作為TTX-S阻斷劑的吡唑并吡啶衍生物
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并吡啶衍生物，其為鈉通道阻斷劑并且具有多種治療用途，尤其在疼痛治療中具有多種治療用途。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物為鈉通道阻斷劑并且具有多種治療用途，尤其在疼痛治療中具有多種治療用途。更具體而言，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻斷劑。在后述的討論中，本發(fā)明通過關(guān)于對作為TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制來舉例說明。它們顯出對NaV1.3或NaV1.7通道的親和性顯著大于它們對作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道的NaV1.5通道的親和性。與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物對NaV1.3或NaV1.7通道顯出更良好的選擇性。大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分別于1988年、1998年及2000年被克隆(非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2及非專利文獻(xiàn)3)。以往NaV1.3通道被稱為腦III型鈉通道。NaV1.3在大鼠胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)中以相對高的水平存在，但在成體大鼠中幾乎未被檢測出。NaV1.3在脊神經(jīng)結(jié)扎(SNL)、慢性壓迫損傷(CCI)及糖尿病性神經(jīng)病變模型中軸突切斷之后被上調(diào)(非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5、非專利文獻(xiàn)6及非專利文獻(xiàn)7)。NaV1.3通道的上調(diào)有助于在小型背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中迅速再引發(fā)(repriming)鈉電流(非專利文獻(xiàn)3)。此觀察結(jié)果暗示著NaV1.3可對神經(jīng)元的過興奮作出主要貢獻(xiàn)。為了證實在疼痛狀態(tài)下NaV1.3鈉通道的貢獻(xiàn)，在動物疼痛模型中使用了特定反義寡核甘酸(ASO)。NaV1.3鈉通道的ASO處理使CCI術(shù)后疼痛相關(guān)行為顯著減少(非專利文獻(xiàn)8)。此發(fā)現(xiàn)暗示著NaV1.3鈉通道拮抗劑對神經(jīng)病變性疼痛病癥的治療有效。Nav1.7通道看起來是“經(jīng)證實的”最佳疼痛靶點。有關(guān)Nav1.7的最激動人心的發(fā)現(xiàn)來自人基因研究。Cox等人(非專利文獻(xiàn)9)從巴基斯坦的3個家族中發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致Nav1.7功能喪失的SCN9A突變。他們的發(fā)現(xiàn)將Nav1.7功能喪失與先天性無痛癥關(guān)聯(lián)起來，這也為說明Nav1.7通道是人痛覺的必不可少的參與要素增加了證據(jù)。相反，還發(fā)現(xiàn)了誘發(fā)疼痛增加的功能獲得性突變，例如，一個病例是原發(fā)性紅斑肢痛癥(PrimaryErythermalgia)及另一病例是陣發(fā)性劇痛癥?；颊咧械倪@些功能獲得性突變在Nav1.7鈉電流中產(chǎn)生不同類型的門控變化，而且有趣的是，這導(dǎo)致特定鈉通道阻斷藥發(fā)揮不同程度的療效。此發(fā)現(xiàn)蘊含著選擇性Nav1.7阻斷劑將會是對人的疼痛有效的治療對策。眾所周知，局部麻醉劑利多卡因及揮發(fā)性麻醉劑氟烷對TTX-R及TTX-S鈉通道均以較差選擇性及較低效力發(fā)揮作用(IC50值為50μM至10mM范圍)。這些麻醉劑在較高的全身作用濃度下有可能導(dǎo)致破壞性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低濃度全身給藥利多卡因?qū)β蕴弁吹闹委熓怯行У?非專利文獻(xiàn)10)。在大鼠中，若對L5脊神經(jīng)的損傷節(jié)段的DRG應(yīng)用極低劑量的TTX，則顯著減少機(jī)械異常性疼痛行為(非專利文獻(xiàn)11)。此結(jié)果暗示著鈉通道的TTX-S亞型在維持神經(jīng)病變性疼痛動物模型中的異常性疼痛行為方面發(fā)揮重要作用。NaV1.5通道還是TTX-抵抗型鈉通道的一員。NaV1.5通道幾乎只在心臟組織表達(dá)，并已表現(xiàn)出構(gòu)成各種心律失常及傳導(dǎo)失調(diào)的基礎(chǔ)。以往技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn){非專利文獻(xiàn)1}FEBSLett.,228(1),187-194,1988。{非專利文獻(xiàn)2}J.Mol.Neurosci.,10(1),67-70,1998。{非專利文獻(xiàn)3}Eur.J.Neurosci.,12(12),4281-4289,2000。{非專利文獻(xiàn)4}JNeurophysiol,82,2776-2785,1999.J.A.Black等人。{非專利文獻(xiàn)5}AnnNeurol,52,786-792,2002.M.J.Cranner等人。{非專利文獻(xiàn)6}JBiolChem,279,29341-29350,2004.S.Hong等人。{非專利文獻(xiàn)7}MolBrainRes,95,153-161,2001.C.H.Kim等人。{非專利文獻(xiàn)8}J.Neurosci.,24,4832-4839,2004,Hains,B.C.等人。{非專利文獻(xiàn)9}Nature444,894-898,2006。{非專利文獻(xiàn)10}TrendsinPharm.Sci,22,27-31,2001,Baker,M.D.等人。{非專利文獻(xiàn)11}BrainRes,871,98-103,2000,Lyu,Y.S.等人。發(fā)明的概要發(fā)明要解決的技術(shù)課題本發(fā)明的目的在于提供作為良好的備選藥物的新的TTX-S阻斷劑。優(yōu)選的化合物必須對其他鈉通道不顯出親和性，尤其對NaV1.5通道幾乎不顯出親和性，而會強(qiáng)力結(jié)合在TTX-S(NaV1.3和/或NaV1.7)通道。它們必須從胃腸道被良好地吸收，代謝穩(wěn)定且具有良好的藥物動力學(xué)特性，另一方面，它們必須為無毒性，副作用少。而且，理想的備選藥物需以穩(wěn)定、非吸收性、容易制劑化的物理形態(tài)存在。尤其，與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物對TTX-S通道顯出較高的選擇性，誘導(dǎo)改善副作用譜。因此，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物在治療各種病癥，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、包括術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害感受性疼痛、以及包括癌痛、背痛、口腔頜面部疼痛及化療誘發(fā)的疼痛在內(nèi)的、涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。能夠用本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物治療的其他病情包括多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化性病癥、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性病癥、功能性腸病、炎性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛、叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、雙極性憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙極性障礙、精神疾病例如焦慮癥和憂郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運動失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、發(fā)作性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥及灼痛等。該化合物對NaV1.3或NaV1.7通道顯出活性。此外，與NaV1.5通道相比，它們對NaV1.3或NaV1.7通道顯出選擇性。用于解決技術(shù)課題的手段相對于本領(lǐng)域中公開的其他化合物，本發(fā)明的化合物可顯出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度、更少的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩(wěn)定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長。[1]本發(fā)明提供一種下述化學(xué)式(I)的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽：{化學(xué)式1}上述式中：A為芳基；優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或異喹啉基；更優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、或噠嗪基；最優(yōu)選的芳基為吡啶基或苯基；B選自由化學(xué)鍵、-C1-6亞烷基-、-C1-6亞烷基-NR2-、-NR2-及-(C＝O)-構(gòu)成的組；C選自由化學(xué)鍵、-(C＝O)-及-NR2-構(gòu)成的組；R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組；(1)氫；(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(8)-NH-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組；(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(8)-On-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11)-S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)C1-6烷基；以及(4)-O-C1-6烷基；更優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時，R2可相同或不同；優(yōu)選的p為1；R3和R4獨立地為氫、或未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R4一起形成3-7元環(huán)，其中，該3-7元環(huán)被1至6個選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R3為氫；優(yōu)選的R4為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R4為氫或甲基；R5獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R5為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R5為氫或甲基；R5可在吡唑并吡啶環(huán)上的任意位置；q為1、2或3；當(dāng)q為2以上時，R5可相同或不同；優(yōu)選的q為1；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、-NR8R9、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基，其中，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、-O-C3-7環(huán)烷基、羥基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；當(dāng)B為-NR2-且C為-(C＝O)-時，R6可與R2形成4-7元環(huán)；優(yōu)選的R6獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基，其中，該C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更優(yōu)選的R6選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基、雜環(huán)基或芳基構(gòu)成的組；更優(yōu)選的R6還選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、丙基及環(huán)丙基構(gòu)成的組；R7選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，l為0或1，m為0或1；當(dāng)l為0或者m為0時，化學(xué)鍵存在于-Ol-或-(C＝O)m-，當(dāng)l為0且m為0時，化學(xué)鍵存在于-(C＝O)m-Ol-；優(yōu)選的R7為氫；R8、R9及R10獨立地為氫、未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基；或者，R8與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R9一起形成4-7元環(huán)，其中，該4-7元環(huán)被1至6個獨立地選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R8、R9及R10獨立地為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R11獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的鹵素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的鹵素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)雜環(huán)基；(11)-CN；以及(12)-Si(C1-6烷基)3；優(yōu)選的R11為鹵素或-C3-6環(huán)烷基；k為1或2；優(yōu)選的k為1；r為0或1，當(dāng)r為0時，化學(xué)鍵存在于-[O]r-；優(yōu)選的r為0。[2]本發(fā)明提供[1]中所述的由上述化學(xué)式(I)表示的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：k為1；r為0。[3]本發(fā)明的優(yōu)選的化合物或其前提藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由下述化學(xué)式(II)表示：{化學(xué)式2}上述式中：A為芳基；優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或異喹啉基；更優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、或噠嗪基；最優(yōu)選的芳基為吡啶基或苯基；R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(8)-NH-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(8)-On-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11)-S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)C1-6烷基；以及(4)-O-C1-6烷基；更優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時，R2可相同或不同；優(yōu)選的p為1；R3和R4獨立地為氫、或未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R4一起形成3-7元環(huán)，其中，該3-7元環(huán)被1至6個獨立地選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R3為氫；優(yōu)選的R4為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R4為氫或甲基；R5獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R5為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R5為氫或甲基；R5可在吡唑并吡啶環(huán)上的任意位置；q為1、2或3；當(dāng)q為2以上時，R5可相同或不同；優(yōu)選的q為1；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基，-NR8R9、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基，其中，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、-O-C3-7環(huán)烷基、羥基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；優(yōu)選的R6獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基，其中，該C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更優(yōu)選的R6選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基、雜環(huán)基或芳基構(gòu)成的組；R7選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，l為0或1，m為0或1；當(dāng)l為0或者m為0時，化學(xué)鍵存在于-Ol-或-(C＝O)m-，當(dāng)l為0且m為0時，化學(xué)鍵存在于-(C＝O)m-Ol-；優(yōu)選的R7為氫；R8、R9及R10獨立地為氫、未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基；或者，R8與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R9一起形成4-7元環(huán)，其中，該4-7元環(huán)被1至6個獨立地選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R8、R9及R10獨立地為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R11獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的鹵素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的鹵素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)雜環(huán)基；(11)-CN；以及(12)-Si(C1-6烷基)3；優(yōu)選的R11為鹵素或-C3-6環(huán)烷基。[4][3]中所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步優(yōu)選如下：R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；p為1；R3為氫；R4為氫或甲基；R6選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN的取代基取代的甲基、乙基、異丙基及環(huán)丙基、雜環(huán)基或芳基構(gòu)成的組。[5]本發(fā)明優(yōu)選的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物由下述化學(xué)式(III)表示：{化學(xué)式3}上述式中：A為芳基；優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、三唑基、吲哚基、苯并咪唑基、或異喹啉基；更優(yōu)選的芳基為吡啶基、苯基、吡嗪基、或噠嗪基；最優(yōu)選的芳基為吡啶基或苯基；R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組；(1)氫；(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-S-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(6)-S-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(8)-NH-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R1獨立地選自由以下構(gòu)成的組；(2)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(3)-On-C3-7環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(4)-On-芳基，其中，該芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-NH-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(5)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(6)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(7)-On-苯基或-On-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(8)-On-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(9)-(C＝O)-NR8R9；(10)-NR8R9；(11)-S(O)2-NR8R9；(12)-NR8-S(O)2R9；(13)-S(O)t-R9，其中，t為0、1或2；(14)-NR8(C＝O)R9；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫、(2)鹵素、(3)C1-6烷基及(4)-O-C1-6烷基；更優(yōu)選的R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫、(2)鹵素、(3)甲基及(4)甲氧基；p為1、2、3或4；當(dāng)p為2以上時，R2可相同或不同；優(yōu)選的p為1；R3和R4獨立地為氫、或未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基及-O-C1-6烷基的取代基取代的C1-6烷基；或者，R3與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R4一起形成3-7元環(huán)，其中，該3-7元環(huán)被1至6個獨立地選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R3為氫；優(yōu)選的R4為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R4為氫或甲基；R5獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)-On-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；(4)-On-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；以及(5)-On-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R7的取代基取代；其中，n獨立地為0或1，當(dāng)n為0時，化學(xué)鍵存在于-On-；優(yōu)選的R5為氫或C1-6烷基；更優(yōu)選的R5為氫或甲基；R5可在吡唑并吡啶環(huán)上的任意位置；q為1、2或3；當(dāng)q為2以上時，R5可相同或不同；優(yōu)選的q為1；R6獨立地為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基，其中，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基-C1-6烷基、或雜環(huán)基-C1-6烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7環(huán)烷基、-O-C3-7環(huán)烷基、羥基-C1-6烷氧基、-CN、-NR8R9、-(C＝O)-R8、-(C＝O)-NR8R9、-NR8-(C＝O)-R9、-NR8-(C＝O)-NR9R10、-NR8-(C＝O)-OR9、-NR8-S(O)2-R9、-NR8-S(O)2-NR9R10及-S(O)2-R8的取代基取代；優(yōu)選的R6獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基，其中，該C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基、或芳基未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代；更優(yōu)選的R6選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CN、-NR8R9及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、丙基及環(huán)丙基構(gòu)成的組；R7選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)羥基；(4)-(C＝O)m-Ol-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(5)-Ol-(C1-3)全氟烷基；(6)-(C＝O)m-Ol-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(7)-(C＝O)m-Ol-C2-4烯基，其中，該烯基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(8)-(C＝O)m-Ol-苯基或-(C＝O)m-Ol-萘基，其中，該苯基或萘基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(9)-(C＝O)m-Ol-雜環(huán)基，其中，該雜環(huán)基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；(10)-(C＝O)-NR8R9；(11)-NR8R9；(12)-S(O)2-NR8R9；(13)-S(O)t-R8，其中，t為0、1或2；(14)-CO2H；(15)-CN；以及(16)-NO2；其中，l為0或1，m為0或1；當(dāng)l為0或者m為0時，化學(xué)鍵存在于-Ol-或-(C＝O)m-，當(dāng)l為0且m為0時，化學(xué)鍵存在于-(C＝O)m-Ol-；優(yōu)選的R7為氫；R8、R9及R10獨立地為氫、未被取代或被一個以上的獨立地選自鹵素、羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及-O-C3-7環(huán)烷基的取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、或芳基；或者，R8與可含有氮原子、氧原子、硫原子或雙鍵的R9一起形成4-7元環(huán)，其中，該4-7元環(huán)被1至6個獨立地選自由以下構(gòu)成的組中的取代基任意取代：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C1-6烷基；(5)未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代的C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；以及(7)-O-C3-6環(huán)烷基，其中，該環(huán)烷基未被取代或被一個以上的獨立地選自R11的取代基取代；優(yōu)選的R8、R9及R10獨立地為氫、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；R11獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)羥基；(3)鹵素；(4)未被取代或被一個以上的鹵素取代的-C1-6烷基；(5)-C3-6環(huán)烷基；(6)-O-C1-6烷基，其中，該烷基未被取代或被一個以上的鹵素取代；(7)-O(C＝O)-C1-6烷基；(8)-NH-C1-6烷基；(9)苯基；(10)雜環(huán)基；(11)-CN；以及(12)-Si(C1-6烷基)3；優(yōu)選的R11為鹵素或-C3-6環(huán)烷基。[6][5]中所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步優(yōu)選如下：R2獨立地選自由以下構(gòu)成的組：(1)氫；(2)鹵素；(3)甲基；以及(4)甲氧基；p為1；R3為氫；R4為氫或甲基；R6選自由未被取代或被一個以上的獨立地選自羥基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、-O-C1-6烷基、-CN及-NR8-(C＝O)-R9的取代基取代的甲基、乙基、異丙基、丙基或丁基構(gòu)成的組，其中，R8和R9分別具有與上述的含義相同的含義。[7]本發(fā)明的合適的獨立化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽如下：N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-噁唑-5-羧酰胺；1,1-二甲基-3-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)脲；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；3-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-噁唑烷-2-酮；(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-氨基甲酸乙酯；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；4-甲氧基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-乙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-丙酰胺；N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-三甲基乙酰胺(Pivalamide)；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-煙酰胺；1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡咯烷-2-酮；1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-咪唑啶-2-酮；4-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-嗎啉；N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(嘧啶-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-胺；N-(2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；3-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-1,1-二甲基脲；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-三甲基乙酰胺；N-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶；N-(2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(四氫呋喃-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-環(huán)丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-環(huán)丁基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(環(huán)丙基甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)-甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；N-(3-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(2-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)異丁酰胺；(S)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氫呋喃-2-羧酰胺；(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氫呋喃-2-羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-煙酰胺；(R)-2-羥基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；(S)-2-羥基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-吡咯烷-1-羧酰胺；1-乙?；?N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)哌啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丁基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(氰基甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-((四氫呋喃-2-基)-甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(吡啶-3-基甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氫呋喃-2-羧酰胺；(R)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氫呋喃-2-羧酰胺；N-(3-甲氧基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-((1-羥基環(huán)己基)甲基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(7-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)丙酰胺；N-(7-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；1-異丁?；?N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)哌啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-1-(甲基磺?；?哌啶-4-羧酰胺；(S)-1-乙?；?N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺；(R)-1-乙?；?N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-羧酰胺；N-甲基-N-(2-((2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰胺；(S)-2-甲氧基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-甲氧基丙酰胺；(R)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基丙酰胺；(S)-N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基丙酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-環(huán)丙基-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(環(huán)丙基甲基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-嗎啉代乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；N-異丙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-環(huán)丙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(環(huán)丙基甲基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；N-(氰基甲基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-(二甲基氨基)丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(氧雜環(huán)丁烷(oxetan)-3-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；2-(吡啶-4-基)-N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)乙酰胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基磺酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-乙基-2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-氨基-1-氧代丙-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(4-羥基丁基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-乙酰胺基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]-吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N,6-二甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺?；?丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(4-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-4-羥基-1-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2-酮；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-甲基-2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-((S)-2-羥基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-丙酰氨基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-異丁酰氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(環(huán)丙烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸乙酯；N-(2-苯甲酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(2-羥基-2-甲基丙酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(N-甲基乙酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-丁酰氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(環(huán)丁烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(環(huán)己烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(3-乙基脲基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(吡啶酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-(煙酰胺基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(異煙酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-羥基環(huán)己烷羧酰胺基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；(R)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2,3-二羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)噁唑-5-羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；及2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺。