含磺亞胺基的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物本發(fā)明涉及如本文所述和所定義的通式(I)的含磺亞胺基的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物，及其制備方法，其用于治療和/或預(yù)防疾病、特別是過度增殖性疾病和/或病毒游誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病的用途。本發(fā)明還涉及可用于制備所述通式(I)的化合物的中間化合物。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)蛋白家族由參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)(轉(zhuǎn)錄CDK)的細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子的成員(細(xì)胞周期CDK)和具有其他功能的成員組成。CDK需要激活與細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)亞基的結(jié)合。所述細(xì)胞周期CDKCDK1/細(xì)胞周期蛋白B、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK4/細(xì)胞周期蛋白D和CDK6/細(xì)胞周期蛋白D相繼被激活，以驅(qū)動細(xì)胞進(jìn)入并通過所述細(xì)胞分裂周期。所述轉(zhuǎn)錄的CDKCDK9/周期蛋白T和CDK7/周期蛋白H通過羧基末端結(jié)構(gòu)域(CTD)的磷酸化來調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。正轉(zhuǎn)錄因子b(P-TEFb)是CDK9和四種周期蛋白配偶體(partner)(細(xì)胞周期蛋白T1、細(xì)胞周期蛋白K、細(xì)胞周期蛋白T2a或T2b)之一的異質(zhì)二聚體。然而，CDK9(NCBIGenBankGeneID1025)只參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，CDK7如此之外還作為CDK-活化激酶(CAK)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)。通過前起始復(fù)合物在啟動子區(qū)的組裝以及通過CDK7/周期蛋白H將CTD的Ser5和Ser7磷酸化來起始通過RNA聚合酶II進(jìn)行的基因轉(zhuǎn)錄。對于大部分基因，RNA聚合酶II在其沿著DNA模板移動20-40個(gè)核苷酸后終止mRNA轉(zhuǎn)錄。RNA聚合酶II的這種啟動子近端暫停由負(fù)延長因子介導(dǎo)，并且被認(rèn)為是調(diào)節(jié)響應(yīng)多種刺激的快速誘導(dǎo)基因的表達(dá)的主要調(diào)控機(jī)制(Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb在通過CTD的Ser2的磷酸化和通過負(fù)延長因子的磷酸化和失活來克服RNA聚合酶II的啟動子近端暫停和轉(zhuǎn)換為生產(chǎn)延長狀態(tài)中起著關(guān)鍵作用。P-TEFb自身的活性受幾種機(jī)制調(diào)節(jié)。約一半的細(xì)胞P-TEFb存在于具有7SK小核RNA(7SKsnRNA)、La相關(guān)蛋白7(LARP7/PIP7S)和六亞甲基二乙酰胺誘導(dǎo)蛋白1/2的失活復(fù)合物中(HEXIM1/2,Heetal.,MolCell29,588,2008)。剩余的一半P-TEFb存在于含有溴結(jié)構(gòu)域蛋白Brd4的活性復(fù)合物中(Yangetal.,MolCell19,535,2005)。Brd4通過與乙?；M蛋白的相互作用將P-TEFb招募至備用于基因轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)區(qū)域。通過與其正調(diào)節(jié)子和負(fù)調(diào)節(jié)子交替相互作用，P-TEFb保持在功能性平衡中：結(jié)合到7SKsnRNA復(fù)合物上的P-TEFb代表這樣的儲庫——活性P-TEFb可根據(jù)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖的需求而從中釋放(Zhou&Yik,MicrobiolMolBiolRev70,646,2006)。此外，P-TEFb的活性通過翻譯后修飾(包括磷酸化/去磷酸化、泛素化和乙?；?來調(diào)節(jié)(綜述參見Choetal.,CellCycle9,1697,2010)。P-TEFb異質(zhì)二聚體的CDK9激酶活性的失調(diào)活性與各種人類病理學(xué)環(huán)境相關(guān)，如過度增殖性疾病(如癌癥)、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病或心血管疾?。喊┌Y被認(rèn)為是由增殖和細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的失衡介導(dǎo)的過度增殖性疾病。高水平的抗凋亡Bcl-2-家族蛋白存在于多種人類腫瘤中，使腫瘤細(xì)胞的生存期延長并且導(dǎo)致治療抗性。P-TEFb激酶活性的抑制被證明降低了導(dǎo)致短壽命的抗凋亡蛋白(特別是Mcl-1和XIAP)下降的RNA聚合酶II的轉(zhuǎn)錄活性，恢復(fù)了腫瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞凋亡的能力。很多與轉(zhuǎn)化的腫瘤表型相關(guān)的其他蛋白(例如Myc、NF-kB應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄物、有絲分裂激酶)為短壽命蛋白質(zhì)或由短壽命轉(zhuǎn)錄物編碼，所述短壽命轉(zhuǎn)錄物對由P-TEFb抑制介導(dǎo)的降低的RNA聚合酶II活性敏感(綜述參見Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。許多病毒依賴宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)器轉(zhuǎn)錄它們自己的基因組。在HIV-1的情況下，RNA聚合酶II被招募至病毒LTR內(nèi)的啟動子區(qū)域。病毒轉(zhuǎn)錄激活因子(Tat)蛋白結(jié)合到新生的病毒轉(zhuǎn)錄物上并通過招募P-TEFb克服啟動子近端RNA聚合酶II暫停，進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸。此外，Tat蛋白通過置換7SKsnRNA復(fù)合物內(nèi)的P-TEFb抑制性蛋白HEXIM1/2來增加活性P-TEFb部分。最近的數(shù)據(jù)已表明P-TEFb的激酶活性的抑制足以在對宿主細(xì)胞無細(xì)胞毒性的激酶抑制劑濃度下阻斷HIV-1的復(fù)制(綜述參見Wang&Fischer,TrendsPharmacolSci29,302,2008)。類似地，已報(bào)道了其他病毒(如B-細(xì)胞癌癥相關(guān)的Epstein-Barr病毒)通過病毒蛋白招募P-TEFb，其中核抗原EBNA2蛋白與P-TEFb(Bark-Jonesetal.,Oncogene,25,1775,2006)和人類嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型(HTLV-1)相互作用，其中所述轉(zhuǎn)錄激活因子Tax招募P-TEFb(Zhouetal.,JVirol.80,4781,2006)。心臟肥大、心臟對機(jī)械過載和壓力(血液動力學(xué)壓力，例如高血壓、心肌梗塞)的適應(yīng)性反應(yīng)可長期導(dǎo)致心力衰竭和死亡。已證明心臟肥大與心肌細(xì)胞中的增加的轉(zhuǎn)錄活性和RNA聚合酶IICTD磷酸化有關(guān)。發(fā)現(xiàn)P-TEFb通過從失活的7SKsnRNA/HEXIM1/2復(fù)合物中解離而被激活。這些發(fā)現(xiàn)表明P-TEFb激酶活性的藥理學(xué)抑制作為治療方法用于治療心臟肥大(綜述參見Deyetal.,CellCycle6,1856,2007)?？傊?，多種證據(jù)表明P-TEFb異質(zhì)二聚體(＝CDK9和四種細(xì)胞周期蛋白配偶體(細(xì)胞周期蛋白T1、細(xì)胞周期蛋白K、細(xì)胞周期蛋白T2a或T2b)之一)的CDK9激酶活性的選擇性抑制代表治療疾病(如癌癥、病毒性疾病和/或心臟疾病)的創(chuàng)新方法。CDK9屬于至少13個(gè)密切相關(guān)的激酶的家族，其中細(xì)胞周期CDK的亞群在細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)中履行多種作用。因此，預(yù)計(jì)細(xì)胞周期CDK(例如，CDK1/細(xì)胞周期蛋白B、CDK2/細(xì)胞周期蛋白A、CDK2/細(xì)胞周期蛋白E、CDK4/細(xì)胞周期蛋白D、CDK6/細(xì)胞周期蛋白D)和CDK9的共抑制會影響正常增殖組織如腸粘膜、淋巴和造血器官以及生殖器官。為了使CDK9激酶抑制劑的治療范圍最大化，需要對CDK9具有高選擇性的分子。一般的CDK抑制劑和CDK9抑制劑記載于許多不同的出版物中：WO2008129070和WO2008129071都記載了2,4-二取代的氨基嘧啶作為一般的CDK抑制劑。還聲稱這些化合物中的一些可分別作為選擇性的CDK9抑制劑(WO2008129070)和CDK5抑制劑(WO2008129071)，但沒有提供具體的CDK9IC50(WO2008129070)或CDK5IC50(WO2008129071)數(shù)據(jù)。這些化合物的嘧啶核的5-位不含氟原子。WO2008129080公開了4,6-二取代的氨基嘧啶，并證明了這些化合物對多種蛋白激酶(如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用，優(yōu)選對CDK9的抑制(實(shí)施例80)。WO2005026129公開了4,6二取代的氨基嘧啶，并證明了這些化合物對于多種蛋白激酶(特別是CDK2、CDK4和CDK9)的蛋白激酶活性顯示出抑制作用。WO2011116951公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的三嗪衍生物。WO2012117048公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的三嗪衍生物。WO2012117059公開了作為選擇性CDK9抑制劑的二取代的吡啶衍生物。WO2012143399公開了作為選擇性CDK9抑制劑的取代的4-芳基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺。EP1218360B1——其對應(yīng)于US2004116388A1、US7074789B2和WO2001025220A1——記載了作為激酶抑制劑的三嗪衍生物，但沒有公開有效的或者選擇性的CDK9抑制劑。WO2008079933公開了氨基吡啶和氨基嘧啶衍生物和它們作為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8或CDK9抑制劑的用途。WO2011012661記載了可用作CDK抑制劑的氨基吡啶衍生物。WO2011026917公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-苯基吡啶-2-胺的甲酰胺。WO2012066065公開了作為CDK9抑制劑的苯基-雜芳基胺。優(yōu)選相對于其他CDK亞型對于CDK9的選擇性，然而公開的CDK-抑制數(shù)據(jù)僅限于CDK9。沒有公開連接至嘧啶核的C4位的雙環(huán)環(huán)系。在連接至嘧啶核的C4上的基團(tuán)中，烷氧基苯基可被視作包含在內(nèi)，但對于以連接至嘧啶環(huán)的C5上的氟原子和在嘧啶的C2處的苯胺為特征的特定取代模式?jīng)]有暗示，其其特征在于間位上的取代的磺?；?亞甲基。通常，實(shí)施例中所示的化合物的特征在于以取代的環(huán)烷基作為R1，而不是苯基。WO2012066070公開了作為CDK9抑制劑的3-(氨基芳基)-吡啶化合物。二芳基核必須由兩個(gè)雜芳環(huán)組成。WO2012101062公開了作為CDK9抑制劑的以2-氨基吡啶核為特征的取代的二雜芳基化合物。二芳基核必須由兩個(gè)雜芳環(huán)組成。WO2012101063公開了作為CDK9抑制劑的衍生自取代的4-(雜芳基)-吡啶-2-胺的甲酰胺。WO2012101064公開了作為CDK9抑制劑的N-?；奏ざ蓟衔?。WO2012101065公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。二芳基核必須由兩個(gè)雜芳環(huán)組成。WO2012101066公開了作為CDK9抑制劑的嘧啶二芳基化合物。連接至雜芳族核的氨基的取代R1僅限于非芳族基團(tuán)但不包含取代的苯基。此外，二芳基核必須由兩個(gè)雜芳環(huán)組成。WO2013037896公開了作為CDK9選擇性抑制劑的二取代的5-氟嘧啶。WO2013037894公開了作為CDK9選擇性抑制劑的含磺亞胺基的二取代的5-氟嘧啶衍生物。Wangetal.(Chemistry&Biology17,1111-1121,2010)記載了2-苯胺基-4-(噻唑-5-基)嘧啶轉(zhuǎn)錄CDK的抑制劑，其在動物模型中顯示出抗癌癥活性。WO2004009562公開了取代的三嗪激酶抑制劑。提供了所選化合物的CDK1和CDK4測試數(shù)據(jù)，但沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。WO2004072063記載了作為蛋白激酶(如ERK2、GSK3、PKA或CDK2)的抑制劑的雜芳基(嘧啶、三嗪)取代的吡咯。WO2010009155公開了作為組蛋白去乙酰化酶和/或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的抑制劑的三嗪和嘧啶衍生物。記載了所選化合物的CDK2測試數(shù)據(jù)。WO2003037346(對應(yīng)于US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1)涉及芳基三嗪及其用途，包括抑制溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶β(LPAAT-β)活性和/或細(xì)胞(如腫瘤細(xì)胞)的增殖的用途。WO2005037800公開了作為VEGFR和CDK激酶(特別是VEGFR2、CDK1和CDK2)的抑制劑的磺亞胺基取代的苯胺基-嘧啶，其沒有直接鍵合至嘧啶環(huán)的芳環(huán)，并具有直接鍵合至苯胺基的磺亞胺基。沒有公開CDK9數(shù)據(jù)。WO2008025556記載了具有嘧啶核的氨基甲?；鶃喕酋啺?，其可用作激酶抑制劑。沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。沒有舉例說明具有氟嘧啶核的分子。WO2002066481記載了作為周期蛋白依賴性激酶抑制劑的嘧啶衍生物。沒有提及CDK9且沒有提供CDK9數(shù)據(jù)。WO2008109943涉及苯基氨基吡(嘧)啶化合物及其作為激酶抑制劑(特別是作為JAK2激酶抑制劑)的用途。具體的實(shí)例主要集中于具有嘧啶核的化合物。WO2009032861記載了作為JNK激酶抑制劑的取代的嘧啶基胺。具體的實(shí)例主要集中在具有嘧啶核的化合物。WO2011046970涉及作為TBKL和/或IKKζ的抑制劑的氨基-嘧啶化合物。具體的實(shí)例主要集中在具有嘧啶核的化合物。WO2012142329涉及作為TBKL和/或IKKζ的抑制劑的氨基-嘧啶化合物。WO2012139499公開了作為多種蛋白激酶的抑制劑的脲取代的苯胺基-嘧啶。盡管事實(shí)上已知多種CDK的抑制劑，仍存在對用于治療疾病(如過度增殖性疾病、病毒性疾病和/或心臟疾病)的選擇性CDK9抑制劑的需要，其提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物的一種或多種優(yōu)勢，所述優(yōu)勢為例如：·改善的活性和/或功效·根據(jù)各個(gè)治療需求的有利的激酶選擇性特性·改善的副作用特性，如減少的不想要的副作用、降低的副作用強(qiáng)度或降低的(細(xì)胞)毒性，例如通過降低碳酸酐酶的抑制·改善的物化性質(zhì)，如在水性體液和含水制劑中的溶解度(例如用于靜脈內(nèi)給藥)·改善的藥代動力學(xué)性質(zhì)，例如允許劑量減少或更容易的給藥方案·更容易的藥物生產(chǎn)(例如通過較短的合成路線)或更簡單的純化。本發(fā)明的具體目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其顯示出和CDK2/細(xì)胞周期蛋白E相比的提高的對CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1的選擇性。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其顯示出提高的抑制CDK9活性的效力(由CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1的更低的IC50值來證明)。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在如HeLa的腫瘤細(xì)胞系中顯示出改善的抗增殖活性。此外，本發(fā)明的另一目的是提供CDK9激酶抑制劑，與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其具有與CDK2/細(xì)胞周期蛋白E相比的對CDK9/細(xì)胞周期蛋白T1的高度選擇性；和/或顯示出增加的抑制CDK9活性的效力和/或其在如Hela的腫瘤細(xì)胞系中顯示出改善的抗增殖活性和/或與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比，其在高ATP濃度下顯示出提高的抑制CDK9活性的效力。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3、R4彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C6-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)C3-C7-環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；c)雜環(huán)基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；d)苯基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；e)雜芳基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；f)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；h)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；i)雜環(huán)基-C1-C3-烷基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明涉及通式(I)的化合物其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3、R4彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C6-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)C3-C7-環(huán)烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；c)雜環(huán)基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-；d)苯基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；e)雜芳基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；f)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；g)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；h)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；i)雜環(huán)基-C1-C3-烷基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫、C1-C4-烷基或苯甲基的基團(tuán)，及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明的化合物是式(I)的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，包括在式(I)中的下文列出的式的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，以及包括在式(I)中的并且在下文作為示例性實(shí)施方案提及的化合物及其鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物，其中所述包括在式(I)中的并且在下文提及的化合物已經(jīng)不是鹽、溶劑化物和鹽的溶劑化物。本發(fā)明化合物可根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)以立體異構(gòu)體的形式(對映體、非對映體)存在。因此，本發(fā)明涉及對映體或非對映體及其各自的混合物。可以用已知的方法從這種對映體和/或非對映體的混合物中分離所述立體異構(gòu)均一的成分。如果本發(fā)明的化合物可為互變異構(gòu)形式，則本發(fā)明包含所有的互變異構(gòu)形式。另外，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在(例如作為游離堿、或作為游離酸、或作為兩性離子)，或可以鹽的形式存在。所述鹽可以是通常用于制藥的任意鹽，有機(jī)或無機(jī)加成鹽，特別是任意生理上可接受的有機(jī)或無機(jī)加成鹽。優(yōu)選用于本發(fā)明目的的鹽是生理上可接受的本發(fā)明化合物的鹽。但是，也包含本身不適合藥用，但例如可用于分離和純化本發(fā)明化合物的鹽。術(shù)語“生理上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽，例如，參見S.M.Berge,etal.“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括無機(jī)酸、羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、酸式硫酸、磷酸、硝酸的鹽，或與有機(jī)酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、煙堿酸、撲酸，果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸，富馬酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸的酸加成鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如優(yōu)選的堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二苯甲基胺、N-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡萄糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、絲氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak堿和1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本發(fā)明的化合物可與季銨離子形成鹽，所述季銨離子可例如通過將堿性含氮基團(tuán)用試劑季銨化而獲得，所述試劑如低級烷基鹵代烴如甲基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物和碘化物，二烷基硫酸鹽如二甲基硫酸鹽、二乙基硫酸鹽、二丁基硫酸鹽和二戊基硫酸鹽，長鏈鹵化物如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂?；然铩寤锖偷饣?；芳烷基鹵化物如苯甲基-和苯乙基溴化物等。合適的季銨離子的實(shí)例為四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苯甲基-N,N,N-三甲基銨。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的鹽，其作為單一的鹽或作為所述鹽以任意比例的任意混合物。出于本發(fā)明的目的，溶劑化物為用于以固態(tài)或液態(tài)與溶劑分子通過配位形成絡(luò)合物的本發(fā)明化合物的那些形式的術(shù)語。水合物是一種特殊形式的溶劑化物，其中與水配位。優(yōu)選水合物作為本發(fā)明范圍內(nèi)的溶劑化物。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明的化合物的同位素變體被定義為其中至少一個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)、但原子質(zhì)量與通?；蛑饕谧匀唤缰邪l(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子替換的變體?？杀患{入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分別例如為2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本發(fā)明化合物的某些同位素變體(例如，其中納入一種或多種放射性同位素(如3H或14C)的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究中。氚標(biāo)記的同位素和碳-14(即14C)的同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測。另外，用同位素(如氘)取代可得到某些由更高的代謝穩(wěn)定性引起的治療優(yōu)勢，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低，并因此在某些情況下是優(yōu)選的。本發(fā)明的化合物的同位素變體通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備，例如通過示例性的方法或使用合適試劑的適當(dāng)同位素變體通過下文實(shí)施例中所描述的制備方法來制備。另外，本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前體藥物。術(shù)語“前體藥物”包括這樣的化合物——其本身可能有生物學(xué)活性或無生物學(xué)活性，但在體內(nèi)的滯留期間其可被轉(zhuǎn)化(例如通過代謝或水解)為本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的晶型或多晶型物，作為單一多晶型物或一種以上的多晶型物以任意比例的混合物。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的所有可能的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)以及非對映異構(gòu)體形式，作為單一鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或?qū)τ钞悩?gòu)體形式，或作為一種以上的鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、其前藥(例如酯)或非對映異構(gòu)形式以任意比例的混合物。出于本發(fā)明的目的，除非另有說明，取代基具有以下含義：術(shù)語“鹵素”、“鹵素原子”或“鹵代”代表氟、氯、溴和碘，特別是氯和氟，優(yōu)選氟。術(shù)語“烷基”代表具有具體指定的碳原子數(shù)(例如C1-C10表示1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。如果沒有具體指定碳原子數(shù)，術(shù)語“烷基”代表通常具有1-9個(gè)，特別是1-6個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。特別地，所述烷基具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子(“C1-C6-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。優(yōu)選地，所述烷基具有1、2或3個(gè)碳原子(“C1-C3-烷基”)，甲基、乙基、正丙基或異丙基。術(shù)語“C2-C3-烯基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有一個(gè)雙鍵并具有2個(gè)或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的單價(jià)烴基(“C2-C3-烯基”)。所述烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基或異丙烯基。術(shù)語“C2-C3-炔基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有一個(gè)三鍵并具有2個(gè)或3個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基。