本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，本發(fā)明涉及(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：
具有下式A結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)丁烷酮化合物，化學(xué)名稱為：(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮。式A化合物是一種降低血漿膽固醇劑，用于降低血漿膽固醇含量，從而用于治療與血漿膽固醇含量高相關(guān)的疾病。WO2011017907公開了式A化合物及其制備方法與用途。目前，沒有式A化合物晶型方面的報(bào)道。本發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，得到了式A化合物晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明的目的是提供結(jié)構(gòu)如下的式A化合物((3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮)的晶型及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供式A化合物的晶型I(以下稱為“晶型I”)。所述晶型I，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜在以下位置具有特征峰：8.17±0.20°、13.53±0.20°、16.67±0.20°、18.13±0.20°、19.14±0.20°、19.57±0.20°、20.26±0.20°、22.32±0.20°、23.05±0.20°、23.77±0.20°、25.03±0.20°、27.69±0.20°和30.99±0.20°。優(yōu)選地，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)一步在以下位置具有特征峰：15.76±0.20°、16.25±0.20°、17.14±0.20°、21.12±0.20°、25.50±0.20°、26.02±0.20°、28.95±0.20°、29.84±0.20°、33.34±0.20°、36.32±0.20°和37.57±0.20°。更優(yōu)選地，所述晶型I以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強(qiáng)度：。更優(yōu)選地，所述晶型I的XRPD圖譜如圖1所示。進(jìn)一步地，所述晶型I的差示掃描量熱(DSC)圖譜如圖2所示。進(jìn)一步地，所述晶型I的紅外(IR)圖譜如圖3所示。所述晶型I的紅外吸收峰和相對吸收強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下所示。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述晶型I的制備方法。所述制備方法選自下述方法中的任意一種：方法(1)，其包括以下步驟：1)將式A化合物溶于有機(jī)溶劑中制備飽和溶液；所述有機(jī)溶劑選自C1～C4直鏈醇、乙腈、呋喃類、羧酸、酯、酰胺或酮；2)向上述飽和溶液中一次性添加步驟1)所述有機(jī)溶劑體積1倍以上的水或者C2～C8醚類反溶劑，析出晶型I固體；3)收集所得固體即得所述晶型I。方法(1)的步驟1)中，所述羧酸優(yōu)選為C1-6羧酸，所述酯優(yōu)選為C1-6羧酸C1-6烷基酯，所述酰胺優(yōu)選為N-C1-6烷基酰胺或N，N-二C1-6烷基酰胺，所述酮優(yōu)選為C3-6酮；在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，方法(1)的步驟1)中，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、N，N二甲基甲酰胺或丙酮；更優(yōu)選為甲醇或乙醇。方法(1)的步驟2)中，添加的水或C2～C8醚類反溶劑的體積優(yōu)選為所述有機(jī)溶劑體積的1～10倍，更優(yōu)選為1.5倍；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述反溶劑為水。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制備所述晶型I的方法(1)包括以下步驟：常溫下，將以g為單位的式A化合物1份溶于以mL為單位的甲醇1份中制備其飽和溶液，然后向上述飽和溶液中一次性添加以mL為單位的反溶劑水10份，將析出的固體立即濾出，置于真空干燥箱中干燥，干燥后的固體即為所述晶型I。