小時。減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，通過柱層析法獲得16mg的N-(金剛烷-2-基)-1-[(3-氯-2-甲基苯磺酰胺基)甲基]環(huán)丙基甲酰胺(產(chǎn)率為39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝7.6Hz,1H),5.62(t,J＝6.2Hz,1H),4.01(d,J＝7.6Hz,1H),3.04(d,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.66-1.89(m,14H),1.07-1.09(m,2H),0.86-0.88(m,2H)實施例2：1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-N-(5-羥基金剛烷-2-基)環(huán)丙基甲酰胺的制備將43mg(0.16mmol)制備實施例4中制備的1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-環(huán)丙基甲酸溶解于1.6ml的二氯甲烷中，加入44mg(0.32mmol)的BOP-Cl、29mg(0.17mmol)的4-氨基-金剛烷-1-醇和0.04ml(0.32mmol)的TEA。反應混合物在室溫下攪拌4小時，隨后通過減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于5ml的水中，隨后用310ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得9mg的1-[(2-氟-苯磺酰胺基)甲基]-N-(5-羥基金剛烷-2-基)環(huán)丙基甲酰胺(產(chǎn)率為14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.92(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.21-7.33(m,2H),6.48(d,J＝6.8Hz,1H),5.29(t,J＝6.4Hz,1H),4.04(t,J＝4.0Hz,1H),3.12(s,J＝6.4Hz,2H),2.12-2.19(m,3H),1.71-1.89(m,9H),1.53(d,J＝12.8Hz,2H),1.21-1.23(m,2H),0.67-0.69(m,2H)實施例3：E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺的制備將1.44g(3.20mmol)制備實施例12中制備的4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸溶解于107ml的二氯甲烷中，向其中加入533mg(3.84mmol)的HOBt和736mg(3.84mmol)的EDCI。混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入107ml35％的氨水。混合液在室溫下攪拌20小時。反應結(jié)束時，用二氯甲烷進行萃取。用鹽水洗滌后，將萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后通過柱層析法得到1.09g的E-4-[1-((2-氟-苯磺酰胺基)甲基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺(產(chǎn)率為76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.92(m,1H),7.59-7.64(m,1H),7.31-7.33(m,1H),7.24(t,J＝8.8Hz,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),5.61(brs,1H),5.45(t,J＝6.6Hz,1H),5.33(brs,1H),4.06(t,J＝3.8Hz,1H),3.13(d,J＝6.4Hz,2H),1.91-2.09(m,11H),1.63(d,J＝12.0Hz,2H),1.22-1.24(m,2H),0.67-0.69(m,2H)實施例4-實施例37的化合物通過實施例3所述的制備方法制備。【表1】制備實施例13：1-氨基環(huán)丙乙酸鹽酸鹽的制備在降低反應釜中的壓力后，用氮氣充滿反應釜，并裝入6.8ml7NNH3的MeOH溶液。將1.0g((6.30mmol)的1,1-環(huán)丙烷二甲酸二甲酯溶解于63ml的MeOH中，也加入到反應釜中。如果起始物質(zhì)仍有剩余，那么可提供NH3氣冒泡15分鐘。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑，過濾出沉淀析出的固體化合物，用0℃的甲醇洗滌，隨后真空干燥。將獲得的反應產(chǎn)物溶解于5ml的7.4％NaOH/H2O中，在40℃下攪拌20分鐘。然后，將溫度降至室溫(反應物A)。將7ml的12.3％NaOCl和2ml的30％NaOH/H2O在室溫下一同攪拌1小時(反應物B)。將此反應物A和反應物B混合并在80℃下攪拌4分鐘。使其溫度降低之后，將4ml的鹽酸緩慢加入其中，并注意溫度升高不要超過60℃。減壓蒸發(fā)去除溶劑，并將反應物溶解于乙醇中。過濾出沉淀析出的固體化合物。減壓蒸發(fā)剩余溶液，然后將其溶解于熱丙酮。過濾并干燥生成的固體化合物，得到0.5g的1-氨基環(huán)丙乙酸鹽酸鹽(產(chǎn)率為58％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.40-1.43(m,2H),1.22-1.25(m,2H)制備實施例14：1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丙乙酸的制備將4.18g(30.37mmol)制備實施例13中制備的1-氨基環(huán)丙乙酸鹽酸鹽溶解于61ml的二氯甲烷中，加入4.7ml(33.40mmol)的TEA。將混合液攪拌10分鐘后，減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將反應物溶解于36.5ml的1NNaOH溶液和101ml的1,4-二噁烷中，加入8.4ml(36.44mmol)的Boc2O。將反應混合液在室溫下攪拌16小時，然后減壓蒸發(fā)去除1,4-二噁烷。