所述C2-C3-炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4、5、6或7個(gè)碳原子的飽和、單價(jià)、單環(huán)烴環(huán)。所述C3-C7-環(huán)烷基為例如單環(huán)烴環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。所述環(huán)烷基環(huán)是非芳族的，但可任選含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，其中所述環(huán)與分子的其余部分之間的鍵可以與所述環(huán)的任意碳原子形成，可以是飽和的或不飽和的。特別地，所述環(huán)烷基為C4-C6-環(huán)烷基、C5-C6-環(huán)烷基或環(huán)己基。術(shù)語“C3-C5-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4或5個(gè)碳原子的飽和的單價(jià)單環(huán)烴環(huán)。特別地，所述C3-C5-環(huán)烷基為單環(huán)烴環(huán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。優(yōu)選所述“C3-C5-環(huán)烷基”為環(huán)丙基。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指含有3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和的單價(jià)單環(huán)烴環(huán)。特別地，所述C3-C6-環(huán)烷基為單環(huán)烴環(huán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基-”基團(tuán)應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上所定義的C3-C6-環(huán)烷基基團(tuán)，其中氫原子之一被如上所定義的C1-C3-烷基取代，其將C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基連接到分子上。特別地，所述“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基-”為“C3-C6-環(huán)烷基-C1-C2-烷基-”，優(yōu)選為“C3-C6-環(huán)烷基-甲基-”基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為意指飽和或部分不飽和的單價(jià)單環(huán)烴環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，并且還含有1、2或3個(gè)含雜原子的基團(tuán)，所述雜原子選自氧、硫、氮。特別地，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為意指“4至10元雜環(huán)”。術(shù)語“4至10元雜環(huán)”應(yīng)理解為意指飽和或部分不飽和的單價(jià)單環(huán)烴環(huán)或雙環(huán)烴環(huán)，其含有3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子，并且還含有1、2或3個(gè)含雜原子的基團(tuán)，所述雜原子選自氧、硫、氮。C3-C9-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5、6、7、8或9個(gè)碳原子以及另外至少一個(gè)雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為4至10元的，在2個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為5至11元的，并且在3個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為6-至12-元的。所述雜環(huán)為例如單環(huán)雜環(huán)，如氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、1,3-二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異唑烷基、1,4-二氧六環(huán)基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉基、1,3-二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或喹寧環(huán)基。任選地，所述雜環(huán)可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、2,5-二氫-1H-吡咯基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、4H-1,3,4-噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基、4,5-二氫異噁唑基或4H-1,4-噻嗪基基團(tuán)或其可以是苯并稠合的。特別地，C3-C7-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5、6或7個(gè)碳原子和另外至少一個(gè)雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為4至8元的，在2個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為5至9元的，并且在3個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為6至10元的。特別地，C3-C6-雜環(huán)基應(yīng)理解為意指含有至少3、4、5或6個(gè)碳原子和另外至少一個(gè)雜原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基。因此，在1個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為4至7元的，在2個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為5至8元的，并且在3個(gè)雜原子的情況下，所述環(huán)為6至9元的。特別地，術(shù)語“雜環(huán)基”應(yīng)理解為是含有3、4或5個(gè)碳原子及1、2或3個(gè)上述含雜原子的基團(tuán)的雜環(huán)(“4至8元雜環(huán)”)，更特別地，所述環(huán)可含有4或5個(gè)碳原子及1、2或3個(gè)上述含雜原子的基團(tuán)(“5至8元雜環(huán)”)，更特別地，所述雜環(huán)為“6元雜環(huán)”，其應(yīng)理解為含有4個(gè)碳原子及2個(gè)上述含雜原子的基團(tuán)或5個(gè)碳原子及1個(gè)上述含雜原子的基團(tuán)，優(yōu)選4個(gè)碳原子及2個(gè)上述含雜原子的基團(tuán)。術(shù)語“雜環(huán)基-C1-C3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指雜環(huán)基，優(yōu)選4至7元雜環(huán)，更優(yōu)選5至7元雜環(huán)(各自如上所述定義)，其中氫原子之一被如上文所定義的C1-C3-烷基取代，其將雜環(huán)基-C1-C3-烷基連接到分子上。特別地，所述“雜環(huán)基-C1-C3-烷基-”為“雜環(huán)基-C1-C2-烷基-”，優(yōu)選其為雜環(huán)基-甲基-基團(tuán)。術(shù)語“C1-C6-烷氧基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指式–O-烷基的直鏈或支鏈的、飽和的單價(jià)烴基，其中術(shù)語“烷基”如上定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構(gòu)體。特別地，所述“C1-C6-烷氧基-”基團(tuán)為“C1-C4-烷氧基-”、“C1-C3-烷氧基-”、甲氧基、乙氧基或丙氧基基團(tuán)，優(yōu)選甲氧基、乙氧基或丙氧基基團(tuán)。還優(yōu)選為“C1-C2-烷氧基-”基團(tuán)，特別是甲氧基或乙氧基基團(tuán)。術(shù)語“C1-C3-氟烷氧基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指如上所定義的直鏈或支鏈的飽和的單價(jià)C1-C3-烷氧基-基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子相同或不同地被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代。所述C1-C3-氟烷氧基-基團(tuán)為例如1,1-二氟甲氧基-、1,1,1,-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，特別是“C1-C2-氟烷氧基-”基團(tuán)。術(shù)語“烷基氨基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有如上文所定義的直鏈或支鏈的烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-烷基氨基-意指具有1、2或3個(gè)碳原子的單烷基氨基，(C1-C6)-烷基氨基-具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。術(shù)語“烷基氨基-”包含例如甲基氨基-、乙基氨基-、正丙基氨基-、異丙基氨基-、叔丁基氨基-、正戊基氨基-或正己基氨基-。術(shù)語“二烷基氨基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有兩個(gè)彼此獨(dú)立的如上所定義的直鏈或支鏈的烷基的烷基氨基。例如，(C1-C3)-二烷基氨基-代表具有兩個(gè)烷基的二烷基氨基，它們中的每一個(gè)都具有1至3個(gè)碳原子/烷基。術(shù)語“二烷基氨基-”包含例如：N,N-二甲基氨基-、N,N-二乙基氨基-、N-乙基-N-甲基氨基-、N-甲基-N-正丙基氨基-、N-異丙基-N-正丙基氨基-、N-叔丁基-N-甲基氨基-、N-乙基-N-正戊基氨基-和N-正己基l-N-甲基氨基-。術(shù)語“環(huán)胺”應(yīng)理解為優(yōu)選意指環(huán)胺基團(tuán)。優(yōu)選地，環(huán)胺意指具有4至10個(gè)，優(yōu)選4至7個(gè)環(huán)原子的飽和單環(huán)基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)原子為氮原子。合適的環(huán)胺特別是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、1-甲基哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉，其可以任選被1個(gè)或兩個(gè)甲基取代。術(shù)語“鹵代-C1-C3-烷基-”或以同義詞使用的“C1-C3-鹵代烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指直鏈或支鏈的、飽和的單價(jià)烴基，其中術(shù)語“C1-C3-烷基”如上定義，并且其中一個(gè)或多個(gè)氫原子相同地或不同地被鹵素原子取代，即，鹵素原子彼此獨(dú)立。特別地，所述鹵素原子為氟。優(yōu)選的鹵代-C1-C3-烷基-基團(tuán)為氟-C1-C3-烷基-基團(tuán)，例如為-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3，優(yōu)選為-CF3。術(shù)語“苯基-C1-C3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指苯基基團(tuán)，其中氫原子之一被如上定義的C1-C3-烷基基團(tuán)取代，其將苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)連接到分子上。特別地，所述“苯基-C1-C3-烷基-”為苯基-C1-C2-烷基-，優(yōu)選為苯甲基-基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個(gè)環(huán)原子的單價(jià)的芳族環(huán)系(“5-至14-元雜芳基”基團(tuán))，特別是5個(gè)環(huán)原子(“5元雜芳基”)或6個(gè)環(huán)原子(“6元雜芳基”)或9個(gè)環(huán)原子(“9元雜芳基”)或10個(gè)環(huán)原子(“10元雜芳基”)，其含有可相同或不同的至少一個(gè)雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫；并且可為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，此外在每種情況下可為苯并-縮合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基等，及其苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或氮雜環(huán)辛四烯基、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、酚嗪基、酚噻嗪基、吩嗪基、呫噸基或氧雜環(huán)庚三烯基等。優(yōu)選地，雜芳基選自單環(huán)雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基。術(shù)語“5元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有5個(gè)環(huán)原子的單價(jià)的芳環(huán)環(huán)系，并且其含有可相同或不同的至少一個(gè)雜原子，所述雜原子為例如氧、氮或硫。特別地，“5元雜芳基”選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基。術(shù)語“6元雜芳基”應(yīng)理解為優(yōu)選意指具有6個(gè)環(huán)原子的單價(jià)芳族環(huán)系，并且其包含可相同或不同的至少一個(gè)雜原子，所述雜原子例如為氧、氮或硫。特別地，“6元雜芳基”選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基。術(shù)語“雜芳基-C1-C3-烷基-”應(yīng)理解為優(yōu)選意指雜芳基、5元雜芳基或6元雜芳基基團(tuán)，各自如上所定義，其中氫原子之一被如上所定義的C1-C3-烷基基團(tuán)取代，其將所述雜芳基-C1-C3-烷基-基團(tuán)連接到分子上。特別地，所述“雜芳基-C1-C3-烷基-”為雜芳基-C1-C2-烷基-、吡啶基-C1-C3-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C1-C3-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，優(yōu)選吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“離去基團(tuán)”是指帶著其成鍵電子在化學(xué)反應(yīng)中被取代為穩(wěn)定種類的原子或原子團(tuán)。優(yōu)選地，離去基團(tuán)選自包含如下的基團(tuán)：鹵素(特別是氯、溴或碘)、甲烷磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺?；趸?、(4-硝基-苯)磺?；趸?、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-異丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三異丙基苯)-磺?；趸?、(2,4,6-三甲基苯)磺?；趸?、(4-叔丁基苯)磺?；趸?、苯磺?；趸?4-甲氧基-苯)磺?；趸?。全文中(例如在“C1-C10-烷基”的定義的上下文中)使用的術(shù)語“C1-C10”應(yīng)理解為意指具有1-10個(gè)有限數(shù)量的碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子)的烷基基團(tuán)。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C1-C10”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10。類似地，全文中(例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”的定義的上下文中)使用的術(shù)語“C1-C6”應(yīng)理解為意指具有1至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子(即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子)的烷基基團(tuán)。還應(yīng)理解,所述術(shù)語“C1-C6”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。類似地，全文中(例如在“C1-C3-烷基”、“C1-C3-烷氧基”或“C1-C3-氟烷氧基”的定義的上下文中)使用的術(shù)語“C1-C3”應(yīng)理解為意指具有1至3個(gè)有限數(shù)量的碳原子(即1、2或3個(gè)碳原子)的烷基基團(tuán)。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C1-C3”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C1-C3、C1-C2、C2-C3。此外，全文中(例如在“C3-C6-環(huán)烷基”的定義的上下文中)使用的術(shù)語“C3-C6”應(yīng)理解為意指具有3至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子(即3、4、5或6個(gè)碳原子)的環(huán)烷基基團(tuán)。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C3-C6”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6。此外，全文中(例如在“C3-C7-環(huán)烷基”的定義的上下文中)使用的術(shù)語“C3-C7”應(yīng)理解為意指具有3至7個(gè)有限數(shù)量的碳原子(即3、4、5、6或7個(gè)碳原子，特別是3、4、5或6個(gè)碳原子)的環(huán)烷基基團(tuán)。還應(yīng)理解，所述術(shù)語“C3-C7”應(yīng)被解釋為其中所包含的任意子范圍，例如C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6、C6-C7。在鍵處的符號表示分子中的連接位點(diǎn)。本文(例如在本發(fā)明通式的化合物的取代基的定義中)使用的術(shù)語“一次或多次”應(yīng)理解為意指1、2、3、4或5次，特別是1、2、3或4次，更特別是1、2或3次，甚至更特別是1或2次。當(dāng)在本文中使用單詞(化合物、鹽、水合物、溶劑化物等)的復(fù)數(shù)形式時(shí)，也意指單一的化合物、鹽、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵代-C1-C3-烷基；R4代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C6-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；d)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；e)雜環(huán)基-C1-C3-烷基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯甲基、苯基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯甲基、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫或C1-C4-烷基的基團(tuán)，及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自C1-C6-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-的基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被一個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基基團(tuán)；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C6-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；d)C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；e)雜環(huán)基-C1-C3-烷基，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯甲基、苯基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯甲基、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)；R4代表氫原子、氟原子或溴原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C3-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-；b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-或苯甲基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C3-烷基-、苯甲基，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；R12代表選自氫或C1-C2-烷基的基團(tuán)，及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基或C3-C5-環(huán)烷基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基基團(tuán)；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表選自如下的基團(tuán)：a)C1-C3-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-；b)苯基-C1-C3-烷基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；c)雜芳基-C1-C3-烷基，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C3-烷基、C1-C3-鹵代烷基或苯甲基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C3-烷基-、苯甲基，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺；R2代表選自如下的基團(tuán)R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基基團(tuán)；R4代表氫原子或溴原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表C1-C3-烷基；R9代表C1-C3-烷基、苯甲基或三氟甲基；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自氫、C1-C2-烷基-的基團(tuán)；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺；R2代表選自如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子或氯原子；R4代表氫原子或氟原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子；R8代表C1-C3-烷基；R9代表C1-C3-烷基、苯甲基或三氟甲基；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自氫、C1-C2-烷基-的基團(tuán)；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、-NH2；R2代表如下的基團(tuán)：R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4代表氫原子或溴原子；R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11；R6代表氟原子；R7代表氫；R8代表甲基或乙基；R9代表甲基、乙基或三氟甲基；R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自氫、C1-C2-烷基-的基團(tuán)；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基；R2代表如下的基團(tuán)：R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表選自氫原子、-C(O)R9的基團(tuán)；R6代表氫、對位氟或?qū)ξ宦?，其中對位是指R2與分子的其余部分的連接點(diǎn)；R7代表氫；R8代表甲基；R9代表三氟甲基；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基、乙基、2-羥基乙基或2-氨基乙基；R2代表4-氟-2-甲氧基苯基或4-氟-2-乙氧基苯基；R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基；R4代表氫原子或溴原子；R5代表氫原子或選自如下的基團(tuán)：氰基、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)OC2H、C(O)N(H)C2H5；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基；R2代表4-氟-2-甲氧基苯基；R3代表氫原子或氯原子；R4代表氫原子；R5代表氫原子；及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基、苯基-C1-C3-烷基-或雜芳基-C1-C3-烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C6-烷氧基-、C1-C3-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-、4至7元雜環(huán)、苯基、雜芳基、苯基-C1-C2-烷基-或雜芳基-C1-C2-烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表苯基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、氰基、鹵素、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C3-烷氧基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C5-環(huán)烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、-NH2、-OP(O)(OH)2、-C(O)OH、-C(O)NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自選自如下的基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)己基或苯基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基或甲氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基或苯基-C1-C3-烷基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基或C1-C6-烷氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：C1-C4-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基或苯基-C1-C2-烷基-，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自羥基或C1-C3-烷氧基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基-或C3-C5-環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、環(huán)胺、-OP(O)(OH)2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C6-烷氧基-、-NH2、-OP(O)(OH)2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1代表選自如下的基團(tuán)：甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基或叔丁基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：C1-C3-烷氧基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C6-烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基或–OP(O)(OH)2。