方法(2)，其包括以下步驟：1)將式A化合物溶于C1-6羧酸C1-6烷基酯中得到溶液；其中以g為單位的式A化合物的質(zhì)量與以mL為單位的C1-6羧酸C1-6烷基酯的體積的比例為1∶1.5～5；2)向上述溶液中滴加步驟1)所述C1-6羧酸C1-6烷基酯體積1～3倍的C6～C7烷烴反溶劑，析出晶型I固體；3)收集所得固體即得所述晶型I。方法(2)的步驟1)中，所述C1-6羧酸C1-6烷基酯優(yōu)選為乙酸乙酯。方法(2)的步驟2)中，所述C6～C7烷烴優(yōu)選為正己烷或正庚烷。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制備所述晶型I的方法(2)包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物1份添加到結(jié)晶器(例如10倍體積)中，向其中添加以mL為單位的乙酸乙酯2份，室溫?cái)嚢柚镣耆芙獾玫饺芤?，向上述溶液中滴加以mL為單位的正庚烷2份，有大量固體析出，將固體濾出后，真空干燥，干燥后的固體即為所述晶型I。方法(3)，其包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物1份添加到以mL為單位的二氯甲烷5份中，在加熱回流條件下完全溶解，接著緩慢降到常溫，析出固體，過濾，常溫常壓干燥，干燥后的固體即為所述晶型I。方法(4)，其包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物1份添加到以mL為單位的甲苯10份中，在加熱回流條件下完全溶解，接著緩慢降到常溫，析出固體，過濾，常溫常壓干燥，干燥后的固體即為所述晶型I。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供式A化合物的晶型II(以下稱為“晶型II”)。所述晶型II，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：5.20±0.20°、7.46±0.20°、8.70±0.20°、10.60±0.20°、11.84±0.20°、17.14±0.20°、20.36±0.20°和26.48±0.20°。優(yōu)選地，所述晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)一步在以下位置具有特征峰：6.29±0.20°、6.96±0.20°、12.82±0.20°、13.28±0.20°、14.21±0.20°、15.02±0.20°、15.40±0.20°、16.40±0.20°、17.61±0.20°、18.34±0.20°、18.62±0.20°、19.06±0.20°、19.58±0.20°、20.02±0.20°、21.50±0.20°、22.18±0.20°、22.74±0.20°、23.41±0.20°、24.06±0.20°、24.34±0.20°、24.70±0.20°、25.16±0.20°、27.34±0.20°、28.00±0.20°、28.88±0.20°、29.36±0.20°、31.39±0.20°、32.02±0.20°、32.60±0.20°和34.42±0.20°。更優(yōu)選地，所述晶型II以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強(qiáng)度：更優(yōu)選地，所述晶型II的XRPD圖譜如圖4所示。進(jìn)一步地，所述晶型II的DSC圖譜如圖5所示。進(jìn)一步地，所述晶型II的紅外圖譜如圖6所示。所述晶型II的紅外吸收峰和相對吸收強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下所示。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述晶型II的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：1)將式A化合物添加到C1～C3醇中，任選加熱使其溶解，得到溶液；其中以g為單位的式A化合物的質(zhì)量與以mL為單位的C1～C3醇的體積的比例為1∶2～10；2)向上述溶液中添加水，確保沒有晶體析出；3)常溫常壓下自然揮發(fā)溶劑，收集析出的固體，即得所述晶型II。優(yōu)選地，步驟1)中，所述C1～C3醇為乙醇或異丙醇。優(yōu)選地，步驟2)中，添加的水的體積與C1～C3醇的體積的比例為10∶1～6，更優(yōu)選為10∶2。優(yōu)選地，步驟1)中，以g為單位的式A化合物的質(zhì)量與以mL為單位的C1～C3醇的體積的比例為1∶2～5。