殘留物用1NHCl酸化至pH為3，然后用3100ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到3.59g的1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丙乙酸(產(chǎn)率為59％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ1.51(s,2H),1.51(s,9H),1.44(s,4H)制備實施例15：4-[1-(叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將3.59g(17.85mmol)制備實施例14中制備的1-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)丙乙酸和4.83g(19.64mmol)制備實施例7中制備的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于60ml的二氯甲烷中，加入5.15g(19.64mmol)的BOP-Cl。4.98ml(35.70mmol)的TEA也加入其中?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?6小時，減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于50ml的水中，隨后用3100ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得4.95g的4-[1-(叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(brs,1H),5.10(brs,1H),4.00(d,J＝6.8Hz,1H),3.66(s,3H),1.90-2.05(m,9H),1.80(d,J＝12.8Hz,2H),1.60(d,J＝13.6Hz,2H),1.53-1.56(m,2H),1.47(s,9H).0.98-1.01(m,2H)制備實施例16：4-(1-氨基環(huán)丙基甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的制備將4.95g(14.42mmol)制備實施例15中制備的4-[1-(叔丁氧羰基氨基)-環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于48ml的乙酸乙酯中，加入36ml4M1,4-二噁烷的HCl溶液，隨后在室溫下攪拌6小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于50ml的醋酸乙烯，過濾出沉淀析出的固體化合物。由此獲得4.1g的4-(1-氨基環(huán)丙基甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率為86％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ3.79(s,1H),3.56(s,3H),3.08(s,2H),1.86-1.95(m,7H),1.71(d,J＝13.6Hz,2H),1.40-1.46(m,4H),1.30-1.33(m,2H)制備實施例17：4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將200mg(0.61mmol)制備實施例16中制備的4-(1-氨基環(huán)丙甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽溶解于2ml的二氯甲烷中，加入0.17ml的TEA，在室溫下攪拌5分鐘。將142mg(0.67mmol)的2-氯磺酰氯加入反應物中，然后在室溫下攪拌6小時。減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用330ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法得到108g的4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),5.44(d,J＝10.4Hz,1H),3.98(d,J＝7.6Hz,1H),3.66(s,3H),1.89-2.05(m,10H),1.64(s,1H),1.59(d,J＝10.4Hz,2H),1.44-1.48(m,2H),0.82-0.85(m,2H)制備實施例18：4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸的制備將100mg(0.21mmol)制備實施例17中制備的4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.5ml的THF/乙醇混合溶液中，加入1.5ml的2NNaOH溶液，隨后在室溫下攪拌過夜。殘留物用1NHCl酸化，隨后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)后，得到96mg的4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸(產(chǎn)率為98％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),7.72-7.78(m,3H),7.62-7.66(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),3.61(d,J＝6.8Hz,1H),1.75-2.01(m,11H),1.47(d,J＝12.8Hz,2H),1.16-1.19(m,2H),0.88-0.91(m,11H)實施例38：E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺的制備將96mg(0.21mmol)制備實施例18中制備的4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸溶解于1ml的乙腈，加入34mg(0.25mmol)的HOBt、48mg(0.25mmol)的EDCI和60ml(0.42mmol)的TEA?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?0分鐘，加入13mg(0.25mmol)的氯化銨，隨后在室溫下攪拌20小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑，并將反應物溶解于60ml的二氯甲烷中。有機層用1NHCl(2×2ml)洗滌后用鹽水再次洗滌。反應產(chǎn)物用無水硫酸鎂干燥，隨后通過柱層析法獲得41mg的E-4-[1-(3-氯-苯磺酰胺基)環(huán)丙基甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺(產(chǎn)率為43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(t,J＝2.0Hz,1H),7.75(dt,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.59(m,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.62(brs,1H),5.35(brs,1H),3.99(t,J＝7.6Hz,1H),2.08(s,3H),1.92-1.99(m,8H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H),1.45-1.48(m,2H),0.82-0.85(m,2H)實施例39-實施例66的化合物通過實施例38所述的制備方法制備。