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基基團(tuán)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表C1-C3-烷基基團(tuán)，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：羥基、-NH2。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基、乙基、2-羥基乙基或2-氨基乙基基團(tuán)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R1代表甲基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自如下的基團(tuán)：在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自如下的基團(tuán)：在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自如下的基團(tuán)：在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表選自如下的基團(tuán)：在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表如下的基團(tuán)：在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基-基團(tuán)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表4-氟-2-甲氧基苯基-或4-氟-2-乙氧基苯基-基團(tuán)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R2代表4-氟-2-乙氧基苯基-基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基基團(tuán)，并且R4代表氫原子或氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵代-C1-C3-烷基基團(tuán)，并且R4代表氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)，并且R4代表氫原子、氟原子或溴原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子，并且R4代表氫原子或氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基基團(tuán)，并且R4代表氫原子或溴原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或氯原子，并且R4代表氫原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或鹵代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表C1-C3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟代-C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子、氟原子或氯原子或甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表二氟甲基或三氟甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表甲氧基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表三氟甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表二氟甲基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子或氯原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氟原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子或氯原子。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氫原子。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R3代表氯原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氟原子或氯原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子或溴原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或溴原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表溴原子。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或溴原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氟原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R4代表氫原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、氰基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2或C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2或C1-C3-烷基-，其中所述C1-C3-烷基任選被1個(gè)選自如下的取代基取代：-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-或環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2、甲基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2、甲基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR)2、-CH2OP(OR)2。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基、-S(O)2R9、-C(O)NR10R11、-P(O)(OR12)2、-CH2OP(OR12)2。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氰基、-C(O)R9、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基、-C(O)OR9、-C(O)NR10R11。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氰基或-C(O)OR9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或氰基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或-C(O)OR9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表-C(O)OR9。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表-C(O)NR10R11。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氰基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或-C(O)R9。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表-C(O)R9。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氫原子。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氫原子，或選自如下的基團(tuán):氰基、-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)OC2H5、-C(O)N(H)C2H5。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表氫原子，或選自如下的基團(tuán)：-C(O)CH3或-C(O)CF3。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R5代表選自如下的基團(tuán)：-C(O)CH3或-C(O)CF3。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6、R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或氟原子或C1-C3-烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子或氯原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫原子或氟原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫、對位氟或?qū)ξ宦龋渲袑ξ皇侵窻2與分子其余部分的連接點(diǎn)，并且其中R7代表氫原子。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表對位氟，其中對位是指R2與分子其余部分的連接點(diǎn)，并且其中R7代表氫原子。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氟原子，并且其中R7代表氫原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氯原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表氫、對位氟或?qū)ξ宦?，其中對位是指R2與分子其余部分的連接點(diǎn)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R6代表對位氟，其中對位是指R2與分子其余部分的連接點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表選自如下的基團(tuán)：氫原子、氟原子、氯原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氟原子。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氯原子。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R7代表氫原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C6-烷基基團(tuán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C6-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C6-烷基-基團(tuán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素原子、C1-C3-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、C3-C6-雜環(huán)基-、苯基、雜芳基，其中所述C3-C6-環(huán)烷基-、C3-C6-雜環(huán)基-、苯基-或雜芳基任選被1個(gè)選自鹵素的取代基取代。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基團(tuán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、鹵代-C1-C3-烷基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表選自如下的基團(tuán)：甲基、(2H3)甲基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表甲基基團(tuán)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表甲基或乙基基團(tuán)。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表乙基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C3-C7-環(huán)烷基-基團(tuán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表環(huán)戊基或環(huán)己基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自氟、氯、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜環(huán)基-基團(tuán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表4至7元雜環(huán)，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-、C2-C3-烯基-、C2-C3-炔基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、二烷基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，其中所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基，其任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、二烷基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯甲基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素或C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素或C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯基-C1-C2-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯甲基基團(tuán)，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素或C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表苯甲基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C2-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C2-烷基-基團(tuán)，其中吡啶基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、氰基、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基-、C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜芳基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、氰基、C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-、C1-C3-烷氧基-；在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表吡啶基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中吡啶基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素或C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團(tuán)，其中吡啶基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C2-烷基-、鹵代-C1-C2-烷基、-C1-C2-氟烷氧基-、C1-C2-烷氧基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表吡啶基-CH2-基團(tuán)，其中吡啶基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素或C1-C3-烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-環(huán)烷基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表C3-C6-環(huán)烷基-CH2-基團(tuán)，其中C3-C6-環(huán)烷基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表環(huán)己基-CH2-或環(huán)戊基-CH2-基團(tuán)，其中環(huán)己基或環(huán)戊基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自氟、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、三氟甲基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜環(huán)基-C1-C3-烷基-基團(tuán)，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R8代表雜環(huán)基-CH2-基團(tuán)，其中雜環(huán)基任選被1個(gè)或2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C6-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C5-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C3-烷基-、鹵代-C1-C3-烷基或苯甲基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C3-烷基-、C1-C3-鹵代烷基、苯甲基，其中苯基任選被1個(gè)或2個(gè)取代基取代，其中所述取代基相同或不同地選自鹵素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自C1-C6-烷基-的基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自任選被C1-C3-烷氧基-取代的C1-C3-烷基-的基團(tuán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表選自如下的基團(tuán)：C1-C3-烷基-、苯甲基或三氟甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表C1-C3-烷基-基團(tuán)。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表甲基、乙基或三氟甲基。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表三氟甲基。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R9代表甲基。在另一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R9代表乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10、R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基基團(tuán)任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C5-烷基-、C3-C6-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基，其中所述C1-C5-烷基、C3-C6-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙?；被?、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C3-烷基-、苯甲基，或R10和R11與它們連接的氮原子一起形成環(huán)胺。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地代表選自如下的基團(tuán)：氫或C1-C2-烷基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11彼此獨(dú)立地代表氫或C1-C6-烷基-。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10和R11代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙?；被?、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C3-烷基-、苯甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表選自如下的基團(tuán)：氫或C1-C2-烷基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表C1-C2-烷基-。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R10代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基，其中所述C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、苯基、苯甲基或雜芳基任選被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基相同或不同地選自鹵素、羥基、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-NH2、烷基氨基-、二烷基氨基-、乙酰基氨基-、N-甲基-N-乙酰基氨基-、環(huán)胺、鹵代-C1-C3-烷基-、C1-C3-氟烷氧基-。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C3-烷基-、苯甲基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C6-烷基-。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表選自如下的基團(tuán)：氫或C1-C2-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表C1-C2-烷基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R11代表氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R12代表選自如下的基團(tuán)：氫、C1-C4-烷基或苯甲基。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R12代表選自如下的基團(tuán)：氫或C1-C4-烷基。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R12代表選自如下的基團(tuán)：氫或C1-C2-烷基。應(yīng)理解，本發(fā)明涉及以上本發(fā)明式(I)的化合物的任意實(shí)施方案中的任意子組合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1a所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的對CDK9的較低的IC50。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1b所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的在高ATP濃度下對CDK9的較低的IC50。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1a(CDK9)和2(CDK2)所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的相對于CDK2對CDK9的更高的選擇性。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法3所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的在腫瘤細(xì)胞系(如HeLa)中的更高的抗增殖活性。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法4所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的水溶解度，例如在pH6.5的水中的水溶解度。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化合物的一種特定的立體異構(gòu)體，其特征在于，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法5所確定的與各個(gè)化合物的其他立體異構(gòu)體相比的增加的穿過Caco-2細(xì)胞單層時(shí)的表觀Caco-2滲透率(PappA-B)。更特別地，本發(fā)明包含以下在本文實(shí)施例部分公開的式(I)的化合物。非常特別優(yōu)選的是上述優(yōu)選的實(shí)施方案中的兩種或多種組合。特別地，本發(fā)明的優(yōu)選主題是選自如下的化合物：-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基(sulfonimidoyl))甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-溴-N-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-(外消旋)-2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]磺酰亞胺?；鶀乙醇；-(外消旋)-N-(4-{[S-(2-氨基乙基)磺酰亞胺?；鵠甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基(sulfanylidene)}氰胺；-(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸酯；-(外消旋)-1-乙基-3-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}脲；-(外消旋)-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}乙酰胺；-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；對映體2；-(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸酯；-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-氯化胺；對映體1；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}乙酰胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺；-(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)-吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺；-(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟-苯基)-5-氟吡啶-2-基]氨基}-6-氟吡啶-4-基)甲基]-(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺；-(+)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；谆鵠吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺酰亞胺?；?-甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-(外消旋)-N-{6-(二氟甲基)-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺；-(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺；-(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺，及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。已在一般術(shù)語中或在優(yōu)選范圍內(nèi)詳述的基團(tuán)的上述定義也適用于式(I)的終產(chǎn)物，并且類似地，適用于每種制備情況中所需的起始原料或中間體。