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制備所述晶型II的方法包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物0.7份添加到結(jié)晶器(例如18倍體積)中，然后向其中添加以mL為單位的乙醇1.7份，加熱到50℃完全溶解后，向其中添加以mL為單位的水(例如純凈水)1份，停止加熱，自然冷卻，常溫常壓下?lián)]發(fā)溶劑，析出晶體(針狀)，過濾，將晶體在常溫下干燥(例如24h)得到所述晶型II。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供式A化合物的晶型III(以下稱為“晶型III”)。所述晶型III，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：8.16±0.20°、12.02±0.20°、14.38±0.20°、17.60±0.20°、18.36±0.20°和20.98±0.20°。優(yōu)選地，所述晶型III以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜進(jìn)一步在以下位置具有特征峰：6.06±0.20°、8.74±0.20°、10.32±0.20°、13.22±0.20°、14.78±0.20°、15.36±0.20°、16.12±0.20°、16.52±0.20°、17.08±0.20°、18.70±0.20°、19.04±0.20°、20.06±0.20°、21.52±0.20°、22.36±0.20°、22.84±0.20°、23.50±0.20°、24.20±0.20°、24.84±0.20°、25.10±0.20°、26.18±0.20°、26.66±0.20°、27.12±0.20°、27.44±0.20°、28.44±0.20°、29.02±0.20°、29.62±0.20°、30.62±0.20°、31.16±0.20°、31.58±0.20°、33.47±0.20°和33.73±0.20°。更優(yōu)選地，所述晶型III以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰及相對強(qiáng)度：更優(yōu)選地，所述晶型III的XRPD圖譜如圖7所示。進(jìn)一步地，所述晶型III的DSC圖譜如圖8所示。進(jìn)一步地，所述晶型III的紅外圖譜如圖9所示。所述晶型III的紅外吸收峰和相對吸收強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下所示。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述晶型III的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：1)將式A化合物添加到C4～C10醇和乙醇的混合溶劑中，任選加熱使其溶解，得到溶液；其中乙醇與C4～C10醇的體積比小于或等于0.2；2)向上述溶液中添加上述混合溶劑的體積1倍以上的水；3)析晶、過濾，任選進(jìn)行干燥，得到所述晶型III。優(yōu)選地，步驟1)中，所述C4～C10醇為叔丁醇。優(yōu)選地，步驟2)中，添加的水的體積為混合溶劑體積的2～10倍，更優(yōu)選為2～3倍。優(yōu)選地，步驟1)中，以g為單位的式A化合物的質(zhì)量與以mL為單位的C4～C10醇的體積的比例為1∶8～15。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制備所述晶型III的方法包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物0.4份添加到以mL為單位的叔丁醇4份和乙醇0.3份的混合溶劑中，在常溫下完全溶解得到溶液，向上述溶液中添加以mL為單位的水(例如蒸餾水)10份，析出晶體，過濾，常溫常壓干燥，得到所述晶型III。本發(fā)明還提供所述晶型III的另一種制備方法，其包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物1份添加到結(jié)晶器(例如25倍體積)中，然后向其中添加以mL為單位的叔丁醇15份，在50℃下充分溶解，然后自然冷卻至室溫，有固體析出，過濾得到固體，常溫常壓下干燥，即得所述晶型III。此外，本發(fā)明還提供式A化合物的無定型(以下稱為“無定型”)。所述無定型，使用Cu-Kα輻射，具有如圖10所示的X-射線粉末衍射圖譜。進(jìn)一步地，所述無定型的DSC圖譜如圖11所示。進(jìn)一步地，所述無定型的IR圖譜如圖12所示。所述無定型的紅外吸收峰和相對吸收強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下所示。根據(jù)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供所述無定型的制備方法。