【表2】制備實施例19：3-疊氮基-2,2-二甲基丙酸的制備將1g(7.32mmol)的3-氯-2,2-二甲基丙酸溶解于15.0ml的水中，加入4.8g(73.22mmol)的NaN3，隨后高溫回流攪拌18小時。反應混合液用濃HCl酸化至pH為3，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到1g的3-疊氮基-2,2-二甲基丙酸(產(chǎn)率為95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(s,2H),1.31(s,6H)制備實施例20：3-氨基-2,2-二甲基丙酸的制備將1g(6.99mmol)制備實施例19中制備的3-疊氮基-2,2-二甲基丙酸溶解于100ml的MeOH中，加入695mg的10％Pd/C，在氫氣存在下攪拌3小時。向反應混合液中加入100ml的水，攪拌30分鐘?；旌弦哼^硅藻土過濾，所得的溶液進行減壓蒸發(fā)，得到753mg的3-氨基-2,2-二甲基丙酸(產(chǎn)率為92％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ2.65(s,2H),1.30(s,2H),1.01(s,6H)制備實施例21：3-(叔丁氧羰基氨基)-2,2-二甲基丙酸的制備將256mg(2.22mmol)制備實施例20中制備的3-氨基-2,2-二甲基丙酸溶解于2.0ml的水和3.0ml的t-BuOH中，加入4.0ml的1.0NNaOH溶液和725mg(3.32mmol)的Boc2O?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?6小時，隨后減壓蒸發(fā)去除溶劑。殘留物用1NHCl酸化至pH為3，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取物用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到305mg的3-(叔丁氧羰基氨基)-2,2-二甲基丙酸(產(chǎn)率為63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.25(s,2H),1.44(s,9H),1.18(s,6H)制備實施例22：4-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將305mg(1.40mmol)制備實施例21中制備的3-(叔丁氧羰基氨基)-2,2-二甲基丙酸和379mg(1.54mmol)制備實施例7中制備的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于5.0ml的二氯甲烷中，加入323mg(1.38mmol)的EDCI和227mg(1.68mmol)的HOBt。還加入0.6ml(4.21mmol)的TEA。反應混合液在室溫下攪拌16小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得466mg的4-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.11(brs,1H),5.12(brs,1H),3.98(m,1H),3.67(s,3H),3.24(d,J＝6.4Hz,1H),2.05-1.74(m,10H),1.63(s,3H),1.43(s,9H),1.21(s,6H)制備實施例23：4-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的制備將466mg(1.33mmol)制備實施例22中制備的4-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于6ml的乙酸乙酯中，加入3.32ml4M1,4-二噁烷的HCl溶液，隨后在室溫下攪拌16小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑，得到422mg的4-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率為92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(brs,2H),5.98(m,1H),3.96(m,1H),3.72(s,2H),3.66(s,3H),2.04-1.91(m,9H),1.66(s,4H),1.39(s,6H)制備實施例24：4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將80mg(0.23mmol)制備實施例23中制備的4-(3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽溶解于1ml的二氯甲烷中，加入0.1ml的TEA，隨后在室溫下攪拌5分鐘。將59mg(0.28mmol)的3-氯磺酰氯加入反應物中，隨后在室溫下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。殘留物溶解于20ml的水中，隨后用350ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得101g的4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),5.88(m,1H),5.57(t,J＝6.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.66(s,3H),2.95(d,J＝6.4Hz,2H),1.99(s,8H),1.85(s,2H),1.65(m,3H),1.26(s,6H)制備實施例25：4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2,2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸的制備將100mg(0.21mmol)制備實施例24中制備的4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2，2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.0ml的THF/乙醇混合液(1∶1)中，加入1.0ml的2NNaOH溶液，隨后在室溫下攪拌過夜。