本發(fā)明還涉及制備本發(fā)明式(I)的化合物的方法，在所述方法中，將式(I)的N-未保護(hù)的磺亞胺(其中R5代表氫)與合適的試劑反應(yīng)以得到式(I)的N-官能化的磺亞胺(其中R5如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，但不同于氫)，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種制備式(6)的化合物的方法，其中R1、R2、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，在所述方法中，在溶于作為溶劑的環(huán)醚的叔丁醇的堿金屬鹽的存在下，將式(5)的化合物其中R1、R2、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，與三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)，得到式(6)的化合物，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R5為氫，在所述方法中，將式(6)的化合物其中R1、R2、R3、和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，用溶于作為溶劑的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮的高錳酸的堿金屬鹽氧化，然后，如果存在于式(6)的化合物中的三氟乙酰基基團(tuán)在上述氧化過程中沒有被切除，則通過使用溶于醇溶劑的合適的堿處理所得的中間體來去除所述三氟乙?；鶊F(tuán)，得到式(I)的化合物，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R5為氫，在所述方法中，在選自式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、和N，N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶劑中，將式(6)的化合物其中R1、R2、R3、和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，用基于過氧單磺酸鹽的氧化劑氧化，得到式(I)的化合物，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R5為氫，在所述方法中，在溶于作為溶劑的環(huán)醚的叔丁醇的堿金屬鹽的存在下，將式(5)的化合物其中R1、R2、R3、和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，與三氟乙酰胺和1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲反應(yīng)，得到式(6)的化合物，并且在所述方法中，隨后，在選自式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮、式C1-C3-烷基-OH的脂肪醇、水、和N,N-二甲基甲酰胺或其混合物的溶劑中，將所述式(6)的化合物用選自高錳酸的堿金屬鹽和基于過氧單磺酸鹽的合適的氧化劑氧化，得到式(I)的化合物，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R5為氫，在所述方法中，在作為溶劑的甲苯和N-甲基吡咯烷-2-酮的混合物中，在作為催化劑的氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基，和鈀配體，以及作為堿的磷酸鉀的存在下，在鈀催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)中，將式(14)的化合物其中R1、R3、和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，與式(10)的化合物反應(yīng)，其中R2如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，得到式(I)的化合物，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明涉及一種制備式(I)的化合物的方法，其中R5為氫，在所述方法中，在作為溶劑的甲苯和N-甲基吡咯烷-2-酮的混合物中，在作為催化劑的氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基，和鈀配體，以及作為堿的磷酸鉀的存在下，在鈀催化的C-N偶聯(lián)反應(yīng)中，將式(16)的化合物其中R1、R3、和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，與式(10)的化合物反應(yīng)，其中R2如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，得到式(I)的化合物(其中R5為C(O)OEt)，接著通過所述式(I)的化合物(其中R5為C(O)OEt)與溶于相應(yīng)的脂肪醇的式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇的堿金屬鹽反應(yīng)，得到式(I)的化合物(其中R5為氫)，并且在所述方法中，如果合適的話，任選用相應(yīng)的(i)溶劑和/或(ii)堿或酸將所得的化合物轉(zhuǎn)化為其溶劑化物、鹽和/或鹽的溶劑化物。本發(fā)明還涉及式(5)的化合物其中R1、R2、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，及其鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明還涉及式(6)的化合物其中R1、R2、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，及其鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明還涉及式(14)的化合物其中R1、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，及其鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明還涉及式(16)的化合物其中R1、R3和R4如本發(fā)明式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，及其鹽、溶劑化物或其溶劑化物的鹽。本發(fā)明的化合物顯示出有價(jià)值的藥理學(xué)和藥代動力學(xué)作用譜，這是無法預(yù)料的。因此，它們適合用作在人類和動物中治療和/或預(yù)防疾病的藥物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，術(shù)語“治療”包括預(yù)防。本發(fā)明化合物的藥理學(xué)活性可通過它們作為CDK9的抑制劑的作用來解釋。因此，將通式(I)的化合物及其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物和其溶劑化物的鹽用作CDK9的抑制劑。另外，本發(fā)明的化合物顯示出特別高的抑制CDK9活性的效力(通過CDK9/CycT1實(shí)驗(yàn)中的低IC50值來證明)。在本發(fā)明的上下文中，CDK9的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1a(“CDK9/CycT1激酶實(shí)驗(yàn)”)測定。令人驚訝的是，結(jié)果證明與其他細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶相比，優(yōu)選與CDK2相比，通式(I)的化合物和其對映體、非對映體、鹽、溶劑化物和其溶劑化物的鹽選擇性地抑制CDK9。因此，通式(I)的化合物和其可藥用的鹽優(yōu)選用作CDK9的選擇性抑制劑。本發(fā)明的通式(I)的化合物顯示出比對CDK2抑制顯著更強(qiáng)的CDK9抑制。在本發(fā)明的上下文中，CDK2的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，其根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法2(“CDK2/CycE激酶實(shí)驗(yàn)”)測定。另外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的CDK9抑制劑相比，在高ATP濃度下，本發(fā)明的通式(I)的優(yōu)選化合物顯示出出乎意料的抑制CDK9活性的高效力，這可通過在CDK9/CycT1高ATP激酶實(shí)驗(yàn)中它們的低IC50值來證明。因此，這些化合物較不可能由于高的細(xì)胞內(nèi)ATP濃度而被競爭出CDK9/CycT1激酶的ATP結(jié)合口袋(R.Copelandetal.,NatureReviewsDrugDiscovery2006,5,730–739)。根據(jù)這個(gè)性質(zhì)，與經(jīng)典的ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發(fā)明的化合物特別能夠在細(xì)胞內(nèi)持續(xù)較長時(shí)間地抑制CDK9/CycT1。這提高了在向患者或動物給藥后藥代動力學(xué)清除介導(dǎo)的抑制劑的降低的血清濃度下的抗腫瘤細(xì)胞功效。在本發(fā)明的上下文中，在高ATP濃度下的CDK9的IC50值可以通過以下方法部分中所述的方法測定。優(yōu)選地，其根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法1b(“CDK9/CycT1高ATP激酶實(shí)驗(yàn)”)測定。另外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的CDK9抑制劑相比，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物在腫瘤細(xì)胞系(如HeLa)中顯示出提高的抗增殖活性。在本發(fā)明的上下文中，在腫瘤細(xì)胞系(如HeLa)中的抗增殖活性優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法3(“增殖實(shí)驗(yàn)”)來測定。另外，與現(xiàn)有技術(shù)中記載的化合物相比，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物出乎意料地顯示出增加的在pH6.5的水中的溶解度。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法4a(“平衡搖瓶溶解度實(shí)驗(yàn)，水中熱力學(xué)溶解度”)測定在pH6.5的水中的溶解度。另外，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物的特征在于改善的藥代動力學(xué)特性，如與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比的增強(qiáng)的穿過Caco-2細(xì)胞單層時(shí)的表觀Caco-2滲透率(PappA-B)。另外，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物的特征在于改善的藥代動力學(xué)特性，如與現(xiàn)有技術(shù)中已知的化合物相比的降低的穿過Caco-2細(xì)胞單層細(xì)胞時(shí)從基底部隔室到頂端隔室的外排率(外排率＝PappB-A/PappA-B)。在本發(fā)明的上下文中，從基底部隔室到頂端隔室的表觀Caco-2滲透率值(PappA-B)或外排率(定義為比值(PappB-A)/(PappA-B))優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法5(“Caco-2滲透實(shí)驗(yàn)”)測定。另外，本發(fā)明的式(I)的優(yōu)選化合物沒有顯示對碳酸酐酶-1或-2的顯著抑制(IC50值大于10μM)，并因此顯示出與現(xiàn)有技術(shù)中所述的那些抑制碳酸酐酶-1或-2的含磺酰胺基團(tuán)的CDK抑制劑相比的改善的副作用特性。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選根據(jù)以下材料和方法部分中所述的方法6(“碳酸酐酶實(shí)驗(yàn)”)測定所述碳酸酐酶-1和-2抑制。本發(fā)明的另一個(gè)主題是本發(fā)明的通式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病優(yōu)選為與CDK9活性相關(guān)的或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病，特別是過度增殖性疾病、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選為過度增殖性疾病。本發(fā)明的化合物可用于抑制CDK9的活性或表達(dá)。因此，預(yù)期式(I)的化合物有作為治療劑的價(jià)值。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在需要這種治療的患者中治療與CDK9活性相關(guān)的或由CDK9活性介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括給予患者有效量的如上所定義的式(I)的化合物。在某些實(shí)施方案中，與CDK9活性相關(guān)的疾病是過度增殖性疾病、病毒誘導(dǎo)的感染性疾病和/或心血管疾病，更優(yōu)選為過度增殖性疾病，特別是癌癥。全文中所述的術(shù)語“處理(treating)”或“治療(treatment)”按常規(guī)使用，例如，出于對抗、緩解、降低、減輕、改善疾病或病癥(如癌)的病況的目的，對受試者進(jìn)行的管理或護(hù)理。術(shù)語“受試者”或“患者”包括能夠患有細(xì)胞增殖性疾病或與降低或不足的程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)有關(guān)的疾病的有機(jī)體，或者原本能夠從本發(fā)明的化合物的給藥中受益的有機(jī)體，例如人和非人動物。優(yōu)選的人包括患有或易于患有如本文所述的細(xì)胞增殖性疾病或相關(guān)狀態(tài)的人患者。術(shù)語“非人動物”包括脊椎動物，例如哺乳動物，如非人靈長類動物、羊、牛、狗、貓和嚙齒動物(例如，小鼠)，以及非哺乳動物，如雞、兩棲類動物、爬行動物等。術(shù)語“與CDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”應(yīng)包括與CDK9活性(例如CDK9的過度活性)相關(guān)或涉及CDK9活性的疾病，以及伴隨這些疾病的病況?！芭cCDK9相關(guān)或由CDK9介導(dǎo)的疾病”的實(shí)例包括由于調(diào)節(jié)CDK9活性的基因(如LARP7、HEXIM1/2或7sksnRNA)的突變導(dǎo)致的CDK9活性增加而引起的疾病，或者由于CDK9/細(xì)胞周期蛋白T/RNA聚合酶II復(fù)合物被病毒性蛋白(如HIV-TAT或HTLV-TAX)激活導(dǎo)致的CDK9活性增加而引起的疾病，或由于有絲分裂信號通路的激活導(dǎo)致的CDK9活性增加而引起的疾病。術(shù)語“CDK9的過度活性”是指與正常的非疾病細(xì)胞相比的增加的CDK9酶活性，或者其是指導(dǎo)致不需要的細(xì)胞增殖、或者降低的或不足的程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的增加的CDK9活性，或者是指導(dǎo)致CDK9的組成性激活的突變。術(shù)語“過度增殖性疾病”包括涉及細(xì)胞的不期望的或不受控制的增殖的疾病，并且其包括涉及降低的或不足的程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的疾病。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、抑制、阻斷、減少、降低、控制等細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂，和/或產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。該方法包括對需要其的受試者(包含哺乳動物，包括人)給藥有效治療或預(yù)防所述疾病的一定量的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明上下文中的過度增殖性疾病包括但不限于，例如，牛皮癬、瘢痕疙瘩和其他影響皮膚的增生、子宮內(nèi)膜異位癥，骨骼障礙、血管生成或血管增殖性病癥、肺動脈高壓、纖維化疾病、系膜細(xì)胞增殖性疾病、結(jié)腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)和實(shí)體瘤，如乳腺、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝臟、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。那些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實(shí)例包括但不限于，浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小葉癌，以及犬或貓乳腺癌。呼吸道癌的實(shí)例包括但不限于，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、以及支氣管腺瘤、胸膜肺母細(xì)胞瘤和間皮瘤。腦癌的實(shí)例包括但不限于，腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤、以及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。雄性生殖器官的腫瘤包括但不限于，前列腺癌和睪丸癌。雌性生殖器官的腫瘤包括但不限于，子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道的腫瘤包括但不限于，肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌、唾液腺癌，肛門腺腺癌和肥大細(xì)胞腫瘤。泌尿道的腫瘤包括但不限于，膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌，以及遺傳性和散發(fā)性乳頭狀腎癌。眼癌包括但不限于，眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。肝癌的實(shí)例包括但不限于，肝細(xì)胞癌(具有或沒有纖維板層變異體的肝細(xì)胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細(xì)胞膽管癌。皮膚癌包括但不限于，鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)(氏)肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾細(xì)胞皮膚癌、非黑素瘤皮膚癌、和肥大細(xì)胞腫瘤。頭頸癌包括但不限于，喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌、鱗狀細(xì)胞癌和口腔黑色素瘤。淋巴瘤包括但不限于，AIDS相關(guān)的淋巴瘤、非何杰金(氏)淋巴瘤、皮膚T淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、何杰金(氏)病、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不限于，軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、和平滑肌肉瘤。白血病包括但不限于，急性骨髓樣白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓性白血病和多毛細(xì)胞白血病?？梢允褂帽景l(fā)明的化合物和方法治療的纖維化增殖性疾病，即細(xì)胞外基質(zhì)的異常形成，包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化、和系膜細(xì)胞增殖性病癥，包括腎病如血管球性腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合癥、移植排斥和腎小球病。其他可以通過給藥本發(fā)明的化合物治療的人或其他哺乳動物中的病癥包括腫瘤生長、視網(wǎng)膜病(包括糖尿病視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈堵塞、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和年齡相關(guān)性黃斑變性)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬以及與表皮下水皰形成相關(guān)的大皰性病癥，包括大皰性類天皰瘡、多形紅斑和皰疹樣皮炎。本發(fā)明的化合物還可用于預(yù)防和治療氣道和肺部疾病、胃腸道疾病以及膀胱和膽管的疾病。上述病癥在人類中已被很好地表征，但也在其他動物(包括哺乳動物)中以相似的病因存在，并且可以通過給藥本發(fā)明的藥物組合物治療。在本發(fā)明的其他方面，將本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和/或治療感染性疾病，特別是病毒誘導(dǎo)的感染性疾病的方法中。所述病毒誘導(dǎo)的感染性疾病(包括機(jī)會性疾病)由逆轉(zhuǎn)錄病毒、嗜肝DNA病毒、皰疹病毒、黃病毒和/或腺病毒導(dǎo)致。在該方法的其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述逆轉(zhuǎn)錄病毒選自慢病毒或腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒，其中所述慢病毒選自HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，優(yōu)選HIV-1或HIV-2，并且其中所述腫瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒選自HTLV-I、HTLV-II或BLV。在該方法的其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述嗜肝DNA病毒選自HBV、GSHV或WHV，優(yōu)選HBV，所述皰疹病毒選自：HSVI、HSVII、EBV、VZV、HCMV或HHV8，優(yōu)選HCMV，并且所述黃病毒選自HCV、西尼羅河病毒或黃熱病病毒。通式(I)的化合物還可用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，所述心血管疾病例如心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、心絞痛、血管神經(jīng)性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律失常、心律失常性右心室發(fā)育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房纖顫、貝赫切特綜合癥、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴(kuò)大、充血性心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預(yù)防、頸動脈狹窄、腦出血、變應(yīng)性肉芽腫綜合癥、糖尿病、埃布斯坦氏異常、艾森門格氏復(fù)合癥、膽固醇栓塞、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、纖維肌性發(fā)育異常、先天性心臟缺損、心臟病、充血性心力衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發(fā)作、硬腦膜外血腫、硬膜下血腫、希-林二氏病、充血、高血壓、肺動脈高壓、肥厚性增長、左心室肥大、右心室肥大、左心發(fā)育不全綜合征、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、血管-骨肥大綜合癥、側(cè)髓綜合征、長QT綜合征二尖瓣脫垂、煙霧病、粘膜皮膚淋巴結(jié)綜合征、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、外周血管疾病、靜脈炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病、再狹窄、Sneddon綜合征、狹窄、上腔靜脈綜合征、綜合征X、心動過速、高安動脈炎、遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、顳動脈炎、法樂(氏)四聯(lián)癥、血栓閉塞性血管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室纖顫、威廉斯綜合征、外周血管疾病、靜脈曲張和腿部潰瘍、深靜脈血栓形成、沃-帕-懷綜合征。優(yōu)選為心臟肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、咽峽炎、心絞痛、心律失常、心血管疾病預(yù)防、心肌病、充血性心力衰竭、心肌梗塞、肺動脈高壓、肥厚性增長、再狹窄、狹窄、血栓形成和動脈硬化。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)的化合物用于治療和/或預(yù)防疾病(特別是上述疾病)的用途。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的通式(I)化合物用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，所述疾病特別是肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)。本發(fā)明的另一主題是用于治療和/或預(yù)防上述疾病的方法中的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選主題是本發(fā)明的化合物，其用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法中。本發(fā)明的另一主題是本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疾病(特別是上述疾病)的藥物中的用途。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選主題是本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的藥物中的用途。本發(fā)明的另一主題是使用有效量的本發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防疾病(特別是上述疾病)的方法。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選主題是治療和/或預(yù)防肺癌(特別是非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌(特別是是激素非依賴性人前列腺癌)、宮頸癌(包括多重耐藥的人宮頸癌)、結(jié)直腸癌、黑素瘤、卵巢癌或白血病(特別是急性髓性白血病)的方法。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合，其包含本發(fā)明通式(I)的化合物與至少一種或多種其他活性成分的組合。本文使用的術(shù)語“藥物組合”是指至少一種作為活性成分的本發(fā)明通式(I)的化合物和至少一種其他活性成分的組合，其具有或不具有其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑。本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明通式(I)的化合物與惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的佐劑的組合。本文使用的術(shù)語“藥物組合物”是指至少一種藥物活性劑以及至少一種其他成分、載體、稀釋劑和/或溶劑的蓋侖制劑。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明的藥物組合和/或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防疾病(特別是上述疾病)的用途。式(I)的化合物可作為單獨(dú)的藥物制劑給藥，或與一種或多種其他治療劑聯(lián)合給藥，其中所述聯(lián)合不引起不可接受的副作用。這種藥物組合療法包括給藥含式(I)的化合物和一種或多種其他治療劑的單一藥物劑量制劑，以及給藥在其各自的分開藥物劑量制劑中的式(I)的化合物和每一種其他治療劑。例如，式(I)的化合物和治療劑可以單一口服劑量組合物(如片劑或膠囊劑)一起給藥至患者，或者每種試劑可以分開的劑量制劑給藥。當(dāng)使用分開的劑量制劑時(shí)，式(I)的化合物和一種或多種其他治療劑可基本同時(shí)(例如，并行)給藥或在分別錯(cuò)開的時(shí)間(例如，依次)給藥。具體地，可與其他抗腫瘤劑以固定組合或分開組合使用本發(fā)明的化合物，所述其他抗腫瘤劑為例如烷化劑、代謝拮抗物、源自植物的抗腫瘤劑、激素治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、喜樹堿衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素和/或生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，抗血管生成化合物和其他抗腫瘤藥物。