所述制備方法包括以下步驟：1)將式A化合物溶于醇類有機(jī)溶劑中制備飽和溶液；2)向上述飽和溶液中添加飽和溶液體積1倍以上的烷烴類反溶劑，形成懸浮液；3)將所得懸浮液冷凍干燥，得到所述無定型。優(yōu)選地，步驟1)中，所述醇類有機(jī)溶劑為C1～C10醇，更優(yōu)選為C1～C4醇，進(jìn)一步優(yōu)選為甲醇或乙醇。優(yōu)選地，步驟2)中，添加的反溶劑的體積為所述飽和溶液體積的2～10倍，更優(yōu)選為5倍。優(yōu)選地，步驟2)中，所述烷烴類反溶劑為正己烷或正戊烷。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，制備所述無定型的方法包括以下步驟：將以g為單位的式A化合物1份添加到結(jié)晶器(例如18倍體積)中，然后向其中添加以mL為單位的乙醇1份，在50℃下充分溶解；之后將其冷卻至室溫后，在快速攪拌狀態(tài)下，向其中快速添加以mL為單位的正己烷5份，得到懸浮液(霧狀)，將該懸浮液冷凍干燥(例如1h)，得到所述無定型(白色固體)。本申請中，上述所有方法中涉及的溶解和析晶步驟，除非特殊說明，一般需要攪拌，可以采用公知的方式進(jìn)行攪拌，例如采用磁力攪拌器攪拌、機(jī)械攪拌等。本申請中，上述所有方法中涉及的干燥，除非特殊說明，可以采用公知的方式進(jìn)行，例如真空干燥等。干燥溫度，除非特殊說明，一般為35～40℃。本申請中，所述常溫或室溫指的是10～30℃，優(yōu)選25℃。此外，本發(fā)明提供一種包含治療有效量的所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III的藥物組合物/藥物制劑。所述藥物組合物/藥物制劑包括但不限于用一般的劑型給藥，如口服劑型和注射劑型，包括膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸液劑和溶液劑，優(yōu)選以口服劑型給藥，更優(yōu)選以口服劑型中的片劑和膠囊劑給藥。在所述藥物組合物/藥物制劑中，還含有藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑/添加劑包括但不限于無毒性的可配伍的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑等。此外，本發(fā)明還提供所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III在制備用于降低血漿膽固醇含量的藥物中的用途。本發(fā)明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III可以作為降低血膽固醇藥物，因此本發(fā)明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III可用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和高膽固醇血癥等疾病。此外，本發(fā)明還提供一種降低血漿膽固醇含量的方法，所述方法包括給與需要的患者所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III或所述藥物組合物。本發(fā)明所述式A化合物可以按照WO2011017907A1描述的工藝制備得到。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明通過上述方式改變藥物式A化合物的固態(tài)物理性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括研磨固體的流動(dòng)性、固體密度、外觀晶習(xí)、固體熔點(diǎn)等。這些性質(zhì)會(huì)影響著將原料加工成藥品的難易程度，藥品在儲(chǔ)存過程中的穩(wěn)定性等，只有當(dāng)固態(tài)物理性質(zhì)良好的時(shí)候，才能使藥物易于加工成穩(wěn)定的制劑，保證藥物的穩(wěn)定性。另一項(xiàng)藥物化合物的重要固態(tài)性質(zhì)是其在水性流體中的溶出度?；钚猿煞衷诨颊叩奈敢褐械娜艹龆扔兄委煂W(xué)的結(jié)果，原因是溶出度是口服給藥的活性成分到達(dá)血液的速率的上限。在制備糖漿、酏劑和其他液體藥物時(shí)，溶出度也是一項(xiàng)考慮因素。晶胞中的分子構(gòu)象和取向可影響上述實(shí)際物理特性，用晶胞可以確定一種物質(zhì)的特定的一種多晶型。多晶型可以使得該晶體的熱行為與非晶型物質(zhì)或其他多晶型不同?？伤幱玫幕衔镄戮偷陌l(fā)現(xiàn)提供了改進(jìn)藥品性能特征的新契機(jī)。它擴(kuò)大了制劑學(xué)家可選用設(shè)計(jì)的材料范圍，例如，一種具有靶向釋放性能或其他所需性能的藥物劑型。