[8]本發(fā)明的更合適的獨立化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽如下：N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)乙酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)四氫-2H-吡喃-4-羧酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)三甲基乙酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-甲氧基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-乙基-2-((5-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(4-羥基丁基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-乙酰胺基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺酰胺基)丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N,6-二甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺?；?丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-(甲基磺?；?丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(3-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-乙基-2-((5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；N-(2-((5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(3-(三氟甲基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-N-(2,3-二羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-((S)-2-羥基丙基)-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-羥基乙基)-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；N-(2-((5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)環(huán)丙烷羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-N-(1-羥基丙烷-2-基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-羥基-2-甲基-N-(2-((4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙酰胺；N-乙基-2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-乙酰胺基乙基)-2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)-2-羥基-2-甲基丙酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-乙基-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(3-羥基丙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；N-(2-氰基乙基)-2-((6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-乙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((R)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(S)-2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-((S)-2-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；(R)-2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(2-羥基乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3,5-二甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-(3-羥基丙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺；及2-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基芐基)-N-異丙基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺。[9]本發(fā)明提供一種包含[1]至[8]中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。[10]本發(fā)明提供還包含另一藥理活性劑的[9]中所述的藥物組合物。[11]本發(fā)明提供一種用于治療包括人在內(nèi)的動物中的TTX-S通道阻斷劑參與的病情或病癥的方法，其包含將治療有效量的[1]至[8]中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥于需要這種治療的動物。[12]本發(fā)明提供[11]中所述的方法，其中，所述病情或病癥選自由以下構(gòu)成的組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化性病癥、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性病癥、功能性腸病、炎性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、雙極性憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙極性障礙、精神疾病例如焦慮癥和憂郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運動失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、發(fā)作性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥、灼痛及化療誘發(fā)的疼痛以及其組合。[13]本發(fā)明提供[1]至[8]中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物或組合物在制備用于治療TTX-S通道阻斷劑參與的病情或病癥的藥物中的用途。[14]本發(fā)明提供[13]中所述的用途，其中，所述病情或病癥選自由以下構(gòu)成的組：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化性病癥、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性病癥、功能性腸病、炎性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、雙極性憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙極性障礙、精神疾病例如焦慮癥和憂郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運動失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、發(fā)作性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥、灼痛及化療誘發(fā)的疼痛以及其組合。[15]本發(fā)明提供[1]至[8]中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療TTX-S通道阻斷劑參與的病情或病癥。[16]本發(fā)明提供一種制備藥物組合物的方法，其包含將[1]至[8]中任一項所述的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑進(jìn)行混合。發(fā)明效果本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物為鈉通道阻斷劑并且具有多種治療用途，尤其在疼痛治療中具有多種治療用途。更具體而言，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物為選擇性河豚毒素-敏感型(TTX-S)阻斷劑。在后述的討論中，本發(fā)明通過關(guān)于對作為TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制來舉例說明。它們顯出對NaV1.3或NaV1.7通道的親和性顯著大于它們對作為河豚毒素-抵抗型(TTX-R)鈉通道的NaV1.5通道的親和性。與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物對NaV1.3或NaV1.7通道顯出更良好的選擇性。尤其，與NaV1.5通道相比，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物對TTX-S通道顯出較高的選擇性，誘導(dǎo)改善副作用譜。因此，本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物在治療各種病癥，尤其在治療疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、包括術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害感受性疼痛、以及包括癌痛、背痛、口腔頜面部疼痛及化療誘發(fā)的疼痛在內(nèi)的、涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。能夠用本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物治療的其他病情包括多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化性病癥、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性病癥、功能性腸病、炎性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、雙極性憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙極性障礙、精神疾病例如焦慮癥和憂郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運動失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、發(fā)作性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥以及灼痛等。具體實施方式由TTX-S通道介導(dǎo)的病情或病癥的例子包括但不限定于TTX-S通道相關(guān)疾病。本發(fā)明的化合物顯出TTX-S通道阻斷活性。本發(fā)明的化合物可顯出更少的毒性、良好的吸收與分布、良好的溶解度，除TTX-S通道以外可顯出更少的蛋白質(zhì)結(jié)合親和性、更少的藥物-藥物相互作用、良好的代謝穩(wěn)定性、HERG通道中的減少的抑制活性和/或減少的QT延長。如同本領(lǐng)域技術(shù)人員領(lǐng)會到的那樣，本申請中所使用的術(shù)語“鹵素”或”鹵代”意在包括氟代、氯代、臭代及碘代。類似地，如在C1-6烷基中所示，1-6定義為被認(rèn)定具有1、2、3、4、5或6個。例如，如在C1-6烷基中所示，就C1-6而言，C1-6烷基定義為被認(rèn)定具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。類似地，C2-6烯基定義為被認(rèn)定具有2、3、4、5或6個碳原子的烯基。被指定為被取代基獨立地取代的基團(tuán)可獨立地被多個所述取代基取代。本申請中所使用的術(shù)語“烷基”是指具有1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴基或具有3-6個碳原子的分支的飽和一價烴基，例如指甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有異構(gòu)形態(tài))、戊基(包括所有異構(gòu)形態(tài))等。本申請中所使用的術(shù)語“烷氧基”是指-O-烷基，例如非限定地指甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、丁氧基(包括所有異構(gòu)形態(tài))等。本申請中所使用的術(shù)語“烷硫基”是指-S-烷基，例如非限制性地指甲硫基、乙硫基等。本申請中所使用的術(shù)語“烷基氨基”是指-NH-烷基，例如非限定性地指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、2-丙基氨基等。本申請中所使用的術(shù)語“烯基”是指可為E-或Z-排列的、具有至少一個雙鍵的烴基，包括但不限定于乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。本申請中所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指單環(huán)或雙環(huán)，例如非限定性地指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烯基、金剛烷基等。本申請中所使用的術(shù)語“亞烷基”如沒有特別提及，是指具有1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有3-6個碳原子的分支的飽和二價烴基，例如非限定性地指亞甲基、乙烯基、丙烯基、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、亞戊基等。本申請中所使用的術(shù)語“環(huán)亞烷基”是指單環(huán)或雙環(huán)，例如非限制性地指環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)亞戊基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。本申請中所使用的術(shù)語“芳基”是指可含有0至4個選自O(shè)、N及S的雜原子的單碳環(huán)或雙碳環(huán)或者單雜環(huán)或雙雜環(huán)，例如非限制性地指苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑并吡啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、2-氧代吲哚基、酞嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1,4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基及它們的N-氧化物。本申請中所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”包括不飽和及飽和雜環(huán)部分這兩者，其中，該不飽和雜環(huán)部分(即，“雜芳基”)包括但不限定于苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色滿基、噌啉基、2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲哚啉基、吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑并吡啶基、異噁唑啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代異吲哚基、酞嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1,4-二氫喹啉基、2-氧代-1,2-二氫吡啶基、4-氧代-1,4-二氫嘧啶基、2-氧代-1,2-二氫喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶基、4-氧代-1,4-二氫-1,8-萘啶基及它們的N-氧化物，其中，該飽和的雜環(huán)部分包括但不限定于氮雜環(huán)丁基、1,4-二氧雜環(huán)己基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、三唑并嘧啶基、四氫噻吩基、吡咯烷酮基、3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2-氧代-2,5,6,7-四氫-1H-環(huán)戊吡啶基、4,5,6,7-四氫-吲唑基、5,6,7,8-四氫-1,6-萘啶基以及它們的N-氧化物及它們的S-氧化物。本申請中所使用的術(shù)語“C0”是指直接鍵合。本申請中所使用的術(shù)語“保護(hù)基”是指選自下述文獻(xiàn)中所記載的典型的羥基保護(hù)基或氨基保護(hù)基中的羥基保護(hù)基或氨基保護(hù)基：ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene等人編輯(JohnWiley&Sons,2007)。本申請中所使用的術(shù)語“治療的”及“治療”包括阻止、限制、緩解、停止或逆轉(zhuǎn)癥狀或病癥的進(jìn)展或嚴(yán)重程度。本申請中所使用的術(shù)語“預(yù)防的”及“用于預(yù)防”包括阻止、限制或抑制癥狀或病癥的發(fā)生率或發(fā)生。如果沒有特別提及，本申請中所使用的冠詞“a”或“an”是指其冠詞所提及的對象的單數(shù)形和復(fù)數(shù)形這兩者?！氨景l(fā)明的化合物”的范圍包括化學(xué)式(I)的化合物的所有鹽、溶劑化物、水合物、錯合物、多形體、前體藥物、放射性-標(biāo)記衍生物、立體異構(gòu)體及光學(xué)異構(gòu)體?；瘜W(xué)式(I)的化合物可形成其酸加成鹽。為了在藥物中使用，可領(lǐng)會化學(xué)式(I)的化合物的鹽需在藥學(xué)上可接受。合適的藥學(xué)上可接受的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是周知的，包括如文獻(xiàn)：J.Pharm.Sci,1977,66,1-19中所記載的由無機(jī)酸(例如非限定性地為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機(jī)酸(例如非限定性地為琥珀酸、馬來酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸)形成的酸加成鹽?；瘜W(xué)式(I)的特定化合物還可與1當(dāng)量以上的該酸形成酸加成鹽。本發(fā)明包括其范圍內(nèi)所有可能的化學(xué)計量及非化學(xué)計量形態(tài)。并且，含有羧基之類的酸性官能基的特定化合物可分離為抗衡離子可選自鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等以及有機(jī)堿的它們的無機(jī)鹽形態(tài)，該有機(jī)堿例如為膽堿、精胺酸、芐星(benzathine)、二乙胺、甘氨酸、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、2-氨基-2-甲基丙-1-醇、苯乙芐胺、叔丁胺、吡咯乙醇(epolamine)、乙二胺、哈胺(hydrabamine)、嗎啉、哌嗪、普魯卡因、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三異丙醇胺及氨丁三醇(tromethamine)。另外，化學(xué)式(I)的化合物的所謂的“前體藥物”也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，其本身可能幾乎或完全不具有藥理活性的化學(xué)式(I)的化合物的特定衍生物當(dāng)給藥于體內(nèi)或體表時，例如可通過水解性斷裂而轉(zhuǎn)化為具有目標(biāo)活性的化學(xué)式(I)的化合物。這種衍生物以“前體藥物”提及。關(guān)于前體藥物用途的詳細(xì)信息可查看下述文獻(xiàn)：Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,ACSSymposiumSeries(THiguchiandWStella)andBioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(ed.EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation)。本申請中所使用的術(shù)語“動物”包括哺乳動物對象或非哺乳動物對象。合適的哺乳動物對象的例子沒有限制，可包括人、嚙齒類、伴侶動物、家畜及靈長類。合適的嚙齒類可包括但不限定于小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠。合適的伴侶動物可包括但不限定于貓、狗、兔及雪貂。合適的家畜可包括但不限定于馬、山羊，羊、豬、牛、美洲駝及羊駝。合適的靈長類可包括但不限定于黑猩猩、狐猴、獼猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及長尾猴。合適的非哺乳動物對象的例子沒有限制，可包括鳥類、爬蟲類、兩棲類及魚類。鳥類的非限制性例子包括雞、火雞、鴨及鵝。優(yōu)選的哺乳動物對象為人。基于本發(fā)明的前體藥物例如可通過將化學(xué)式(I)的化合物中存在的合適的官能基作為例如文獻(xiàn)：DesignofProdrugsbyH.Bundgaard(Elsevier，1985)中所記載的“前體部分(pro-moiety)”，由本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的特定部分取代而進(jìn)行制備?；诒景l(fā)明的前體藥物的一部分例子包括以下：(i)當(dāng)化學(xué)式(I)的化合物中含有醇官能基(-OH)時，羥基被在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的部分取代的化合物。所述在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為羥基的部分是指，例如通過水解和/或酶例如酯酶在體內(nèi)可變換為羥基的部分。所述部分的例子包括但不限定于在體內(nèi)可容易水解的酯基及醚基。優(yōu)選為用酰氧基烷基、1-(烷氧基胺甲酰基氧基)烷基、酞基及酰氧基烷氧基胺甲酰基(例如叔戊酰氧基甲氧基胺甲?；?取代羥基的氫的部分。(ii)當(dāng)化學(xué)式(I)的化合物中含有氨基時，將通過與合適的酸性鹵化物或合適的酸酐的反應(yīng)而制備的吡唑并吡啶衍生物作為前體藥物來舉例說明。作為前體藥物，最優(yōu)選的吡唑并吡啶衍生物為-NHCO(CH2)2OCH3、-NHCOCH(NH2)CH3等?；谒隼拥娜〈牧硪焕蛹捌渌绑w藥物類型的例子可查看所述參照文獻(xiàn)?；瘜W(xué)式(I)的化合物及其鹽可制備成晶質(zhì)或無定形形態(tài)，晶質(zhì)時可任意被水化或溶劑化。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量水合物或溶劑化物及含有可變數(shù)量的水和/或溶劑的化合物。具有非藥學(xué)上可接受的抗衡-離子或相關(guān)溶劑的鹽及溶劑化物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如在制備化學(xué)式(I)的其他化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽時用作中間體?；瘜W(xué)式(I)的化合物可以以晶質(zhì)形態(tài)具備多形體，其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，化學(xué)式(I)的化合物能夠以前體藥物來給藥。本申請中所使用的術(shù)語，化學(xué)式(I)的化合物的“前體藥物”為給藥于患者時終究在體內(nèi)釋放化學(xué)式(I)的化合物的化合物功能性衍生物。當(dāng)以前體藥物給藥化學(xué)式(I)的化合物時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實施下列中的一種以上：(a)變更所述化合物的體內(nèi)起效時間；(b)變更所述化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時間；(c)變更所述化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更所述化合物的體內(nèi)溶解度；以及(e)克服所述化合物所面臨的副作用或其他難點。用于制備前體藥物的典型的功能性衍生物包括在體內(nèi)以化學(xué)方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包括磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的制備的這些變體對本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是周知的。特定的化學(xué)式(I)的化合物中可存在一個以上的手性碳原子。在該情況下，化學(xué)式(I)的化合物以立體異構(gòu)體存在。本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其混合物例如包括外消旋體在內(nèi)，還擴(kuò)展到化學(xué)式(I)的化合物的立體異構(gòu)體形態(tài)之類的所有光學(xué)異構(gòu)體。不同的立體異構(gòu)體形態(tài)可通過通常方法相互分離或分解，或者任意給定的異構(gòu)體可通過通常的立體選擇性或非對稱合成來獲得。本申請中，特定化合物可以以多種互變異構(gòu)體形態(tài)存在，且應(yīng)理解為本發(fā)明包括所有這種互變異構(gòu)體形態(tài)。并且，雖然本發(fā)明還與記載于本申請的化合物相同，但包括一個以上的原子被具有不同于在自然中普遍發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子序數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量序數(shù)的原子取代的同位素-標(biāo)記化合物。可摻入于本發(fā)明的化合物中的同位素的例子包括2H、3H、11C、13C、14C、18F、123I及125I之類的氫、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有所述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的同位素-標(biāo)記化合物，例如摻入了例如3H和14C之類的放射性同位素的化合物對藥物和/或基質(zhì)組織分布分析是有用的。從制備的容易性及檢測性的觀點考慮，最優(yōu)選氚(即3H)及碳-14(即14C)放射性同位素。11C及18F同位素尤其對PET(positronemissiontomography：正電子發(fā)射斷層攝影)有用，123I同位素尤其對SPECT(singlephotonemissioncomputerizedtomography：單光子發(fā)射計算機(jī)斷層攝影)有用，這些均對腦成像法有用。并且，由重氫(即2H)之類的更重的同位素進(jìn)行的取代可帶來源自更大代謝穩(wěn)定性的特定治療方面的優(yōu)點，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需要，因此根據(jù)情況這可以是優(yōu)選的。本發(fā)明的同位素-標(biāo)記化合物一般可通過進(jìn)行公開于下述反應(yīng)式和/或?qū)嵤├牧鞒?，接著使用可立即利用的同位?標(biāo)記試劑代替非同位素-標(biāo)記試劑來進(jìn)行制備。關(guān)于本領(lǐng)域中公開的其他化合物，特定化合物顯出諸如增加的代謝穩(wěn)定性、增大的口服生物利用度或吸收率和/或減少的藥物-藥物相互作用等作用和/或關(guān)于代謝持續(xù)時間的預(yù)想不到的特性。作為NaV1.3和/或NaV1.7通道阻斷劑的化學(xué)式(I)的化合物在治療各種疾病方面是潛在有用的。疼痛尤其是慢性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、傷害感受性疼痛及內(nèi)臟痛的治療為優(yōu)選用途。生理學(xué)疼痛是被設(shè)計為警告來自外部環(huán)境的潛在有害刺激的危險的重要保護(hù)機(jī)制。該系統(tǒng)經(jīng)特定的一對初級感覺神經(jīng)元運作，通過末梢轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制由有害刺激來激活(參考評論用的Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。已知這些感覺纖維是傷害感受體，典型地是慢傳導(dǎo)速度的小直徑軸突。傷害感受體借助有害刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時間與屬性及這些向脊髓側(cè)的局部解剖組織化的突出物(topographicallyorganisedprojection)，鎖定刺激位置。在傷害感受性神經(jīng)纖維中發(fā)現(xiàn)傷害感受體，傷害感受性神經(jīng)纖維的主要兩種類型為A-delta纖維(有髓)和C纖維(無髓)。由傷害感受體的輸入而生成的活性在髓背角(dorsalhorn)中的復(fù)雜處理之后，直接或經(jīng)腦干核團(tuán)傳遞到丘腦腹側(cè)基底部之后，接著傳遞到皮質(zhì)，在此生成痛覺。疼痛一般分類為急性或慢性。急性疼痛突然產(chǎn)生且持續(xù)時間較短(通常為12周以下)。通常與特定損傷之類的特定原因有關(guān)，時常劇烈疼痛。急性疼痛為由手術(shù)、牙科治療、緊張或扭傷產(chǎn)生的特定損傷后有可能產(chǎn)生的一種疼痛。急性疼痛一般不導(dǎo)致持久性心理反應(yīng)。與此相對，慢性疼痛為長期持續(xù)的疼痛，典型地持續(xù)3個月以上，導(dǎo)致顯著的心理及情緒問題。慢性疼痛的通常例子有神經(jīng)病變性疼痛(例如，疼痛性糖尿病神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛)、腕管綜合癥、背痛、頭痛、癌痛、關(guān)節(jié)痛及慢性術(shù)后疼痛。當(dāng)通過疾病或外傷對身體組織產(chǎn)生實質(zhì)性損傷時，傷害感受體激活的特征會發(fā)生改變，在損傷周圍局部地且在傷害感受體終止的部位支配性地產(chǎn)生致敏作用。這種結(jié)果導(dǎo)致痛覺提升。急性疼痛中，它們的機(jī)制在促進(jìn)可使修復(fù)過程更容易產(chǎn)生的保護(hù)行為時可能是有效的。按正常的預(yù)測來講，損傷一旦治愈，敏感性則會正常恢復(fù)。但是，在多數(shù)慢性疼痛狀態(tài)下，超敏反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于治愈過程，其時常起因于神經(jīng)系統(tǒng)損傷。這種損傷時常導(dǎo)致與不適應(yīng)及異常活性有關(guān)的感覺神經(jīng)纖維系統(tǒng)中的異常(Woolf&Salter,2000,Science,288，1765-1768)。當(dāng)患者癥狀的特征為不適和異常敏感性時，存在臨床疼痛?；颊邥尸F(xiàn)極其異質(zhì)化的傾向，會以多種疼痛癥狀存在。這種癥狀包括以下：1)可能成為鈍痛、灼痛及刺痛的自發(fā)痛；2)對有害刺激的夸張的疼痛反應(yīng)(痛覺過敏)；以及3)因無害刺激而正常產(chǎn)生的疼痛(異常性疼痛-Meyer等人,1994,TextbookofPain,13-44)。雖然患有多種形式的急性疼痛及慢性疼痛的患者可具有類似的病狀，但其潛在機(jī)制有可能相異，因此可能需要不同的治療策略。因此，疼痛還可根據(jù)包括傷害感受性疼痛、炎癥性疼痛及神經(jīng)病變性疼痛的各不相同的病理生理學(xué)，細(xì)分為多種不同的子類型。傷害感受性疼痛由組織損傷或由可能引起損傷的強(qiáng)烈刺激誘發(fā)。疼痛穿入神經(jīng)因基于損傷部位的傷害感受體的刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)而被激活，并在它們的終止水平上激活脊髓內(nèi)的神經(jīng)元。接著，其在脊髓束傳送至腦中，在此感覺到疼痛(Meyer等人,1994,TextbookofPain,13-44)。傷害感受體的活化激活兩種類型的穿入神經(jīng)纖維。有髓A-delta纖維高速傳導(dǎo)，產(chǎn)生激烈刺痛的痛覺，相反，無髓C纖維低速傳導(dǎo)，傳遞鈍痛或酸痛。適度乃至嚴(yán)重的急性傷害感受性疼痛是來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、緊張/扭傷、燒傷、心肌梗塞及急性胰腺炎、術(shù)后疼痛(任意類型的外科手術(shù)后伴隨的疼痛)、創(chuàng)傷后疼痛、腎絞痛、癌痛及背痛的疼痛的顯著性特征。癌痛可以是如腫瘤相關(guān)(例如，骨骼疼痛、頭痛、面部疼痛或內(nèi)臟痛)或癌癥治療相關(guān)疼痛(例如，化療法后綜合癥、慢性術(shù)后疼痛綜合癥或放射線療法后綜合癥(postradiationsyndrome))之類的慢性疼痛。癌痛還可能與化療法、免疫療法、激素療法或放射線療法對應(yīng)地發(fā)生。背痛可能起因于椎間盤突出或椎間盤破裂、或者腰椎面關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)、脊旁肌或后縱韌帶的異常。背痛可自然消失，但一部分患者中，當(dāng)持續(xù)12周以上時，成為能夠使其變得特別衰弱的慢性病癥。神經(jīng)病變性疼痛目前被定義為神經(jīng)體統(tǒng)中由原發(fā)性損害或功能障礙誘發(fā)或?qū)е碌奶弁?。神?jīng)損傷可由外傷及疾病誘發(fā)，因此術(shù)語“神經(jīng)病變性疼痛”包括各種病因的多種病癥。這些包括但不限定于末梢神經(jīng)病變、糖尿病性神經(jīng)病變、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、背痛、癌性神經(jīng)病變、HIV神經(jīng)病變、幻肢痛、腕管綜合癥、中風(fēng)后中樞性疼痛及慢性酒精中毒相關(guān)疼痛、甲狀腺功能低下、尿毒癥、多發(fā)性硬化癥、脊髓損傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏病。神經(jīng)病變性疼痛沒有保護(hù)作用，因此是病理學(xué)疼痛。其時常在最初原因消失以后還存在，通常持續(xù)數(shù)年，顯著降低患者生活質(zhì)量(WoolfandMannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。這是因為神經(jīng)病變性疼痛的癥狀很難治療，且其在相同疾病的患者間時常是不同的(Woolf&Decosterd,1999,PainSupp.,6,S141-S147；WoolfandMannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。其包括可持續(xù)的自發(fā)痛、和痛覺過敏(對有害刺激的敏感性增加)及異常性疼痛(對正常無害刺激敏感)之類的陣發(fā)性或非正常誘發(fā)痛的自發(fā)痛。炎癥過程是對應(yīng)組織損傷或異種物質(zhì)存在而被激活的生化及細(xì)胞事件的一系列復(fù)雜過程(complexseries)，其歸結(jié)為膨脹及疼痛(LevineandTaiwo,1994,TextbookofPain,45-56)。關(guān)節(jié)痛是最常見的炎癥性疼痛。類風(fēng)濕性疾病在發(fā)達(dá)國家中為最常見的慢性炎癥病癥之一，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因尚未被公知，但目前的假設(shè)暗示著遺傳及微生物學(xué)因素均有可能是重要的(Grennan&Jayson,1994,TextbookofPain,397-407)。估計有16,000,000的美國人患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎(OA)或退化性關(guān)節(jié)疾病，其中大部分為60歲以上，預(yù)測隨著人口年齡增加會增加到40,000,000，隨此成為重要的公共衛(wèi)生問題(Houge&Mersfelder,2002,AnnPharmacother.,36,679-686；McCarthy等人,1994,TextbookofPain,387-395)。患有骨關(guān)節(jié)炎的大部分患者因相關(guān)疼痛而就醫(yī)。眾所周知，關(guān)節(jié)炎對社會心理及身體功能帶來重大影響，成為今后生活中身體障礙的主要原因。強(qiáng)直性脊柱炎也是引起脊柱及骶髂關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎的類風(fēng)濕性疾病。從一生中發(fā)生的背痛的間歇性發(fā)作到攻擊脊柱、末梢關(guān)節(jié)及其它身體器官的嚴(yán)重慢性疾病，多種多樣。炎癥性疼痛的另一類型為包括炎性腸病(IBD)相關(guān)疼痛在內(nèi)的內(nèi)臟痛。內(nèi)臟痛為與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛，所述內(nèi)臟包括腹腔器官。這些器官包括性器官、脾臟及消化系統(tǒng)的一部分。內(nèi)臟相關(guān)疼痛可細(xì)分為消化器官內(nèi)臟痛及非消化器官內(nèi)臟痛。引起疼痛的通常遇到的胃腸(GI)失調(diào)包括功能性腸病(FBD)和炎性腸病(IBD)。這種GI失調(diào)就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、腸易激綜合癥(IBS)及功能性腹痛綜合癥(FAPS)，就IBD而言，包括克羅恩氏病、回腸炎及潰瘍性結(jié)腸炎(這些都定期引起內(nèi)臟痛)，目前包括僅僅被適度控制的各種疾病癥狀。內(nèi)臟痛的其他類型包括月經(jīng)引起的相關(guān)疼痛、膀胱炎與胰腺炎以及盆腔痛。需注意的是，部分疼痛具有復(fù)合病因，據(jù)此可分類為一個以上的領(lǐng)域，例如背痛及癌痛都具備傷害感受性及神經(jīng)病變性這兩者的成分。疼痛的其他類型包括以下：(i)包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非類風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病、抗肌萎縮蛋白病、糖原分解、多發(fā)性肌炎及膿性肌炎在內(nèi)的、源自肌肉-骨骼失調(diào)的疼痛；(ii)包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷諾現(xiàn)象、硬皮病及骨骼肌缺血誘發(fā)的疼痛在內(nèi)的心臟痛及血管疼痛；(iii)頭痛，例如偏頭痛(包括有預(yù)兆的偏頭痛及沒有預(yù)兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛、混合頭痛及血管障礙相關(guān)頭痛；及(vi)包括牙齒疼痛、耳痛、灼口綜合癥及顳下頜關(guān)節(jié)肌筋膜疼痛在內(nèi)的口腔頜面部疼痛?；瘜W(xué)式(I)的化合物還將會對多發(fā)性硬化癥的治療有效。本發(fā)明還涉及用于治療或緩解神經(jīng)退化性病癥的癥狀的化學(xué)式(I)的化合物的治療用途。這種神經(jīng)退化性病癥例如包括阿茲海默氏病、亨丁頓氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎縮性側(cè)索硬化癥。本發(fā)明還涵蓋被稱為急性腦損傷的神經(jīng)退化性病癥的治療。其包括但不限定于中風(fēng)、頭部外傷及窒息。中風(fēng)是指腦血管疾病，還稱腦血管意外(CVA)，包括急性缺血性中風(fēng)。中風(fēng)包括局部及全腦缺血這兩種。另外，包括短暫性腦缺血發(fā)作及伴有腦缺血癥的其他腦血管問題。這些血管疾病有可能在接受具體而言為頸動脈內(nèi)膜切除手術(shù)或一般為其他腦血管或血管外科手術(shù)，或者接受包括腦血管造影術(shù)等的診斷血管手術(shù)的患者中發(fā)生。其他事件(incident)有頭部外傷、脊髓損傷或來自一般缺氧癥、低氧癥、低血糖癥、低血壓的損傷及來自栓塞、過度灌注及低氧癥的治療過程中顯出的類似損傷。本發(fā)明將會對多種事件，例如心臟搭橋手術(shù)、顱內(nèi)出血事件、圍產(chǎn)期窒息、心搏停止及癲癇持續(xù)狀態(tài)有效。本領(lǐng)域醫(yī)生能夠決定通過本發(fā)明方法給藥的合適的情況，在所述情況中，患者易患上例如中風(fēng)或者處于換上中風(fēng)的危險中以及患有中風(fēng)。TTX-S鈉通道與各種生物學(xué)功能有關(guān)。這樣的事實暗示著這些受體在人或其他物種的各種疾病過程中具有潛在作用。本發(fā)明的化合物對治療、預(yù)防、緩解、控制或減少與TTX-S鈣通道相關(guān)的各種神經(jīng)學(xué)及精神病學(xué)失調(diào)風(fēng)險有效，該失調(diào)包括下述病癥或疾病中的一種以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、傷害感受性疼痛、多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)退化性病癥、腸易激綜合癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)病理性病癥、功能性腸病、炎性腸病、月經(jīng)引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏頭痛，叢集性及緊張性頭痛、糖尿病性神經(jīng)病變、末梢神經(jīng)病變性疼痛、坐骨神經(jīng)痛、纖維肌痛、克羅恩氏病、癲癇或癲癇性病癥、雙極性憂郁癥、快速性心律失常、心境障礙、雙極性障礙、精神疾病例如焦慮癥和憂郁癥、肌強(qiáng)直、心律失常、運動障礙、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、運動失調(diào)癥、失禁、內(nèi)臟痛、三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、全身性神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)根痛、坐骨神經(jīng)痛、背痛、頭痛或頸痛、嚴(yán)重或頑固性疼痛、發(fā)作性疼痛、術(shù)后疼痛、中風(fēng)、癌痛、癲癇癥、灼痛及化療誘發(fā)的疼痛等。本發(fā)明的組合物中的活性成分劑量可發(fā)生變動，但需將活性成分量設(shè)為能夠獲得合適的劑型的量?；钚猿煞帜軌蛞蕴峁┳罴阉帉W(xué)功效的劑量給藥于需要那種治療的患者(動物和人)。所選擇的劑量取決于目標(biāo)治療效果、給藥途徑及治療持續(xù)時間。劑量會因疾病種類和嚴(yán)重程度、患者體重、隨此由患者遵守的特殊飲食、同時服用的藥物及本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的其他因素而按患者發(fā)生變動。給藥于人患者時，本發(fā)明的化合物的一天總劑量當(dāng)然根據(jù)給藥方式典型地在0.1mg至1000mg范圍。