在這點(diǎn)上，以下是可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的第二試劑的實(shí)例的非限制性列表:·烷化劑，包括但不限于，氮芥N-氧化物、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲密胺(altretamine)、阿帕齊醌(apaziquone)、溴他利星(brostallicin)、苯達(dá)莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、馬磷酰胺(mafosfamide)、苯達(dá)莫司汀(bendamustin)和二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；鉑配位的烷基化化合物，包括但不限于，順鉑、卡鉑、依鉑、洛鉑、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、和沙鉑；·代謝拮抗劑，包括但不限于，氨甲蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核糖苷(6-mercaptopurineriboside)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、單獨(dú)或與甲酰四氫葉酸(leucovorin)組合的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabineocfosfate)、伊諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabin)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、羥基脲(hydr氧基urea)、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、ocfosfite、培美曲塞二鈉(disodiumpremetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、吡利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、triapine、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新堿(vincristine)和長春瑞濱(vinorelbine)；·激素治療劑，包括但不限于，依西美坦(exemestane)、醋酸亮丙瑞林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法羅唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥基類固醇脫氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17，20裂解酶抑制劑如醋酸阿比特龍(abirateroneacetate)、5-α還原酶抑制劑如非那雄胺(finasteride)和愛普列特(epristeride)、抗雌激素類如枸櫞酸他莫昔芬(tamoxifencitrate)和氟維司群(fulvestrant)、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、抗雄激素類如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、康士得(Casodex)以及抗孕酮類及其組合；·源自植物的抗腫瘤物質(zhì)，包括例如選自有絲分裂抑制劑的那些，例如埃博霉素類(如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)和埃博霉素B(epothiloneB))、長春堿(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多西他賽(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel)；·細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括但不限于阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、氨萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹堿(camptothecin)、10-羥基喜樹堿(10-hydr氧基camptothecin)、9-氨基喜樹堿(9-aminocamptothecin)、二氟替康(diflomotecan)、依立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、艾特咔林(edotecarin)、表阿霉素(epimbicin)、依托泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirambicin)、匹克生瓊(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)及其組合；·免疫學(xué)藥物，包括干擾素類，如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a和干擾素γ-n1以及其他免疫增強(qiáng)劑，如L19-IL2和其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、西佐喃(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、達(dá)利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗(melanomavaccine(Corixa))、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、Vimlizin、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(pemtumomab)和普羅文奇(Provenge)；Merial黑素瘤疫苗；·生物學(xué)反應(yīng)調(diào)節(jié)劑為改變有機(jī)體的防御機(jī)制或改變生物反應(yīng)如組織細(xì)胞的存活、生長或分化以使它們具有抗腫瘤活性的試劑，這類試劑包括，例如，云芝胞內(nèi)糖肽、香菇多糖、西佐喃、畢西巴尼(picibanil)、ProMune、和烏苯美司(ubenimex)；·抗血管生成化合物，包括但不限于，阿維A(acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管抑制素(angiostatin)、脫氫膜海鞘素B(aplidine)、asentar、阿西替尼(axitinib)、西地尼布(recentin)、貝伐單抗(bevacizumab)、brivanibalaninat、西侖吉肽(cilengtide)、康普立停(combretastatin)、DAST、內(nèi)皮抑制素(endostatin)、維甲酰酚胺(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、rebimastat、removab、來那度胺(revlimid)、索拉非尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙利度胺(thalidomide)、ukrain和vitaxin；·抗體，包括但不限于，曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、ticilimumab、易普利姆瑪(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗(oregovomab)和阿侖單抗(alemtuzumab)；·VEGF抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)、DAST、貝伐單抗(bevacizumab)、舒尼替尼(sunitinib)、西地尼布(recentin)、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(aflibercept)、替拉替尼(telatinib)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、瓦他拉尼(vatalanib)、帕唑帕尼(pazopanib)和蘭尼單抗(ranibizumab)；帕拉底奧(Palladia)·EGFR(HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)和凡德他尼(Zactima)；·HER2抑制劑，例如拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗(tratuzumab)和帕妥珠單抗(pertuzumab)；·mTOR抑制劑，例如替西羅莫司(temsirolimus)、雷帕霉素(sirolimus)/雷帕霉素(Rapamycin)和依維莫司(everolimus)；·c-Met抑制劑；·PI3K和AKT抑制劑；·CDK抑制劑，如roscovitine和夫拉平度(flavopiridol)；·紡錘體組裝檢查點(diǎn)抑制劑和靶向有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、極光激酶抑制劑(例如橙皮素)、檢查點(diǎn)激酶抑制劑和KSP抑制劑；·HDAC抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、貝利司他(belinostat)和LBH589；·HSP90和HSP70抑制劑；·蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)；·絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA119)和Raf抑制劑，如索拉非尼(sorafenib)；·法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)；·酪氨酸激酶抑制劑，包括例如達(dá)沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotibib)、DAST、博舒替尼(bosutinib)、索拉非尼(sorafenib)、貝伐單抗(bevacizumab)、舒尼替尼(sunitinib)、AZD2171、阿西替尼(axitinib)、阿柏西普(aflibercept)、替拉替尼(telatinib)、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)、丙氨酸布立尼布(brivanibalaninate)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瓦他拉尼(vatalanib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、維克替比(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、曲妥珠單抗(tratuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)和c-Kit抑制劑；帕拉底奧(Palladia)、馬賽替尼(masitinib)·維生素D受體激動劑；·Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersensodium)、和棉酚(gossypol)；·分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗；·核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱(gemcitabine)；·腫瘤壞死細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體受體1激動劑，例如，馬帕木單抗(mapatumumab)；·5-羥色胺受體拮抗劑，例如rEV598、扎利羅登(xaliprode)、鹽酸帕洛諾司瓊(palonosetronhydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、Zindol和AB-1001；·整聯(lián)蛋白抑制劑，包括α5-β1整聯(lián)蛋白抑制劑，例如E7820、JSM6425、伏洛昔單抗(volociximab)和內(nèi)皮他丁(endostatin)；·雄激素受體拮抗劑，包括例如，癸酸諾龍(nandrolonedecanoate)、氟甲睪酮(flu氧基mesterone)、Android、Prost-aid、andromustine、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、阿普環(huán)丙孕酮(apo-cyproterone)、阿普氟他胺(apo-flutamide)、醋酸氯地孕酮(chlormadinoneacetate)、色普龍(Androcur)、Tabi、環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate)和尼魯米特(nilutamide)；·芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、睪內(nèi)酯(testolactone)、依西美坦(exemestane)、氨基格魯米特(aminoglutethimide)和福美坦(formestane)；·基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；·其他抗癌劑，包括例如阿利維A酸(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦貝沙羅汀(atrasentanbexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀(fotemustine)、伊班膦酸(ibandronicacid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、I-門冬酰胺酶(I-asparaginase)、丙卡巴肼(procarbazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、羥基脲(hydr氧基carbamide)、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他丁(pentostatin)、他扎羅汀(tazaroten)、萬珂(velcade)、硝酸鎵(galliumnitrate)、坎磷酰胺(canfosfamide)、達(dá)雷那新(darinaparsin)和維生素A酸(tretinoin)。本發(fā)明的化合物也可與放射療法和/或手術(shù)介入聯(lián)合用于癌癥治療。一般而言，將細(xì)胞毒性劑和/或細(xì)胞抑制劑與本發(fā)明的化合物或組合物聯(lián)合使用會起到以下作用：(1)與單獨(dú)給藥一種試劑相比，在減少腫瘤生長或者甚至消除腫瘤上產(chǎn)生更好的功效，(2)提供更少量的所給予的化療試劑的給藥，(3)提供這樣的化療治療——其被患者很好地耐受，并且比使用單一試劑化療和某些其他結(jié)合的治療所觀察到的具有更少的有害藥物并發(fā)癥，(4)提供在哺乳動物(特別是人)中治療更廣范圍的不同癌癥類型，(5)在受治療的患者中提供更高的響應(yīng)率，(6)與標(biāo)準(zhǔn)的化療治療相比，在受治療的患者中提供更長的存活時(shí)間，(7)為腫瘤進(jìn)展提供更長的時(shí)間，和/或(8)與其他癌癥試劑組合產(chǎn)生拮抗效應(yīng)的已知情況相比，產(chǎn)生至少與單獨(dú)使用的試劑的功效和耐受性一樣好的功效和耐受性。另外，式(I)的化合物可照這樣使用，或用于組合物中、用于研究和診斷中或作為分析參照標(biāo)準(zhǔn)品等，這都是本領(lǐng)域公知的。本發(fā)明的化合物可全身和/或局部起作用。為此目的，其可以適合的方式給藥，例如，通過口服、胃腸外、肺部、鼻內(nèi)、舌下、舌、口腔、直腸、真皮、透皮、結(jié)膜或耳部途徑給藥或作為植入物或支架給藥。對于這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以適合的施用形式給藥。適于口服給藥的劑型為，如現(xiàn)有技術(shù)中所述起作用，并快速和/或以修飾形式遞送本發(fā)明的化合物的劑型，其包含晶體和/或無定形化的和/或溶解的形式的本發(fā)明化合物，例如，片劑(包衣片劑或未包衣片劑，例如具有腸溶包衣或溶解延緩的包衣或不溶性包衣和控制本發(fā)明的化合物的釋放的包衣)、在口腔中快速崩解的片劑、或膜劑/壓片劑、膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸液劑、氣溶膠或溶液劑?？蛇M(jìn)行胃腸外給藥，同時(shí)避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心臟內(nèi)、椎內(nèi)或腰髓內(nèi))或包含吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))。尤其適于胃腸外給藥的劑型為溶液劑、懸液劑、乳劑、凍干劑和無菌粉劑形式的注射和輸注制品。適于其他給藥途徑的實(shí)例為用于吸入的藥物形式(尤其是粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑/溶液劑/噴霧劑；待經(jīng)舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/壓片劑或膠囊劑、栓劑、用于眼或耳的制品、陰道膠囊劑、水性混懸劑(洗劑、振蕩合劑)、親脂性懸液劑、軟膏劑、乳膏劑、透皮治療系統(tǒng)(例如硬膏劑)、乳劑、糊劑、泡沫劑、撲粉劑、植入物或支架。本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化為所述的劑型。這可用本身已知的方式，通過與惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的佐劑混合來進(jìn)行。這些佐劑尤其包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機(jī)色素，例如鐵氧化物)以及調(diào)味劑和/或矯味劑。此外，本發(fā)明提供包含至少一種本發(fā)明的化合物，通常連同一種或多種惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的佐劑的藥品，以及它們用于上述目的的用途。當(dāng)本發(fā)明的化合物被作為藥物給藥至人類或動物時(shí)，它們本身可給藥或者可作為包含例如0.1％-99.5％(更優(yōu)選地，0.5％-90％)的活性成分以及一種或多種惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的佐劑的藥物組合物給藥。無論選擇何種給藥途徑，本發(fā)明的通式(I)的化合物和/或本發(fā)明的藥物組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法配制成可藥用的劑型?？筛淖儽景l(fā)明的藥物組合物中的活性成分給藥的實(shí)際劑量水平和時(shí)間過程，以獲得可有效實(shí)現(xiàn)特定患者的所需治療響應(yīng)而不會對所述患者產(chǎn)生毒性的活性成分的量。材料和方法:除非另有說明，以下測試和實(shí)施例中的百分比數(shù)據(jù)是重量百分比；份是重量份。各情況中的液體/液體溶液的溶劑比、稀釋比和濃度數(shù)據(jù)均基于體積計(jì)。在所選的生物實(shí)驗(yàn)中對實(shí)施例進(jìn)行了一次或多次測試。當(dāng)進(jìn)行一次以上的測試時(shí)，數(shù)據(jù)被報(bào)告為平均值或中位值，其中·所述平均值——也稱算術(shù)平均值——表示所獲得的值之和除以所測試的次數(shù)，以及·所述中位值表示一組值以升序或降序排列時(shí)的中間數(shù)。如果數(shù)據(jù)集中的值的數(shù)目為奇數(shù)，則中位值為中間值。如果數(shù)據(jù)集中的值的數(shù)目為偶數(shù)，則中位值為兩個(gè)中間值的算術(shù)平均值。對實(shí)施例進(jìn)行了一次或多次合成。當(dāng)進(jìn)行一次以上的合成時(shí)，生物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)表示使用來自一個(gè)或多個(gè)合成組的測試的數(shù)據(jù)集計(jì)算的平均值或中位值?；衔锏捏w外藥理學(xué)性質(zhì)可以根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)和方法測定。1a.CDK9/CycT1激酶實(shí)驗(yàn):使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明化合物的CDK9/CycT1抑制活性進(jìn)行定量:在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)并通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標(biāo)記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(產(chǎn)品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式的C-末端)作為用于激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如JERINIPeptideTechnologies公司(柏林，德國)。對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)中，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mMTris/HClpH8.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的CDK9/CycT1的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來起始激酶反應(yīng)，并將所得的混合物在22℃下孵育25分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK9/CycT1的濃度，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在1μg/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mMHEPES/NaOHpH7.0的100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈霉抗生物素蛋白-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1小時(shí)以使在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈霉抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMGLabtechnologies，奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量了在350nm處激發(fā)之后，在620nm處和在665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化的底物的量的量度。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個(gè)不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備得到所述稀釋系列)的測試化合物進(jìn)行測試，各濃度測試兩個(gè)值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計(jì)算IC50值。1b.CDK9/CycT1高ATP激酶實(shí)驗(yàn)使用以下段落中所述的CDK9/CycT1TR-FRET實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明的化合物在酶和測試化合物預(yù)孵育后于高ATP濃度下的CDK9/CycT1抑制活性進(jìn)行定量。在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)且通過Ni-NTA親和色譜法純化的重組全長His標(biāo)記的人CDK9和CycT1購自Invitrogen(商品編號PV4131)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式存在的C-末端)作為用于激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如公司JERINIpeptidetechnologies(柏林，德國)。對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mMTris/HClpH8.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK9/CycT1的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，3.3mM＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.67μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為1μM)的溶液來起始激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃下孵育25分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK9/CycT1的濃度，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在0.5μg/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mMHEPES/NaOHpH7.0的100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清白蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1小時(shí)，以使在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在HTRF讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMGLabtechnologies,奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量了在350nm處激發(fā)之后，在620nm處和在665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和在622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化的底物的量的量度。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個(gè)不同濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO中的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備得到所述稀釋系列)的測試化合物進(jìn)行測試，各濃度測試兩個(gè)值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計(jì)算IC50值。2a.CDK2/CycE激酶實(shí)驗(yàn):使用以下段落中所述的CDK2/CycETR-FRET實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明化合物的CDK2/CycE抑制活性進(jìn)行定量:在昆蟲細(xì)胞(Sf9)中表達(dá)且通過谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinaseGmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式存在的C-末端)作為用于激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如公司JERINIPeptideTechnologies(柏林，德國)。對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mMTris/HClpH8.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的三磷酸腺苷(ATP，16.7μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為10μM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來起始激酶反應(yīng)，并將所得的混合物在22℃下孵育25分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK2/CycE的濃度，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在130ng/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mMHEPES/NaOHpH7.0的100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清蛋白)TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]以及1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077])的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1小時(shí)，以使在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TE-FRET讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMGLabtechnologies,奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量了在350nm處激發(fā)之后，在620nm處和在665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化的底物的量的量度。