本發(fā)明所述式A化合物的晶型I或晶型II或晶型III對比無定型的優(yōu)點(diǎn)在于：晶型穩(wěn)定性高，純度高，利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。在制備工藝上，晶型的制備工藝過程中可以防止粉塵爆炸，安全性高，晶型對比無定型在制劑學(xué)上有更好的性能。附圖說明圖1為實(shí)施例2制備的所述晶型I的XRPD圖譜。圖2為實(shí)施例2制備的所述晶型I的DSC圖譜。圖3為實(shí)施例2制備的所述晶型I的IR圖譜。圖4為實(shí)施例9制備的所述晶型II的XRPD圖譜。圖5為實(shí)施例9制備的所述晶型II的DSC圖譜。圖6為實(shí)施例9制備的所述晶型II的IR圖譜。圖7為實(shí)施例13制備的所述晶型III的XRPD圖譜。圖8為實(shí)施例13制備的所述晶型III的DSC圖譜。圖9為實(shí)施例13制備的所述晶型III的IR圖譜。圖10為實(shí)施例16制備的所述無定型的XRPD圖譜。圖11為實(shí)施例16制備的所述無定型的DSC圖譜。圖12為實(shí)施例16制備的所述無定型的IR圖譜。圖13為實(shí)施例7制備的所述晶型I的XRPD圖譜。圖14為實(shí)施例8制備的所述晶型I的XRPD圖譜。圖15為實(shí)施例1制備的所述式A化合物的XRPD圖譜。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。本發(fā)明的各種新晶型和無定型的XRPD、DSC和IR圖譜測定所用的儀器和測定條件如下：XRPD圖譜測定所用的儀器和測定條件見表1、表2。其中圖4、7和10是按表1所示的儀器和測定條件測定得到的，圖1、13、14和15是按表2所示的儀器和測定條件測定得到的。表1XRPD圖譜測定所用的儀器和測定條件表2XRPD圖譜測定所用的儀器和測定條件紅外(IR)光譜分析法：采用BrukerTENSOR27傅里葉紅外光譜儀，DTGS檢測器，掃描范圍4000-400cm-1，采用KBr壓片法。1.5mg樣品與100mgKBr混合均勻，壓成直徑13mm的薄片，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)通過OPUS程序進(jìn)行采集和儲(chǔ)存。DSC法：采用METTLERTOLEDO的DSC1，以10℃/min的速率升溫測得。具體采用DSCMettler1/700差式掃描量熱儀對樣品進(jìn)行分析；樣品重量在4～6mg，升溫速率為10℃/min，保護(hù)氣為N2，保護(hù)氣流速為120～150mL/min。實(shí)施例1：(3R，4S)-4-(4-羥基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羥基丁基-2(Z)-烯]-1-(4-氟苯基)-2-氮雜環(huán)丁烷酮(式A化合物)的制備式A化合物的制備參考WO2011017907A1的方法，具體如下：步驟1：向500mL反應(yīng)瓶中添加32.5毫摩爾化合物II(Z式)、250mL甲醇、4.89克(35.8毫摩爾)碳酸鉀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘。反應(yīng)完畢后用乙酸乙酯萃取3次(300mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮干，留作待用。步驟2：將步驟1產(chǎn)物用200mL四氫呋喃溶解，用6摩爾/升鹽酸調(diào)至pH＝1左右，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取3次(250mL×3)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮干，使用正庚烷∶乙酸乙酯(體積比為3∶1)的溶劑體系進(jìn)行柱層析分離，收集目的產(chǎn)物減壓濃縮，干燥后得式A化合物8.14克。其XRPD圖譜如圖15所示，說明其為無定型。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.72-2.84(m，2H，-CH2-)，3.20-3.25(m，1H，-CH-)，4.39(d，2H，J＝5.2Hz，-CH2-)，4.85(t，1H，J＝5.2Hz，-OH)，4.93(d，1H，J＝2.3Hz，-CH-)，5.80(t，1H，J＝7.6Hz，-CH-)，6.73-6.76(m，2H，Cpr-H)，7.10-7.20(m，4H，Cpr-H)，7.21-7.39(m，4H，Cpr-H)，8.40-7.42(m，2H，Cpr-H)，9.48(s，1H，-OH)；MS(m/z)：422[M+H].