例如，口服給藥可需要1mg至1000mg的一天總劑量，相反，靜脈內(nèi)給藥可僅需要0.1mg至100mg。一天總劑量可以以單劑量或分劑量給藥，根據(jù)醫(yī)生的意見可脫離本申請中給定的典型范圍。這些劑量以約60kg至70kg體重的平均人對象為準(zhǔn)。醫(yī)生可容易對如嬰兒及老年人等體重脫離上述范圍的對象決定劑量。一實施方式中，該劑量范圍為約0.5mg至500mg/患者/日；另一實施方式中，為約0.5mg至200mg/患者/日；又一實施方式中，為約1mg至100mg/患者/日；以及又一實施方式中，為約5mg至50mg/患者/日；又一實施方式中，為約1mg至30mg/患者/日。例如包含約0.5mg至500mg活性成分，或者包含約1mg至250mg活性成分，能夠以固體劑型提供本發(fā)明的藥物組合物。能夠以包含約1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或250mg活性成分的固體劑型提供該藥物組合物?？诜o藥時，為了進(jìn)行對待治療患者的劑量的對癥調(diào)整，以含有1.0至1000mg活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900及1000mg活性成分的片劑形式提供該組合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的處方給藥該化合物。為了治療、預(yù)防、控制、緩解或減少本發(fā)明的化合物或其他藥物可有效的疾病或病情風(fēng)險，本發(fā)明的化合物能夠與一種以上的其他藥物組合使用，在此，與藥物一起組合比起單獨使用藥物，更安全或更有效。這種其他藥物可以以其通常使用的途徑及量，與本發(fā)明的化合物同時或依次給藥。同時給藥本發(fā)明的化合物與一種以上的其他藥物時，可想到含有這些其他藥物和本發(fā)明的化合物的單位劑型的藥物組合物。但是，并用療法還可包括以不同的重疊時間表給藥本發(fā)明的化合與一種以上的其他藥物的療法。并且，與一種以上的其他活性成分組合使用時，可預(yù)測與分別單獨使用時相比，能夠以較少劑量使用本發(fā)明的化合物與其他活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了本發(fā)明的化合物以外還含有一種以上的其他活性成分的藥物組合物。所述組合不僅包括本發(fā)明的化合物與一種其他活性化合物的組合，還包括與兩種以上的其他活性化合物的組合。同樣地，本發(fā)明的化合物可與用于預(yù)防、治療、控制、緩解或減少本發(fā)明的化合物有效的疾病或病情風(fēng)險的其他藥物組合使用。這種其他藥物可以以其通常使用的途徑及量，與本發(fā)明的化合物同時或依次給藥。同時給藥本發(fā)明的化合物與一種以上的其他藥物時，可想到除了含有本發(fā)明的化合物以外，還含有其他藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括除了含有本發(fā)明的化合物以外還進(jìn)一步含有一種以上的其他活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的化合物:第2活性成分的重量比會發(fā)生變動，其取決于各成分的有效劑量。一般會使用各自的有效劑量。因此，例如當(dāng)組合本發(fā)明的化合物與其他制劑時，本發(fā)明的化合物:其他制劑的重量比一般為包括約200:1至約1:200在內(nèi)的約1000:1至約1:1000的范圍。本發(fā)明的化合物與其他活性成分的組合一般在上述范圍內(nèi)，但在各自的情況下，應(yīng)使用各活性成分的有效劑量。在這種組合中，可分別或一起給藥本發(fā)明的化合物與其他活性劑。并且，一種成分的給藥可在其他制劑的給藥之前、與此同時或緊接其后進(jìn)行。尤其在治療炎癥、疼痛及泌尿系統(tǒng)疾病或失調(diào)時，TTX-S鈉通道阻斷劑可與其他藥理活性化合物或兩種以上的其他藥理活性化合物進(jìn)行有效的組合。例如，可將如上定義的TTX-S鈉通道阻斷劑尤其是化學(xué)式(I)的化合物或其前體藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物與選自下述的一種以上的制劑組合來同時、依次或分開給藥。-阿片類鎮(zhèn)痛藥，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮、氧嗎啡酮、羥甲左嗎喃、烯丙左嗎喃、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、雙氫可待因、羥考酮、氫可酮、丙氧酚、納美芬、納洛芬、納洛酮、納曲酮、丁丙諾菲、布托啡諾、納布啡或戊唑辛；-非甾體類抗炎藥物(NSAID)，例如阿司匹林、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬、氟苯沙酸、氟聯(lián)苯丙酸、布洛芬、茚甲新、苯酮苯丙酸、酮咯酸、甲氯滅酸、甲滅酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奧沙拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡羅昔康、硫氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；-巴比妥類鎮(zhèn)靜劑，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布酮、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥；-具有鎮(zhèn)靜作用的苯二氮，例如氯氮卓、氯卓酸鹽、苯甲二氮卓、氟胺安定、蘿拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑侖；-具有鎮(zhèn)靜作用的H1拮抗劑，例如苯海拉明、吡拉明、異丙嗪、氯屈米或氯環(huán)嗪；-鎮(zhèn)靜劑，例如格魯米特、甲丙氨酯、安眠酮或氯醛比林；-骨骼肌肉松弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、美索巴莫或奧芬那君；-NMDA受體拮抗劑，例如右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右啡烷((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、克他命、美金剛、吡咯并喹啉醌、順-4-(膦?；谆?-2-哌啶羧酸、布地品、EN-3231(MorphiDexTM、嗎啡與右美沙芬的組合劑型)、托吡酯、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑在內(nèi)的伯井弗帖(perzinfotel)，例如艾芬地爾、曲索羅地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥基乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；-alpha-腎上腺素，例如多沙唑嗪、坦舒羅新、氯壓定、胍法新、右美托咪定、莫達(dá)非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；-三環(huán)抗抑郁劑，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；-抗驚厥劑，例如卡馬西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸鹽；-速激肽(NK)拮抗劑，具體為NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(alphaR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)芐基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮芳辛[2,1-g][1,7]-二氮雜萘-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、達(dá)匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；-毒蕈堿拮抗劑，例如奧昔布寧、托特羅定、丙哌維林、曲司氯銨、達(dá)非那新、索非那新、替米維林和異丙托銨；-COX-2選擇性抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或羅美昔布；-煤焦油鎮(zhèn)痛劑，具體為撲熱息痛；-精神抑制藥，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奮乃靜、甲硫噠嗪、美索達(dá)嗪、三氟拉嗪、氟非那嗪、氯氮平、奧氮平、利哌酮、齊拉西酮、喹硫平、施立碟、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌羅匹隆、雷氯必利、佐替平、聯(lián)苯蘆諾(bifeprunox)、阿莫沙平、鹽酸魯拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、派林多(palindore)、依利色林、奧沙奈坦、利莫那班、美蘭那坦、MiraxionTM或沙立佐坦；-辣椒素受體激動劑(例如，樹膠脂毒素)或拮抗劑(例如，抗辣椒堿)；-瞬態(tài)受體電位陽離子通道亞型(V1、V2、V3、V4、M8、M2、A1)激動劑或拮抗劑；-beta-腎上腺素，例如普萘洛爾；-局部麻醉劑，例如美西律；-皮質(zhì)類固醇，例如地塞米松；-5-HT受體激動劑或拮抗劑，尤其是5-HT1B/1D激動劑，例如依來曲坦、舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；-5-HT2A受體拮抗劑，例如R(+)-alpha-(2，3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；-膽堿能(煙堿酸)鎮(zhèn)痛劑，例如伊普尼可林(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮雜環(huán)丁基甲氧基)-2-氯代吡啶(ABT-594)或尼古??；-TramadolTM；-PDEV抑制劑，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1'：6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他達(dá)拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基芐基)氨基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺、3-(1-甲基-7-氧-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；-alpha-2-delta配體，例如加巴噴丁、普加巴林、3-甲基加巴噴丁、(3-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟芐基)脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)雙環(huán)[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-((1-(氨基甲基)環(huán)己基)甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-((1H-四唑-5-基)甲基)環(huán)庚基]甲基胺、(3S,4S)-(1-(氨基甲基)-3,4-二甲基環(huán)戊基)乙酸、(3S,5R)-3-(氨基甲基)-5-甲基辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基辛酸；-大麻素；-代謝型麥氨酸亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；-血清素再吸收抑制劑，例如舍曲林、舍曲林代謝物去甲基舍曲林、氟西汀、諾氟西汀(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭、西酞普蘭代謝物去甲基西酞普蘭、依他普侖、d,l-氟苯丙胺、苯哌甲氧苯、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、西克拉明和曲拉唑酮；-去甲腎上腺素(norepinephrine)再吸收抑制劑，例如馬普替林、洛非帕明、米氮平、羥丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米塞林、安非他酮、安非他酮代謝物羥基安非拉酮、諾米芬新和維洛沙嗪(VivalanTM)，尤其是選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如瑞波西汀，具體為(S,S)-瑞波西汀；-雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，例如文拉法辛、文拉法辛代謝物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代謝物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普倫和丙咪嗪；-可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑，例如S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亞氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亞氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-5-氯代-3-吡啶腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯代苯基腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯代-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯代苯基腈、N-[4-[2-(3-氯芐基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒(carboxamidine)，或胍基乙基二硫化物；-乙?；憠A酯酶抑制劑，例如多奈哌齊；-前列腺素E2亞型4(EP4)拮抗劑，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟代苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；-白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯(lián)苯基-4-基甲基-4-羥基-色滿-7-基)-環(huán)戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；-5-脂加氧酶抑制劑，例如棄留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)；-鈉通道阻斷劑，例如利多卡因；-鈣通道阻斷劑，例如齊考諾肽、唑尼沙胺、米貝拉地爾；-5-HT3拮抗劑，例如昂丹司瓊；-化療劑，例如奧沙利鉑、5-氟脲嘧啶、瘤可維、紫杉酚；-降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)拮抗劑；-緩激肽(BK1和BK2)拮抗劑；-電壓門控鈉依賴性通道阻斷劑(Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8)；-電壓依賴性鈣通道阻斷劑(N-型、T-型)；-P2X(離子通道型ATP受體)拮抗劑；-酸-敏感離子通道(ASIC1a、ASIC3)拮抗劑；-血管緊張素AT2拮抗劑；-趨化因子CCR2B受體拮抗劑；-組織蛋白酶(B、S、K)抑制劑；-sigma1受體激動劑或拮抗劑；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。這種組合在療法中提供包括協(xié)同活性在內(nèi)的顯著優(yōu)點?？蛇m當(dāng)?shù)卦诃h(huán)境溫度及大氣壓中通過混合而制備的本發(fā)明的藥物組合物適用于一般口服、非口服或直腸給藥用，隨此其本身可以是片劑、膠囊劑、口服用液劑、粉末劑、顆粒劑、錠劑、可復(fù)溶(reconstitutable)粉末劑、注射或注入溶液或懸浮液或栓劑的形態(tài)。一般優(yōu)選口服給藥組合物?？诜o藥用片劑及膠囊劑可以是單位劑量型，也可以含有：結(jié)合劑(例如，預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如，乳糖、微晶纖維素或磷酸氫鈣)；壓片潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；及可接受的潤濕劑(例如，十二烷基硫酸鈉)之類的通常的賦形劑。片劑可按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐中的周知方法來進(jìn)行涂覆?？诜靡簞├缈梢允撬曰蛴托詰腋∫?、溶液、乳化液、糖漿或酏劑形態(tài)、或者也可以是在使用前用于以水或其他合適的媒介物進(jìn)行復(fù)溶的干燥產(chǎn)物形態(tài)。這種液劑可含有懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或食用氫化油脂)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒介物(可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分餾植物性油)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)、以及根據(jù)需要可含有通常的調(diào)味劑或者色劑、緩沖鹽以及根據(jù)情況可含有甜味劑之類的通常的添加劑?？诜o藥用制劑可適當(dāng)?shù)嘏渲茷橘x予活性化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的經(jīng)控制的釋放。為了非口服給藥，利用化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌媒介物來制備流體單位劑型。可以一同使用化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌媒介物與任意添加的防腐劑來以單位劑型例如安瓿瓶或多劑量方式提供注射用劑型。組合物可采取油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳化液之類的形態(tài)，可含有如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類的劑型助劑(formulatoryagent)?；蛘?，活性成分可以是粉末形態(tài)，以供于在使用前以合適的媒介物例如無菌無熱原水重新配制。根據(jù)所使用的媒介物或濃度，化合物可懸浮或溶解于媒介物中。當(dāng)制備溶液時，化合物可被溶解用于注射，并且過濾器在填充及密封于合適的小瓶或安瓿瓶之前滅菌。優(yōu)選局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑之類的佐劑溶解于媒介物中。為了增進(jìn)穩(wěn)定性，組合物可在填充于小瓶后冷凍，而水在真空中去除?；衔飸腋∮诿浇槲锒皇侨芙庥诿浇槲镏星覠o法通過過濾來實現(xiàn)滅菌，除此之外，實際上通過相同的方法來制備非口服用懸浮液?；衔镌趹腋∮跓o菌媒介物之前可暴露在環(huán)氧乙烷來滅菌。為了促進(jìn)化合物的均勻分布，優(yōu)選表面活性劑或潤濕劑含于組合物中?？捎盟曰蛴托曰|(zhì)配制乳液，一般還會含有一種以上的乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或者色劑。還可以用包含一種以上的分散劑、穩(wěn)定劑、可溶化劑或懸浮劑的水性或非水性基質(zhì)配制滴劑。它們還可以含有防腐劑。還可以用栓劑或保留灌腸劑例如含有如可可脂或其他甘油酯之類的通常的栓劑基質(zhì)的直腸組合物配制化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽?；瘜W(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽還可以配制為埋植劑。這種長效劑型可通過移植(例如，皮下或肌肉內(nèi))或通過肌肉內(nèi)注射來供給。因此，例如化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用合適的高分子或疏水性物質(zhì)(例如，作為可接受的油中的乳化液)或離子交換樹脂來配制或者可配制為難溶性衍生物例如難溶性鹽。為了鼻腔內(nèi)給藥，化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為通過合適的計量型或單一劑量裝置給藥的溶液，或者可以用合適的載體配制為粉末混合物用于利用適當(dāng)遞送裝置的給藥。因此，化學(xué)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為用于口服、口腔、非口服、局部(包括眼和鼻)、埋植或直腸給藥或者適于吸入或吹入(通過嘴或鼻)給藥的形態(tài)?；瘜W(xué)式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以被配制為用于以軟膏、霜劑、凝膠劑、乳液、陰道栓、氣溶膠或滴劑(例如，眼、耳或鼻滴劑)形態(tài)局部給藥。軟膏、霜劑例如可使用水性或油性基質(zhì)并添加合適的增稠劑和/或膠凝劑來配制。用于眼部給藥的軟膏可利用無菌成分以滅菌方式制備。一般合成在整個本申請中，以下述含義使用下述略語：DCM：二氯甲烷DMF：N,N-二甲基甲酰胺DMA：N,N-二甲基乙酰胺DME：1,2-二甲氧基乙烷DMSO：二甲基亞砜EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽e.e.：對映體過量率ESI：電噴霧離子化EtOAc：醋酸乙酯EtOH：乙醇HOBT：1-羥基苯并三唑HBTU：苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯HPLC：高效液相色譜法LC：液相色譜法LG：離去基tR：保留時間MeCN：乙腈MeOH：甲醇MHz：兆赫茲MS：質(zhì)譜分析法NMR：核磁共振PG：保護(hù)基rt：室溫TFA：三氟乙酸THF：四氫呋喃TLC：薄層色譜法UV：紫外線術(shù)語“堿”對所使用的堿的種類同樣沒有特別限定，在此可同等地使用在這種類型的反應(yīng)中通常使用的任意堿。這種堿的例子包括但不限定于：堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鉀及氫氧化鋇；堿金屬氫化物，例如氫化鋰、氫化鈉及氫化鉀；堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉及叔丁醇鉀；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉及碳酸氫鉀；胺，例如N-甲基嗎琳、三乙胺、三丙基胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考琳，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、盧剔啶及可力??；氨基堿金屬，例如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀、二異丙氨基鋰、二異丙氨基鉀、二異丙氨基鈉、雙(三甲硅基)氨基鋰及雙(三甲硅基)氨基鉀。其中，優(yōu)選三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、盧剔啶、可力丁、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀、氫氧化鋇及碳酸銫。反應(yīng)一般且優(yōu)選在惰性溶劑的存在下進(jìn)行。只要不對伴隨的反應(yīng)或試劑帶來壞影響且溶劑可以將試劑溶解在至少某種程度，則所使用的溶劑種類沒有特別限定。合適的溶劑的例子包括但不限定于：鹵代烴，例如DCM、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二異丙醚、THF及二噁烷；芳香族烴，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、DMA及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基嗎琳、三乙胺、三丙基胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N,N-二甲基苯胺及N,N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及芐腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)及環(huán)丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在這些溶劑中，優(yōu)選包含但不限定于DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二異丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、二氯乙烷及氯仿。{實施例}用下述非限定性實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明，如沒有特別提及，所有試劑均為市售品，所有操作均在室溫至環(huán)境溫度，即約18-25℃范圍內(nèi)進(jìn)行；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下并在約60℃以下的浴溫度下進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；用薄層色譜法(TLC)監(jiān)控反應(yīng)，僅以說明的目的給出反應(yīng)時間；用以下述技術(shù)中的至少一種來確認(rèn)所有分離化合物的結(jié)構(gòu)和純度：TLC(Merck硅膠60F254預(yù)涂TLC板或MerckNH2F254預(yù)涂HPTLC板)、質(zhì)譜分析法或NMR。僅以說明的目的給出收率。使用Merck硅膠60(230-400網(wǎng)目ASTM)、FujiSilysiaChromatorex(注冊商標(biāo))DU3050(氨基型)、WakoWakogelC300-HG、Biotage硅KP-Sil、YamazenHi-FLASH色譜柱、YMCDispoPack-SIL或Biotage氨基結(jié)合硅KP-NH來進(jìn)行。通過下述裝置和條件進(jìn)行利用了HPLC(制備LC-MS)的化合物的提純。裝置：WatersMS-triggerAutoPurification(商標(biāo))系統(tǒng)色譜柱：WatersXTerraC18，19×50mm，5微米粒子條件A：甲醇或乙腈/0.01％(v/v)氨水溶液條件B：甲醇或乙腈/0.05％(v/v)甲酸水溶液通過下述裝置和條件獲得低分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)(ESI)：裝置；ZQ或ZMD質(zhì)譜分光儀和UV檢測器上的WatersAllianceHPLC系統(tǒng)。以百萬分之一(partspermillion)(ppm)作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，沒有特別提及就可以對四甲基硅烷(TMS)使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)來作為溶劑，并以270MHz(JEOLJNM-LA270分光儀)或300MHz(JEOLJNM-LA300)測定NMR數(shù)據(jù)；所使用的通常的略語如下：s＝單線、d＝雙重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝廣域等?；瘜W(xué)記號具有它們通常的含義；M(摩爾/升)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩爾)、mmol(毫摩爾)。分別制備的化合物一般以ChemBioDraw(Ultra，version12.0，CambridgeSoft)命名。HPLC保留時間決定條件：方法：QC1裝置：帶TUV檢測器和ZQ質(zhì)譜儀的WatersACQUITYUltraPerformanceLC色譜柱：WatersACQUITYC18，2.1×100mm，1.7微米粒子大小色譜柱溫度：60℃流速：0.7mL/分鐘運行時間：3分鐘UV檢測：210nmMS檢測：ESI正/負(fù)模式流動相：A1：10mM乙酸銨B1：乙腈梯度程序：(QC_中性_總_3分鐘){表1}方法：QC2裝置：帶ZQ2000質(zhì)譜儀和2996PDA檢測器的Waters2795AllianceHPLC色譜柱：XBridgeC18，2.1×50mm，3.5微米粒子大小色譜柱溫度：45℃流速：1.2mL/分鐘運行時間：4.5分鐘UV檢測：210-400nm掃描MS檢測：ESI正/負(fù)模式流動相：A：水B：MeCNC：1％HCOOH水溶液D：1％NH3水溶液梯度程序：{表2}化學(xué)式(I)的所有吡唑并吡啶衍生物可通過以下示出的一般方法中所記載的流程，或者通過實施例合成部分和中間體合成部分中所記載的特定方法，或者在這些方法上施加通常變更來進(jìn)行制備。并且，本發(fā)明不僅包括化學(xué)式(I)的吡唑并吡啶衍生物的這些制備方法中的任意一種以上，而且還包括使用于其中的任意的新型中間體。在下述一般方法中，如果沒有特別提及，關(guān)于化學(xué)式(I)的吡唑并吡啶衍生物的技術(shù)術(shù)語(descriptor)如上所定義。＜反應(yīng)式A＞{化學(xué)式4}在步驟A-a中，化學(xué)式(I)的化合物可在偶合試劑例如非限定性地為偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦、偶氮二羧酸二異丙酯/三苯基膦、偶氮二羧酸二叔丁酯/三苯基膦及氰基亞甲基三正丁基膦的存在下，在有機(jī)溶劑中使用合適的試劑，通過與化學(xué)式(V)的化合物的Mitsunobu反應(yīng)，從化學(xué)式(IV)的化合物進(jìn)行制備。合適的有機(jī)溶劑的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。該反應(yīng)可在約-20至180℃，更優(yōu)選在約20至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。在步驟A-b中，當(dāng)LG為如O-三氟甲烷磺酸酯、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯、碘化物、溴化物及氯化物時，化學(xué)式(VI)的化合物可在惰性溶劑中，例如在公知的磺?；蚬柠u化條件下，通過與化學(xué)式(IV)的化合物的鹵素的取代或磺?；瘉磉M(jìn)行制備?；酋；瘯r，該反應(yīng)可在惰性溶劑中在堿的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的堿的例子非限定性的選自以下：堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、醇鹽、碳酸鹽、鹵化物或氫化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氟化鉀、氫化鈉或氫化鉀；或胺，例如TEA、三丁胺、二異丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶(lutidine)、吡啶或二甲基氨基吡啶。合適的惰性水性或非水性有機(jī)溶劑的實施例包括：醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如THF或1,4-二噁烷；丙酮；DMF；鹵化烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或其混合物。該反應(yīng)可在約-10℃至200℃范圍，優(yōu)選在約20至100℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約10分鐘至4天，優(yōu)選為約10分鐘至24小時。鹵化時，鹵源的例子為例如亞硫酰氯、N-溴代丁二酰亞胺、N-氯代丁二酰亞胺、碘、溴、三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳或四溴化碳。在鹵化反應(yīng)中，該反應(yīng)可在還原劑例如三苯基膦的存在下進(jìn)行。合適的有機(jī)溶劑的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DCM、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、甲苯及DMF。在步驟A-c中，化學(xué)式(I)的化合物可在惰性溶劑中，在合適的堿的存在下，從化學(xué)式(VI)的化合物及化學(xué)式(V)的化合物進(jìn)行制備。合適的堿的例子包括但不限定于，例如氫化鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸三鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及二環(huán)己胺。合適的有機(jī)溶劑的例子包括例如THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。該反應(yīng)可在-20至150℃，更優(yōu)選在約0至100℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。＜反應(yīng)式B>{化學(xué)式5}在步驟B-a中，化學(xué)式(VIII)的化合物可如步驟A-a中所記載，通過Mitsunobu反應(yīng)，從化學(xué)式(IV)的化合物和化學(xué)式(VII)的化合物進(jìn)行制備。在步驟B-b中，化學(xué)式(VIII)的化合物可如步驟A-c中所記載，從化學(xué)式(VI)的化合物和化學(xué)式(VII)的化合物進(jìn)行制備。當(dāng)化學(xué)式(I)的-B-C-R6成分為-NHR2-(C＝O)-R6時,在步驟B-c中，(I-a)的化合物可在合適的過渡金屬催化劑的存在下以及堿的存在或不存在下，在偶合條件下在合適的有機(jī)溶劑中，通過用化學(xué)式(IX)的合適的試劑將化學(xué)式(VIII)的偶合來進(jìn)行制備。合適的過渡金屬催化劑的例子包括但不限定于：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、銅(0)、乙酸亞銅(I)、溴化亞銅(I)、氯化亞銅(I)、碘化亞銅(I)、氧化亞銅(I)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸銅(II)、溴化銅(II)、氯化銅(II)、碘化銅(II)、氧化銅(II)、三氟甲磺酸銅(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。優(yōu)選的催化劑為四(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(乙腈)二氯化鈀(0)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)及[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)。由化學(xué)式(IX)表示的合適的羧酰胺的例子包括但不限定于：羧酰胺，例如乙酰胺、丙酰胺、異丁酰胺及環(huán)丙烷羧酰胺。在例如磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之類的堿的存在或不存在下，合適的有機(jī)溶劑的例子包括：THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；鹵化烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。該反應(yīng)可在合適的添加劑的存在下進(jìn)行。這種添加劑的例子包括但不限定于4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽、三苯基膦、三叔丁基膦、1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦)聯(lián)苯及三苯砷。該反應(yīng)可在約50至200℃，更優(yōu)選在約80至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約5分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。在代替方案情況下，該反應(yīng)可通過微波系統(tǒng)進(jìn)行。該反應(yīng)可在約100至200℃范圍，優(yōu)選在約120至180℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約10分鐘至3小時，優(yōu)選為約15分鐘至1小時。當(dāng)化學(xué)式(I)的-B-C-R6成分為-(C＝O)-NR2R6時，在步驟B-d中，(I-c)的化合物可在一氧化碳?xì)夥障?，在堿的存在或不存在下且在合適的過渡金屬催化劑堿的存在或不存在下，在合適的有機(jī)溶劑中通過CO插入反應(yīng)，從化學(xué)式(VIII)的化合物和化學(xué)式(XI)的化合物進(jìn)行制備。合適的過渡金屬催化劑的例子包括但不限定于鈀金屬、鈀-碳、乙酸鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿、[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]二氯化鈀、雙(三鄰甲苯基膦)二氯化鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀、或者通過將配體添加到上述物質(zhì)的反應(yīng)溶液中而在溶液中生成的催化劑。添加到反應(yīng)溶液中的配體的例子可以是磷配體，例如1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)二萘酚、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、三鄰甲苯基膦、三苯基膦、2-二苯基膦-2'-甲氧基-1,1'-聯(lián)萘或2,2-雙(二苯基膦)-1,1'-聯(lián)萘。在例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀之類的堿的存在或不存在下，合適的有機(jī)溶劑的例子為THF；1,4-二噁烷；DMF；DMA；MeCN；甲苯；鹵化烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。該反應(yīng)可在合適的添加劑的存在下進(jìn)行。這種添加劑的例子包括4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽、三苯基膦、三叔丁基膦、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、三-2-呋喃基膦、三鄰甲苯基膦、2-(二氯己基膦)聯(lián)苯及三苯基胂。該反應(yīng)可在約50至200℃，更優(yōu)選在約60至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約5分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。代替一氧化碳，可利用其他一氧化碳源例如六羰基鉬及DMF/叔丁醇鉀。在代替方案情況下，該反應(yīng)可通過微波系統(tǒng)進(jìn)行。該反應(yīng)可在約100至200℃范圍，優(yōu)選在約120至180℃范圍的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約10分鐘至3小時，優(yōu)選為約15分鐘至1小時。在步驟B-e中，化學(xué)式(I-b)的化合物可如步驟B-d中所記載，通過CO插入反應(yīng)，從化學(xué)式(VIII)的化合物和化學(xué)式(X)的醇進(jìn)行制備?；蛘?，該反應(yīng)可利用其他一氧化碳源例如甲酸苯酯/三乙胺及六羰基鉬進(jìn)行。在步驟B-f中，化學(xué)式(I-c)的化合物可在合適的溶劑中，從化學(xué)式(I-b)的化合物和化學(xué)式(XI)的化合物進(jìn)行制備。合適的溶劑的例子包括但不限定于THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、MeOH、EtOH及水。該反應(yīng)可在約0至200℃，更優(yōu)選在約20至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約5分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。在步驟B-g中，化學(xué)式(XII)的化合物可通過化學(xué)式(I-b)的酯化合物的水解來進(jìn)行制備。水解可通過典型的流程進(jìn)行。在一典型的流程中，水解可在堿性條件下，例如在氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的存在下進(jìn)行。合適的溶劑例如非限定性地包括：水；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如THF、DME及1,4-二噁烷；酰胺，例如DMF及六甲基磷酰三胺；及亞砜，例如DMSO。優(yōu)選的溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1,4-二噁烷、DMF及DMSO。該反應(yīng)可在約20至100℃范圍的溫度下進(jìn)行約30分鐘至24小時。在步驟B-h中，化學(xué)式(I-c)的化合物可在約5至60℃的溫度下，在合適的溶劑例如DMF、DMA及DCM中，優(yōu)選在堿例如三乙胺及N,N-二異丙基乙胺的存在下利用合適的縮合劑例如HBTU及EDC-HOBT，通過用化學(xué)式(XI)的化合物進(jìn)行約1至24小時的酰胺化來從化學(xué)式(XII)的化合物進(jìn)行制備。并且，化學(xué)式(I-c)的化合物還可在約5至40℃的溫度下，在合適的溶劑例如DCM中，優(yōu)選在堿例如三乙胺、吡啶及N,N-二異丙基乙胺的存在下利用亞硫酰氯或草酰氯，通過用從化學(xué)式(XII)的化合物制備的酸鹵化物進(jìn)行約1至24小時的酰胺化來從化學(xué)式(III)的化合物進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式C＞{化學(xué)式6}在步驟C-a中，化學(xué)式(XV)的化合物可在合適的溶劑例如甲苯、THF、二噁烷、二乙醚、DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿、己烷、MeOH及EtOH中，從化學(xué)式(XIII)和化學(xué)式(XIV)的胺進(jìn)行制備。該反應(yīng)可在合適的添加劑試劑的存在下進(jìn)行。這種添加劑試劑的例子包括但不限定于異丙醇鈦(IV)、四乙醇鈦(IV)、分子篩、硫酸鎂、硫酸銅(II)、氫氯酸、醋酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸及10-樟腦磺酸。該反應(yīng)可在0至150℃范圍的溫度下進(jìn)行約30分鐘至48小時。