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上在對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個(gè)不同的濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備得到所述稀釋系列)的測試化合物進(jìn)行測試，各濃度測試兩個(gè)值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計(jì)算IC50值。2b.CDK2/CycE高ATP激酶實(shí)驗(yàn):使用以下段落中所述的CDK2/CycETR-FRET(TR-FRET＝時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移)實(shí)驗(yàn)對本發(fā)明的化合物在2mM三磷酸腺苷(ATP)下的CDK2/CycE抑制活性進(jìn)行定量。在昆蟲細(xì)胞(Sf9)中表達(dá)且通過谷胱甘肽-瓊脂糖凝膠親和色譜法純化的GST和人CDK2的重組融合蛋白以及GST和人CycE的重組融合蛋白購自ProQinaseGmbH(Freiburg，德國)。使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式存在的C-末端)作為用于激酶反應(yīng)的底物，其可購自例如公司JERINIPeptideTechnologies(柏林，德國)。對于測定，將50nl的溶于DMSO的測試化合物的100倍濃縮溶液用移液管移入黑色低容量的384孔微量滴定板(GreinerBio-One，F(xiàn)rickenhausen，德國)中，加入2μl溶于測定緩沖水溶液[50mMTris/HClpH8.0，10mMMgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]的CDK2/CycE的溶液，并將混合物在22℃下孵育15分鐘，以使所述測試化合物在激酶反應(yīng)開始前與酶預(yù)結(jié)合。然后通過添加3μl溶于測定緩沖液的ATP(3.3mM＝>在5μl測定體積中的終濃度為2mM)和底物(1.25μM＝>在5μl測定體積中的終濃度為0.75μM)的溶液來起始激酶反應(yīng)，并將所得混合物在22℃下孵育25分鐘以進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)酶批次的活性調(diào)節(jié)CDK2/CycE的濃度，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)剡x擇以使以使測定處于線性范圍內(nèi)，一般的濃度在15ng/mL的范圍內(nèi)。通過添加5μl的溶于EDTA水溶液(溶于100mMHEPES/NaOHpH7.0的100mMEDTA、0.2％(w/v)牛血清蛋白)的TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈酶抗生物素蛋白-XL665[CisbioBioassays，Codolet，法國]和1nM的來自BDPharmingen的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[#558389]和1.2nMLANCEEU-W1024標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產(chǎn)品編號AD0077，或者可使用來自CisbioBioassays的鋱穴合物標(biāo)記的抗小鼠IgG抗體])的溶液來終止反應(yīng)。將所得混合物在22℃下孵育1小時(shí)，以使在磷酸化的生物素化的肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物。接著通過測量從Eu-螯合物到鏈酶抗生物素蛋白-XL的共振能量轉(zhuǎn)移來評估磷酸化的底物的量。因此，在TE-FRET讀數(shù)儀(例如Rubystar(BMGLabtechnologies,奧芬堡，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在350nm處激發(fā)之后，在620nm處和在665nm處的熒光發(fā)射。將在665nm處和在622nm處的發(fā)射的比率作為磷酸化的底物的量的量度。將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化(沒有抑制劑的酶反應(yīng)＝0％抑制，具有所有其他測定組分但沒有酶＝100％抑制)。通常，在同一微量滴定板上對20μM-0.1nM范圍內(nèi)的11個(gè)不同的濃度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，在測定前在溶于DMSO的100倍濃縮溶液的水平上通過連續(xù)的1:3.4稀釋分別制備得到所述稀釋系列)的測試化合物進(jìn)行測試，各濃度測試兩個(gè)值，并使用內(nèi)部軟件通過4參數(shù)擬合計(jì)算IC50值。3.增殖實(shí)驗(yàn):將經(jīng)培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(HeLa，人宮頸腫瘤細(xì)胞，ATCCCCL-2；NCI-H460，人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞，ATCCHTB-177；A2780，人卵巢癌細(xì)胞，ECACC#93112519；DU145，激素非依賴性人前列腺癌細(xì)胞，ATCCHTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重耐藥性的人宮頸癌細(xì)胞，EPO-GmbHBerlin；Caco-2，人結(jié)腸直腸癌細(xì)胞，ATCCHTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細(xì)胞，ATCCCRL-6475)以5,000個(gè)細(xì)胞/孔(DU145，HeLa-MaTu-ADR)、3,000個(gè)細(xì)胞/孔(NCI-H460，HeLa)、2,500個(gè)細(xì)胞/孔(A2780)、1,500個(gè)細(xì)胞/孔(Caco-2)、或1,000個(gè)細(xì)胞/孔(B16F10)的密度鋪板于96孔多滴定板中的200μL補(bǔ)充有10％胎牛血清的各自生長培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，將一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞用結(jié)晶紫染色(參見下文)，同時(shí)將其他板的培養(yǎng)基用新鮮的培養(yǎng)基(200μl)替換，向其中加入不同濃度(0μM，以及0.001-10μ范圍內(nèi)的濃度；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)的測試物質(zhì)。將細(xì)胞在測試物質(zhì)的存在下孵育4天。通過用結(jié)晶紫對細(xì)胞進(jìn)行染色測定細(xì)胞增殖：通過在室溫下添加20μl/測量點(diǎn)的11％戊二醛溶液將細(xì)胞固定15分鐘。在將所固定的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)后，將板在室溫下干燥。通過添加100μl/測量點(diǎn)的0.1％結(jié)晶紫溶液(pH3.0)對細(xì)胞進(jìn)行染色。在將經(jīng)染色的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)后，將板在室溫下干燥。通過添加100μl/測量點(diǎn)的10％乙酸溶液將染料溶解。使用光度法在595nm波長下測定消光值。通過將所測量的值標(biāo)準(zhǔn)化為零點(diǎn)板的消光值(＝0％)和未處理的(0μm)細(xì)胞的消光值(＝100％)來計(jì)算以百分比計(jì)的細(xì)胞數(shù)目的變化。通過4參數(shù)擬合來測定IC50值(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)。將非粘附性MOLM-13人急性髓系白血病細(xì)胞(DSMZACC554)以5,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度鋪板于96孔多滴定板中的100μL補(bǔ)充有10％胎牛血清的生長培養(yǎng)基中。24小時(shí)后，使用CellTitre-Glo發(fā)光法細(xì)胞活力檢測試劑盒(Promega)測定一個(gè)板(零點(diǎn)板)中的細(xì)胞存活率，同時(shí)將50μL含基質(zhì)的測試化合物加入其他板的孔中(終濃度范圍為0.001-10μM，用DMSO來控制；溶劑二甲基亞砜的終濃度為0.5％)。在暴露72小時(shí)后使用CellTitre-Glo發(fā)光法細(xì)胞活力檢測試劑盒(Promega)評估細(xì)胞存活率。通過對測量數(shù)據(jù)進(jìn)行4參數(shù)擬合來測定IC50值(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)，其被標(biāo)準(zhǔn)化為經(jīng)賦形劑(DMSO)處理的細(xì)胞(＝100％)和在化合物暴露之前立即獲取的測量讀數(shù)(＝0％)。4.平衡搖瓶溶解度測定:4a)水中熱力學(xué)溶解度通過平衡搖瓶方法測定化合物在水中的熱力學(xué)溶解度(參見例如:E.H.Kerns,L.Di:Drug-likeProperties:Concepts,StructureDesignandMethods,276-286,Burlington,MA,AcademicPress,2008)。制備藥物的飽和溶液并將所述溶液混合24小時(shí)以確保達(dá)到平衡。將所述溶液離心以除去不溶部分，使用標(biāo)準(zhǔn)校正曲線測定溶液中化合物的濃度。為制備樣品，稱量2mg固體化合物于4mL的玻璃小瓶中。加入1mLpH6.5的磷酸鹽緩沖液。將該懸浮液在室溫下攪拌24小時(shí)。然后離心所得溶液。為制備用于標(biāo)準(zhǔn)校正的樣品，將2mg固體樣品溶解于30mL乙腈中。超聲后，用水將所得溶液稀釋至50mL。使用UV-檢測通過HPLC對樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定量。對于每個(gè)樣品，制備一式三份的兩個(gè)注射體積(5μl和50μl)。對于標(biāo)準(zhǔn)品，制備三個(gè)注射體積(5μl、10μl和20μl)。色譜條件:HPLC柱:XterraMSC182.5μm4.6×30mm注射體積:樣品:3×5μl和3×50μl標(biāo)準(zhǔn)品:5μl、10μl、20μl流速:1.5mL/min流動相:酸性梯度:A:水/0.01％TFAB:乙腈/0.01％TFA0min→95％A5％B0-3min→35％A65％B，線性梯度3-5min→35％A65％B，等度5-6min→95％A5％B，等度UV檢測器:最大吸收附近的波長(200nm至400nm之間)樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積以及溶解度值(以mg/l計(jì))的計(jì)算使用HPLC軟件(WatersEmpower2FR)確定。4b)在pH4的檸檬酸鹽緩沖液中的熱力學(xué)溶解度通過平衡搖瓶方法測定熱力學(xué)溶解度[文獻(xiàn):EdwardH.KernsandLiDi(2008)SolubilityMethodsin:Drug-likeProperties:Concepts,StructureDesignandMethods,p276-286.Burlington,MA:AcademicPress]。制備藥物的飽和溶液并將所述溶液混合24小時(shí)以確保達(dá)到平衡。將所述溶液離心以除去不溶部分，用標(biāo)準(zhǔn)校正曲線測定溶液中化合物的濃度。為制備樣品，稱量1.5mg固體化合物于4mL的玻璃小瓶中。加入1mlpH4的檸檬酸鹽緩沖液。將該懸浮液放在攪拌器上并在室溫下混合24小時(shí)。然后將所得溶液離心。為制備用于標(biāo)準(zhǔn)校正的樣品，將0.6mg固體樣品溶解于19ml1:1的乙腈/水中。超聲后，用1:1的乙腈/水將該溶液定容至20ml。用UV-檢測通過HPLC對樣品和標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行定量。對于每個(gè)樣品，制備一式三份的兩個(gè)注射體積(5μl和50μl)。對于標(biāo)準(zhǔn)品，制備三個(gè)注射體積(5μl、10μl和20μl)。化學(xué)藥品:pH4的檸檬酸鹽緩沖液(MERCKArt.109435；由11,768g檸檬酸、4,480g氫氧化鈉、1,604g氯化氫組成的1L緩沖液)色譜條件如下：HPLC柱:XterraMSC182.5μm4.6×30mm注射體積:樣品:3×5μl和3×50μl標(biāo)準(zhǔn)品:5μl、10μl、20μl流速:1.5ml/min流動相:酸性梯度：A:水/0.01％TFAB:乙腈/0.01％TFA0min:95％A5％B0-3min:35％A65％B，線性梯度3-5min:35％A65％B，等度5-6min:95％A5％B，等度UV檢測器:最大吸收附近的波長(200nm至400nm之間)樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積以及溶解度值(以mg/l計(jì))的計(jì)算使用HPLC軟件(WatersEmpower2FR)確定。樣品和標(biāo)準(zhǔn)品的峰面積以及溶解度值(以mg/l計(jì))的計(jì)算使用HPLC軟件(WatersEmpower2FR)確定。5.Caco-2滲透實(shí)驗(yàn):將Caco-2細(xì)胞(購自DSMZBraunschweig，德國)以4.5×104個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在24孔插入板(0.4μm孔徑)上，并使其在補(bǔ)充有10％胎牛血清、1％GlutaMAX(100x，GIBCO)、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素(GIBCO)和1％非必需氨基酸(100x)的DMEM培養(yǎng)基中生長15天。將細(xì)胞保持在37℃，潮濕的5％CO2氣氛中。每2-3天換一次培養(yǎng)基。在進(jìn)行滲透實(shí)驗(yàn)之前，將培養(yǎng)基用不含F(xiàn)CS的hepes-碳酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液(pH7.2)替換。測量跨膜電阻(TEER)以評估單層的完整性。將測試化合物預(yù)先溶解于DMSO，并將其以在轉(zhuǎn)運(yùn)緩沖液中的2μM的終濃度加入到頂端隔室或基底外側(cè)隔室。在37℃下孵育2個(gè)小時(shí)之前和之后，從兩個(gè)隔室中取樣。在用甲醇沉淀后，通過LC/MS/MS分析法進(jìn)行化合物含量的分析。計(jì)算頂端到基底外側(cè)(A→B)方向和基底外側(cè)到頂端(B→A)方向的滲透率(Papp)。使用以下方程式計(jì)算表觀滲透率：Papp＝(Vr/Po)(1/S)(P2/t)其中Vr是接收室中的培養(yǎng)基的體積，Po是在t＝0時(shí)，所測量的供給室中的測試藥物的峰面積或峰高，S是單層的表面積，P2是在孵育2小時(shí)后，所測量的接收室中的測試藥物的峰面積，并且t是孵育時(shí)間。通過將PappB-A除以PappA-B計(jì)算基底外側(cè)(B)到頂端(A)的外排率。另外，計(jì)算了化合物回收率。將以下參照化合物用于滲透性級別的分類：安替比林(Antipyrine)、哌唑嗪(Pyrazosin)、維拉帕米(Verapamil)、氟伐他氟伐他汀(Fluvastatin)、西咪替丁(Cimetidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、阿替洛爾(Atenolol)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)。6.碳酸酐酶實(shí)驗(yàn)該實(shí)驗(yàn)的原理是基于通過碳酸酐酶水解4-硝基苯基乙酸酯(Pocker&Stone,Biochemistry,1967,6,668)，然后用96-通道分光光度計(jì)在400nm下對染色產(chǎn)物4-硝基苯酚鹽進(jìn)行光度測定。將2μL溶于DMSO(100倍終濃度)的濃度范圍為0.03-10μmol/L(最終)的測試化合物，用移液管(一式四份)移入到96-孔微量滴定板的孔中。將含有溶劑而不含測試化合物的孔作為參照值(1.不含碳酸酐酶的孔用于校正底物的非酶促水解，2.含碳酸酐酶的孔用于測定非抑制的酶的活性)。將188μL測定緩沖液(10mmol/LTris/HCl，pH7.4，80mmol/LNaCl)——其含或不含用于測定碳酸酐酶-1抑制的3單位/孔的碳酸酐酶-1[＝人碳酸酐酶-1(Sigma，#C4396)]、或用于測定碳酸酐酶-2抑制的3單位/孔的碳酸酐酶-2[＝人碳酸酐酶-2(Sigma，#C6165)]——用移液管移入到所述微量滴定板的孔中。通過加入10μL的底物溶液(1mmol/L4-硝基苯基乙酸酯(Fluka#4602)，溶于無水乙腈(最終的底物濃度:50μmol/L))起始酶促反應(yīng)。將板在室溫下孵育15分鐘。使用光度法在400nm的波長下測量吸收值。將所測的值標(biāo)準(zhǔn)化為不含酶(＝100％抑制)的孔中的反應(yīng)物的吸收值以及含非抑制的酶(＝0％抑制)的孔中的反應(yīng)物的吸收值之后，計(jì)算酶抑制。使用公司自己的軟件通過4參數(shù)擬合測定了IC50值。制備實(shí)施例化合物的合成優(yōu)選根據(jù)方案1-6所示的一般合成順序進(jìn)行本發(fā)明式(I)的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的合成。除了以下描述的所述路線外，也可根據(jù)有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識使用其他路線來合成所述靶化合物。因此，以下方案中所示例的轉(zhuǎn)換順序并不意在進(jìn)行限制，并且可結(jié)合各種方案中的合適的合成步驟以形成另外的合成順序。另外，可在所示例的轉(zhuǎn)換之前和/或之后實(shí)現(xiàn)任意取代基R1、R2、R3、R4和/或R5的互換。這些修飾可以是例如保護(hù)基團(tuán)的引入、保護(hù)基團(tuán)的裂解、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、置換或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)換包括引入允許取代基的進(jìn)一步互換的官能度的那些。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)及其引入和裂解是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(參見例如T.W.GreeneandP.G.M.WutsinProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdedition,Wiley1999)。隨后的段落中描述了具體的實(shí)施例。另外，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，可能的是，可進(jìn)行兩個(gè)或多個(gè)連續(xù)的步驟而在所述步驟之間不進(jìn)行分離凈化(后處理)，例如，“一鍋法”反應(yīng)?；莵啺凡糠值膸缀谓Y(jié)構(gòu)使通式(I)的化合物具有手性。將外消旋磺亞胺分離成其對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法實(shí)現(xiàn)，優(yōu)選通過在手性固定相上的制備型HPLC。方案1示出了通式(I)的化合物的優(yōu)選的合成方法。在第一步中，將2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1；CAS#884494-49-9)與式(2)的硼酸衍生物R2-B(OR)2(其中R2如通式(I)的化合物所定義)反應(yīng)，得到式(3)的化合物。所述硼酸衍生物(2)可以是硼酸(R＝-H)或硼酸的酯，例如硼酸的異丙酯(R＝-CH(CH3)2)，優(yōu)選為衍生自頻哪醇的酯，其中所述硼酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷(R-R＝-C(CH3)2-C(CH3)2-)。所述偶聯(lián)反應(yīng)通過鈀催化劑催化，例如通過Pd(0)催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4]、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)[Pd2(dba)3]催化，或通過Pd(II)催化劑如二氯二(三苯基膦)-鈀(II)[Pd(PPh3)2Cl2]、乙酸鈀(II)和三苯基膦鈀(II)催化，或通過[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀催化。該反應(yīng)優(yōu)選在如1,2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)、DMF、DME、THF或異丙醇的溶劑和水的混合物中，在如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀的堿的存在下進(jìn)行。(綜述:D.G.Hall,BoronicAcids,2005WILEY-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,ISBN3-527-30991-8及其引用的參考文獻(xiàn))。所述反應(yīng)在從室溫(即，約20℃)到各個(gè)溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。此外，所述反應(yīng)可使用壓力管和微波爐在沸點(diǎn)以上的溫度下進(jìn)行。所述反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)1-36小時(shí)后完成。在第二步中，式(3)的化合物與合適的式(4)的吡啶-2-胺(其中R1、R3和R4如通式(I)的化合物所定義)反應(yīng)，得到式(5)的化合物。所述偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版.:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的二氧六環(huán)使用溶于二氧六環(huán)的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行3-48小時(shí)。在第三步中，式(5)的化合物的亞胺化得到了相應(yīng)的式(6)的硫亞胺(參見例如:a)C.Bolmetal,OrganicLetters,2004,6,1305；b)J.Krügeretal,WO2012/038411)。優(yōu)選在溶于作為溶劑的環(huán)醚(如四氫呋喃和二氧六環(huán)或其混合物)的叔丁醇的堿金屬鹽(如叔丁醇鈉)的存在下，使式(5)的化合物與三氟乙酰胺及合適的氧化劑(如1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲)反應(yīng)來進(jìn)行所述亞胺化。將式(6)的硫亞胺氧化后，接著將三氟乙酰基基團(tuán)去保護(hù)，得到式(I)的N-未保護(hù)的磺亞胺(R5＝H)(參見例如:a)A.Plantetal,WO2006/037945；b)J.Krügeretal,WO2012/038411)。優(yōu)選通過使式(6)的化合物與高錳酸的堿金屬鹽(如高猛酸鉀)在作為溶劑的式C1-C2-C(O)-C1-C2-烷基的脂肪酮(如丙酮)中反應(yīng)來進(jìn)行所述氧化。如果存在于式(6)的化合物中的三氟乙酰基基團(tuán)還未在上述氧化過程中被切除，則可通過在合適的醇(如脂肪醇C1-C6-烷基-OH，優(yōu)選甲醇)中用合適的堿(如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，優(yōu)選碳酸鉀)處理所得的中間體來將所述三氟乙?；鶊F(tuán)去除。還優(yōu)選通過使式(6)的化合物和基于過氧單磺酸鹽的氧化劑(如(CASNo.37222-66-5))在合適的溶劑混合物(如甲醇/水以及(根據(jù)情況需要)額外的DMF)中反應(yīng)，同時(shí)用氫氧化鉀水溶液控制反應(yīng)混合物的pH來進(jìn)行所述氧化，以得到式(I)(R5＝H)的N-未保護(hù)的磺亞胺。式(4)的吡啶-2-胺在某些情況下是市售可得的，或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如，由相應(yīng)的4-羥基甲基吡啶-2-胺通過將包含于其中的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為合適的離去基團(tuán)(如氯或溴)，然后用通式R1-SH(其中R1如通式(I)的化合物所定義)中的巰基進(jìn)行親核置換來制備。如果需要的話，可通過合適的保護(hù)基團(tuán)將存在于所述4-羥基甲基吡啶-2-胺中的氨基基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。存在于類似物中的氨基基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)以及它們的引入和去除的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，參見例如T.W.GreeneandP.G.M.Wutsin:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第三版,Wiley(1999)。式R1-SH的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以多種形式進(jìn)行商購?？蓪⑹?I)(R5＝H)的N-未保護(hù)的磺亞胺基進(jìn)行反應(yīng)以得到式(I)的N-官能化的衍生物。有多種通過磺亞胺基團(tuán)的氮的官能化來制備N-官能化的磺亞胺的方法：-烷基化:參見例如:a)U.Lückingetal,US2007/0232632；b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922；c)C.Bolmetal,Synthesis2009,10,1601。-?；?參見例如:a)C.Bolmetal,Chem.Europ.J.2004,10,2942；b)C.Bolmetal,Synthesis2002,7,879；c)C.Bolmetal,Chem.Europ.J.2001,7,1118。-芳基化:參見例如:a)C.Bolmetal,Tet.Lett.1998,39,5731；b)C.Bolmetal.,J.Org.Chem.2000,65,169；c)C.Bolmetal,Synthesis2000,7,911；d)C.Bolmetal,J.Org.Chem.2005,70,2346；e)U.Lückingetal,WO2007/71455。-與異氰酸酯的反應(yīng):參見例如:a)V.J.Baueretal,J.Org.Chem.1966,31,3440；b)C.R.Johnsonetal,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594；c)S.Allenmarketal,ActaChem.Scand.Ser.B1983,325；d)U.Lückingetal,US2007/0191393。-與磺酰氯的反應(yīng):參見例如:a)D.J.Crametal,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369；b)C.R.Johnsonetal,J.Org.Chem.1978,43,4136；c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418；d)D.Craigetal,Tet.1995,51,6071；e)U.Lückingetal,US2007/191393。-與氯甲酸酯的反應(yīng):參見例如:a)P.B.Kirbyetal,DE2129678；b)D.J.Crametal,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stossetal,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lückingetal,WO2005/37800。-與溴氰(bromocyane)的反應(yīng):參見例如:a)D.T.Saueretal,InorganicChemistry1972,11,238；b)C.Bolmetal,Org.Lett.2007,9,2951；c)U.Lückingetal,WO2011/29537。本發(fā)明式(I)的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的替代合成方法描述于方案2中。在第一步中，將式(3)的化合物(其中R2如通式(I)的化合物所定義)與合適的式(7)的吡啶-2-胺(其中R3和R4如通式(I)的化合物所定義)反應(yīng)，得到式(8)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于二氧六環(huán)的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行3-48小時(shí)。式(7)的吡啶-2-胺在某些情況下是市售可得的，或可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如通過還原其相應(yīng)的羧酸或酯。