反應物用1NHCl酸化，隨后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到98mg的4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2，2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸(產(chǎn)率為99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(t，J＝1.6Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.54(m，1H)，7.43(m，1H)，6.00(m，2H)，3.92(d，J＝6.8Hz，1H)，2.95(d，J＝6.0Hz，1H)，2.00(s，7H)，1.93(s，2H)，1.66(m，4H)，1.26(s，6H)實施例67：E-4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2，2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺的制備將98mg(0.21mmol)制備實施例25中制備的4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2，2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸溶解于1.0ml的二氯甲烷中，加入44mg(0.23mmol)的HOBt和31mg(0.23mmol)的EDCI。混合液在室溫下攪拌10分鐘，然后向其中加入1.0ml35％的氨水?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?0小時。反應結(jié)束時，用二氯甲烷進行萃取。萃取液用鹽水洗滌后過無水硫酸鎂干燥，隨后通過柱層析法獲得20.7mg的4-(3-(3-氯-苯磺酰胺基)-2，2-二甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酰胺(產(chǎn)率為21％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.45(m,1H),5.96(d,J＝7.2Hz,1H),5.80(m,1H),5.68(s,1H),3.95(s,1H),2.95(d,J＝6.4Hz,1H),1.62-2.04(m,11H),1.26(s,6H)實施例68-實施例70的化合物通過實施例67所述的制備方法制備。【表3】制備實施例26：2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸的制備將200mg(1.94mmol)的2-氨基-2-甲基丙酸溶解于8.0ml的1.0NNaOH溶液和8.0ml的1,4-二噁烷溶液中，加入846mg(3.88mmol)的Boc2O?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?6小時，然后減壓蒸發(fā)去除1,4-二噁烷。殘留物用1NHCl酸化至pH為3，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到315mg的2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸(產(chǎn)率為80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(brs,1H),1.54(s,6H),1.45(s,9H)制備實施例27：4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將380mg(1.87mmol)制備實施例26中制備的2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸和505mg(2.06mmol)制備實施例7中制備的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于10.0ml的二氯甲烷中，加入430mg(2.24mmol)的EDCI和303mg(2.24mmol)的HOBt。此外，還加入了0.8ml(5.61mmol)的TEA。反應混合液在室溫下攪拌16小時，減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水，用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，通過柱層析法獲得580mg的4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(s,1H),4.84(brs,1H),3.98(brs,1H),3.66(s,3H),2.02-1.44(m,28H)制備實施例28：4-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽的制備將580mg(1.72mmol)制備實施例27中制備的4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于6ml的乙酸乙酯中，加入4.31ml的4M1,4-二噁烷鹽酸溶液?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?6小時。反應結(jié)束時，減壓蒸發(fā)去除反應溶劑后得到495mg的4-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽(產(chǎn)率為87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(brs,2H),6.48(brs,1H),4.01(brs,1H),3.66(s,3H),2.09-1.60(m,19H)制備實施例29：4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將100mg(0.3mmol)制備實施例28中制備的4-(2-氨基-2-甲基丙酰胺基)金剛烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽溶解于1ml的二氯甲烷中，加入0.13ml的TEA，隨后在室溫下攪拌5分鐘。將70mg(0.36mmol)的3-氯磺酰氯加入反應物中，隨后在室溫下攪拌16小時。減壓蒸發(fā)去除反應溶劑。將殘留物溶解于20ml的水中，用350ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂過濾，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得107g的4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(td,J1＝1.6Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.60(m,1H),7.28(m,2H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),3.97(m,1H),3.66(s,3H),2.03(m,7H),1.88(m,4H),1.62(d,J＝13.2Hz,2H),1.39(s,6H)制備實施例30：4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸的制備將105mg(0.23mmol)制備實施例29中制備的4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.0ml的THF/乙醇混合溶液(1:1)中,加入1.0ml的2NNaOH溶液，隨后在室溫下攪拌過夜。