在步驟C-b中，化學(xué)式(I)的化合物可在惰性溶劑中或溶劑的不存在下，在合適的試劑例如亞磷酸三乙酯及碘苯二乙酸的存在下，從化學(xué)式(XV)的化合物進(jìn)行制備。優(yōu)選的溶劑選自DMF、DMA、MeOH、EtOH、DCM、1,2-二氯乙烷及甲苯。該反應(yīng)可在約0至150℃范圍的溫度下進(jìn)行約30分鐘至48小時。在步驟C-c中，化學(xué)式(XVII)的化合物可如步驟C-a中所記載，從化學(xué)式(XIII)的化合物和化學(xué)式(XVI)的化合物進(jìn)行制備。在步驟C-d中，化學(xué)式(VIII)的化合物可如步驟C-b中所記載，從化學(xué)式(XVII)的化合物進(jìn)行制備。在步驟C-e中，化學(xué)式(I)的化合物可通過與反應(yīng)式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h類似的方式，從化學(xué)式(VIII)的化合物進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式D＞{化學(xué)式7}在步驟D-a中，化學(xué)式(XIX)的化合物可如步驟C-a中所記載，從化學(xué)式(XIII)的化合物和化學(xué)式(XVIII)的化合物進(jìn)行制備。在步驟D-b中，化學(xué)式(I)的化合物可在合適的溶劑中利用或未利用合適的添加劑，從化學(xué)式(XIX)的化合物進(jìn)行制備。合適的添加劑的例子包括但不限定于碘化亞銅(I)/N,N,N',N'-四甲基乙二胺。合適的溶劑的例子包括但不限定于，例如甲苯、1,2-二氯苯、DMF、DMA、THF、1,4-二噁烷、DCM及1,2-二氯乙烷。該反應(yīng)可在約20至180℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至48小時。在步驟D-c中，化學(xué)式(XXI)的化合物可如步驟C-a中所記載，從化學(xué)式(XIII)的化合物和化學(xué)式(XX)的化合物進(jìn)行制備。在步驟D-d中，化學(xué)式(VIII)的化合物可如步驟D-b中所記載，從化學(xué)式(XXI)的化合物進(jìn)行制備。在步驟D-e中，化學(xué)式(I)的化合物可通過與反應(yīng)式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h類似的方式，從化學(xué)式(VIII)的化合物進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式E＞{化學(xué)式8}在步驟E-a中，化學(xué)式(I)的化合物可在合適的有機(jī)溶劑中，從化學(xué)式(XXII)的化合物和化學(xué)式(XXIII)的化合物進(jìn)行制備。合適的有機(jī)溶劑的例子包括但不限定于，例如MeOH、EtOH、甲苯、THF、1,4-二噁烷、DMF、MeCN、1,2-二氯乙烷及甲苯。該反應(yīng)可在約20至180℃的溫度，更優(yōu)選在約50至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。在步驟E-b中，化學(xué)式(VIII)的化合物可如步驟E-a中所記載，從化學(xué)式(XXII)的化合物和化學(xué)式(XXIV)的化合物進(jìn)行制備。在步驟E-c中，化學(xué)式(I)的化合物可通過與反應(yīng)式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h類似的方式，從化學(xué)式(VIII)的化合物進(jìn)行制備。化學(xué)式(XIII)的關(guān)鍵中間體胺可通過反應(yīng)式F及G的下述一般合成途徑進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式F＞{化學(xué)式9}當(dāng)化學(xué)式(XIII)的-(O)r-(CR3R4)k-NH2成分為-(CR3R4)-NH2時，化學(xué)式(XIII-a)的化合物可按照反應(yīng)式F和G進(jìn)行制備。在步驟F-a中，化學(xué)式(XXVII)的化合物可如步驟B-g中所記載，通過化學(xué)式(XXVI)的酯化合物的水解進(jìn)行制備。在步驟F-b中，化學(xué)式(XXIX)可如步驟B-h中所記載，通過酰胺化(形成Weinreb酰胺)，從化學(xué)式(XXVII)的酸和N,O-二甲基羥胺(XXVIII)進(jìn)行制備。在步驟F-c中，化學(xué)式(XXXI)的化合物可在惰性溶劑中，用合適的烷基-金屬試劑(XXX)處理來從化學(xué)式(XXIX)的化合物進(jìn)行制備。合適的烷基-金屬試劑的例子包括但不限定于，例如甲基鋰、乙基鋰、甲基氯化鎂、甲基溴化鎂及甲基碘化鎂。惰性溶劑的例子包括但不限定于，例如THF、二乙醚、DME及1,4-二噁烷。該反應(yīng)可在約40至100℃，更優(yōu)選在約0至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約5分鐘至48小時，更優(yōu)選為約30分鐘至24小時。在步驟F-d中，化學(xué)式(XXXIII)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；TetrahedronLett.,45,6641-6643,2004)，從化學(xué)式(XXXI)的羰基化合物和手性叔丁基亞磺酰胺(XXXII)作為單一非對映異構(gòu)體進(jìn)行制備。在下述中間體及實施例段落中，化學(xué)式(XXXIII)的化合物名稱記載為表示硫原子結(jié)構(gòu)的(R)或(S)異構(gòu)體。在步驟F-e中，化學(xué)式(XIII-a)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；TetrahedronLett.,45,6641-6643,2004)，以酸性條件進(jìn)行處理來從化學(xué)式(XXXIII)的化合物作為單一對映異構(gòu)體進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式G＞{化學(xué)式10}在步驟G-a中，化學(xué)式(XXXV)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；TetrahedronLett.,45,6641-6643,2004)，從化學(xué)式(XXXIV)的醛和手性叔丁基亞磺酰胺(XXXII)進(jìn)行制備。在步驟G-b中，(XXXVI)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；TetrahedronLett.,45,6641-6643,2004)，從化學(xué)式(XXXV)的手性亞磺?；鶃啺泛屯榛?金屬試劑或氫化物試劑作為單一非對映異構(gòu)體進(jìn)行制備。在下述中間體和實施例段落中，化學(xué)式(XXXVI)的化合物名稱記載為表示硫原子結(jié)構(gòu)的(R)或(S)異構(gòu)體。在步驟G-c中，化學(xué)式(XIII-a)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法(PureAppl.Chem.,75,39-46,2003；TetrahedronLett.,45,6641-6643,2004)，經(jīng)過利用酸性條件的處理，從化學(xué)式(XXXVI)的化合物作為單一對映異構(gòu)體進(jìn)行制備。當(dāng)化學(xué)式(IV)的關(guān)鍵中間體醇的-(O)r-(CR3R4)k-OH成分為-(CR3R4)-OH時，化學(xué)式(IV-a)的化合物可通過反應(yīng)式H的下述一般合成途徑進(jìn)行制備?；瘜W(xué)式(IV-a)的關(guān)鍵中間體醇可通過反應(yīng)式H的下述一般合成路徑進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式H＞{化學(xué)式11}在步驟H-a中，化學(xué)式(IV-a)的化合物可通過化學(xué)式(XXXVII)的化合物的還原來進(jìn)行制備。還原可在惰性溶劑中或無溶劑下，在合適的還原試劑的存在下進(jìn)行。優(yōu)選的還原劑例如選自但不限定于例如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼烷-復(fù)合物及二異丁基氫化鋁。反應(yīng)溫度一般為約-78至100℃范圍，優(yōu)選為約-70至60℃范圍。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至一天。合適的溶劑的例子包括但不限定于THF；1,4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如MeOH或EtOH；及鹵化烴，例如DCM、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。在步驟H-b中，化學(xué)式(XXXVIII)的化合物可如步驟B-g中所記載，通過化學(xué)式(XXXVII)的酯化合物的水解進(jìn)行制備。在步驟H-c中，化學(xué)式(IV-a)的化合物可如步驟H-a中所記載，通過化學(xué)式(XXXVIII)的羧酸的還原進(jìn)行制備?；瘜W(xué)式(V)和(VII)的關(guān)鍵中間體吡唑并吡啶可通過反應(yīng)式J的下述一般合成途徑進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式J＞{化學(xué)式12}在步驟J-a中，化學(xué)式(XLI)的化合物可通過化學(xué)式(XXXIX)的化合物的金屬化及化學(xué)式(XL)的羰基化合物的捕獲來進(jìn)行制備。金屬化可通過堿例如正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰及二異丙基氨基鋰?；瘜W(xué)式(XL)的羰基化合物的例子包括但不限定于，例如DMF、乙酰氯、丙酰氯及苯甲酰氯。合適的有機(jī)溶劑的例子包括例如THF、二乙醚、1,4-二噁烷及己烷。該反應(yīng)可在約-78至20℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)時間一般為約30分鐘至24小時。在步驟J-b中，化學(xué)式(VII)的化合物可如步驟E-a中所記載，從化學(xué)式(XLI)的羰基化合物和水合肼進(jìn)行制備。在步驟J-c中，化學(xué)式(V)的化合物可通過與反應(yīng)式B中的B-c、B-d、B-e、B-f、B-g及B-h類似的方式，從化學(xué)式(VII)的化合物進(jìn)行制備?；瘜W(xué)式(XVI)的關(guān)鍵中間體可通過反應(yīng)式K的下述一般合成途徑進(jìn)行制備。＜反應(yīng)式K＞{化學(xué)式13}在步驟K-a中，保護(hù)基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的方法(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisForthEdition”,T.W.Greene等人編輯(JohnWiley&Sons,2007)中所記載的典型的氨基保護(hù)基)來導(dǎo)入。在步驟K-b中，化學(xué)式(XLIV)的化合物可如步驟J-a中所記載，從化學(xué)式(XLIII)的化合物和化學(xué)式(XL)的化合物進(jìn)行制備。在步驟K-c中，化學(xué)式(XVI)的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的方法(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisForthEdition”,T.W.Greene等人編輯(JohnWiley&Sons,2007)中所記載的典型的氨基保護(hù)基)，從化學(xué)式(XLIV)的化合物的脫保護(hù)進(jìn)行制備。下述合成中的所有起始原料及中間體均為市售品，或者可通過中間體合成部分中另外提及的本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的通常方法來得到。中間體合成部分如下制備中間體化合物。中間體-A1：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸在0℃下，在氫化鈉(9.28g，232mmol，在油中為60％，使用之前用己烷清洗)的DMA(60mL)攪拌混合物中添加2,2,2-三氟乙醇(6.68mL，93mmol)，并在室溫下攪拌20分鐘。在室溫下，在混合物中添加6-氟-5-甲基煙酸(12.0g，77mmol)的DMA(160mL)溶液，在70℃下將生成的混合物攪拌6小時，且在室溫下徹夜持續(xù)攪拌。用水(800mL)稀釋反應(yīng)混合物，通過添加2M氫氯酸來使其呈酸性。通過過濾收集白色沉淀物，用水和己烷進(jìn)行清洗，并使其在50℃下真空干燥3小時而得到15.1g(83％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。以下，記號“δ”標(biāo)記為“delta”。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.72(1H,s),8.10(1H,s),4.84(2H,q,J＝8.8Hz),2.30(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:234(M-H)-。＜步驟-2＞：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇在0℃下，在5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸(15.0g，63.8mmol，步驟-1)的THF(120mL)攪拌溶液中分批添加氫化鋁鋰(3.20g，84mmol)。在室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌2小時。在0℃下，用飽和的氯化銨水溶液使反應(yīng)混合物淬滅。通過硅藻土墊過濾生成的漿液，并用EtOAc(100mL×4)進(jìn)行清洗。用水和鹽水清洗合并的濾液，并使其在硫酸鈉上干燥之后，進(jìn)行過濾和濃縮而得到13.51g(96％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.93(1H,s),7.51(1H,s),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),4.63(2H,br),2.24(3H,s)(未觀察到由OH引起的信號),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。中間體-A2：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸通過與中間體-A1的步驟-1類似的方式，以94％的收率(6.57g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸(5.00g，32.2mmol)和2,2-二氟乙醇(5.29g，64.5mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta13.09(1H,brs),8.56(1H,d,J＝2.2Hz),8.07(1H,d,J＝2.2Hz),6.42(1H,tt,J＝54.3,3.7Hz),4.66(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸甲酯在6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸(3.19g，14.7mmol，步驟-1)與碳酸鉀(4.06g，29.4mmol)的DMF(37mL)混合物中添加碘甲烷(1.4mL，22mmol)，并在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物注入到水(300mL)中，用EtOAc(300mL)萃取水層。用水(100mL)清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(10:1-4:1)用作洗脫劑，通過色譜法在硅膠上提純殘留物而得到2.99g(88％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.64(1H,d,J＝1.8Hz),8.03(1H,d,J＝1.8Hz),6.15(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.61(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.91(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:232(M+H)+。＜步驟-3＞：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(2.62g，無色油)從6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸甲酯(2.99g，12.9mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.92(1H,d,J＝1.8Hz),7.48(1H,d,J＝1.8Hz),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.0Hz),4.62-4.49(4H,m),2.22(3H,s),1.80(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:204(M+H)+。中間體-A3：(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸在0℃下，在氫化鈉(5.00g，在油中為60％，125mmol)的DMA懸浮液中添加2,2,2-三氟乙醇(5.8mL，94mmol)。在0℃下攪拌20分鐘之后，將5.6-二氯煙酸(12.0g，62.5mmol)添加到混合物中，在90℃下將其攪拌2小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到0.3M氫氯酸(700mL)中。通過過濾收集形成的白色沉淀物，用水和己烷清洗而得到16.6g(定量收率)白色固體標(biāo)題化合物。其沒有進(jìn)一步提純而使用于下一個步驟。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.66(1H,d,J＝2.2Hz),8.32(1H,d,J＝2.2Hz),5.15(2H,q,J＝8.8Hz),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇在室溫下，在5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸(5.00g，19.5mmol，步驟-1)的THF(50mL)攪拌溶液中添加N,N'-羰基二咪唑(4.76g，29.3mmol)。在室溫下攪拌2小時之后，在0℃下將硼氫化鈉(3.70g，98.0mmol)的水(50mL)溶液緩慢添加到混合物中。在0℃下攪拌15分鐘之后，在0℃下將2M氫氯酸(50mL)添加到混合物中。30分鐘之后，將混合物小心注入到飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)中。用EtOAc(200mL)將其萃取，并使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。去除有機(jī)溶劑之后，將正己烷/EtOAc(2:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到4.63g(98％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.00(1H,d,J＝2.2Hz),7.76(1H,d,J＝2.2Hz),4.82(2H,q,J＝8.8Hz),4.66(2H,s),MS(ESI)m/z:242(M+H)+。中間體-A4：(5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸通過與中間體-A3的步驟-1類似的方式，以83％的收率(4.12g，白色固體)從5,6-二氯煙酸(4.00g，20.8mmol)和2,2-二氟乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta13.4(1H,brs),8.65(1H,d,J＝1.8Hz),8.28(1H,d,J＝1.8Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.73(2H,td,J＝15.0,3.3Hz),MS(ESI)m/z:236(M-H)-。＜步驟-2＞：5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸甲酯在0℃下，在5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸(1.5g，6.31mmol，步驟-1)的MeOH(100mL)溶液中逐滴亞硫酰氯(1.38mL，18.9mmol)。接著，將反應(yīng)混合物回流攪拌2小時。去除溶劑之后，獲得1.57g(定量收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.68(1H,d,J＝2.2Hz),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.74(2H,td,J＝14.7,3.3Hz),3.86(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以62％的收率(0.87g，無色油)從5-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)煙酸甲酯(1.57g，6.25mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.99(1H,d,J＝2.2Hz),7.74(1H,d,J＝2.2Hz),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.4Hz),4.65(2H,d,J＝5.5Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.0Hz),未觀察到由OH引起的信號,MS(ESI)m/z:224(M+H)+。中間體-A5：(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸在80℃下，將2,6-二氯-5-氟煙酸(25.0g，119mmol)、2,2,2-三氟乙醇(17.1mL，238mmol)及氫氧化鈉(14.3g，357mmol)的水(600mL)中混合物攪拌40小時。冷卻至0℃之后，用濃縮的氫氯酸(pH2)使混合物呈酸性。通過過濾收集生成的白色沉淀物并進(jìn)行干燥而得到32.2g粗制標(biāo)題化合物。其沒有進(jìn)一步提純而使用于下一個步驟。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。＜步驟-2＞：5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸在室溫以及氫氣氛下，將2-氯-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸(32.2g，118mmol，步驟-1)、三乙胺(23mL，165mmol)及10％Pd-C(12.5g)的EtOH混合物攪拌5小時。接著，通過硅藻土墊過濾混合物，并將濾液真空濃縮。將殘留物溶解在水(300mL)中，通過濃縮的氫氯酸使溶液呈酸性。通過過濾收集形成的白色沉淀物而得到21.0g(75％)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta13.40(1H,br),8.55(1H,d,J＝1.8Hz),8.13(1H,dd,J＝10.3,1.8Hz),5.16(2H,q,J＝9.2Hz),MS(ESI)m/z:238(M-H)-。＜步驟-3＞：(5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以91％的收率(1.11g，棕色油)從5-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸(1.29g，5.39mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.88(1H,s),7.48(1H,dd,J＝9.9,1.5Hz),4.84(2H,q,J＝8.4Hz),4.68(2H,d,J＝5.9Hz),1.76(1H,m),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。中間體-A6：(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸甲酯將叔丁醇鉀(2.45g，21.9mmol)添加到3,3,3-三氟-1-丙醇(1.67mL，18.9mmol)的THF(30mL)溶液中，并攪拌5分鐘。接著，將6-氯煙酸甲酯(2.5g，14.6mmol)添加到其中，并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物注入到水中，用EtOAc進(jìn)行萃取。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并真空濃縮而得到2.21g(61％的收率)無色油標(biāo)題化合物。該物料沒有進(jìn)一步提純而使用于下一個反應(yīng)(步驟-2)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.81(1H,d,J＝2.2Hz),8.17(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),4.62(2H,t,J＝6.2Hz),3.91(3H,s),2.63(2H,m),MS(ESI)m/z:250(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸在6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸甲酯(1.37g，5.50mmol，步驟-1)的MeOH(30mL)溶液中添加2M氫氧化鈉(5mL)，并在60℃下攪拌2小時。去除溶劑之后，將殘留物溶解在水(30mL)中，用濃縮的氫氯酸(pH2)使其呈酸性。通過過濾收集生成的白色沉淀物并進(jìn)行干燥而得到1.11g(86％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.90(1H,d,J＝2.2Hz),8.23(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.83(1H,d,J＝8.8Hz),4.65(2H,t,J＝6.2Hz),2.65(2H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。＜步驟-3＞：(6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以91％的收率(858mg，4.25mmol，棕色油)從6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸(1.00g，4.25mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.11(1H,d,J＝2.2Hz),7.64(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.77(1H,d,J＝8.1Hz),4.64(2H,s),4.55(2H,t,J＝6.6Hz),2.70-2.54(2H,m),1.67(1H,brs),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。中間體-A7：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體；中間體-A27的對映體)＜步驟-1＞：N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺在室溫下，將5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸(2.27g，9.67mmol，中間體-A1的步驟-1))、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.04g，10.64mmol)、HBTU(5.50g，14.51mmol)及三乙胺(5.39mL，38.7mmol)的DCM(30mL)混合物攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物注入到飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL)中，用DCM(500mL)進(jìn)行萃取。用飽和的碳酸氫鈉水溶液(300mL×2)清洗有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(4:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到2.03g(76％的收率)無色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.86(1H,m),4.82(2H,q,J＝8.4Hz),3.60(3H,s),3.38(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+。＜步驟-2＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮在0℃下，在N-甲氧基-N,5-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺(2.03g，7.31mmol，步驟-1)的THF(25mL)溶液中逐滴甲基溴化鎂的THF(1.12M，13.1mL，14.6mmol)溶液。在室溫下攪拌1.5小時之后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(150mL)使反應(yīng)淬滅，用EtOAc(150mL×2)萃取水層。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并真空濃縮。用己烷清洗殘留固體而得到1.47g(86％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.03(1H,d,J＝2.2Hz),4.84(2H,q,J＝8.4Hz),2.57(3H,s),2.27(3H,s),MS(ESI)m/z:234(M+H)+。＜步驟-3＞：(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)在1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(1.47g，6.32mmol，步驟-2)與(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.15g，9.48mmol)的THF(10mL)混合物中添加四乙醇鈦(IV)(1.99mL，9.48mmol)，在70℃下將混合物攪拌22小時。冷卻至0℃之后，將硼氫化鈉(717mg，19.0mmol)添加到混合物中。在0℃下攪拌1小時之后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(150mL)使反應(yīng)淬滅，用EtOAc(150mL)萃取水層。用水清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(4:1-1:1.5)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.70g(79％)無色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.94(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(1H,d,J＝2.2Hz),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),4.56-4.43(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.6Hz),2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:339(M+H)+。＜步驟-4＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體；中間體-A27的對映體)在室溫下，將(R)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)-丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體，步驟-3)(1.70g，5.01mmol)與8MHCl-MeOH(10mL)的混合物攪拌1小時。去除溶劑之后，使殘留固體從EtOAc/己烷結(jié)晶而得到1.27g(94％)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.56(2H,brs),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.87(1H,d,J＝2.0Hz),5.03(2H,q,J＝9.2Hz),4.50-4.28(1H,m),2.20(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。中間體-A8：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸通過與中間體-A5的步驟-1類似的方式，以55％的收率(6.76g，白色固體)從2,6-二氯-5-氟煙酸(10.0g，47.6mmol)和2,2-二氟乙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.10(1H,d,J＝9.5Hz),6.17(1H,tt,J＝55.0,4.1Hz),4.68(2H,td,J＝12.8,4.1Hz)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸通過與中間體-A5的步驟-2類似的方式，以55％的收率(2.1g，白色固體)從2-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸(4.5g，17.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.55(1H,d,J＝2.2Hz),8.08(1H,dd,J＝12.5,2.2Hz),6.44(1H,tt,J＝54.3,3.3Hz),4.75(2H,td,J＝15.0,3.3Hz)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:220(M-H)-。＜步驟-3＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸甲酯通過與中間體-A4的步驟-2類似的方式，以71％的收率(1.6g，白色固體)從6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸(2.1g，9.7mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.59(1H,s),7.95(1H,d,J＝11.1Hz),6.18(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.68(2H,td,J＝13.2,3.7Hz),3.94(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。＜步驟-4＞：(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以88％的收率(1.24g，無色油)從6-(2,2-二氟乙氧基)-5-氟煙酸甲酯(1.6g，6.8mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.87(1H,s),7.45(1H,d,J＝10.3Hz),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.4Hz),4.66(2H,d,J＝5.9Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,3.7Hz)(未觀察到由OH引起的信號),MS(ESI)m/z:208(M+H)+,206(M-H)-。中間體-A9：(6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以78％的收率(12.6g，黃色半固體)從6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)煙酸(1.29g，5.39mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.13(1H,d,J＝2.2Hz),7.69(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.84(1H,d,J＝8.8Hz),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.6Hz),4.78-4.66(4H,m),1.69(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。中間體-A10：(6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)煙酸甲酯在0℃下，在氫化鈉(3.85g，96mmol，在油中為60％)的DMA(120mL)攪拌懸浮液中逐滴2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇(6.4mL，64mmol)。攪拌10分鐘之后，在0℃下逐滴6-氯煙酸甲酯(5.5g，32mmol)的DMA(40mL)溶液，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在90℃下將混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之后，添加2M含水氫氧化鈉(pH為約6)。用正己烷/EtOAc(1:2，200mL)萃取混合物。用水、鹽水清洗有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(30:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在NH-膠上提純殘留物而得到3.07g(34％的收率)棕色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.12(1H,d,J＝2.2Hz),8.24(1H,dd,J＝8.4,2.6Hz),6.90(1H,d,J＝8.1Hz),4.90(2H,t,J＝12.5Hz),3.93(3H,s),MS(ESI)m/z:286(M+H)+。＜步驟-2＞：(6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以83％的收率(2.31g，棕色油)從6-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)煙酸甲酯(3.07g，10.8mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.13(1H,d,J＝1.5Hz),7.69(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.87(1H,d,J＝8.8Hz),4.84(2H,t,J＝12.8Hz),4.66(2H,d,J＝5.1Hz),1.73(1H,t,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。中間體-A11：(+)-1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)＜步驟-1＞：6-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基煙酰胺通過與中間體-A7的步驟-1類似的方式，以98％的收率(1.20g，白色固體)從6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基煙酸(1.02g，4.70mmol，中間體-A2的步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.84(1H,brs),6.16(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.60(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.58(3H,s),3.37(3H,s),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:261(M+H)+。＜步驟-2＞：1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮通過與中間體-A7的步驟-2類似的方式，以定量收率(0.99g，白色固體)從6-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,5-二甲基煙酰胺(1.20g，4.61mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta8.58(1H,d,J＝2.0Hz),8.01-8.00(1H,m),6.16(1H,tt,J＝55.4,4.0Hz),4.63(2H,td,J＝13.2,4.0Hz),2.57(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:216(M+H)+。＜步驟-3＞：(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-3類似的方式，以82％的收率(1.22g，無色油)從1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙酮(0.99g，4.61mmol，步驟-2)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.97(1H,d,J＝2.2Hz),7.43(1H,brs),6.14(1H,tt,J＝55.8,4.4Hz),4.59-4.46(3H,m),3.32(1H,brs),2.22(3H,s),1.50(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:321(M+H)+。＜步驟-4＞：(+)-1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-4類似的方式，以94％的收率(0.91g，白色固體)從(R)-N-(1-(6-(2,2-二氟乙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)(1.22g，3.80mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta8.58(2H,brs),8.13(1H,d,J＝2.0Hz),7.82(1H,brs),6.40(1H,tt,J＝54.7,3.3Hz),4.60(2H,td,J＝15.2,3.3Hz),4.42-4.36(1H,m),2.19(3H,s),1.52(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:217(M+H)+。