實(shí)施例2：晶型I的制備常溫下，將式A化合物1g溶于甲醇1mL中制備其飽和溶液，然后向該飽和溶液中一次性添加10mL水，將得到的固體立即濾出，置于真空干燥箱中干燥(干燥溫度為35～40℃)，干燥后的固體即為所述晶型I，產(chǎn)量為0.73g，收率為73％。其XRPD圖譜如圖1所示。DSC圖譜如圖2所示。顯示：熔點(diǎn)為154.8℃。紅外圖譜如圖3所示。實(shí)施例3：晶型I的制備操作過程與實(shí)施例2相同，除了將甲醇分別替換為四氫呋喃、異丙醇、丙酮、正丙醇、乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，分別得到所述晶型I。所得晶型I的XRPD圖譜與實(shí)施例2的晶型I的XRPD圖譜一致。實(shí)施例4：晶型I的制備將式A化合物1g添加到1mL乙醇中，在常溫下完全溶解，向其中一次性添加10mL蒸餾水，析出固體，將固體過濾出來，常溫常壓干燥，所得到的固體為所述晶型I，產(chǎn)量為0.88g，收率為88％。所得晶型I的XRPD圖譜與實(shí)施例2晶型I的XRPD圖譜一致。實(shí)施例5：晶型I的制備將式A化合物1克添加到1mL乙醇中，溫?zé)崛芙?，然后在常溫下向其中添?.5mL蒸餾水，析出固體，將固體過濾出來，干燥(干燥溫度為35～40℃)，所得到的固體為所述晶型I，產(chǎn)量為0.91g，收率為91％。所得晶型I的XRPD圖譜與實(shí)施例2晶型I的XRPD圖譜一致。實(shí)施例6：晶型I的制備將式A化合物1克添加到10mL結(jié)晶器中，向其中添加2mL乙酸乙酯，室溫?cái)嚢柚镣耆芙猓蚱渲械翁砑?mL正庚烷，有大量固體析出，將固體濾出后，真空干燥(干燥溫度為35～40℃)，干燥后的固體即為所述晶型I，產(chǎn)量為0.75g，收率為75％。所得晶型I的XRPD圖譜與實(shí)施例2晶型I的XRPD圖譜一致。實(shí)施例7：晶型I的制備將式A化合物1克添加到5mL的二氯甲烷中，在加熱回流條件下完全溶解，接著緩慢降到常溫，析出固體，將固體過濾出來，常溫常壓干燥，干燥后的固體即為所述晶型I，產(chǎn)量為0.68g，收率為68％。其XRPD圖譜如圖13所示。實(shí)施例8：晶型I的制備將式A化合物1克添加到10mL的甲苯中，在加熱回流條件下完全溶解，接著緩慢降到常溫，析出固體，將固體過濾出來，常溫常壓干燥，干燥后的固體即為所述晶型I，產(chǎn)量為0.77g，收率為77％。其XRPD圖譜如圖14所示。實(shí)施例9：晶型II的制備將式A化合物0.7g添加到18mL結(jié)晶器中，然后向其中添加1.7mL乙醇，在50℃下完全溶解后，向其中添加1mL純凈水，停止加熱，自然冷卻，常溫常壓下?lián)]發(fā)溶劑，待大量針狀晶體自然析出，過濾。將固體置于常溫下干燥24h得到所述晶型II，產(chǎn)量為0.54g，收率為77％。其XRPD圖譜如圖4所示。DSC圖譜如圖5所示。顯示熔點(diǎn)為152.14℃。紅外圖譜如圖6所示。實(shí)施例10：晶型II的制備將式A化合物0.7g添加到18mL結(jié)晶器中，然后向其中添加1.7mL異丙醇，在50℃下完全溶解后，向其中添加1mL純凈水，停止加熱，自然冷卻，常溫常壓下?lián)]發(fā)溶劑，待大量針狀晶體自然析出，過濾。將固體置于常溫下干燥24h得到所述晶型II，產(chǎn)量為0.60g，收率為85％。所得晶型II的XRPD圖譜與實(shí)施例9的晶型II的XRPD圖譜一致。實(shí)施例11：晶型II的制備將式A化合物1g添加到10mL的乙醇中，在常溫下完全溶解，然后向其中添加1mL蒸餾水，常溫常壓下?lián)]發(fā)溶劑，待溶劑揮發(fā)完全后所得固體為所述晶型II。所得晶型II的XRPD圖譜與實(shí)施例9晶型II的XRPD圖譜一致。實(shí)施例12：晶型II的制備稱取1克式A化合物投入結(jié)晶器中，添加5mL無水乙醇攪拌，震蕩搖晃溶解清，后添加1mL蒸餾水，瓶子底部有白色混濁生成，搖晃后混濁消失，打開結(jié)晶器蓋子任其自然揮發(fā)，得到所述晶型II。所得晶型II的XRPD圖譜與實(shí)施例9晶型II的XRPD圖譜一致。實(shí)施例13：晶型III的制備將式A化合物0.4g添加到4mL叔丁醇和0.3mL乙醇的混合溶劑中，在常溫下完全溶解，然后向其中添加10mL的蒸餾水，析出固體，將固體過濾出來，常溫常壓干燥，所得到固體為所述晶型III，產(chǎn)量為0.3g，收率為75％。其XRPD圖譜如圖7所示。DSC圖譜如圖8所示。顯示三個(gè)吸熱峰所對應(yīng)的溫度分別是105.94℃、112.53℃、157.11℃。紅外圖譜如圖9所示。實(shí)施例14：晶型III的制備在20mL結(jié)晶器投入0.2克式A化合物，添加2mL叔丁醇攪拌，加熱到50℃，加0.4mL乙醇，溶解清，保持50℃條件下一次性添加5mL蒸餾水，馬上有大量白色固體析出，將結(jié)晶器里的結(jié)晶料液倒在培養(yǎng)皿中，自然揮發(fā)，揮發(fā)時(shí)間不少于24小時(shí)，得到所述晶型III。