反應物用1NHCl酸化，隨后用乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)，得到100mg的4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸(產(chǎn)率為99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(td,J1＝2.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.60(m,1H),7.28(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),3.98(d,J＝8.0Hz,1H),2.05(m,7H),1.95(s,2H),1.88(d,J＝12.8Hz,2H),1.45(d,J＝12.0Hz,2H),1.39(s,6H)實施例71：E-4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺的制備將100mg(0.23mmol)制備實施例30中制備的4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酸溶解于7.0ml的二氯甲烷中，加入34mg(0.25mmol)的HOBt和48mg(0.25mmol)的EDCI?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后向其中加入7.0ml35％的氨水?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?0小時。反應結(jié)束時，用二氯甲烷進行萃取。萃取液用鹽水洗滌后過無水硫酸鎂干燥，隨后通過柱層析法獲得15mg的4-[2-(2-氟-苯磺酰胺基)-2-甲基丙酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺(產(chǎn)率為15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(td,J1＝1.6Hz,J2＝6.0Hz,1H),7.61(m,1H),7.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(m,1H),7.24(m,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(brs,1H),3.97(d,J＝7.6Hz,1H),2.09(s,3H),2.00(m,4H),1.89(m,4H),1.63(d,J＝12.4Hz,2H),1.39(s,6H)實施例72-實施例90的化合物通過實施例71所述的制備方法制備?！颈?】制備實施例31：4-(3-硝基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將33mg(0.2mmol)的3-硝基苯甲酸和50mg(0.2mmol)的4-氨基-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于5.0ml的二氯甲烷中，加入60mg(0.3mmol)的EDC和140mg(0.3mmol)的HOBt。還加入了0.3ml的TEA。反應混合液在室溫下攪拌12小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水中，用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得70mg的4-(3-硝基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.37-8.35(m,1H),8.16-8.14(m,1H)7.66(t,J＝8.0Hz,1H),6.46(d,J＝4.0Hz,1H),4.27-4.26(m,1H),3.96(s,3H),2.21(s,2H),2.12-2.03(m,5H),1.96(s,2H),1.89-1.85(m,2H),1.68-1.66(m,2H)。制備實施例32：4-(3-氨基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將30mg(0.08mmol)制備實施例31中制備的4-(3-硝基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于10ml的甲醇中，加入3mg的Pd/C?；旌弦涸跉錃獯嬖谙掠谑覝叵聰嚢?2小時，然后過濾。減壓蒸發(fā)去除甲醇。所得的化合物不進行純化就繼續(xù)下一個反應。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝4.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.09-7.07(m,2H),6.84-6.81(m,1H),6.36-6.35(m,1H),4.24(s,1H),3.70(s,1H),2.18-1.85(m,9H),1.88-1.85(m,2H)1.69-1.61(m,2H)。制備實施例33：4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將30mg(0.09mmol)制備實施例32中制備的4-(3-氨基-苯甲酰胺基)-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于5.0ml的二氯甲烷中，加入14mg(0.18mmol)的吡啶。還加入20mg(0.11mmol)的2-氟-苯磺酰氯?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?2小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得30mg的4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.60-7.46(m,3H),7.22-7.09(m,2H)7.01(s,1H),6.33-6.28(m,2H),4.19(s,1H),3.68(s,3H),2.14-1.93(m9H),1.78-1.65(m,4H)。