中間體-A12：(6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(4-氟苯氧基)-5-甲基煙酸甲酯在90℃下，將6-氟-5-甲基煙酸甲酯(2.40g，14.2mmol)、4-氟苯酚(2.39g，21.3mmol)及碳酸鉀(3.92g，28.4mmol)的DMF(45mL)混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之后，通過硅藻土墊過濾混合物并用EtOAc(200mL)沖洗。用水(200mL)和鹽水(200mL)清洗濾液，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(20:1)用作洗脫劑，通過色譜法在硅膠上提純殘留物而得到3.46g(93％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.59(1H,d,J＝2.2Hz),8.12(1H,d,J＝2.2Hz),7.15-7.06(4H,m),3.90(3H,s),2.40(3H,s),MS(ESI)m/z:262(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(4-氟苯氧基)-5-甲基煙酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以91％的收率(2.98g，白色固體)從6-(4-氟苯氧基)-5-甲基煙酸甲酯(3.46g，13.2mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.67(1H,d,J＝2.2Hz),8.16(1H,d,J＝2.2Hz),7.18-7.06(4H,m),2.40(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:248(M+H)+。＜步驟-3＞：(6-(4-氟苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以98％的收率(417mg，白色固體)從6-(4-氟苯氧基)-5-甲基煙酸(450mg,1.82mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.93(1H,s),7.59(1H,s),7.15-7.03(4H,m),4.62(2H,d,J＝5.5Hz),2.36(3H,s),1.65(1H,t,J＝5.5Hz),MS(ESI)m/z:234(M+H)+。中間體-A13：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸在0℃下，在氫化鈉(0.844g，21.1mmol)的THF(10mL)溶液中添加3,3,3-三氟-1-丙醇(1.61g，14.1mmol)的THF(10mL)，并攪拌5分鐘。接著，逐滴6-氟-5-甲基煙酸甲酯(1.19g，7.04mmol)的THF(10mL)。在室溫下，將反應(yīng)混合物和生成的混合物攪拌2小時。用水(30mL)稀釋反應(yīng)混合物并徹夜攪拌。去除THF之后，用2M氫氯酸(11mL)使混合物呈酸性。通過過濾收集生成的白色沉淀物并進(jìn)行干燥而得到1.76g(定量收率)白色固體標(biāo)題化合物。該物料沒有進(jìn)一步提純而使用于下一個反應(yīng)(步驟-2)。MS(ESI)m/z:250(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以95％的收率(2.43g，白色固體)從5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸(2.71g，10.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta7.94(1H,s),7.47(1H,s),4.62-4.54(4H,m),2.71-2.56(2H,m),2.19(3H,s),1.62(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。中間體-A14：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪與3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪(2:1)的混合物在0℃下，在2,2,2-三氟乙醇(2.03g，20.2mmol)、DMF(20mL)及THF(10mL)的攪拌溶液中小心添加60％氫化鈉(0.78g，20.2mmol)。在室溫下攪拌1小時之后，在0℃下將該溶液緩慢添加到3,6-二氯-4-甲基噠嗪(3.00g，18.4mmol)的DMF(20mL)溶液中。在室溫下，將生成的混合物攪拌1小時。將混合物注入到冰水中，用EtOAc(200mL)進(jìn)行萃取。用水(200mL×2)清洗有機(jī)層并使其在硫酸鈉上干燥。去除有機(jī)溶劑之后，將正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到3.40g白色固體標(biāo)題化合物(81％的收率)的混合物。MS(ESI)m/z:227(M+H)+。＜步驟-2＞：5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯與4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯在80℃以及一氧化碳?xì)夥?1atm)下，將6-氯-4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪與3-氯-4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪(3.40g，15.0mmol，步驟-1)、乙酸鈀(II)(0.34g，1.50mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(1.24g，3.00mmol)、三乙胺(6.27mL，45.0mmol)、DMF(40mL)及EtOH(20mL)的混合物攪拌20小時。冷卻至室溫之后，用EtOAc(200mL)稀釋混合物。用水(200mL×2)對其進(jìn)行清洗，使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。去除有機(jī)溶劑之后，將正己烷/EtOAc(8:1-5:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到2.15g米色固體的5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(54％的收率，極性較高的產(chǎn)物)和0.63g淺黃色油的4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(16％的收率，極性較弱的產(chǎn)物)。5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(極性較高)1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.99(1H,d,J＝1.5Hz),5.02(2H,q,J＝8.1Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+。4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(極性較弱)1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.00(1H,s),4.99(2H,q,J＝8.1Hz),4.49(2H,q,J＝7.3Hz),2.58(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:265(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以30％的收率(373mg，棕色油)從5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(1.5g，5.7mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.31(1H,s),4.93(2H,q,J＝8.1Hz),4.86(2H,s),2.31(3H,s)(未觀察到由OH引起的信號),MS(ESI)m/z:223(M+H)+。中間體-A15：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇＜步驟-1＞：2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶在0℃下，在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(2.00g，13.9mmol)與碳酸銫(6.81g，20.9mmol)的DMF(40mL)混合物中逐滴2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(3.56g，15.3mmol)。在室溫下攪拌1小時之后，將混合物注入到水(300mL)中。用EtOAc(300mL)萃取水層。用水(200mL)清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(9:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到3.00g(95％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.90(1H,s),7.17(1H,s),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。＜步驟-2＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以90％的收率(3.14g，白色固體)從2-氯-4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(3.00g，13.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.24(1H,s),8.00(1H,s),4.57-4.42(4H,m),2.35(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:264(M+H)+。＜步驟-3＞：(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以72％的收率(913mg，淺黃色固體)從4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.50g，5.7mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.09(1H,s),7.09(1H,s),4.68(2H,d,J＝3.7Hz),4.44(2H,q,J＝8.1Hz),3.44(1H,brs),2.30(3H,s),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。中間體-A16：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇＜步驟-1＞：3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸在0℃下，在4-羥基-3-甲基苯甲酸(10g，65.7mmol)與碳酸銫(64.2g，197mmol)的DMF(150mL)攪拌溶液中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(33.6g，145mmol)。在0℃下，將混合物攪拌10分鐘，接著，在室溫下攪拌2天。在混合物中添加水(150mL)和NaOH顆粒(15g)，并在室溫下將生成的混合物攪拌20小時。用水(100mL)稀釋混合物，并用醚(100mL×2)進(jìn)行清洗，在0℃下，用濃縮的氫氯酸(pH4)使水層呈酸性而得到白色固體。通過過濾收集固體，并依次用水和正己烷進(jìn)行清洗，并在50℃下真空干燥而得到14.8g(96％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.98-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.0Hz),4.43(2H,q,J＝7.3Hz),2.31(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:233(M-H)-。＜步驟-2＞：(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以80％的收率(5.26g，白色固體)從3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(7.00g，29.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.19-7.16(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.4Hz),4.62(2H,d,J＝5.9Hz),4.35(2H,q,J＝8.7Hz),2.27(3H,s)(未觀察到由OH引起的信號),MS(ESI)m/z:觀察到碎片信號203的陽離子。中間體-A17：(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇＜步驟-1＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯在0℃下，在4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)、2,2-二氟乙醇(0.90g，10.8mmol)、三苯基膦(3.6g，13.5mmol)的THF(40mL)攪拌溶液中逐滴偶氮二甲酸二乙酯(4.9mL，10.8mmol，40％甲苯溶液)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之后，在減壓下對混合物進(jìn)行濃縮。將正己烷/EtOAc(18:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.9g(收率90％)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。＜步驟-2＞：(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(712mg，無色油)從4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(750mg，3.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.18-7.15(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.1Hz),6.11(1H,tt,J＝54.9,4.2Hz),4.61(2H,d,J＝5.9Hz),4.19(2H,tt,J＝13.0,4.2Hz),2.25(3H,s)(未觀察到由OH引起的信號)。中間體-A18：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)煙酸通過與中間體-A1的步驟-1類似的方式，以定量收率(3.7g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸(2.0g，12.9mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.4g，25.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.74(1H,d,J＝2.2Hz),8.09(1H,d,J＝2.2Hz),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.84(2H,t,J＝12.5Hz),2.28(3H,s),未觀察到由COOH引起的信號,MS(ESI)m/z:268(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以98％的收率(0.93g，黃色油)從5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)煙酸(1.00g，3.74mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta7.93(1H,s),7.57(1H,s),6.68(1H,tt,J＝52.0,5.9Hz),5.19(1H,t,J＝5.9Hz),4.84(2H,t,J＝13.9Hz),4.43(2H,d,J＝5.9Hz),2.18(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。中間體-A19：(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇＜步驟-1＞：2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)異煙酸乙酯通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以83％的收率(2.42g，無色油)從2-羥基-6-甲基異煙酸乙酯(2.0g，11.0mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(2.82g，12.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta7.36(1H,s),7.23(1H,s),4.78(2H,q,J＝8.6Hz),4.38(2H,q,J＝7.3Hz),2.50(3H,s),1.39(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:264(M+H)+。＜步驟-2＞：(2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以90％的收率(753mg，無色油)從2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)異煙酸乙酯(1.00g，3.8mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta6.80(1H,s),6.66(1H,s),4.76(2H,d,J＝8.8Hz),4.67(2H,q,J＝5.9Hz),2.43(3H,s),1.81(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。中間體-A20：(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以92％的收率(1.04g，無色油)從1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g，4.7mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.66(1H,s),8.56(1H,d,J＝2.2Hz),8.08-8.00(2H,m),6.50(1H,d,J＝2.9Hz),4.81(2H,d,J＝5.8Hz),MS(ESI)m/z:244(M+H)+。中間體-A21：(6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基煙酸在氫化鈉(2.04g，在油中為60％，53.2mmol)的THF(30mL)懸浮液中添加環(huán)丙基甲醇(3.84g，53.2mmol)和6-氟-5-甲基煙酸甲酯(1.50g，8.9mmol)，并在0℃下將混合物攪拌1小時。接著，添加1M氫氧化鈉水溶液(20mL)、EtOH(10mL)及THF(10mL)，并在60℃下將混合物攪拌1小時。冷卻至室溫之后，用2M氫氯酸(pH4)使混合物呈酸性，用EtOAc(100mL)萃取水層。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并進(jìn)行真空濃縮。將DCM/MeOH(20:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.72g白色固體標(biāo)題化合物(含有約20％的6-甲氧基-5-甲基煙酸)。其沒有進(jìn)一步提純而使用于下一個步驟。MS(ESI)m/z:206(M-H)-。＜步驟-2＞：(6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以68％的收率(1.10g，白色固體)從6-(環(huán)丙基甲氧基)-5-甲基煙酸(1.72g，8.30mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.92(1H,s),7.45(1H,s),4.59(2H,d,J＝5.9Hz),4.15(2H,d,J＝6.6Hz),2.22(3H,s),1.54(1H,t,J＝5.9Hz),1.35-1.24(1H,m),0.62-0.55(2H,m),0.37-0.32(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。中間體-A22：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯通過與中間體-A6的步驟-1類似的方式，以54％的收率(1.79g，無色油)從6-氯-2-甲氧基煙酸甲酯(2.5g，12.4mmol)與2,2,2-三氟乙醇(2.78g，24.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.21(1H,d,J＝8.0Hz),6.47(1H,d,J＝8.0Hz),4.79(2H,q,J＝8.8Hz),4.07(3H,s),3.87(3H,s),MS(ESI)m/z:266(M+H)+。＜步驟-2＞：(2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以74％的收率(1.19g，白色固體)從2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.79g，6.75mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.54(1H,d,J＝8.0Hz),6.41(1H,d,J＝8.0Hz),4.72(2H,q,J＝8.8Hz),4.59(2H,s),3.97(3H,s),2.10(1H,brs),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。中間體-A23：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇＜步驟-1＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯在60℃下，將5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(3.00g，16.1mmol)、2,2,2-三氟乙醇(32.2g，322mmol)及碳酸鉀(3.33g，24.1mmol)的DMF(30mL)混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之后，過濾出混合物，用EtOAc(300mL)稀釋濾液。用水(100mL×3)清洗有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將EtOAc用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到3.91g(97％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z:251(M+H)+。＜步驟-2＞：6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以66％的收率(2.44g，白色固體)從6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸甲酯(3.91g，15.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta13.36(1H,brs),8.67(1H,s),5.11(2H,q,J＝8.8Hz),2.48(3H,s),MS(ESI)m/z:235(M-H)-。＜步驟-3＞：(6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以定量收率(1.9g，白色固體)從6-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡嗪-2-羧酸(2.0g，8.5mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.07(1H,s),5.46(1H,t,J＝1.5Hz),5.08-4.99(2H,m),4.54(2H,d,J＝5.8Hz),2.42(3H,s),MS(ESI)m/z:223(M+H)+。中間體-A24：(6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基煙酸通過與中間體-A21的步驟-1類似的方式，以87％的收率(2.14g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸甲酯(1.80g，10.6mmol)和2,2-二氟-1-丙醇(1.13g，11.7mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.56(1H,d,J＝1.5Hz),8.07(1H,d,J＝1.5Hz),4.64(2H,t,J＝13.2Hz),2.22(3H,s),1.75(3H,t,J＝19.1Hz)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:230(M-H)-。＜步驟-2＞：(6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以93％的收率(1.31g，無色油)從6-(2,2-二氟丙氧基)-5-甲基煙酸(1.5g，6.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta7.91(1H,s),7.55(1H,s),5.17(1H,t,J＝5.8Hz),4.54(2H,t,J＝13.2Hz),4.41(2H,d,J＝5.8Hz),2.17(3H,s),1.73(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。中間體-A25：(5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯將5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.00g，3.18mmol)、環(huán)丙基硼酸(821mg，9.6mmol)、乙酸鈀(II)(36mg，0.16mmol)、三環(huán)己基膦(15％甲苯溶液，595mg，0.32mmol)及磷酸鉀(1.69g，7.96mmol)的甲苯-水(10:1，11mL)混合物回流攪拌12小時。冷卻至室溫之后，通過硅藻土墊過濾混合物。對濾液進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(20:1)用作洗脫劑，通過色譜法在硅膠上提純殘留物而得到854mg(97％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.59-8.57(1H,m),7.76-7.74(1H,m),4.90-4.79(2H,m),3.91(3H,s),2.12-2.06(1H,m),1.04-0.98(2H,m),0.78-0.74(2H,m),MS(ESI)m/z:276(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以86％的收率(657mg，白色固體)從5-環(huán)丙基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(850mg，3.09mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.88(1H,d,J＝2.2Hz),7.23(1H,d,J＝2.2Hz),4.78(2H,q,J＝8.0Hz),4.60(2H,d,J＝5.9),2.13-2.04(1H,m),1.71(1H,brs),1.02-0.95(2H,m),0.73-0.68(2H,m)MS(ESI)m/z:248(M+H)+。中間體-A26：(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基煙酸甲酯在60℃下，將6-氟-5-甲基煙酸甲酯(800mg，4.73mmol)、4-氯-1H-吡唑(509mg，4.97mmol)及碳酸銫(3.08g，9.46mmol)的DMF(16mL)混合物攪拌1小時。冷卻至室溫之后，用EtOAc(150mL)稀釋混合物，并用水(100mL×3)進(jìn)行清洗。通過硅膠過濾有機(jī)相，對濾液進(jìn)行濃縮而得到1.19g(定量收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.88(1H,d,J＝1.5Hz),8.43(1H,s),8.26(1H,s),7.68(1H,s),3.97(3H,s),2.68(3H,s),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基煙酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以80％的收率(904mg，白色固體)從6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基煙酸甲酯(1.19g，4.7mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.81(1H,s),8.69(1H,s),8.36(1H,s),7.99(1H,s),2.56(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:236(M-H)-。＜步驟-3＞：(6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以96％的收率(791mg，白色固體)從6-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-甲基煙酸(880mg，3.70mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.28(1H,brs),8.21(1H,s),7.70(1H,brs),7.65(1H,s),4.76(2H,d,J＝5.3Hz),2.56(3H,s),1.93(1H,t,J＝5.3Hz),MS(ESI)m/z:224(M+H)+。中間體-A27：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體；中間體-A7的對映體)＜步驟-1＞：(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-3類似的方式，以83％的收率(0.79g，無色油)從1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(0.66g，2.81mmol，中間體-A7的步驟-2)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.93(1H,d,J＝1.84Hz),7.44(1H,s),4.76(2H,q,J＝8.4Hz),4.54-4.46(1H,m),3.32(1H,d,J＝2.6Hz),2.24(3H,s),1.51(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s),MS(ESI)m/z:339(M+H)+。＜步驟-2＞：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體；中間體-A7的對映體)通過與中間體-A7的步驟-4類似的方式，以88％的收率(0.56g，白色固體)從(S)-2-甲基-N-(1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)(0.79g，2.33mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.41(2H,brs),8.13(1H,d,J＝2.2Hz),7.82(1H,d,J＝1.8Hz),5.02(2H,q,J＝9.2Hz),4.44-4.37(1H,m),2.19(3H,s),1.50(3H,d,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。中間體-A28：(5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)煙酸通過與中間體-A21的步驟-1類似的方式，以73％的收率(1.95g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸甲酯(1.60g，9.46mmol)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(1.64g，11.4mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta12.98(1H,brs),8.55(1H,s),8.01(1H,s),4.52-4.49(2H,m),4.16(2H,q,J＝9.5Hz),3.98-3.95(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:278(M-H)-。＜步驟-2＞：(5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以85％的收率(0.97g，無色油)從5-甲基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)煙酸(1.2g，4.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta7.89(1H,s),7.49(1H,s),5.12(1H,t,J＝5.8Hz),4.41-4.38(4H,m),4.13(2H,q,J＝9.5Hz),3.92(2H,t,J＝4.4Hz),2.14(3H,s),MS(ESI)m/z:266(M+H)+。中間體-A29：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)煙酸在220℃以及微波照射下，將6-氟-5-甲基煙酸甲酯(2.00g，11.8mmol)與2,2,2-三氟乙胺(9.37g，95mmol)的N-甲基吡咯烷酮(24mL)混合物攪拌2.5小時。用MeOH(30mL)稀釋混合物，并將2M氫氧化鈉水溶液(15mL)添加到混合物中。在50℃下攪拌1小時之后，通過2M氫氯酸使混合物呈酸性，并用EtOAc/己烷(100mL×3)進(jìn)行萃取。用水(100mL)清洗合并的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。使殘留物從二異丙醚結(jié)晶而得到884mg(32％)淺粉紅色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.49(1H,s),7.78(1H,s),7.17(1H,t,J＝6.6Hz),4.35-4.21(2H,m),2.14(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:233(M-H)-。＜步驟-2＞：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以85％的收率(623mg，白色固體)從5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙基)氨基)煙酸(780mg，3.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.99(1H,brs),7.36(1H,brs),4.56(2H,d,J＝5.5Hz),4.46-4.30(1H,m),4.30-4.21(2H,m),2.15(3H,s),1.51(1H,t,J＝5.5Hz),MS(ESI)m/z:221(M+H)+。中間體-A30：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇＜步驟-1＞：3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以88％的收率(1.72g，無色油)從4-溴-2-甲基-1-(三氟甲氧基)苯(2.00g，7.84mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.95-7.88(2H,m),7.26-7.24(1H,m),4.38(2H,q,J＝7.3Hz),2.36(3H,s),1.40(3H,t,J＝7.3Hz)。＜步驟-2＞：(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以93％的收率(620mg，無色油)從3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.80g，3.22mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.35-7.15(3H,m),4.67(2H,d,J＝5.6Hz),2.32(3H,s),1.74(1H,t,J＝5.6Hz)。中間體-A31：(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以87％的收率(816mg，無色油)從2-(2,2,2-三氟乙氧基)異煙酸(1.00g，4.5mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.10(1H,d,J＝5.1Hz),6.95(1H,d,J＝5.1Hz),6.88(1H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),4.72(2H,d,J＝5.8Hz),1.91(1H,t,J＝5.8Hz),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。中間體-A32：(5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯將5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(2.00g，6.37mmol)、苯基硼酸(932mg，7.64mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(368mg，0.32mmol)及碳酸氫鈉(1.07g，12.7mmol)的二噁烷-水(10:1，22mL)混合物回流攪拌18小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取水層。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(10:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.99g(定量收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.78(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),7.57(2H,d,J＝6.6Hz),7.48-7.40(3H,m),4.88(2H,q,J＝8.0Hz),3.95(3H,s),MS(ESI)m/z:312(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以73％的收率(1.26g，白色固體)從5-苯基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酸甲酯(1.90g，6.10mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.10(1H,d,J＝2.2Hz),7.76(1H,d,J＝2.2Hz),7.6-7.3(5H,m),4.83(2H,q,J＝8.1Hz),4.72(2H,s),1.81(1H,brs),MS(ESI)m/z:284(M+H)+。中間體-A33：(1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲醇＜步驟-1＞：1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-羧酸甲酯通過與中間體-A10的步驟-1類似的方式，以88％的收率(1.14g，白色固體)從1-氯異喹啉-4-羧酸甲酯(1.00g，4.5mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.97(1H,d,J＝8.8Hz),8.77(1H,s),8.35(1H,d,J＝8.1Hz),7.87-7.81(1H,m),7.65(1H,t,J＝8.1Hz),5.01(2H,q,J＝8.1Hz),3.99(3H,s),MS(ESI)m/z:286(M+H)+。＜步驟-2＞：(1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(0.88g，白色固體)從1-(2,2,2-三氟乙氧基)異喹啉-4-羧酸甲酯(0.98g，3.4mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.33(1H,d,J＝8.2Hz),8.12(1H,d,J＝8.2Hz),7.97(1H,s),7.83-7.78(1H,m),7.68-7.60(1H,m),5.02(2H,d,J＝5.9Hz),4.95(2H,q,J＝8.4Hz),1.68(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。中間體-A34：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺＜步驟-1＞：2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以95％的收率(4.14g，白色固體)從6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.0g，20.9mmol)和2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(4.92g，23.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.89(1H,s),7.14(1H,s),6.11(1H,tt,J＝54.3,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。＜步驟-2＞：5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以87％的收率(4.24g，白色固體)從2-氯-5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶(4.14g，19.