在第二步中，將式(8)的化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)的化合物所定義)轉(zhuǎn)化為式(9)的化合物(其中R2、R3和R4如通式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯或溴)。優(yōu)選本文所述的，將溶于NMP或DMF和DCM的氯化亞砜用于形成芐基氯衍生物(LG＝Cl)?？墒褂萌苡贒CM的四溴甲烷和三苯基膦形成芐基溴衍生物(LG＝Br)(參見例如:Pollaetal,BioorganicandMedicinalChemistry,2004,12,1151)。在第三步中，在堿性條件下，通過與式R1SH的合適的硫醇(其中R1如式(I)的化合物所定義)反應(yīng)，式(9)的化合物被轉(zhuǎn)化為式(5)的硫醚(其中R1、R2、R3和R4如通式(I)的化合物所定義)，得到了相應(yīng)的式(5)的硫醚(參見例如:Sammondetal,Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,3519)。式R1-SH的硫醇是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以多種形式進(jìn)行商購。在最后一步中，如方案1中所述，將式(5)的硫醚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)磺亞胺。本發(fā)明式(I)的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的另一替代合成方法描述于方案3中。在第一步中，將式(3)的化合物(其中R2如通式(I)的化合物所定義)轉(zhuǎn)化為式(10)的5-氟-吡啶-2-胺。該反應(yīng)可以通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于THF的雙(三甲基硅基)氨基鋰、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基。所述反應(yīng)優(yōu)選在油浴中于60℃在氬氣氣氛下進(jìn)行3-24小時(shí)。在第二步中，將式(10)的化合物與式(11)的合適的吡啶衍生物(其中R1、R3和R4如通式(I)的化合物所定義，并且其中LG代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯)反應(yīng)，得到式(5)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可以通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于二氧六環(huán)的三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)和碳酸銫。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行3-48小時(shí)。還優(yōu)選本文所述的使用溶于甲苯和NMP的氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基和磷酸鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100-130℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行2-24小時(shí)。在最后一步中，如方案1中所述，將式(5)的硫醚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺亞胺。式(11)的吡啶衍生物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如以與上述用于式(4)的吡啶胺和方案2中用于將式(9)的中間體轉(zhuǎn)化為式(5)的硫醚的類似的方式，使用式R1-SH的硫醇(其中R1如通式(I)的化合物所定義)將鹵代甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)化為存在于式(11)的化合物中的硫醚。所述鹵代甲基吡啶前體是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且在某些情況下是市售可得的。本發(fā)明式(I)的化合物的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的另一替代合成方法描述于方案4中。在第一步中，將式(10)的化合物(其中R2如通式(I)的化合物所定義)與式(12)的合適的吡啶衍生物(其中R3和R4如通式(I)的化合物所定義，且其中LG代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯)反應(yīng)，得到式(8)的化合物。該偶聯(lián)反應(yīng)可以通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于甲苯和NMP的氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基和磷酸鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100-130℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行2-24小時(shí)。在隨后的步驟中，首先如方案2中所述將式(8)的苯甲醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(5)的硫醚，然后如方案1所述轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的磺亞胺。式(12)的吡啶衍生物是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可以多種形式進(jìn)行商購。本發(fā)明式(I)的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的另一替代合成方法描述于方案5中。在第一步中，將式(11)的硫醚(其中R1、R3和R4如通式(I)的化合物所定義，且其中LG代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯)氧化成相應(yīng)的式(13)的亞砜。有許多將硫醚氧化成相應(yīng)的亞砜的方法(參見例如:(a)M.H.Alietal,Synthesis1997,764；(b)M.C.Carreno,Chem.Rev.1995,95,1717；(c)I.Pateletal,Org.Proc.Res.Dev.2002,6,225；(d)N.Khiaretal,Chem.Rev.2003,103,3651)。優(yōu)選本文所述的使用過碘酸和氯化鐵(III)。在第二步中，銠-催化的式(13)的亞砜的亞胺化得到相應(yīng)的式(14)的磺亞胺(參見例如:Bolmetal,Org.Lett.2004,6,1305)。在第三步中，將式(10)的化合物(其中R2如通式(I)的化合物所定義)與式(14)的磺亞胺反應(yīng)，得到式(I)的未保護(hù)的磺亞胺(R5＝H)。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′,第二版.:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于甲苯和NMP的氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基和磷酸鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100-130℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行1-24小時(shí)。本發(fā)明的式(I)的5-氟-N-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺衍生物的另一替代合成方法描述于方案6中。在第一步中，通過銠催化的亞胺化，然后在堿性條件下去保護(hù)，將式(13)的亞砜(其中R1、R3和R4如通式(I)的化合物所定義，且其中LG代表離去基團(tuán)，優(yōu)選氯)轉(zhuǎn)化為式(15)的未保護(hù)的磺亞胺(參見例如:Bolmetal,Org.Lett.2004,6,1305)。在第二步中，將式(15)的未保護(hù)的磺亞胺(其中R1、R3和R4如通式(I)化合物所定義)通過與溶于吡啶的氯甲酸乙酯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(16)的經(jīng)保護(hù)的磺亞胺(參見例如:a)P.B.Kirbyetal,DE2129678；b)D.J.Crametal,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183；c)P.Stossetal,Chem.Ber.1978,111,1453；d)U.Lückingetal,WO2005/37800)。在第三步中，將式(10)的化合物(其中R2如通式(I)的化合物所定義)與式(16)的磺亞胺反應(yīng)，得到式(I)的經(jīng)保護(hù)的磺亞胺(R5＝C(O)OEt)。該偶聯(lián)反應(yīng)可通過鈀催化的C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行(關(guān)于C-N交叉偶聯(lián)反應(yīng)的綜述參見例如:a)L.Jiang,S.L.Buchwaldin′Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions′第二版:A.deMeijere,F.Diederich,Eds.:Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004)。優(yōu)選本文所述的使用溶于甲苯和NMP的氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物、2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基和磷酸鉀。所述反應(yīng)優(yōu)選在微波爐或油浴中于100-130℃，在氬氣氣氛下進(jìn)行1-24小時(shí)。在最后一步中，將式(I)的經(jīng)保護(hù)的磺亞胺(R5＝C(O)OEt)通過與溶于相應(yīng)的脂肪醇的式C1-C4-烷基-OH的脂肪醇的堿金屬鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(I)的未保護(hù)的磺亞胺(R5＝H)。優(yōu)選本文所述的在60℃下使用溶于乙醇的乙醇鈉。化合物的制備:在化學(xué)品的描述中以及在以下實(shí)施例中使用的縮寫為:br(寬峰)；CDCl3(氘化氯仿)；cHex(環(huán)己烷)；d(雙峰)；dd(雙二重峰)；dtr(雙三重峰)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(二異丙基乙胺)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)，DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亞砜)；eq(當(dāng)量)；ES(質(zhì)譜)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；iPrOH(異丙醇)；mCPBA(間氯過氧苯甲酸)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)；MS(質(zhì)譜；NMP(N-甲基吡咯烷-2-酮)；NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)，NMR(核磁共振)；(三合鹽2KHSO5*KHSO4*K2SO4)；p(五重峰)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的絡(luò)合物)；q(四重峰)；RT(室溫)；s(單峰)；sat.aq.(飽和水溶液)；SiO2(硅膠)；TFA(三氟乙酸)；TFAA(三氟乙酸酐)，THF(四氫呋喃)；tr(三重峰)；trd(三重雙峰)。實(shí)施例的IUPAC名稱使用來自ACDLABS的程序′ACD/Namebatchversion12.01′生成。實(shí)施例1:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺中間體1.1的制備:2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶將溶于1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和2M碳酸鉀水溶液(5.8mL)的2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000mg；3.88mmol；APACPharmaceutical，LLC)、(4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸(660mg；3.88mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和四(三苯基膦)鈀(0)(449mg；0.38mmol)的混合物用氬氣進(jìn)行脫氣。在氬氣氣氛下，將混合物在100℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯和THF稀釋并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用柱色譜法純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(50％))，得到所需產(chǎn)物(947mg；3.70mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.27(m,1H),7.33(m,1H),7.24(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H)。中間體1.2的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基(methylsulfanyl))甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將含有溶于二氧六環(huán)(6.0mL)的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(400mg；1.57mmol)、4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-胺(483mg；3.13mmol；UkrOrgSynthesisLtd.)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(40mg；0.07mmol)和碳酸銫(765mg；2.35mmol)的混合物用氬氣進(jìn)行脫氣。在氬氣氣氛下，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(21mg；0.02mmol)并將混合物在密封的壓力管中在100℃下攪拌5小時(shí)。冷卻后，將該混合物用氯化鈉水溶液稀釋并用DCM(3x)萃取。將合并的有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(30％))，得到所需產(chǎn)物(556mg；1.48mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.15(m,2H),7.61(m,1H),7.40(s,1H),7.35(br,1H),7.29(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H),3.62(s,2H),2.03(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:在氬氣下，將溶于二氧六環(huán)(0.5mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(195mg；1.73mmol)的溶液逐滴加至溶于二氧六環(huán)(0.6mL)的叔丁醇鈉(111mg；1.15mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于二氧六環(huán)(0.6mL)/THF(1.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(247mg；0.86mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于二氧六環(huán)(1.0mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(430mg；1.15mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌60分鐘。在冷卻條件下將混合物用甲苯(2.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(145mg；溶于2.0mL水的1.15mmol)以使混合物的溫度維持在15℃以下。加入氯化鈉的水溶液并且用乙酸乙酯(3x)萃取該混合物。將合并的有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮以得到粗2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺，其沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。將丙酮(6.0mL)和高猛酸鉀(814mg；5.15mmol)加至所得殘留物并且將混合物在50℃下攪拌90分鐘。加入額外的高猛酸鉀(223mg；1.42mmol)并在50℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。最后，加入額外的高猛酸鉀(305mg；1.93mmol)并在50℃下繼續(xù)攪拌150分鐘。冷卻后，過濾該混合物，將殘留物用丙酮洗滌并將合并的濾液濃縮。將所得殘留物溶解于MeOH(60mL)中，加入碳酸鉀(182mg；1.32mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該混合物用氯化鈉水溶液稀釋并用DCM(3x)萃取。將合并的有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(50mg；0.12mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.79(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.36(m,2H),3.80(s,3H),3.72(s,1H),2.88(s,3H)。制備中間體1.2的替代方法:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺中間體1.3的制備:(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇將含有溶于二氧六環(huán)(8.0mL)的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(411mg；1.61mmol)、(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(200mg；1.61mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(418mg；0.72mmol)和碳酸銫(784mg；2.41mmol)的混合物用氬氣基進(jìn)行脫氣。在氬氣氣氛下，加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(147mg；0.16mmol)并將該混合物在100℃下攪拌29小時(shí)。冷卻后，加入額外的(2-氨基吡啶-4-基)甲醇(100mg；0.81mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(118mg；0.20mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(74mg；0.08mmol)，并且將該混合物在100℃下攪拌19小時(shí)。冷卻后，將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉的水溶液洗滌。將有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜純化(DCM/EtOH9:1)，得到所需產(chǎn)物(389mg；1.13mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.66(s,1H),8.17(m,1H),8.05(m,1H),7.80(m,1H),7.51(s,1H),7.31(m,1H),7.06(m,1H),6.88(m,1H),6.75(m,1H),5.31(tr,1H),4.44(d,2H),3.76(s,3H)。終產(chǎn)物的制備(中間體1.2的替代制備):在0℃下，將亞硫酰氯(0.19ml；2.55mmol)逐滴加至溶于DCM(4.0ml)和NMP(0.4ml)的(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(350mg；1.01mmol)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。將混合物用氯化鈉水溶液稀釋并用DCM(3x)萃取。將合并的有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到粗N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，其沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化而被用于下一步驟中。將殘留物重新溶于EtOH(12.0ml)，并將所得溶液冷卻至0℃。在0℃下將甲硫醇鈉(158mg；2.26mmol)分批加入至攪拌的溶液中。將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)后，將其用DCM稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜純化(DCM/EtOH95:5)，得到所需產(chǎn)物(301mg；0.81mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.15(m,2H),7.61(m,1H),7.40(br,2H),7.29(m,1H),6.82(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,3H),3.62(s,2H),2.03(s,3H)。實(shí)施例1的替代制備方法:中間體1.4的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于THF(10.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(2.53g；22.4mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(12.0mL)的叔丁醇鈉(1.43g；14.9mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(12.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(3.20g；11.2mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于二氧六環(huán)(12.0mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(5.57g；14.9mmol；中間體1.2)的溶液滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌60分鐘。在冷卻條件下將該混合物用甲苯(40.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉的水溶液(1.88g；14.9mmol于40.0mL水中)以使混合物的溫度維持在15℃以下。將該混合物用乙酸乙酯萃取3次(3x)。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM至DCM/EtOH95:5)，得到所需產(chǎn)物(4.71g；9.72mmol).1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.29(m,1H),8.18(m,1H),7.83(s.1H),7.50(br,1H),7.32(m,1H),7.28(m,1H),6.79(m,3H),4.52(d,1H),4.21(d,1H),3.85(s,3H),2.71(s,3H)。終產(chǎn)物的替代制備(實(shí)施例1):將氫氧化鉀的水溶液(25％)逐滴加至溶于DMF(350mL)、甲醇(100mL)和水(100mL)的2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(4.64g；9.58mmol)的溶液中，以將pH調(diào)節(jié)至10.5。加入(5.00g；8.14mmol)并且將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)使pH保持在10-11之間。將混合物過濾，并將濾餅用大量的DCM洗滌。用鹽酸的水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。在使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)溶劑的過程中，固體物質(zhì)從溶液中沉淀出來。通過抽濾將沉淀的固體物質(zhì)分離，并用DCM和二異丙酯洗滌并干燥，得到所需產(chǎn)物(2.61g；6.43mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.82(s,1H),8.21(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(m,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.35(m,2H),3.79(s,3H),3.75(s,1H),2.87(s,3H)。實(shí)施例2和3:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(3.47g)分離成單個(gè)對映異構(gòu)體。實(shí)施例2:(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.37(d,1H),4.33(d,1H),3.79(s,3H),3.72(s,1H),2.87(s,3H)。實(shí)施例3:(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.80(s,1H),8.20(m,1H),8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.59(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.37(d,1H),4.33(d,1H),3.79(s,3H),3.72(s,1H),2.87(s,3H)。實(shí)施例4:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺中間體4.1的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺在室溫下，在氬氣氣氛下，將溶于THF的雙(三甲基硅基)氨基鋰(1M；20.5mL；20.53mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)的溶液加入至溶于THF(16.3mL)的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50g；9.78mmol；中間體1.1)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.18g；0.20mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(0.19g；0.39mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)的混合物中。將混合物在60℃下攪拌6小時(shí)。將混合物冷卻至-40℃并加入水(10ml)。將混合物在攪拌下緩慢加熱至室溫，加入固體氯化鈉并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次(2x)。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯60％)，得到所需產(chǎn)物(2.04g；8.64mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.95(m,1H),7.20(m,1H),6.72(m,2H),6.46(m,1H),4.33(br,2H),3.61(s,3H)。中間體4.2的制備:(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇在0℃下，將1M溶于THF(221.5mL；221.5mmol)的硼烷四氫呋喃絡(luò)合物溶液加入至溶于THF(100mL)的2-氯-6-甲基吡啶-4-羧酸(10.00g；55.4mmol；Maybridge)的攪拌溶液中。使混合物在室溫下過夜反應(yīng)。然后，將MeOH(22mL)小心地加入至攪拌的混合物，同時(shí)用冰浴冷卻。