制備實施例34：4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸的制備將30mg(0.06mmol)制備實施例33中制備的4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.0ml的甲醇和1.0ml的水中，加入24mg(0.6mmol)的氫氧化鈉?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?2小時，隨后減壓蒸發(fā)除去甲醇。殘留物用1NHCl酸化，隨后用320ml的氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后減壓蒸發(fā)。所得的化合物不進行純化繼續(xù)下一個反應。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.80(m,1H),7.60(s,1H),7.50-7.45(m,1H)7.35-7.21(m,4H),7.11(s,1H),6.30(d,J＝4.0Hz,1H),4.20(s,1H),2.20-2.00(m9H),1.89-1.82(m,2H),1.72-1.69(m,2H)。實施例91：E-4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺的制備將15mg(0.03mmol)制備實施例34中制備的4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酸溶解于5.0ml的二氯甲烷中，加入9mg(0.045mmol)的EDC和6mg(0.045mmol)的HOBt。然后，還加入氨水。混合液在室溫下攪拌12小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用320ml的二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得6mg的4-[3-(2-氟-苯磺酰胺基)-苯甲酰胺基]-金剛烷-1-甲酰胺(產(chǎn)率為43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.50(s,1H)7.46-7.32(m,2H),7.28-7.12(m,3H),6.42(s,1H),5.75(s,1H),5.30(s,1H),4.12(s,1H),2.17-1.94(m,9H),1.84-1.81(m,2H),1.69-1.66(m,2H).實施例92-實施例139的化合物通過實施例91所述的制備方法制備?！颈?】制備實施例35：4-[(1-[3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基-環(huán)丙基羰基)-氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯的制備將30mg(0.1mmol)4-[(1-氨甲基-環(huán)丙基羰基-氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.0ml的氯仿中，加入16mg(0.1mmol)的碳化二亞胺和TEA。然后，也加入14mg(0.1mmol)的1,2,3,4-四氫異喹啉?；旌弦夯亓鲾嚢?2小時，隨后減壓蒸發(fā)去除氯仿。將殘留物溶解于10ml的水，隨后用320ml的乙酸乙酯萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得30mg的4-[(1-[3,4二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基-環(huán)丙基羰基)-氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯(產(chǎn)率為65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.10(m,4H),4.94-4.91(m,1H),4.55(s,2H),4.00-3.82(m,1H),3.65(s,3H),3.62-3.53(m,4H),2.87(t,J＝6.4Hz,2H),2.19-1.74(m,11H),1.48-1.42(m,2H),0.90-0.87(m,2H),0.71-0.68(m,2H).制備實施例36：4-[(1-[3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基-環(huán)丙基羰基)-氨基]-金剛烷-1-甲酸的制備將25mg(0.05mmol)制備實施例35中制備的4-[(1-[3,4二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基-環(huán)丙基羰基)-氨基]-金剛烷-1-甲酸甲酯溶解于1.0ml的甲醇和1.0ml的水中，加入20mg(0.5mmol)的氫氧化鈉?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?2小時，隨后減壓蒸發(fā)去除甲醇。殘留物用1NHCl酸化，隨后用320ml的氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，隨后進行減壓蒸發(fā)。所得化合物不進行純化繼續(xù)下一個反應。實施例140：E-[3,4二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-1-[(5-氨基甲酰基-金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]-酰胺的制備將15mg(0.03mmol)制備實施例36中制備的4-[(1-[3,4二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-氨基]-甲基-環(huán)丙基羰基)-氨基]-金剛烷-1-甲酸溶解于5.0ml的二氯甲烷中，加入11mg(0.06mmol)的EDC和8mg(0.06mmol)的HOBt，然后加入氨水?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?2小時，隨后減壓蒸發(fā)去除二氯甲烷。將殘留物溶解于10ml的水中，隨后用320ml的二氯甲烷萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，并進行減壓蒸發(fā)，隨后通過柱層析法獲得7mg的[3,4二氫-1H-異喹啉-2-甲酸-1-[(5-氨基甲?；?金剛烷-2-基-氨基甲?；?環(huán)丙基甲基]-酰胺(產(chǎn)率為50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.11(m,4H),5.63(brs,1H),5.41(brs,1H),4.