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.99(1H,s),6.14(1H,tt,J＝55.0,4.4Hz),4.49-4.32(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:246(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇在室溫下，將5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(2.0g，8.2mmol，步驟-2)與氯化鈣(3.62g，32.6mmol)的THF-EtOH(1:1，60mL)混合物攪拌30分鐘。接著，將混合物冷卻至0℃，將硼氫化鈉(771mg，20.4mmol)分批添加到其中。攪拌1天之后，用飽和的氯化銨水溶液(200mL)使反應(yīng)淬滅，用DCM(200mL×2)萃取水層。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(10:1，接著只有EtOAc)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.61g(97％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.18(1H,s),7.26(1H,s),6.41(1H,tt,J＝54.2,3.7Hz),5.31(1H,t,J＝5.9Hz),4.47-4.37(4H,m),2.21(3H,s),MS(ESI)m/z:204(M+H)。＜步驟-4＞：2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以74％的收率(720mg，白色固體)從(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(594mg，2.92mmol，步驟-3)和酞亞胺(473mg，3.22mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.05(1H,s),7.91-7.86(2H,m),7.78-7.70(2H,m),7.12(1H,s)6.08(1H,tt,J＝54.9,4.5Hz),4.93(2H,s),4.27-4.17(2H,m),2.23(3H,s),MS(ESI)m/z:333(M+H)+。＜步驟-5＞：(5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺在2-((5-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(720mg，2.17mmol，步驟-4)的MeOH(30mL)懸浮液中添加水合肼(0.32mL，6.50mmol)，并在60℃下將混合物攪拌5小時。去除溶劑之后，在殘留物中添加1M氫氧化鈉水溶液(100mL)，用DCM(100mL)萃取水層并使其在硫酸鈉上干燥，進(jìn)行過濾和濃縮而得到307mg(70％的收率)無色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.19(1H,s),7.25(1H,s),6.40(1H,tt,J＝54.2,3.6Hz),4.41(td,1H,J＝14.7Hz,3.6Hz),3.69(2H,s),2.19(3H,s)(未觀察到由NH2引起的信號),MS(ESI)m/z:203(M+H)+。中間體-A35：(1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇＜步驟-1＞：1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通過與中間體-A2的步驟-2類似的方式，以99％的收率(1.01g，棕色油)從5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(975mg，3.6mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.52(1H,brs),7.40-7.34(1H,m),7.32-7.18(2H,m),4.39(2H,q,J＝7.0Hz),4.09(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:288(M+H)+。＜步驟-2＞：(1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(0.88g，白色固體)從1-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.96g，3.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.44(1H,s),7.35-7.24(1H,m),7.20-7.05(1H,m),6.47(1H,s),4.81(2H,d,J＝5.6Hz),3.82(3H,s),1.63(1H,t,J＝5.6Hz),MS(ESI)m/z:246(M+H)+。中間體-A36：(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)甲醇＜步驟-1＞：3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以98％的收率(2.0g，白色固體)從3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯(1.5g，8.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.09(1H,d,J＝2.2Hz),7.94(1H,dd,J＝8.8,2.2Hz),6.94(1H,d,J＝8.0Hz),6.18(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.30(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),3.91(3H,s)。＜步驟-2＞：(3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(860mg，透明無色油)從3-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯(930mg，3.7mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.42(1H,d,J＝2.2Hz),7.22(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.93(1H,d,J＝8.8Hz),6.15(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.63(2H,d,J＝5.1Hz),4.24(2H,td,J＝12.8,4.4Hz),1.75-1.65(1H,m)。中間體-A37：5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶鹽酸鹽＜步驟-1＞：3-甲基吡啶-2,5-二羧酸二乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以72％的收率(2.05g，黃色油)從2,5-二溴-3-甲基吡啶(3.00g，12.0mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta9.10(1H,d,J＝1.5Hz),8.21(1H,s),4.52-4.39(4H,m),2.62(3H,s),1.48-1.40(6H,m),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。＜步驟-2＞：6-(羥基甲基)-5-甲基煙酸乙酯通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以74％的收率(1.25g，淺黃色固體)從3-甲基吡啶-2,5-二羧酸二乙酯(2.05g，8.6mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta9.02(1H,s),8.08(1H,s),4.74(2H,s),4.42(2H,q,J＝7.3Hz),2.28(3H,s),1.42(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:196(M+H)+。＜步驟-3＞：6-(氯甲基)-5-甲基煙酸乙酯鹽酸鹽在0℃下，在6-(羥基甲基)-5-甲基煙酸乙酯(1.25g，6.40mmol)的DCM(25mL)溶液中添加亞硫酰氯(0.93mL，12.8mmol)。在室溫下攪拌1小時之后，在真空中去除溶劑而得到1.37g(定量收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z:214(M+H)+。＜步驟-4＞：5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)煙酸在2,2,2-三氟乙醇(3.84g，38.4mmol)與碳酸銫(8.33g，25.6mmol)的DMF(20mL)混合物中添加6-(氯甲基)-5-甲基煙酸乙酯鹽酸鹽(1.37g，6.39mmol)。在40℃下攪拌20小時之后，將2M氫氧化鈉水溶液(20mL)、水(20mL)、THF(20mL)及EtOH(20mL)添加到混合物中。在60℃下攪拌3小時之后，通過2M氫氯酸(pH4)使混合物呈酸性。通過蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，用EtOAc/己烷萃取殘留的水層。用水清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。使殘留物從己烷結(jié)晶而得到1.06g(66％)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.85(1H,d,J＝1.5Hz),8.11(1H,s),4.84(2H,s),4.22-4.12(2H,m),2.40(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:248(M-H)-。＜步驟-5＞：(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以86％的收率(843mg，無色油)從5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)煙酸(1.04g,4.17mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.37(1H,d,J＝1.4Hz),7.56(1H,d,J＝1.4Hz),4.82(2H,s),4.72(2H,s),3.88(2H,q,J＝8.8Hz),2.42(3H,s),2.21-2.02(1H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。＜步驟-6＞：5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶鹽酸鹽通過與步驟-3類似的方式，以定量收率(830mg，白色固體)從(5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇(693mg,2.95mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.71(1H,s),8.23(1H,s),5.28(2H,s),4.72(2H,s),4.17(2H,q,J＝8.4Hz),2.63(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。中間體-A38：2-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙醇通過與中間體-A10的步驟-1類似的方式，以64％的收率(785mg，無色油)從2,3-二氟-5-(三氟甲基)吡啶(1.00g,5.46mmol)和乙二醇(678mg，10.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.22(1H,s),7.57(1H,dd,J＝9.5,1.5Hz),4.62-4.59(2H,m),4.05-4.00(2H,m),2.49(1H,t,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:226(M+H)+。中間體-A39：(5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇＜步驟-1＞：2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以定量收率(2.11g，黃色固體)從6-溴-4-甲基吡啶-3-醇(1.20g，6.90mmol)和2,2,3,3,3-五氟丙基三氟甲烷磺酸酯(13.8mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.13(1H,d,J＝3.4Hz),7.45(1H,d,J＝8.8Hz),7.19(1H,dd,J＝8.8,3.4Hz),4.46(2H,t,J＝11.4Hz),MS(ESI)m/z:306(M+H)+。＜步驟-2＞：5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以72％的收率(1.89g，淺橘黃色固體)從2-溴-5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶(2.11g，6.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.47(1H,d,J＝2.9Hz),8.16(1H,d,J＝8.6Hz),7.34(1H,dd,J＝8.6,2.9Hz),4.60-4.40(4H,m),1.45(3H,t,J＝7.0Hz),MS(ESI)m/z:300(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以80％的收率(847mg，無色油)從5-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.23g，4.10mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.31(1H,d,J＝2.6Hz),7.36-7.21(2H,m),4.74(2H,d,J＝4.9Hz),4.49(2H,t,J＝12.1Hz),3.34(1H,t,J＝4.9Hz),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。中間體-A40：(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以82％的收率(464mg，無色油)從4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸(600mg，2.52mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.39(2H,d,J＝8.4Hz),7.21(2H,d,J＝8.4Hz),5.91(1H,tt,J＝52.9,2.9Hz),4.71(2H,d,J＝5.7Hz),1.74(1H,t,J＝5.7Hz)。中間體-A41：(5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇＜步驟-1＞：2-溴-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以定量收率(2.25g，黃色固體)從6-溴吡啶-3-醇(1.30g，7.47mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.94g，14.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.12(1H,d,J＝2.9Hz),7.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.16(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.03(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),4.40(2H,t,J＝11.7Hz),MS(ESI)m/z:288及290(M+H)+。＜步驟-2＞：5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以94％的收率(2.07g，淺黃色固體)從2-溴-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶(2.25g，7.81mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.46(1H,d,J＝2.9Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz),8.33(1H,dd,J＝8.8,2.9Hz),6.06(1H,tt,J＝52.7,4.4Hz),4.52-4.44(4H,m),1.45(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:282(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以91％的收率(717mg，白色固體)從5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(923mg，3.28mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.29(1H,s),7.57-7.40(2H,m),6.70(1H,tt,J＝52.0,5.9Hz),5.37(1H,t,J＝5.9Hz),4.68(2H,t,J＝13.9Hz),4.50(2H,d,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。中間體-A42：(5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)煙酸通過與中間體-A3的步驟-1類似的方式，以97％的收率(7.29g，淺棕色固體)從5,6-二氯煙酸(5.00g，26.0mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(5.16g，39.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.77(1H,d,J＝1.5Hz),8.34(1H,d,J＝2.2Hz),6.08(1H,tt,J＝52.8,4.5Hz),4.88(2H,t,J＝12.5Hz)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:286(M-H)-。＜步驟-2＞：(5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以96％的收率(2.49g，白色固體)從5-氯-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)煙酸(2.49g,8.66mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.02(1H,d,J＝2.0Hz),7.71(1H,d,J＝2.0Hz),6.09(1H,tt,J＝52.9,4.8Hz),4.78(2H,tt,J＝12.2,1.5Hz),4.67(2H,d,J＝5.3Hz),1.80(1H,t,J＝5.3Hz),MS(ESI)m/z:274(M+H)+。中間體-A43：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)＜步驟-1＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以92％的收率(2.72g，白色固體)從4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸乙酯(3.30g，12.5mmol，中間體-A15的步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.12(1H,s),8.09(1H,s),4.55(2H,q,J＝7.6Hz),2.39(3H,s),未觀察到由COOH引起的信號,MS(ESI)m/z:236(M+H)+,234(M-H)-。＜步驟-2＞：N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(picolinamide)通過與中間體-A7的步驟-1類似的方式，以定量收率(1.6g，米色固體)從4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶甲酸(1.0g，4.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3,添加一滴DMSO-d6)delta8.14(1H,s),7.58(1H,brs),4.51(2H,q,J＝8.1Hz),3.76(3H,s),3.41(3H,s),2.32(3H,s),MS(ESI)m/z:279(M+H)+。＜步驟-3＞：4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醛(picolinaldehyde)通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以95％的收率(1.2g，淺棕色固體)從N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶酰胺(1.6g，5.8mmol，步驟-2)和氫化鋁鋰(80mg，2.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta9.98(1H,s),8.29(1H,s),7.85(1H,s),4.57(2H,q,J＝8.1Hz),2.36(3H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+。＜步驟-4＞：(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亞甲基)-丙烷-2-亞磺酰胺(單一對映異構(gòu)體)將4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶甲醛(1.6g，7.3mmol，步驟-3)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(1.33g，11.0mmol)及四乙氧基鈦(titaniumtetraethoxide)(2.50g，11.0mmol)的THF(30mL)混合物回流攪拌2小時。冷卻至0℃之后，將水(30mL)和EtOAc(80mL)添加到混合物中，通過硅藻土墊對其進(jìn)行過濾。依次用水和鹽水清洗濾液，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(4:1-2:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.14g(48％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.62(1H,s),8.25(1H,s),7.88(1H,s),4.53(2H,q,J＝8.0Hz),2.36(3H,s),1.28(9H,s),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。＜步驟-5＞：(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)在-78℃下，在(R,E)-2-甲基-N-((4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)亞甲基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.1g，3.4mmol，步驟-4)的DCM(50mL)溶液中逐滴甲基溴化鎂的THF(0.97M，7.0mL，6.8mmol)溶液。在-78℃下攪拌1小時之后，用飽和的氯化銨水溶液(100mL)使反應(yīng)淬滅。用DCM(100mL×2)萃取水層。用水(100mL)清洗合并的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(1:3)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.09g(94％的收率)無色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.08(1H,s),7.12(1H,s),4.65(1H,d,J＝5.4Hz),4.54-4.46(1H,m),4.42(2H,q,J＝7.9Hz),2.28(3H,s),1.48(3H,d,J＝6.6Hz),1.25(9H,s),MS(ESI)m/z:337(M-H)-。＜步驟-6＞：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-4類似的方式，以定量收率(1.1g，白色固體)從(R)-2-甲基-N-(1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)丙烷-2-亞磺酰胺(1.1g，3.3mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.42(2H,brs),8.38(1H,s),7.43(1H,s),4.95(2H,q,J＝8.8Hz),4.50-4.38(1H,m),2.22(3H,s),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:235(M+H)+。中間體-A44：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-氯-5-甲基煙酸甲酯通過與中間體-A2的步驟-2類似的方式，以93％的收率(2.02g，白色固體)從6-氯-5-甲基煙酸(2.00g，11.7mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.83(1H,s,J＝2.2Hz),8.16(1H,s),3.95(3H,s),2.44(3H,s),MS(ESI)m/z:186(M+H)+。＜步驟-2＞：5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)煙酸甲酯在鋅粉(2.49g，38.1mmol)的THF(15mL)懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(0.21g，1.1mmol)及三甲基氯硅烷(0.12g，1.1mmol)。在室溫下攪拌20分鐘之后，添加1,1,1-三氟-3-碘代丙烷(6.10g，27.2mmol)，并在55℃下將混合物攪拌1小時而得到(3,3,3-三氟丙基)碘化鋅的THF溶液。在6-氯-5-甲基煙酸甲酯(2.02g，10.9mmol，步驟-1))與四(三苯基膦)鈀(0)(1.01g，0.87mmol)的DMF(15mL)混合物中添加鋅試劑，并在55℃下將混合物攪拌12小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到水(100mL)中，用EtOAc(30mL×2)萃取水層。使合并的有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(5:1至只有EtOAc)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到2.32g(86％的收率)橘黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.97(1H,d,J＝1.5Hz),8.05(1H,d,J＝1.5Hz),3.94(3H,s),3.10-3.04(2H,m),2.76-2.62(2H,m),2.38(3H,s)MS(ESI)m/z:248(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以定量收率(1.16g，淺黃色固體)從5-甲基-6-(3,3,3-三氟丙基)煙酸甲酯(1.30g，5.26mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.31(1H,s),7.49(1H,s),4.67(2H,d,J＝5.9Hz),3.03-2.98(2H,m),2.68-2.51(2H,m),2.33(4H,s),MS(ESI)m/z:220(M+H)+。中間體-A45：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇＜步驟-1＞：2-氯-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以定量收率(3.64g，淺黃色固體)從6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和3,3,3-三氟-1-丙醇(5.72g，50.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,7.87(1H,s),7.12(1H,s),4.27(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.59(2H,m),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:240(M+H)+。＜步驟-2＞：4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以93％的收率(3.92g，淺黃色固體)從2-氯-4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶(3.64g，15.2mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta,8.24(1H,s),7.97(1H,s),4.49-4.36(4H,m),2.78-2.62(2H,m),2.29(3H,s),1.44(3H,t,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:278(M+H)+。＜步驟-3＞：(4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以93％的收率(807mg，白色固體)從4-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(1.0g，3.6mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.16(1H,s),7.26(1H,s),5.28(1H,t,J＝5.8Hz),4.45(2H,d,J＝5.8Hz),4.30(2H,t,J＝5.8Hz),2.89-2.74(2H,m),2.17(3H,s),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。中間體-A46：(5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)煙酸通過與中間體-A3的步驟-1類似的方式，以85％的收率(1.12g，無色油)從5,6-二氯煙酸(1.00g，5.21mmol)和2,2-二氟-1-丙醇(0.50g，5.21mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.31(1H,d,J＝2.2Hz),4.64(2H,t,J＝11.7Hz),1.80(3H,t,J＝18.3Hz)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:252(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以73％的收率(689mg，無色油)從5-氯-6-(2,2-二氟丙氧基)煙酸(1.00g，3.97mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.00(1H,s),7.74(1H,d,J＝1.5Hz),4.65(2H,t,J＝5.9Hz),4.55(2H,d,J＝11.7Hz),1.78(3H,t,J＝19.1Hz),1.6-1.5(1H,m),MS(ESI)m/z:238(M+H)+。中間體-A47：(5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇＜步驟-1＞：5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)煙酸1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.77(1H,d,J＝2.2Hz),8.29(1H,d,J＝1.5Hz),4.72(2H,t,J＝6.6Hz),2.78-2.63(2H,m)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:270(M+H)+。＜步驟-2＞：(5-氯-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡啶-3-基)甲醇1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.00(1H,d,J＝1.8Hz),7.72(1H,d,J＝1.8Hz),4.75-4.55(4H,m),2.76-2.56(2H,m),1.80(1H,brs),MS(ESI)m/z:256(M+H)+。中間體-A48：1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙醇在0℃下，在1-(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)乙酮(3.41g，14.6mmol，中間體-A7的步驟-2)的MeOH(70mL)溶液中添加硼氫化鈉(1.11g，29.2mmol)，并在室溫下將混合物攪拌3小時。接著，用水使反應(yīng)淬滅，通過硅藻土墊過濾混合物。用EtOAc萃取濾液，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將EtOAc用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到3.39g(99％)無色油標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.93(1H,s),7.52(1H,s),4.93-4.83(1H,m),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),2.24(3H,s),1.49(3H,d,J＝5.9Hz),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。中間體-A49：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：2-氯-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶在6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(5.00g，34.8mmol)與碳酸銫(34.0g，104mmol)的DMF(140mL)混合物中添加1,1,2,2-四氟-3-碘代丙烷(16.9g，69.7mmol)，并在90℃下將混合物攪拌19小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到水(500mL)中，用EtOAc/己烷(3:1，500mL)萃取水層。用水(300mL)清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將正己烷/EtOAc(20:1-4:1)用作洗脫劑，通過色譜法在硅膠上提純殘留物而得到7.97g(89％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.91(1H,s),7.16(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.43(2H,t,J＝11.7Hz),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:258(M+H)+。＜步驟-2＞：4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以90％的收率(5.55g，白色固體)從2-氯-4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶(5.39g，20.9mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.26(1H,s),8.00(1H,s),6.04(1H,tt,J＝53.1,4.0Hz),4.60-4.35(4H,m),2.32(3H,s),1.44(3H,t,J＝7.1Hz),MS(ESI)m/z:296(M+H)+。＜步驟-3＞：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以80％的收率(1.36g，無色油)從4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶甲酸乙酯(2.00g，6.77mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.10(1H,s),7.10(1H,s),6.05(1H,tt,J＝53.0,4.4Hz),4.68(2H,s),4.45(2H,t,J＝11.7Hz),3.58(1H,brs),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:254(M+H)+。＜步驟-4＞：2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以82％的收率(1.70g，白色固體)從(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.36g，5.39mmol，步驟-3)和酞亞胺(873mg，5.93mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.06(1H,s),7.93-7.83(2H,m),7.79-7.70(2H,m),7.14(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,4.4Hz),4.93(2H,s),4.39(2H,t,J＝11.7Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:383(M+H)+。＜步驟-5＞：(4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以＞99％的收率(1.35g，白色固體)從2-((4-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.70g，4.44mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.45(3H,brs),8.41(1H,s),7.43(1H,s),6.74(1H,tt,J＝51.6,5.5Hz),4.80(2H,t,J＝13.2Hz),4.15-4.03(2H,m),2.25(3H,s),MS(ESI)m/z:253(M+H)+。中間體-A50：(5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)煙酸通過與中間體-A3的步驟-1類似的方式，以98％的收率(4.65g，白色固體)從5,6-二氯煙酸(4.00g，20.8mmol)和環(huán)丙基甲醇(2.25g，31.3mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.63(1H,d,J＝2.2Hz),8.22(1H,d,J＝2.2Hz),4.28(2H,d,J＝7.3Hz),1.38-1.20(1H,m),0.63-0.54(2H,m),0.42-0.34(2H,m)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:226(M-H)-。＜步驟-2＞：(5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以80％的收率(1.50g，無色油)從5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)煙酸(2.00g，8.79mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.98(1H,d,J＝2.2Hz),7.70(1H,d,J＝2.2Hz),4.62(2H,d,J＝5.5Hz),4.22(2H,d,J＝7.0Hz),1.71(1H,t,J＝5.6Hz),1.42-1.20(1H,m),0.66-0.51(2H,m),0.47-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:214(M+H)+。＜步驟-3＞：2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以74％的收率(1.79g，白色固體)從(5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.50g，7.00mmol，步驟-2)和酞亞胺(1.13g，7.70mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.12(1H,d,J＝2.2Hz),7.90-7.80(2H,m),7.76-7.70(3H,m),4.76(2H,s),4.19(2H,d,J＝7.4Hz),1.35-1.24(1H,m),0.69-0.50(2H,m),0.43-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:343(M+H)+。＜步驟-4＞：(5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以86％的收率(1.12g，白色固體)從2-((5-氯-6-(環(huán)丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.79g，5.23mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.33(3H,brs),8.19(1H,d,J＝1.8Hz),8.07(1H,d,J＝1.8Hz),4.20(2H,d,J＝7.3Hz),4.05-3.94(2H,m),1.32-1.20(1H,m),0.61-0.51(2H,m),0.39-0.31(2H,m),MS(ESI)m/z:213(M+H)+。中間體-A51：1-(4-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)(中間體-A43的對映體)按照中間體-A43的流程，使用代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。中間體-A52：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以69％的收率(767mg，無色油)從3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(1.18g，4.63mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.43(1H,d,J＝2.2Hz),7.26-7.22(1H,m),6.97(1H,d,J＝8.1Hz),4.65(2H,d,J＝5.9Hz),4.41(2H,q,J＝8.1Hz),1.71(1H,t,J＝5.5Hz)。