所得晶型III的XRPD圖譜與實(shí)施例13晶型III的XRPD圖譜一致。實(shí)施例15：晶型III的制備將式A化合物1克添加到25mL結(jié)晶器中，然后向其中添加15mL叔丁醇，在50℃下充分溶解，然后自然冷卻至室溫，有固體析出，過濾得到固體，常溫常壓下干燥，所得到的固體為所述晶型III，產(chǎn)量為0.89g，收率為89％。所得晶型III的XRPD圖譜與實(shí)施例13晶型III的XRPD圖譜一致。實(shí)施例16：無定型的制備將式A化合物1.0g添加到18mL結(jié)晶器中，然后向其中添加1mL乙醇，在50℃下充分溶解。溶解完全后，將其冷卻至室溫后，在快速攪拌狀態(tài)下，向其中快速添加5mL正己烷，得到霧狀懸浮液，將該懸浮液取出，冷凍干燥1h，得到白色固體為所述無定型，產(chǎn)量為0.92g，收率為92％。其XRPD圖譜如圖10所示。DSC圖譜如圖11所示。紅外圖譜如圖12所示。實(shí)施例17：無定型的制備將式A化合物1.0g添加到18mL結(jié)晶器中，然后向其中添加1mL丙醇，在50℃下充分溶解。溶解完全后，將其冷卻至室溫后，在快速攪拌狀態(tài)下，向其中快速添加5mL正戊烷，得到霧狀懸浮液，將此懸浮液取出，冷凍干燥1h，得到白色固體為所述無定型，產(chǎn)量為0.96g，收率為96％。所得無定型的XRPD圖譜與實(shí)施例16無定型的XRPD圖譜一致。實(shí)施例18：無定型的制備在常溫下，將式A化合物1g完全溶于1mL的乙醇中，然后向其中添加5mL正己烷充分混合后，冷凍干燥(置于冷源溫度為-51℃，真空度為208Pa下)40min，所得固體即為所述無定型。所得無定型的XRPD圖譜與實(shí)施例16無定型的XRPD圖譜一致。實(shí)施例19：無定型的制備稱取式A化合物1g投入結(jié)晶器中，添加1mL無水乙醇攪拌，加熱至50℃，一分鐘后溶解清，滴添加2滴DMF，然后把料液倒到一培養(yǎng)皿中，添加5mL正己烷，搖晃均勻后，有白色混濁產(chǎn)生，后將培養(yǎng)皿置于冷凍干燥機(jī)進(jìn)行凍干，取出，得到所述無定型。所得無定型的XRPD圖譜與實(shí)施例16無定型的XRPD圖譜一致。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)1、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)按(中國藥典2010年版二部附錄XIXC)穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，取實(shí)施例6制備的式A化合物晶型I的樣品，模擬上市包裝，于溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的恒溫箱中放置，分別于3、6、9個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，并與0天結(jié)果比較，結(jié)果見表3。表3長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：樣品經(jīng)9個(gè)月長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，各項(xiàng)考察指標(biāo)未見明顯變化，均符合規(guī)定。2、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)按(中國藥典2010年版二部附錄XIXC)穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，取實(shí)施例6制備的式A化合物晶型I的樣品，模擬上市包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測，并與0月結(jié)果比較，結(jié)果見表4。表4加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示，6個(gè)月有關(guān)物質(zhì)有較大增長，含量有一定降低，但均在限度范圍內(nèi)，其他各項(xiàng)指標(biāo)基本沒有明顯變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在本說明書的教導(dǎo)之下，可以對本發(fā)明做出一些修改或變化。這些修改和變化也應(yīng)當(dāng)在本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍之內(nèi)。