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.55(s,1H),4.13-4.11(m,1H),3.64(t,J＝6.4Hz,1H),3.55(d,J＝5.2Hz,2H),2.87(t,J＝6.4Hz,1H),2.05-1.86(m,1H),1.48-1.45(m,2H).1.31-1.20(m,2H),0.71-0.68(m,2H).實施例141-實施例149的化合物通過實施例140所述的制備方法制備。【表6】實驗實施例1：11β-HSD1抑制效果的檢驗為研究本發(fā)明實施例中制備的化合物的11β-HSD1抑制活性，進行了以下實驗。采用HTRF試驗(62CO2PEB,Cisbio)測量源自微粒體片段的11β-HSD1的抑制活性。將不同濃度的化合物加到96孔板上，隨后加入含有200μMNADPH(N1630，Sigma)和160nM皮質(zhì)酮(C2755，Sigma)的TE緩沖液(20mMTris緩沖液和5mMEDTA,pH6.0)。這些反應通過加入人微粒體片段(M0317，Sigma)而起始，并在37℃溫育2h。然后將銪(Eu3+)穴狀化合物和XL665-共軛皮質(zhì)醇加到每個孔中，并在室溫下再溫育2h。使用校正曲線計算皮質(zhì)醇的濃度。使用GraphPadPrism軟件從劑量響應曲線中計算IC50值。從而獲得實施例化合物對11β-HSD1的IC50值。結(jié)果如表7所示。【表7】實施例人IC50(nM)實施例人IC50(nM)114.2226.636.24-52.76-72.680.39608.0102.51110.4129.5132.81413.31528.0165.017132.01823.91917.820102.02130.8220.0223-24156.0259.6261.327-281.329-30-311.2321.4331.53428.935-3673.03717.1--386.73924.7401.74110.0426.44329.74479.14532.54634.747495.04862.849-500.451-52-53-54-55-568.3579.35817.35911.26012.6612.8620.1263672.064111.065-66-677.1688.96928.6706.2710.6721.2730.83742.67554.6762.477-78-79-8014.8812.182-839.9840.3685-86-87-8833.889-90---91-92148.093-9475.79513.19615.49715.69858.6991.910015.3101-1021.110323.8104-10542.71064.810760.310851.2109-110-111-112-1132.711430.711519.111614.51175.011820.41190.912027.21217.812215.112312.8124-12511.612667.512778.3128-12941.8130-131-132148.013314.8134-135-136-137-13862.1139-14097.814152.5142-143-144-145-146128.0147-148-149---如表7所示，實施例化合物對11β-HSD1的IC50值為0.02-672.0nM，這表明化合物具有顯著的11β-HSD1抑制活性。特別是，實施例8、22、50、62、71、73、84和119制備的那些化合物的IC50全部小于1.0nM，這表明它們具有優(yōu)異的11β-HSD1抑制活性。因此，本發(fā)明式1所示化合物可以有效地用于預防和治療由11β-HSD1異?；罨鸬募膊。T如非胰島素依賴型II型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍所介導的疾病。實驗實施例2：KKAy小鼠模型中對降血糖作用的體內(nèi)研究對本發(fā)明實施例中制備的、并顯現(xiàn)出優(yōu)異的11β-HSD1活性的化合物的血糖抑制作用進行體內(nèi)研究。<2-1>體內(nèi)研究將Ay基因引入KK小鼠以誘導嚴重的肥胖和高血糖。由此制備的雄性KKAy小鼠(9周大，DaehanBioLink，韓國)具有嚴重的肥胖和高血糖，以50mg/kg和100mg/kg的濃度向其口服施用實施例3、22、71、84、113和119制備的化合物?？崭?小時之后，測量血糖和胰島素水平。此檢測持續(xù)3周。<2-2>降血糖作用以100mg/kg的濃度，向KKAy小鼠口服施用實施例3、22、71和113制備的化合物，施用3周。此后，測量空腹后的血糖。結(jié)果，在用實施例3化合物治療的組中，其降血糖作用為約9％。在用實施例22化合物治療的組中，血糖水平降低了約32％。在用實施例71和113化合物治療的組中，降血糖作用分別為27％和28％。在用濃度為50mg/kg的實施例84化合物治療的組中，降血糖作用為約19％。在用濃度為50mg/kg的實施例119化合物治療的組中，降血作用為約47％。結(jié)果如表8所示?！颈?】<2-3>降血漿胰島素作用以100mg/kg的濃度，向KKAy小鼠口服施用實施例22、71和113制備的化合物，施用3周。此后，測量空腹后血漿胰島素的水平。結(jié)果，在用實施例22化合物治療的組中，降血漿胰島素作用為約53％。在用實施例71和113化合物治療的組中，降血漿胰島素作用分別為40％和60％。在用濃度為50mg/kg的實施例84化合物治療的組中，降血漿胰島素作用為43％。在用濃度為50mg/kg的實施例119化合物治療的組中，降血漿胰島素作用為52％。結(jié)果如表9所示。【表9】如表8和表9中所示，當以100mg/kg或50mg/kg濃度，用實施例3、22、71、84、113和119制備的化合物治療KKAy小鼠時，血糖和血漿胰島素的水平顯著降低。這些結(jié)果表明這些化合物具有優(yōu)異的抗糖尿病作用。因此，本發(fā)明式1所示化合物可以有效滴用于預防和治療由11β-HSD1異?；罨鸬募膊?，諸如非胰島素依賴型II型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍所介導的疾病。本發(fā)明式1所示化合物可以根據(jù)使用目的制成多種形式。以下是包含本發(fā)明式1化合物作為活性成分的制劑的實施例，但這些并不能將本發(fā)明限制于此。制造實施例1：散劑的制備式1化合物2g乳糖1g散劑是通過將所有以上成分混合，并根據(jù)制備散劑的常規(guī)方法將其裝入密封袋中而制得。制造實施例2：片劑的制備片劑是通過制備片劑的常規(guī)方法將所有以上成分混合而制得。制造實施例3：膠囊劑的制備膠囊劑是通過將所有以上成分混合，并按照制備膠囊劑的常規(guī)方法將其裝入明膠膠囊中而制得。制造實施例4：注射液的制備注射液是通過制備注射液的常規(guī)方法將所有以上成分混合后而制得。工業(yè)應用由于本發(fā)明化合物選擇性地抑制11β-HSD1(11β-羥基類固醇脫氫酶1型)的活性，因此，本發(fā)明的化合物可以有效地用作治療由11β-HSD1的過度活化引起的疾病的一種治療劑，諸如非胰島素依賴型II型糖尿病、胰島素耐受、肥胖、血脂異常、代謝綜合征，以及其它由糖皮質(zhì)激素過度活躍介導的疾病。