＜步驟-2＞：2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以77％的收率(894mg，白色固體)從(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲醇(760mg，3.16mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.89-7.73(2H,m),7.74-7.71(2H,m),7.50(1H,d,J＝2.2Hz)7.33(1H,dd,J＝8.1,2.2Hz),6.91(1H,d,J＝8.1Hz),4.78(2H,s),4.36(2H,q,J＝8.1Hz)。＜步驟-3＞：(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以89％的收率(593mg，米色固體)從2-(3-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)芐基)異吲哚啉-1,3-二酮(890mg，2.41mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.47(3H,brs),7.68(1H,s),7.48(1H,d,J＝8.8Hz),7.33(1H,d,J＝8.8Hz),4.91(2H,q,J＝8.8Hz),3.98(2H,d,J＝5.1Hz),MS(ESI)m/z:觀察到碎片信號223的陽離子。中間體-A53：(6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基煙酸通過與中間體-A21的步驟-1類似的方式，以69％的收率(4.26g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸甲酯(4.00g，23.7mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3/DMSO-d6)delta8.69(1H,d,J＝2.2Hz),8.01(1H,d,J＝2.2Hz),7.45(2H,dd,J＝8.0,5.1Hz),7.06(2H,t,J＝8.8Hz),5.43(2H,s),2.24(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:260(M-H)-。＜步驟-2＞：(6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以91％的收率(1.30g，白色固體)從6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基煙酸(1.50g，5.74mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.96(1H,d,J＝1.9Hz),7.51-7.38(3H,m),7.12-7.01(2H,m),5.37(2H,s),4.60(2H,d,J＝2.2Hz),2.23(3H,s),1.68(1H,brs),MS(ESI)m/z:248(M+H)+。＜步驟-3＞：2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以74％的收率(1.46g，白色固體)從(6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.30g，5.25mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.03(1H,d,J＝2.2Hz),7.83-7.70(2H,m),7.68-7.60(2H,m),7.44(1H,d,J＝1.4Hz),7.38-7.30(2H,m),7.02-6.90(2H,m),5.26(2H,s),4.68(2H,s),2.11(3H,s),MS(ESI)m/z:377(M+H)+。＜步驟-4＞：(6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以92％的收率(1.01g，淺黃色固體)從2-((6-((4-氟芐基)氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.46g，3.88mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.24(3H,brs),8.07(1H,d,J＝1.8Hz),7.70(1H,d,J＝1.8Hz),7.55-7.43(2H,m),7.26-7.15(2H,m),5.38(2H,s),3.99-3.90(2H,m),2.19(3H,s),MS(ESI)m/z:247(M+H)+。中間體-A54：(6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：6-環(huán)丁氧基-5-甲基煙酸通過與中間體-A1的步驟-1類似的方式，以88％的收率(1.18g，白色固體)從6-氟-5-甲基煙酸(1.00g，6.45mmol)和環(huán)丁醇(837mg，11.6mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.50(1H,s),7.97(1H,s),5.21(1H,五重線,J＝7.3Hz),2.48-2.35(2H,m),2.16(3H,s),2.15-1.99(2H,m),1.84-1.57(2H,m)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:208(M+H)+。＜步驟-2＞：(6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以87％的收率(2.22g，白色固體)從6-環(huán)丁氧基-5-甲基煙酸(2.74g，13.2mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.91(1H,s),7.43(1H,s),5.21(1H,五重線,J＝7.3Hz),4.57(2H,d,J＝5.1Hz),2.58-2.41(2H,m),2.32-2.04(3H,m),2.19(3H,s),1.91-1.58(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。＜步驟-3＞：2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以83％的收率(3.07g，白色固體)從(6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲醇(2.22g，11.5mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.05(1H,d,J＝1.8Hz),7.92-7.78(2H,m),7.74-7.68(2H,m),7.46(1H,d,J＝1.8Hz),5.17(1H,五重線,J＝7.3Hz),4.73(2H,s),2.49-2.36(2H,m),2.20-2.00(2H,m),2.14(3H,s),1.86-1.56(2H,m),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。＜步驟-4＞：(6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以96％的收率(2.10g，白色固體)從2-((6-環(huán)丁氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.07g，9.52mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.21(3H,brs),8.02(1H,s),7.65(1H,s),5.15(1H,五重線,J＝7.0Hz),4.00-3.88(2H,m),2.48-2.33(2H,m),2.14(3H,s),2.11-1.95(2H,m),1.84-1.55(2H,m),MS(ESI)m/z:193(M+H)+。中間體-A55：(5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：2-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以86％的收率(3.57g，無色油)從6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和(溴甲基)環(huán)丙烷(3.39g，25.1mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.84(1H,s),7.10(1H,s),3.88(2H,d,J＝6.6Hz),2.25(3H,s),1.37-1.22(1H,m),0.72-0.62(2H,m),0.43-0.33(2H,m),MS(ESI)m/z:198(M+H)+。＜步驟-2＞：5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以52％的收率(2.21g，白色固體)從2-氯-5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶(3.57g，18.1mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.21(1H,s),7.95(1H,s),4.44(2H,q,J＝6.6Hz),3.99(2H,d,J＝6.6Hz),2.31(3H,s),1.43(3H,t,J＝6.6Hz),1.39-1.23(1H,m),0.72-0.63(2H,m),0.45-0.36(2H,m),MS(ESI)m/z:236(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以73％的收率(597mg，無色油)從5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(1.00g，4.25mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.05(1H,s),7.03(1H,s),4.62(2H,s),3.90(2H,d,J＝6.6Hz),2.27(3H,s),1.35-1.20(1H,m),0.69-0.60(2H,m),0.41-0.32(2H,m),MS(ESI)m/z:194(M+H)+。＜步驟-4＞：2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以77％的收率(767mg，白色固體)從(5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(597mg，3.09mmol，步驟-3)和酞亞胺(500mg，3.40mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.03(1H,s),7.90-7.82(2H,m),7.78-7.65(2H,m),7.09(1H,s),4.91(2H,s),3.85(2H,d,J＝6.6Hz),2.22(3H,s),1.39-1.18(1H,m),0.68-0.55(2H,m),0.38-0.28(2H,m),MS(ESI)m/z:323(M+H)+。＜步驟-5＞：(5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以＞99％的收率(581mg，白色固體)從2-((5-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(767mg，2.38mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.39(3H,brs),8.27(1H,s),7.43(1H,s),4.18-4.01(2H,m),4.00(2H,d,J＝6.9Hz),2.24(3H,s),1.30-1.19(1H,m),0.64-0.53(2H,m),0.41-0.30(2H,m),MS(ESI)m/z:193(M+H)+。中間體-A56：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲醇＜步驟-1＞：6-氯-4-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪與3-氯-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪(約1.5:1)的混合物通過與中間體-A14的步驟-1類似的方式，以85％的收率(5.42g，無色油)從3,6-二氯-4-甲基噠嗪(4.00g，24.5mmol)和2,2,3,3-四氟-1-丙醇(3.56g，27.0mmol)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z:259(M+H)+。＜步驟-2＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以27％的收率(1.66g，黃色固體)從6-氯-4-甲基-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪與3-氯-4-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪(約1.5:1)(5.40g，20.9mmol，步驟-1)的混合物制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.99(1H,s),6.02(1H,tt,J＝53.1,3.7Hz),5.04(2H,t,J＝12.5Hz),4.50(2H,q,J＝7.3Hz),2.34(3H,s),1.46(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:297(M+H)+。＜步驟-3＞：5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-羧酸通過與中間體-A5的步驟-2類似的方式，以＞99％的收率(909mg，白色固體)從5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-羧酸乙酯(980mg，3.31mmol，步驟-2)的混合物制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.00(1H,s),6.75(1H,tt,J＝51.2,5.1Hz),5.01(2H,t,J＝13.1Hz),2.26(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:267(M-H)-。＜步驟-4＞：(5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-基)甲醇通過與中間體-A3的步驟-2類似的方式，以88％的收率(670mg，白色固體)從5-甲基-6-(2,2,3,3-四氟丙氧基)噠嗪-3-羧酸(800mg，2.98mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.32(1H,s),6.00(1H,tt,J＝52.7,3.7Hz),4.91(2H,t,J＝12.4Hz),4.85(2H,s),3.62(1H,brs),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:255(M+H)+。中間體-A57：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：2-氯-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以98％的收率(4.52g，淺黃色油)從6-氯-4-甲基吡啶-3-醇(3.00g，20.9mmol)和2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(11.9g，52.2mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)delta7.88(1H,s),7.14(1H,s),4.18(2H,t,J＝11.2Hz),2.27(3H,s),1.80(3H,t,J＝18.5Hz),MS(ESI)m/z:222(M+H)+。＜步驟-2＞：5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯通過與中間體-A14的步驟-2類似的方式，以92％的收率(5.35g，淺黃色固體)從2-氯-5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶(4.99g，22.5mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.23(1H,s),7.99(1H,s),4.46(2H,q,J＝7.3Hz),4.28(2H,t,J＝11.0Hz),2.33(3H,s),1.81(3H,t,J＝19.1Hz),1.44(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:260(M+H)+。＜步驟-3＞：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇通過與中間體-A34的步驟-3類似的方式，以62％的收率(1.05g，無色油)從5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶甲酸乙酯(2.00g，7.71mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.07(1H,s),7.07(1H,s),4.68(2H,s),4.20(2H,t,J＝11.3Hz),2.28(3H,s),1.81(3H,t,J＝18.7Hz)(未觀察到由OH引起的信號),MS(ESI)m/z:218(M+H)+。＜步驟-4＞：2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以34％的收率(1.05g，白色固體)從(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.05g，4.81mmol，步驟-3)和酞亞胺(779mg，4.81mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.04(1H,s),7.92-7.83(2H,m),7.79-7.70(2H,m),7.13(1H,s),4.93(2H,s),4.14(2H,t,J＝11.0Hz),2.24(3H,s),1.77(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:347(M+H)+。＜步驟-5＞：(5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以＞99％的收率(1.35g，白色固體)從2-((5-(2,2-二氟丙氧基)-4-甲基吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.70g，4.44mmol，步驟-4)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.33(1H,s),8.31(3H,brs),7.36(1H,s),4.47(2H,t,J＝12.6Hz),4.08(2H,q,J＝5.5Hz),2.23(3H,s),1.77(3H,t,J＝19.4Hz),MS(ESI)m/z:217(M+H)+。中間體-A58：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽＜步驟-1＞：4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯通過與中間體-A15的步驟-1類似的方式，以76％的收率(2.09g，白色固體)從4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.86g，11.2mmol)和2,2-二氟丙基三氟甲烷磺酸酯(6.37g，27.9mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.92-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.1Hz),4.16(2H,t,J＝11.0Hz),3.89(3H,s),2.28(3H,s),1.81(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:245(M+H)+。＜步驟-2＞：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲醇通過與中間體-A1的步驟-2類似的方式，以＞99％的收率(805mg，白色固體)從4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(900mg，3.68mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.23-7.12(2H,m),6.77(1H,d,J＝8.0Hz),4.61(2H,d,J＝5.9Hz),4.11(2H,t,J＝11.0Hz),2.26(3H,s),1.80(3H,t,J＝19.1Hz),1.56(1H,t,J＝5.9Hz)。＜步驟-3＞：2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)異吲哚啉-1,3-二酮通過與中間體-A17的步驟-1類似的方式，以85％的收率(1.10g，白色固體)從(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲醇(805mg，3.72mmol，步驟-2)和酞亞胺(603mg，4.10mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.91-7.80(2H,m),7.78-7.65(2H,m),7.32-7.23(2H,m),6.71(1H,d,J＝8.8Hz),4.76(2H,s),4.06(2H,t,J＝11.4Hz),2.21(3H,s),1.76(3H,t,J＝18.7Hz),MS(ESI)m/z:346(M+H)+。＜步驟-4＞：(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)甲胺鹽酸鹽通過與中間體-A34的步驟-5類似的方式，以＞99％的收率(796mg，白色固體)從2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基芐基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.10g，3.17mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.20(3H,brs),7.32-7.22(2H,m),7.04(1H,d,J＝8.8Hz),4.30(2H,t,J＝12.5Hz),3.92(2H,q,J＝5.9Hz),2.18(3H,s),1.76(3H,t,J＝19.1Hz),MS(ESI)m/z:216(M+H)+。中間體-A59：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)＜步驟-1＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯在0℃下，在4-羥基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.5g，9.0mmol)、2,2-二氟乙醇(0.90g，10.8mmol)、三苯基膦(3.6g，13.5mmol)的THF(40mL)攪拌溶液中逐滴偶氮二甲酸二乙酯(4.9mL，10.8mmol，40％甲苯溶液)。在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著，在60℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之后，在減壓下對混合物進(jìn)行濃縮。將正己烷/EtOAc(18:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.9g(90％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.90-7.85(2H,m),6.79(1H,d,J＝8.8Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.24(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),3.89(3H,s),2.27(3H,s)。＜步驟-2＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以＞99％的收率(1.1g，白色固體)從4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol，步驟-1)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.97-7.90(2H,m),6.83(1H,d,J＝8.1Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.26(2H,td,J＝12.5,4.4Hz),2.28(3H,s)(未觀察到由COOH引起的信號),MS(ESI)m/z:215(M-H)-。＜步驟-3＞：4-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺通過與中間體-A7的步驟-1類似的方式，以94％的收率(900mg，透明無色油)從4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯甲酸(800mg，3.7mmol，步驟-2)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.60-7.50(2H,m),6.78(1H,d,J＝8.0Hz),6.13(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.23(2H,td,J＝12.4,3.7Hz),3.56(3H,s),3.35(3H,s),2.26(3H,s),MS(ESI)m/z:260(M+H)+。＜步驟-4＞：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮通過與中間體-A7的步驟-2類似的方式，以98％的收率(730mg，淺黃色油)從4-(2,2-二氟乙氧基)-N-甲氧基-N,3-二甲基苯甲酰胺(900mg，3.4mmol，步驟-3)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.84-7.80(2H,m),6.81(1H,d,J＝8.0Hz),6.14(1H,tt,J＝54.9,3.7Hz),4.25(2H,td,J＝12.5,3.7Hz),2.82(3H,s),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:215(M+H)+。＜步驟-5＞：(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-3類似的方式，以47％的收率(520mg，透明無色油)從1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙酮(750mg，3.5mmol，步驟-4)和(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta7.14(2H,br),6.75(1H,d,J＝8.8Hz),6.10(1H,tt,J＝54.9,4.4Hz),4.50-4.40(1H,m),4.17(2H,td,J＝13.2,4.4Hz),3.33(1H,brs),2.24(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz),1.23(9H,s)。＜步驟-6＞：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)通過與中間體-A7的步驟-4類似的方式，以96％的收率(390mg，白色固體)從(R)-N-(1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(單一非對映異構(gòu)體)(750mg，3.5mmol，步驟-5)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.23(2H,brs),7.31-7.25(2H,m),7.06(1H,d,J＝8.8Hz),6.40(1H,tt,J＝54.2,2.9Hz),4.33(2H,td,J＝14.7,3.7Hz),2.18(3H,s),1.47(3H,d,J＝6.6Hz)(未觀察到由CHNH2(芐型質(zhì)子(benzylicproton))引起的信號)。中間體-A60：1-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體)通過與中間體-A59類似的方法，從代替2,2-二氟乙醇的2,2-二氟-1-丙醇制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)delta8.24(3H,brs),7.32-7.26(2H,m),7.03(1H,d,J＝8.4Hz),4.35-4.20(3H,m),2.18(3H,s),1.74(3H,t,J＝19.1Hz),1.45(3H,d,J＝6.6Hz),MS(ESI)m/z:230(M+H)+。中間體-A61：1-(4-(2,2-二氟乙氧基)-3-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽(單一對映異構(gòu)體，中間體-A59的對映體)通過與中間體-A59類似的方法，從代替(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺的(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺制備標(biāo)題化合物。下述中間體化合物為市售品，或者通過周知的流程合成而得到。中間體B1：4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中間體B2：4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中間體B3：4-氯-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中間體B4：4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶中間體B5：4-氨基-2-氯-3-吡啶甲醛2,2,2-三氟乙酸鹽用于方法A的代表性流程下述的中間體-1a的制備表示方法A。中間體-1a：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶在0℃下，在4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.50g，9.77mmol，中間體-B1)、(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(2.38g，10.7mmol，中間體-A1)及三苯基膦(3.84g，14.7mmol)的THF(40mL)溶液中添加偶氮二甲酸二乙酯(5.33mL，11.7mmol)的2.2M甲苯溶液。在室溫下攪拌16小時之后，用EtOAc(200mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(200mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并在減壓下進(jìn)行濃縮。將己烷/EtOAc(5:1-4:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到1.30g(37％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物以及1.62g(46％的收率)淺黃色固體的所述標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體(4-氯-1-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.09(1H,s),8.06-8.04(2H,m),7.48-7.45(2H,m),5.53(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),2.28(3H,s),MS(ESI)m/z:357(M+H)+。用于方法B的代表性流程下述的中間體-52a的制備表示方法B。中間體-52a：4-氯-2-((5-甲基-6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶在60℃下，將4-氯-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(457mg，2.97mmol，中間體-B1)、5-(氯甲基)-3-甲基-2-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)吡啶(830mg，3.27mmol，中間體-A37)及碳酸鉀(1.65g，11.9mmol)的DMF(20mL)混合物攪拌17小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到水(200mL)中。用EtOAc(200mL)萃取水層。用水(100mL)清洗分層的有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將己烷/EtOAc(3:1至只有EtOAc)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到242mg(22％的收率)白色固體標(biāo)題化合物以及557mg(51％的收率)白色固體的所述標(biāo)題化合物的區(qū)域異構(gòu)體。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta9.00(1H,s),8.47(1H,s),7.99(1H,d,J＝5.9Hz),7.65(1H,s),7.56(1H,d,J＝5.9Hz),5.74(2H,s),4.75(2H,s),4.13(2H,q,J＝10.0Hz),2.31(3H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+。用于方法C的代表性流程下述的中間體-1a的制備表示方法C。中間體-1a：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶＜步驟-1＞：2-氯-3-((((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)亞氨基)甲基)吡啶-4-胺在室溫下，在4-氨基-2-氯-3-吡啶甲醛-三氟乙酸酯(4-amino-2-chloronicotinaldehydetrifluoroacetate)(1.00g，3.70mmol)與(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽(1.14g，4.43mmol)的THF(10mL)攪拌溶液中添加四異丙醇鈦(4.33mL，14.8mmol)。將生成的混合物回流2小時。冷卻至室溫之后，在室溫下，將反應(yīng)混合物注入到2M氫氧化鈉水溶液(100mL)的攪拌溶液中。接著，用EtOAc(100mL)稀釋混合物，通過硅藻土墊進(jìn)行過濾，并用EtOAc(100mL)進(jìn)行清洗。用鹽水(200mL)清洗濾液，并使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥。接著，用己烷(100mL)稀釋有機(jī)餾份。通過硅膠-填充的玻璃過濾器將溶液進(jìn)行過濾，并用己烷/EtOAc(1:1)進(jìn)行清洗。在減壓下濃縮濾液而得到1.29g(97％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta9.00(1H,s),7.93(1H,s),7.87(1H,d,J＝5.9Hz),7.39(1H,s),6.46(1H,d,J＝5.9Hz),4.81-4.72(4H,m),2.24(3H,s)(未觀察到由NH2引起的信號),MS(ESI)m/z:359(M+H)+。＜步驟-2＞：4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶在80℃下，將2-氯-3-((((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)亞氨基)甲基)吡啶-4-胺(1.29g，3.59mmol，步驟-1)、碘苯二乙酸(4.63g，14.4mmol)及DMF(30mL)的混合物攪拌2小時。冷卻至室溫之后，將混合物注入到水(150mL)中，并用EtOAc(150mL×2)進(jìn)行萃取。用水(200mL)清洗合并的有機(jī)餾份，并使其在硫酸鈉上干燥。去除溶劑之后，將正己烷/EtOAc(3:1-1:1)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到0.59g(46％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR及MS數(shù)據(jù)如同方法A中所示。用于方法D的代表性流程下述的中間體-1d的制備表示方法D。中間體-1d：4-氯-6-甲基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶在室溫下，在4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.320g，1.91mmol)的THF(5mL)溶液中添加(5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(0.507g，2.3mmol)和(氰基亞甲基)三正丁基膦(0.80mL，3.05mmol)。在60℃以及氮氣氛下，將生成的混合物攪拌20小時。將反應(yīng)混合物濃縮直到干燥。將己烷/EtOAc(5:1-1:2)用作洗脫劑，通過硅膠的柱色譜法提純粗制反應(yīng)產(chǎn)物而得到284mg(40％的收率)白色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.04-8.02(2H,m),7.45(1H,brs),7.27-7.25(1H),5.48(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.3Hz),2.58(3H,s),2.22(3H,s),MS(ESI)m/z:371(M+H)+。下述中間體化合物通過利用方法A、B、C或D，從表3-1至3-5所示的起始原料進(jìn)行制備。將中間體化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表4-1至4-6。{表3-1}{表3-2}{表3-3}{表3-4}{表3-5}{表4-1}{表4-2}{表4-3}{表4-4}{表4-5}{表4-6}用于方法E的代表性流程下述的中間體-1b的制備表示方法E。中間體-1b：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯在4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6.31g，17.7mmol，中間體-1a)的DMF/EtOH(2:1，180mL)溶液中添加乙酸鈀(II)(1.19g，5.31mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(2.19g，5.31mmol)及三乙胺(7.4mL，53.1mmol)。在80℃以及CO氣體氣氛下，將混合物加熱3小時。用EtOAc(400mL)稀釋反應(yīng)混合物并用水(200mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并進(jìn)行過濾且在減壓下進(jìn)行濃縮。將己烷/EtOAc(4:1-1:4)用作洗脫劑，通過硅膠柱色譜法提純殘留物而得到5.13g(74％的收率)淺黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.64(1H,s),8.48(1H,d,J＝5.9Hz),8.07(1H,s),7.75(1H,d,J＝6.6Hz),7.48(1H,s),5.58(2H,s),4.77(2H,q,J＝8.6Hz),4.54(2H,q,J＝7.3Hz),2.21(3H,s),1.49(3H,t,J＝7.3Hz),MS(ESI)m/z:395(M+H)+。中間體-1c：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸通過與中間體-A6的步驟-2類似的方式，以96％的收率(183mg，淺黃色固體)從2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(205mg，0.52mmol，中間體-1b)制備標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z:365(M-H)-。中間體-1h：N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺鹽酸鹽＜步驟1＞(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯通過與中間體-A7的步驟-1類似的方式，以＞99％的收率(278mg，無色糖漿)從2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸(200mg，0.55mmol，中間體-1c)和(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.82mmol)制備標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)delta8.81(1H,s),8.35(1H,brs),8.25(1H,d,J＝5.1Hz),8.07(1H,s),8.02(1H,s),7.69(1H,d,J＝5.1Hz),7.46(1H,s),5.56(2H,s),4.76(2H,q,J＝8.8Hz),3.70-3.58(2H,m),3.50-3.38(2H,m),2.20(3H,s),1.42(9H,s),MS(ESI)m/z:509(M+H)+。＜步驟2＞N-(2-氨基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺鹽酸鹽在室溫下，將(2-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(278mg，0.55mmol，步驟-1)與4M氯化氫的二噁烷溶液(10mL)的混合物攪拌1小時。去除溶劑之后，用二異丙醚-己烷清洗殘留固體而得到243mg(＞99％)白色固體標(biāo)題化合物。MS(ESI)m/z:409(M+H)+。用于方法F的代表性流程下述的中間體-36b的制備表示方法F。中間體-36b：2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸苯酯將4-氯-2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(310mg，0.82mmol)、甲酸苯酯(201mg，1.64mmol)、乙酸鈀(II)(5mg，0.03mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(57mg，0.10mmol)及三乙胺(0.23mL，1.64mmol)的MeCN混合物回流攪拌12小時。冷卻至室溫之后，在真空中去除溶劑。將正己烷/EtOAc(1:1-1:3)用作洗脫劑，通過柱色譜法在硅膠上提純殘留物而得到152mg(40％的收率)黃色固體標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz,DMSO-d6)delta8.85(1H,s),8.57(1H,d,J＝5.9Hz),8.28(1H,s),7.84-7.82(2H,m),7.51-7.45(2H,m),7.35-7.29(3H,m),4.96(4H,s),MS(ESI)m/z:463(M+H)+。下述的中間體化合物通過利用方法E或F，從表5-1至5-4所示的起始原料進(jìn)行制備。將中間體化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表6-1至6-6。{表5-1}{表5-2}{表5-3}{表5-4}{表6-1}{表6-2}{表6-3}{表6-4}{表6-5}{表6-6}實施例合成部分如下制備實施例化合物(實施例-1至649)。用于方法G的代表性流程下述的實施例1的制備表示方法G。{實施例1}：N-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)異丁酰胺{化學(xué)式14}在170℃以及微波照射下，將4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20mg，0.056mmol，中間體-1a)、異丁酰胺(15mg，0.17mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1mg，1微摩爾)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(2mg，3微摩爾)及三磷酸鉀(18mg，0.084mmol)的二噁烷(2mL)混合物攪拌20分鐘。冷卻至室溫之后，將EtOAc用作洗脫劑，通過NH-膠的短色譜柱過濾生成的混合物，并對濾液進(jìn)行濃縮。通過強(qiáng)陽離子交換柱(BondElute(注冊商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)、接著通過制備LC-MS提純殘留物而得到9.3mg(40％的收率)標(biāo)題化合物。用于方法H的代表性流程下述的實施例33的制備表示方法H。{實施例33}：N-異丙基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺{化學(xué)式15}在2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸(16mg，0.044mmol，中間體-1c)與三乙胺(0.06mL，0.4mmol)的DMF(1mL)混合物中添加HBTU(33mg，0.087mmol)。在室溫下攪拌10分鐘之后，將異丙胺(0.022mL，0.26mmol)添加到混合物中。在60℃下攪拌1小時之后，用EtOAc(3mL)稀釋混合物。用水(3mL)清洗有機(jī)層，并使其在硫酸鈉上干燥且進(jìn)行真空濃縮。將EtOAc用作洗脫劑，通過NH-膠過濾殘留物，并將濾液真空濃縮。通過制備LC-MS提純殘留物而得到4.6mg(26％的收率)標(biāo)題化合物。用于方法J的代表性流程下述的實施例289的制備表示方法J。{實施例289}：2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-N-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺{化學(xué)式16}在80℃下，將2-(2-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸苯酯(15mg，0.032mmol，中間體-36b))與40％甲胺水溶液(0.1mL)的THF(1mL)混合物攪拌2小時。去除溶劑之后，通過制備LC-MS提純殘留物而得到8.6mg(66％的收率)標(biāo)題化合物。用于方法K的代表性流程下述的實施例143的制備表示方法K。{實施例143}：N-甲基-2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺{化學(xué)式17}在60℃下，將2-((4-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(15mg，0.038mmol，中間體-20b)與40％甲胺水溶液(2mL)的混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫之后，用EtOAc(2mL)稀釋混合物并用水(2mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并進(jìn)行濃縮。通過強(qiáng)陽離子交換柱(BondElute(注冊商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)、接著通過制備LC-MS提純殘留物而得到6.0mg(42％的收率)標(biāo)題化合物。用于方法L的代表性流程下述的實施例141的制備表示方法L。{實施例141}：N-(2-羥基乙基)-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酰胺{化學(xué)式18}在60℃下，2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(1.10g，2.79mmol，中間體-1b)與2-氨基乙醇(3.41g，55.8mmol)的EtOH(20mL)混合物攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)之后，用EtOAc(200mL)稀釋殘留物并用水(100mL)和鹽水(100mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥并進(jìn)行真空濃縮。用二異丙醚-EtOAc清洗殘留固體而得到1.13g(99％的收率)白色粉末狀標(biāo)題化合物。用于方法M的代表性流程下述的實施例30的制備表示方法M。{實施例30}：4-甲氧基-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶{化學(xué)式19}通過與中間體-A14的步驟-2類似的方法，將MeOH用作溶劑，以41％的收率(72mg，黃色油)從4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(180mg，0.51mmol，中間體-1a)制備標(biāo)題化合物。用于方法N的代表性流程下述的實施例55的制備表示方法N。{實施例55}：4-(2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)嗎啉{化學(xué)式20}在120℃下，將4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20mg，0.056mmol，中間體-1a)、嗎啉(49mg，0.56mmol)及碳酸鉀(47mg，0.34mmol)的DMA(1.5mL)混合物攪拌3小時。冷卻至室溫之后，用EtOAc(5mL)稀釋混合物并用水(5mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并進(jìn)行濃縮。通過強(qiáng)陽離子交換柱(BondElute(注冊商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)、接著通過制備LC-MS提純殘留物而得到8.5mg(37％的收率)標(biāo)題化合物。用于方法P的代表性流程下述的實施例64的制備表示方法P。{實施例64}：2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-4-(1H-吡唑-5-基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶{化學(xué)式21}在100℃下，將4-氯-2-((5-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(25mg，0.070mmol，中間體-1a)、(1H-吡唑-5-基)硼酸水合物(27mg，0.21mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(13mg，0.014mmol)、2-二環(huán)己基膦-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(12mg，0.028mmol)及磷酸鉀(45mg，0.21mmol)的DMF(1mL)混合物攪拌16小時。冷卻至室溫之后，用EtOAc(5mL)稀釋混合物并用水(5mL)進(jìn)行清洗。使有機(jī)層在硫酸鈉上干燥，并進(jìn)行濃縮。通過強(qiáng)陽離子交換柱(BondElute(注冊商標(biāo))SCX，1g/6mL，VarianInc.)、接著通過制備LC-MS提純殘留物而得到2.9mg(11％的收率)標(biāo)題化合物。下述的實施例通過利用方法G、H、J、K、L、M或N，從示于表7-1至7-55以及表8-1至8-15的起始原料進(jìn)行制備。將所有實施例的通過LC-MS觀察到的MS(正或負(fù)模式)以及保留時間示于表9-1至9-5。實施例1、2、69、141、149、158、166、172、174、179、183、199、220、222、223、288、301、343、462及518的1H-NMR數(shù)據(jù)示于表10-1至10-2。{表7-1}{表7-2}{表7-3}{表7-4}{表7-5}{表7-6}{表7-7}{表7-8}{表7-9}{表7-10}{表7-11}{表7-12}{表7-13}{表7-14}{表7-15}{表7-16}{表7-17}{表7-18}{表7-19}{表7-20}{表7-21}{表7-22}{表7-23}{表7-24}{表7-25}{表7-26}{表7-27}{表7-28}{表7-29}{表7-30}{表7-31}{表7-32}{表7-33}{表7-34}{表7-35}{表7-36}{表7-37}{表7-38}{表7-39}{表7-40}{表7-41}{表7-42}{表7-43}{表7-44}{表7-45}{表7-46}{表7-47}{表7-48}{表7-49}{表7-50}{表7-51}{表7-52}{表7-53}{表7-54}{表7-55}{表8-1}{表8-2}{表8-3}{表8-4}{表8-5}{表8-6}{表8-7}{表8-8}{表8-9}{表8-10}{表8-11}{表8-12}{表8-13}{表8-14}{表8-15}{表9-1}{表9-2}{表9-3}{表9-4}{表9-5}{表10-1}{表10-2}藥理學(xué)分析體外人電壓門控鈉通道活性化合物對電壓門控鈉通道的抑制活性通過本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法論進(jìn)行測定。化學(xué)式(I)的吡唑并吡啶衍生物的NaV1.3、NaV1.7及Nav1.5通道抑制功能通過螢光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)分析及電氣生理學(xué)分析進(jìn)行測定。FRET分析在FDSS(HamamatsuPhotonics)平臺上，在96-孔板形式中應(yīng)用電場刺激(EFS)系統(tǒng)并利用該濾網(wǎng)測定化合物對人NaV1.3、人NaV1.7及人Nav1.5通道帶來的影響。膜電位變化通過FRET染料對(dyepair)、歐斯諾醇(oxonol)(DiSBAC2(3))及香豆素(CC2-DMPE)進(jìn)行監(jiān)控。細(xì)胞維持：使表達(dá)人NaV1.3通道的HEK293細(xì)胞及表達(dá)人NaV1.5通道的HEK293細(xì)胞分別在5％CO2加濕培養(yǎng)箱中的T225燒瓶中生長至約80％細(xì)胞匯合度(confluence)。培養(yǎng)基組成由達(dá)爾伯克氏改良伊格爾培養(yǎng)基(Dulbecco’sModifiedEagleMedium)(葡萄糖含量較高)、10％FCS、100單位/mL的青霉素、100微克/mL的鏈霉素及500微克/mL的遺傳霉素(Geneticine)構(gòu)成。使表達(dá)人NaV1.7通道的CHO細(xì)胞在5％CO2加濕培養(yǎng)箱中的T225燒瓶中生長至約80％細(xì)胞匯合度。培養(yǎng)基組成由含有GlutamaxI、10％FCS、100單位/mL的青霉素及100微克/mL的潮霉素的HAM/F12構(gòu)成。規(guī)程：-進(jìn)行實驗之前，將各細(xì)胞株(1×105細(xì)胞/孔)接種于多聚-D-賴氨酸涂覆的96-孔板上。-在37℃、5％CO2下培養(yǎng)24小時。-用分析緩沖液(140mMNaCl、4.5mMKCl、10mMD-葡萄糖、2mMCaCl2、1mMMgCl2、10mMHEPES，用NaOH調(diào)整pH為7.4)將各孔清洗2次。-在分析緩沖液中添加含有10μMCC2-DMPE及0.06％PluronicF-127的第1上樣液。-在室溫的暗室中，將該板培養(yǎng)1小時。-去除第1上樣液，將含有15μMDiSBAC2(3)、0.555mMVABSC-1及0.004％PluronicF-127的第2上樣液添加到分析緩沖液中。-在室溫的暗室中將該板放置25分鐘。-將化合物溶液添加到分析板上。-將該分析板裝配于FDSS，并將EFS裝置放在板上。-以FDSS測定EFS-誘導(dǎo)螢光反應(yīng)。對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以在440nm測定的強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)化比例來報道。這些比例的計算過程如下進(jìn)行：{數(shù)學(xué)式1}FIR：熒光積分比＝基于基線(添加EFS之前)標(biāo)準(zhǔn)化的比例的積分該分析通過利用為了FDSS生成數(shù)據(jù)而設(shè)計的計算化的特定程序來進(jìn)行。通過利用XLfit繪制熒光比值來決定對各化合物的IC50值。在上述分析中，所有經(jīng)測試化合物對NaV1.3和/或NaV1.7均顯出小于約3μM的IC50。在上述分析中，優(yōu)選的化合物對NaV1.7和/或NaV1.3顯出小于約1μM的IC50。對于NaV1.7具有＜1μM和/或?qū)τ贜aV1.3具有＜1μM的IC50的化合物如下：實施例1、2、3、4、6、7、9、10、11、14、15、16、18、19、20、21、22、25、27、32、33、34、38、41、42、43、44、45、46、47、51、52、61、65、69、71、75、80、82、85、88、89、92、93、96、98、103、104、106、107、108、109、112、113、119、120、125、126、128、129、134、139、141、145、147、148、149、151、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、187、190、191、194、195、196、197、199、201、202、203、204、207、209、212、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、227、228、229、230、231、232、238、239、240、241、242、245、246、247、248、251、252、254、255、256、257、258、259、260、261、262、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、304、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、320、321、322、326、327、328、329、330、331、332、333、335、336、337、338、341、342、343、344、345、347、348、349、350、351、352、355、356、357、358、359、360、362、363、364、367、369、370、371、372、373、374、375、376、377、378、380、382、383、384、385、386、387、391、392、394、395、399、400、401、402、403、406、407、408、409、412、413、414、415、416、417、418、420、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、489、492、493、494、495、496、497、500、501、502、503、504、506、507、508、512、513、515、516、517、518、519、521、522、523、524、525、527、528、529、530、531、532、533、534、535、537、538、540、545、548、549、551、552、553、554、555、556、557、558、559、560、561、562、563、564、565、566、567、568、569、570、571、572、573、574、575、576、577、578、579、580、581、582、583、584、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、596、597、598、599、600、602、603、605、606、607、608、609、610、611、612、613、614、616、617、618、619、620、622、624、625、626、627、629、631、632、633、634、636、637、639、640、641、642、643、645、646及649。關(guān)于所有經(jīng)測試化合物，與NaV1.3或NaV1.7相比，對Nav1.5的活性比超過3倍。例如，實施例2對Nav1.5及NaV1.7的活性分別超過30μM及0.38μM。對Navs的電氣生理學(xué)分析利用全細(xì)胞膜片鉗記錄(Wholecellpatchclamprecording)評價Na通道阻斷劑對人NaV1.3(hSCN3A)表達(dá)HEK293細(xì)胞或人NaV1.7(hSCN9A)-表達(dá)CHO細(xì)胞的功效或選擇性。使人NaV1.3表達(dá)HEK293細(xì)胞在含有DMEM、10％熱惰性的FBS(HycloneLaboratoriesInc)、100微克/mL的青霉素/100U/mL的鏈霉素、150微克/mL的博萊霉素及3微克/mL的遺傳霉素而構(gòu)成的生長培養(yǎng)基上生長。使人NaV1.7表達(dá)CHO細(xì)胞在含有HAM/F-12、9％熱惰性的FBS(HycloneLaboratoriesInc)、100微克/mL的青霉素/100U/mL的鏈霉素及100微克/mL的潮霉素而構(gòu)成的生長培養(yǎng)基上生長。用0.05％胰蛋白酶-EDTA解離Na通道表達(dá)細(xì)胞之后，在玻璃蓋片上接種24至48小時。在吸管拉長器上，將玻璃吸管拉伸至1至2微米的尖端直徑。用細(xì)胞內(nèi)液填充吸管，沿長度方向插入經(jīng)氯處理的銀絲之后，連接到電壓鉗放大器(voltage-clampamplifier)(AxonInstruments或HEKAelectronik)的突出臺(headstage)。細(xì)胞外記錄溶液由下述成分(mM)構(gòu)成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、1MgCl2、10HEPES及10葡萄糖，用NaOH調(diào)節(jié)pH為7.4。內(nèi)液由下述成分(mM)構(gòu)成：120CsF、15NaCl、10EGTA及10HEPES，用CsOH調(diào)節(jié)pH為7.2；將吸管尖端插入浴中時，觀察到吸管電阻(pipetteresistance)(容許范圍為1至3MΩ)。使吸管與浴溶液之間的接界電位和放大器上的零刻度對齊。設(shè)定全細(xì)胞構(gòu)成之后，容許記錄開始前吸管溶液在細(xì)胞內(nèi)平衡大致10分鐘。電流在2至5kHz之間被低通濾波，在10kHz處數(shù)字采樣。標(biāo)準(zhǔn)化穩(wěn)定-穩(wěn)定惰性化曲線通過利用不同電位的2秒(媒介物時)或60秒(藥物時)調(diào)節(jié)脈沖，緊接著利用-10mV的測試脈沖進(jìn)行繪制。對NaV1.3繪制從-120mV至-40mV、對NaV1.7繪制從-130mV至-60mV范圍的調(diào)節(jié)電位處的峰電流作為最大電流的分率。從玻耳茲曼擬合法推算V1/2或k值。通過30msec測試脈沖，從-120或-130mV的負(fù)控制電位評價Na通道對靜息狀態(tài)的藥物親和性(Kresting或Kr)，在此，幾乎所有通道都處于靜息狀態(tài)。Kr值以通常的1：1結(jié)合模型計算出：{數(shù)學(xué)式2}Kresting(Kr)＝{[藥物]Imax,藥物/(Imax，對照-Imax,藥物)}上述式中，Kresting(＝Kr)是對靜息狀態(tài)的解離常數(shù)，[藥物]是化合物濃度。Imax,對照及Imax,藥物是在各化合物的存在及不存在下的峰電流。Na通道對惰性狀態(tài)的藥物親和性(Kinact或Ki)從基于化合物的可用性曲線的位移進(jìn)行推算。通過下述式對化合物和惰性狀態(tài)通道的相互作用進(jìn)行評價：{數(shù)學(xué)式3}Kinact(Ki)＝{[藥物]/((1+[藥物]/Kr)*exp(-⊿V/k)-1)}上述式中，Kinact(＝Ki)是對惰性狀態(tài)的解離常數(shù)，⊿V是玻耳茲曼曲線的1/2最大電壓的化合物-誘導(dǎo)電壓位移，k是化合物存在下的斜率。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在本模型中顯出較強(qiáng)活性。例如，實施例2對NaV1.3及NaV1.7的活性(Ki)分別為0.57μM及0.34μM。體內(nèi)分析大鼠中慢性壓迫損傷(CCI)-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛從CharlesRiverJapanInc.購入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許自由地攝取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。根據(jù)vonFreyhair(VFH)對CCI-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛進(jìn)行評價。手術(shù)按BennettGJ及XieYK的方法(Pain1988，33：87-107)進(jìn)行。腹膜內(nèi)注射戊巴比妥鈉麻醉動物。使左側(cè)共同坐骨神經(jīng)暴露在大腿部的中間，去掉粘附組織之后，在其周圍利用4-0絲線松散地結(jié)扎4道。縫合切開部，將大鼠置于鋪著軟墊草的籠子中使其恢復(fù)。除了坐骨神經(jīng)結(jié)扎以外通過相同方法進(jìn)行假手術(shù)。在測試前一天，將動物獨立置于高架網(wǎng)格上的樹脂玻璃試驗室以使其適應(yīng)其中。手術(shù)后(POD)14-28，利用經(jīng)校正的VFH系列(Semmes-Winsteinmonofilaments)，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力進(jìn)行評價。按由ChaplanSR等人(JNeurosciMethods1994,53:55-63)記載的改良的Dixon升降法(modifiedDixonup-downmethod)，按升序或降序方式以2g的力開始進(jìn)行VFH。以穩(wěn)定上升的壓力將各VFH應(yīng)用于手術(shù)后的后足足底表面大致6秒鐘，直到發(fā)生收縮。未發(fā)生縮足時，應(yīng)用更強(qiáng)的刺激。發(fā)生縮足時接著選擇較弱的刺激。在從陽到陰或其相反的初期變化之后，再外加4次刺激。利用下述式將陽性及陰性反應(yīng)的6點圖案轉(zhuǎn)換為50％縮足閾值(PWT)：{數(shù)學(xué)式4}50％PWT(g)＝(10[Xf+кδ]/10,000上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log單位)，к是對陽性/陰性反應(yīng)的圖案的表值，δ是以log單位換算的刺激之間的平均差值(在此為0.224)。在刺激光譜結(jié)束為止一直觀察到連續(xù)的陽性或陰性反應(yīng)時，分別分配0.25及15g的值。選定通過CCI手術(shù)顯出靜態(tài)異常性疼痛(＜4g的50％PWT)的動物作為評價用，隨機(jī)化使平均50％PWT在所有組之間變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在進(jìn)行測定之前使大鼠適應(yīng)試驗室至少20分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時刻測定50％PWT。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將未配對t-檢驗法或單因子變異數(shù)分析法(ANOVA)與Dunnett'spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在本模型中均顯出較強(qiáng)活性。大鼠中完全弗氏佐劑(CFA)-誘發(fā)熱痛覺過敏從CharlesRiverJapanInc.購入6周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許動物自由地攝取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。如由HargreavesK等人(Pain1988，32：77-88)所記載，使用足底痛覺測量儀(plantartestapparatus)(UgoBasile)對CFA-誘發(fā)熱痛覺過敏進(jìn)行評價。將動物放入置于高架玻璃桌上的由獨立的試驗箱構(gòu)成的裝置內(nèi)，使其至少適應(yīng)10分鐘。適應(yīng)之后，將移動輻射熱源置于桌下，對右側(cè)后足的足底表面施加熱刺激。以sec單位換算收縮后足所需的潛伏期定義為縮足潛伏期(pawwithdrawallatency；PWL)。將截止值設(shè)定為30秒來防止組織損傷。以液體石蠟中濃度為2至3mg/mL的分支桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)H37RA來制備CFA。用70％乙醇消毒之后，將100μL的CFA(200-300微克)注射到大鼠右側(cè)后足的足底。CFA注射2天后，通過與上述相同的方法測定PWL。選定通過CFA注射顯出PWL(痛覺過敏)減少的動物作為評價用，隨機(jī)化使平均PWL在所有組之間幾乎變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在分別進(jìn)行測定之前使大鼠適應(yīng)裝置至少10分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時刻測定PWL。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將未配對t-檢驗法或ANOVA與Dunnett'spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在本模型中均顯出較強(qiáng)活性。大鼠中CFA-誘發(fā)承重缺損從CharlesRiverJapanInc.購入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許動物自由地攝取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。使用雙足平衡測痛儀(LintonInstrumentation)，對CFA-誘發(fā)承重(WB)缺損進(jìn)行評價。CFA注射前一天，使動物適應(yīng)將導(dǎo)入雙足平衡測痛儀的塑料籠子。CFA注射當(dāng)天，利用測痛儀每只大鼠測定3次各自后足的體重分布，以g換算體重分布差異，即施加于右側(cè)(注射)足的體重-施加于左側(cè)(非注射)足的體重，定義為WB缺損值。各測定的持續(xù)時間調(diào)整為3秒。以液體石蠟中濃度為2至3mg/mL的分支桿菌H37RA來制備CFA。用70％乙醇消毒之后，將100μL的CFA(200-300微克)足底注射到大鼠右側(cè)后足的足底。CFA注射2天后，測定各自后足的體重分布，通過與上述相同的方法測定WB缺損值。選定通過CFA注射顯出WB缺損(＞30％)減少的動物作為評價用，隨機(jī)化使其在所有組之間幾乎變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時刻測定各自后足的體重分布，如上測定WB缺損值。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將未配對t-檢驗法或ANOVA與Dunnett’spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在本模型中均顯出較強(qiáng)活性。大鼠中足切割-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛從CharlesRiverJapanInc.購入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許動物自由地攝取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。通過VFH測試對足切割-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛進(jìn)行評價。按由Brennan等記述的流程(Pain1996,64:493-501)進(jìn)行手術(shù)。在麻醉試驗室內(nèi)，首先用3-4％異氟烷/O2混合物麻醉動物，并維持在通過頭錐傳遞的2至3％。用7.5％聚維酮-碘溶液對右側(cè)后足的足底表面進(jìn)行滅菌。NO.11刀片經(jīng)過腳的足底面皮膚及筋膜，從腳后跟的近側(cè)邊緣距離0.5cm起，向腳趾側(cè)延長縱向切開1-cm。利用鑷子拿起足底筋后放下。肌原及插入體原封不動。慢慢按壓止血后，用2個5-0尼龍縫合線使皮膚并列放置。用土霉素軟膏覆蓋傷口部位，將大鼠置于鋪著軟墊草的籠子中使其恢復(fù)。在手術(shù)前一天，將動物獨立置于高架網(wǎng)格上的樹脂玻璃試驗室1小時以便適應(yīng)其中。在POD1，利用經(jīng)校正的VFH系列(0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)進(jìn)行評價。從0.16g的力開始，按升序或降序方式將各VFH以穩(wěn)定上升的壓力應(yīng)用于側(cè)面后腳跟附近的傷口近端約6秒鐘，直到發(fā)生收縮。未發(fā)生縮足(陰性反應(yīng))時，應(yīng)用更強(qiáng)的刺激。發(fā)生縮足(陽性反應(yīng))時接著選擇較弱的刺激。在導(dǎo)出兩個陽性反應(yīng)時所需的力的最低量定義為g換算的PWT。在刺激光譜結(jié)束為止一直觀察到連續(xù)的陽性或陰性反應(yīng)時，分別分配0.008及26g的值。選定通過切割手術(shù)顯出＜1.4g的PWT的動物作為評價用，隨機(jī)化使中間值PWT在所有組之間變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在進(jìn)行測定之前使大鼠適應(yīng)試驗室至少20分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時刻測定PWT。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將曼-惠特尼U檢驗法或Kruskcal-Wallis與Dunnett'spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在本模型中均顯出較強(qiáng)活性。大鼠中紫杉醇-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛從CharlesRiverJapanInc.購入7周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許動物自由地攝取飼料和水，在12小時光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。通過VFH測試對紫杉醇-誘發(fā)靜態(tài)異常性疼痛進(jìn)行評價。按PolomanoRC等的方法(Pain2001,94:293-304)進(jìn)行紫杉醇處理。以1mL/kg的劑量隔日(第1天、第3天、第5天及第7天)腹腔注射4次紫杉醇(2mg)。累計劑量為8mg/kg。對照組中，以相同日程進(jìn)行媒介物(16.7％的CremophorEL和16.7％乙醇的鹽水混合物)處理。在測試前一天，將動物分別放入高架網(wǎng)格上的樹脂玻璃試驗室以使其適應(yīng)其中。在第15天-第29天，利用經(jīng)校正的VFH系列，以0.4、0.6、1、2、4、6、8及15g的力進(jìn)行評價。按ChaplanSR等人(JNeurosciMethods1994,53:55-63)所記載的改良的Dixon升降法，按升序或降序方式以2g的力開始進(jìn)行VFH。以穩(wěn)定上升的壓力將各VFH應(yīng)用于手術(shù)后的后足足底表面大致6秒鐘，直到發(fā)生收縮。未發(fā)生縮足時，應(yīng)用更強(qiáng)的刺激。發(fā)生縮足時接著選擇較弱的刺激。在從陽到陰或其相反的初期變化之后，再外加4次刺激。利用下述式將陽性及陰性反應(yīng)的6點圖案轉(zhuǎn)換為50％PWT：{數(shù)學(xué)式5}50％PWT(g)＝(10[Xf+κδ])/10,000上述式中，Xf是所使用的最后VFH值(log單位)，κ是對陽性/陰性反應(yīng)的圖案的表值，δ是以log單位換算的刺激之間的平均差值(在此為0.224)。在刺激光譜結(jié)束為止一直觀察到連續(xù)的陽性或陰性反應(yīng)時，分別分配0.25g及15g的值。選定通過紫杉醇處理顯出靜態(tài)異常性疼痛(＜4g的50％PWT)的動物作為評價用，隨機(jī)化使平均50％PWT在所有組之間變相等。將本發(fā)明的化合物或其媒介物全身給藥。在進(jìn)行各測定之前使大鼠習(xí)慣于試驗室至少20分鐘。在給藥化合物之后，在適當(dāng)時刻測定50％PWT。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將未配對t-檢驗法或ANOVA與Dunnett'spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在該模型中均顯出較強(qiáng)活性。大鼠中福爾馬林-誘發(fā)傷害感受性行為從CharlesRiverJapanInc.購入6周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一個籠子兩只的組，容許動物自由地攝取飼料和水，在12-h光暗循環(huán)(07：00開燈)下收容。在光周期期間進(jìn)行福爾馬林試驗。在注射福爾馬林之前使動物適應(yīng)試驗室至少30分鐘。為了方便觀察，將鏡子放在實驗室的后方和/或下方。將50μL的5％福爾馬林溶液皮下注射到右側(cè)足底的平坦表面。注射之后，立即將大鼠獨立放入實驗室內(nèi)并記錄疼痛相關(guān)行為。試驗之后，將舔足或舔咬足所需時間在福爾馬林處理之后的45分鐘內(nèi)以5分鐘單位進(jìn)行計數(shù)。將0分鐘至5分鐘的舔咬所需時間之和(秒單位)當(dāng)做早期相，而將15分鐘至45分鐘的舔咬所需時間之和當(dāng)做后期相。在注射福爾馬林之前的適當(dāng)時刻，全身給藥本發(fā)明的化合物或其媒介物。與媒介物組相比，統(tǒng)計分析通過將未配對t-檢驗法或ANOVA與Dunnett’spost-hoc檢驗法一同使用來進(jìn)行。本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在該模型中均顯出較強(qiáng)活性。人多非利特結(jié)合分析準(zhǔn)備人HERG轉(zhuǎn)染HEK293S細(xì)胞，在內(nèi)部(in-house)使其生長。使收集到的細(xì)胞懸浮于50mM3-HCl(4℃下，pH為7.4)之后，利用設(shè)定為總功率的便攜式PolytronPT1200粉碎機(jī)，在冰上均質(zhì)化20秒。在4℃下，將該均質(zhì)液以48,000×g離心分離20分鐘。接著，使顆粒再次重懸、均質(zhì)化之后，以相同的方法離心分離1次以上。使最終顆粒重懸于適當(dāng)容積的50mM3-HCl、10mMKCl、1mMMgCl2(4℃下，pH為7.4)中，進(jìn)行均質(zhì)化、等分，在-80℃下保存至進(jìn)行使用為止。在利用BCA蛋白質(zhì)分析試劑盒(PIERCE)及ARVOsx平板讀取器(Wallac)的蛋白質(zhì)濃度測定中，使用膜等分的等份量。結(jié)合分析在384-孔板中30μL的總?cè)莘e中進(jìn)行。活性通過利用螢光偏振技術(shù)以PHERAstar(BMGLABTECH)進(jìn)行測定。在室溫下，將10μL的測試化合物與10μL的螢光配體(6nMCy3B-標(biāo)記多非利特衍生物)及10μL的膜均質(zhì)液(6微克的蛋白質(zhì))培養(yǎng)120分鐘。在最終濃度下以10μME4031測定非特異性結(jié)合。與NaV1.3或NaV1.7的FRET分析中的IC50值相比，本發(fā)明的所有經(jīng)測試化合物在人多非利特結(jié)合中顯出更高的IC50值。人多非利特結(jié)合活性中的較高的IC50值減少心血管副作用事件的風(fēng)險。代謝穩(wěn)定性分析：人肝微粒體(HLM)中的半衰期在96-深孔板上，在37℃下培養(yǎng)測試化合物(1μM)和100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中的3.3mMMgCl2及0.78mg/mLHLM(HL101)或0.74mg/mLHLM(GentestUltraPool150)。將反應(yīng)混合物分為兩個組，即非-P450及P450組。將NADPH僅添加到P450組的反應(yīng)混合物中。(并且使用NADPH生成系統(tǒng)來代替NADPH)在0、10、30及60分鐘時刻收集P450組的樣品的等份量，其中，0分鐘時刻表示將NADPH添加到P450組的反應(yīng)混合物時的時間。在-10及65分鐘時刻收集非-P450組的樣品的等份量。用含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈溶液萃取收集到的等份量。使沉淀的蛋白質(zhì)在離心分離器(2000rpm，15分鐘)中旋轉(zhuǎn)。上清液中的化合物濃度通過LC/MS/MS系統(tǒng)進(jìn)行測定。半衰期值通過繪制時間對比化合物/內(nèi)標(biāo)物的峰值面積比的自然對數(shù)來獲得。代謝速度(k)由基于點的最佳擬合線條的梯度進(jìn)行計算。將其利用下述公式換算為半衰期值：半衰期＝ln2/k本發(fā)明的化合物顯出理想的穩(wěn)定性，其表明上述實用性。藥物-藥物相互作用分析該方法本質(zhì)上包括測定在3μM濃度的上述各化合物中由探針(Tacrine(SigmaA3773-1G)2μM、右美沙芬(SigmaD-9684)5μM、雙氯芬酸(SigmaD-6899-10G)5μM及咪達(dá)唑侖(ULTRAFINEUC-429)2μM)形成的代謝產(chǎn)物的百分比抑制率。更具體而言，分析如下進(jìn)行。在包含0.1mg蛋白質(zhì)/mL人肝微粒體、100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)、1mMMgCl2及作為基質(zhì)的探針的170μL混合物中，將化合物(60μM，10μL)預(yù)培養(yǎng)5分鐘。通過添加20μL的10mMNADPH(還可使用20μL的由10mMNADP+、50mMDL-異檸檬酸及10U/mL異檸檬酸脫氫酶構(gòu)成的NADPH生成系統(tǒng))來開始反應(yīng)。在37℃下培養(yǎng)分析板。在合適的時刻(例如8分鐘)將乙腈添加到培養(yǎng)溶液中。通過LC/MS/MS系統(tǒng)測定上清液中的代謝產(chǎn)物濃度。在測試化合物的存在或不存在下，根據(jù)代謝產(chǎn)物的生成率(％)解釋藥物-藥物相互作用程度。本發(fā)明的化合物顯出理想的穩(wěn)定性，其表明上述實用性。血漿蛋白質(zhì)結(jié)合分析利用96-孔板類型裝置，通過平衡透析方法測定測試化合物(1μM)的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合。將HTD96a(注冊商標(biāo))、再生維生素膜(分子量截止值12,000-14,000,22mm×120mm)徹夜浸泡在蒸餾水中之后，浸泡在30％乙醇中15分鐘，最后浸泡在透析緩沖液(達(dá)爾伯克氏磷酸鹽緩沖生理鹽水，pH7.4)中20分鐘。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷凍血漿。組裝透析裝置，將150μL的化合物-加強(qiáng)血漿(compound-fortifiedplasma)添加到各孔的一側(cè)，并將150μL的透析緩沖液添加到各孔的另一側(cè)。在37℃下，以150r.p.m培養(yǎng)4小時之后，采樣血漿及緩沖液的等份量。用300μL的含有分析用內(nèi)標(biāo)化合物的乙腈萃取血漿及緩沖液中的化合物?；衔餄舛韧ㄟ^LC/MS/MS系統(tǒng)進(jìn)行測定。根據(jù)下述式(A)或(B)計算未結(jié)合的化合物的比率：(A)fu＝1-{([血漿]eq-[緩沖液]eq)/([血漿]eq)}上述式中，[血漿]eq及[緩沖液]eq分別是血漿及緩沖液中化合物的濃度。{數(shù)學(xué)式6}上述式中,Cp是血漿樣品內(nèi)化合物的峰值面積；Cis,p是血漿樣品內(nèi)內(nèi)標(biāo)物的峰值面積；Cb是緩沖液樣品內(nèi)化合物的峰值面積；Cis,b是緩沖液樣品內(nèi)內(nèi)標(biāo)物的峰值面積；4及4/3分別是血漿及緩沖液中的稀釋率的倒數(shù)。本發(fā)明的化合物顯出理想的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，其表明上述實用性。平衡水溶性研究將各化合物的DMSO溶液(2μL，30mM)分配到96-孔玻璃底板的各孔中。將磷酸鉀緩沖溶液(50mM，198μL，pH6.5)添加到各孔中，在37℃下將混合物旋轉(zhuǎn)振蕩的同時培養(yǎng)24小時。在2000g下離心分離5分鐘之后，通過聚碳酸酯(iso-pore)膜過濾上清液。通過一般的梯度HPLC方法(J.Pharm.Sci.2006,95,2115-2122)測定樣品的濃度。本申請中所引用的包括已交付專利、專利申請及期刊論文(但不限定于此)的所有公開出版物全部作為參照而分別引用于本申請中。雖然將公開的實施方式作為參考而在上述中對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但如果是本領(lǐng)域技術(shù)人員就可以認(rèn)識到詳細(xì)記述的具體實驗只不過是用于說明本發(fā)明的一例。應(yīng)理解為只要不脫離本發(fā)明宗旨就可以進(jìn)行多種變形。因此，本發(fā)明僅受下述權(quán)利要求的限制。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的吡唑并吡啶衍生物在治療各種異常，尤其是治療疼痛例如急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、內(nèi)臟痛、包括術(shù)后疼痛在內(nèi)的傷害感受性疼痛及包括癌痛、背痛及口腔頜面部疼痛在內(nèi)的、涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、骨骼肌系統(tǒng)、脊柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心臟血管系統(tǒng)及CNS的混合疼痛類型方面是有效的。當(dāng)前第1頁1 2 3