將該混合物用乙酸乙酯稀釋并用氫氧化鈉水溶液(1N)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM/EtOH95:5)，得到純產(chǎn)物(7.24g；45.9mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.18(s,1H),7.09(s,1H),4.72(d,2H),2.55(s,3H),2.17(tr,1H)。中間體4.3的制備:2-氯-6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶在0℃下，將亞硫酰氯(8.3mL；114.2mmol)逐滴加至溶于DMF(200mL)的(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)甲醇(7.20g；45.7mmol)的攪拌溶液中。使混合物在10℃下反應(yīng)2小時(shí)。然后，將混合物濃縮以得到粗產(chǎn)物2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(17.08g)。將粗2-氯-4-(氯甲基)-6-甲基吡啶(8.04g)溶解于丙酮(250mL)，并在攪拌下逐滴加入甲硫醇鈉水溶液(21％，18.3mL，54.8mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后加入額外的甲硫醇鈉水溶液(21％，15.3mL，45.7mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)并且將混合物在室溫下攪拌過夜。最后，加入額外的甲硫醇鈉水溶液(21％，15.3mL，45.7mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)并在室溫下將混合物攪拌6小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(20％))，得到所需產(chǎn)物(7.05g；37.6mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.12(s,1H),7.05(s,1H),3.58(s,2H),2.54(s,3H),2.03(s,3H)。中間體4.4的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將含有溶于二氧六環(huán)(8.3mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(852mg；3.61mmol)、2-氯-6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶(677mg；3.61mmol)和碳酸銫(1410mg；4.33mmol)的混合物用氬氣脫氣。在氬氣氣氛下，加入(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(81mg；0.14mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(69mg；0.08mmol)，并將該混合物在密封的壓力管中于100℃下攪拌3小時(shí)。在氬氣氣氛下，加入額外的(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(81mg；0.14mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(69mg；0.08mmol)，并將該混合物在密封的壓力管中于100℃下再攪拌20小時(shí)。冷卻后，將混合物用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(50％))，得到所需產(chǎn)物(628mg；1.62mmol)。中間體4.5和4.6的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺和(外消旋)-N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于THF(1.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(125mg；1.11mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(1.0mL)的叔丁醇鈉(71mg；0.74mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(1.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(158mg；0.55mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于THF(1.5mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(286mg；0.74mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌60分鐘。將該混合物在冷卻條件下用甲苯(4.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(93mg；0.74mmol于7.0mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。將該混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(100％))，得到所需產(chǎn)物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(134mg；0.27mmol)和副產(chǎn)物N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺(110mg；0.19mmol)。中間體4.5:1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(m,1H),7.70(s,1H),7.33(br,1H),7.29(m,1H),7.24(m,1H),6.79(m,2H),6.68(s,1H),4.49(d,1H),4.16(d,1H),3.86(s,3H),2.70(s,3H),2.48(s,3H)。中間體4.6:1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(s,1H),7.84(s,1H),7.33(s,1H),7.29(m,1H),7.23(m,1H),6.78(m,2H),4.77(d,1H),4.36(d,1H),3.86(s,3H),2.80(s,3H),2.63(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:將氫氧化鉀(25％)的水溶液逐滴加至溶于甲醇(5.0mL)和水(1.8mL)的2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(126mg；0.25mmol)的攪拌溶液中，以將pH調(diào)節(jié)至10.5。加入(132mg；0.22mmol)并將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。4.5小時(shí)后，加入額外的(33mg；0.05mmol)并將混合物在室溫下再攪拌2.5小時(shí)。如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將PH保持在10-11之間。將混合物過濾，并用大量的DCM洗滌濾餅。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜純化(DCM至DCM/乙醇(10％))，得到所需產(chǎn)物(38mg；0.09mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.16(s,1H),7.60(s,1H),7.39(m,1H),7.30(m,2H),6.79(m,3H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),3.86(s,3H),3.02(s,3H),2.79(br,1H),2.48(s,3H)。實(shí)施例4的替代制備方法:中間體4.1的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺將溶于無水THF(200mL)的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(20.00g；78.23mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.433g；1.563mmol)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(1.492g；3.129mmol)的溶液用氬氣脫氣三次。在室溫下攪拌10分鐘后，加入雙(三甲基硅基)氨基鋰(156.5mL；1.0M；THF)的溶液，并將反應(yīng)混合物用氬氣脫氣3次以上。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃。加入稀釋的鹽酸水溶液(1.0M)以使pH調(diào)至約5。使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并在此溫度下攪拌10分鐘。然后，用氫氧化鈉水溶液(5.0M)將pH調(diào)節(jié)至10-11。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用半飽和的氯化鈉溶液洗滌兩次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:己烷至乙酸乙酯100％，在開始4個(gè)柱體積期間用5％二氯甲烷，之后用10％二氯甲烷)，得到所需化合物(12.04g；50.97mmol)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝7.85(d,1H),7.25(tr,1H),7.08-7.00(m,1H),6.91-6.81(m,1H),6.35(d,1H),5.84(s,2H)。中間體4.3的制備:2-氯-6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶在室溫下將甲硫醇鈉的水溶液(21％，13.15mL，39.38mmol)逐滴加至溶于丙酮(100mL)的鹽酸4-(溴甲基)-2-氯-6-甲基吡啶(4.60g；17.90mmol；AldlabChemicals，LLC；對于游離堿參見CAS1227588-90-0)的攪拌溶液中，同時(shí)用水浴冷卻。將混合物在室溫下攪拌過夜。加入EtOAc，使層分離。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:己烷至己烷/EtOAc8:2)，得到所需產(chǎn)物(2.60g，13.85mmol)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝7.24(s,1H),7.20(s,1H),3.66(s,2H),2.42(s,3H),1.95(s,3H)。中間體4.4的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將含有溶于二氧六環(huán)(15mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(692.2mg；2.93mmol)、2-氯-6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶(500mg；2.66mmol)和碳酸銫(1302mg；4.00mmol)的批料用氬氣脫氣。在氬氣氣氛下加入(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(67.8mg；0.117mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(36.6mg；0.04mmol)，并將該批料在密閉的壓力管中在100℃下攪拌10小時(shí)。將五批這樣的批料合并，并用EtOAc稀釋。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次、用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:己烷至己烷/EtOAc1:1)，得到所需的產(chǎn)物(3.75g；9.68mmol)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝8.16(d,1H),7.56(d,1H),7.36-7.29(m,2H),7.21(s,1H),6.85-6.73(m,2H),6.72(s,1H),3.86(s,3H),3.61(s,2H),2.45(s,3H),2.06(s,3H)。中間體4.5的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺中間體4.6的制備:(外消旋)-N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于無水THF(2.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(450.7mg；3.99mmol)的溶液逐滴加至溶于無水THF(3.0mL)的叔丁醇鈉(255.5mg；2.60mmol)中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于無水THF(3.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(456.1mg；1.60mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于無水THF(3.0mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(1030mg；2.66mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌1小時(shí)。將該批料在冷卻條件下用甲苯(8.0mL)稀釋并在冷卻條件下加入亞硫酸鈉的水溶液(335mg；2.66mmol于15.0mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。10分鐘后，將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:己烷至乙酸乙酯(100％))，得到所需產(chǎn)物2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(1202mg；2.41mmol；含5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲)和副產(chǎn)物N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺(7mg；0.012mmol)。為了去除5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲，通過硅膠柱色譜(梯度：二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95:5)將3.76g來自四個(gè)批料的產(chǎn)物純化，得到所需產(chǎn)物(3.39g；6.80mmol)。中間體4.5:1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.85(s,1H),8.17(d,1H),7.65-7.57(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.96-6.87(m,1H),6.66(s,1H),4.56-4.48(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。中間體4.6:(1H-NMR取自不同批料):1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝10.02(s,1H),8.18(d,1H),7.83(s,1H),7.52(d,1H),7.38-7.31(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.96-6.87(s,1H),4.67-4.55(m,2H),3.80(s,3H),2.92(s,3H),2.51(br.s.,3H)。中間體4.7和4.8的制備:通過手性HPLC將3.76g外消旋2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺分離:中間體4.7:(+)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.83(s,1H),8.17(d,1H),7.63-7.59(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.94-6.88(m,1H),6.66(s,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。中間體4.8:(-)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.83(s,1H),8.17(d,1H),7.63-7.59(m,2H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.94-6.88(m,1H),6.66(s,1H),4.52(d,1H),4.37(d,1H),3.80(s,3H),2.77(s,3H),2.34(s,3H)。終產(chǎn)物的替代制備(實(shí)施例4):(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(150mg；0.301mmol)溶解于甲醇(18.0mL)和水(9.0mL)中。在0-5℃下用氫氧化鉀的水溶液(15％)將pH調(diào)節(jié)至9-10。在該溫度下分若干份加入(157.0mg；0.256mmol)并將pH保持在9-10。將混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)并將pH保持在9-10。用2.0M鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH6-7。加入飽和的氯化鈉水溶液，并將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9:1)，得到所需產(chǎn)物(100mg；0.239mmol)。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.76(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.57(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。實(shí)施例5:(外消旋)-5-溴-N-[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-胺將氫氧化鉀的水溶液(25％)逐滴加至溶于甲醇(15.0mL)和水(5.0mL)的N-{[(3-溴-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺(161mg；0.28mmol，中間體4.6)的攪拌溶液中，以使pH調(diào)節(jié)至10.5。加入(146mg；0.24mmol)并將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。4小時(shí)后，加入額外部分的(50mg；0.08mmol)，并將混合物在室溫下再攪拌2.5小時(shí)。如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。將混合物過濾并用大量的DCM/MeOH(2:1)洗滌濾餅。用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)至pH6.5，用DCM稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。最后將有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)相使用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜純化(DCMtoDCM/乙醇(5％))，得到所需產(chǎn)物(44mg；0.09mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.14(m,1H),7.80(s,1H),7.32(m,2H),7.29(m,1H),6.78(m,2H),4.87(d,1H),4.59(d,1H),3.85(s,3H),3.07(s,3H),2.99(br,1H),2.62(s,3H)。實(shí)施例6:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺中間體6.1的制備:2-氯-6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶在室溫下將甲硫醇鈉的水溶液(21％，1.4mL，4.2mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)逐滴加至溶于丙酮(50mL)的4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(1000mg；4.2mmol，ZereneXMolecularLimited)的攪拌溶液中，同時(shí)用水浴冷卻。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將該批料用乙酸乙酯和氯化鈉水溶液稀釋。將混合物用乙酸乙酯萃取2次(2x)。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(10％))，得到所需產(chǎn)物(738mg；3.6mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝6.92(s,1H),6.61(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,2H),2.03(s,3H)。中間體6.2的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將溶于甲苯(84ml)和NMP(10mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(1281mg；5.4mmol，中間體4.1)、2-氯-6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶(724mg；3.6mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(294mg；0.36mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(170mg；0.36mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(3773mg；17.77mmol)的混合物在密閉容器中于130℃在氬氣氣氛下攪拌4小時(shí)。冷卻后，將該批料用DCM稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(35％))，得到純產(chǎn)物(1212mg；3.00mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.15(m,1H),7.91(m,1H),7.29(m,1H),7.21(s,1H),6.77(m,3H),6.28(s,1H),3.87(s,3H),3.85(s,3H),3.58(s,2H),2.06(s,3H)。中間體6.3的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于THF(2.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(252mg；2.23mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(2.0mL)的叔丁醇鈉(143mg；1.49mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(2.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(255mg；0.89mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于THF(3.0mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(600mg；1.49mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌3.5小時(shí)。將該批料在冷卻條件下用甲苯(8.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(187mg；1.49mmol于14.0mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉的水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM至DCM/乙醇(5％))，得到所需產(chǎn)物(37mg；0.07mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(m,1H),7.56(m,1H),7.29(m,2H),7.12(m,1H),6.78(m,2H),6.25(s,1H),4.52(d,1H),4.07(d,1H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.70(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:將氫氧化鉀的水溶液(25％)逐滴加至溶于甲醇(1.0mL)和水(0.6mL)的2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(32mg；0.06mmol)的攪拌溶液中，以將pH調(diào)至10.5。加入(32mg；0.05mmol)，并將混合物在常溫下攪拌2.5小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。將混合物過濾并用大量的DCM洗滌濾餅。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(9mg0.02mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.26(m,2H),7.00(m,1H),6.77(m,2H),6.36(m,1H),4.30(d,1H),4.19(d,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.01(s,3H),2.79(br,1H)。實(shí)施例6的替代制備方法:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲氧基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺在氬氣氣氛下，將新鮮制備的溶于乙醇(1.5mL；2.25mmol)的1.5M乙醇鈉的溶液加入至溶于乙醇(6.3mL)的(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸乙酯(290mg；0.57mmol；實(shí)施例15)的溶液中。將該批料在60℃下攪拌4小時(shí)。冷卻后，將該批料用氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(257mg；0.0.59mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.16(m,1H),7.78(m,1H),7.26(m,2H),7.00(m,1H),6.77(m,2H),6.36(m,1H),4.30(d,1H),4.19(d,1H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.01(s,3H),2.79(br,1H)。實(shí)施例7:(外消旋)-N-{6-氯-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺中間體7.1的制備:-氯-6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶在氬氣氣氛下將溶于甲苯(40ml)和NMP(4mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2000mg；8.47mmol，中間體4.1)、(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1507mg；8.47mmol；ABCRGmbH&CO.KG)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(700mg；0.85mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(404mg；0.85mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(8986mg；42.33mmol)的混合物在110℃下攪拌135分鐘。冷卻后，將該批料用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(50％))，得到純產(chǎn)物(1350mg；3.57mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝10.06(s,1H),8.25(m,1H),7.71(m,1H),7.56(m,1H),7.35(m,1H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),6.85(m,1H),5.47(tr,1H),4.49(d,2H),3.81(s,3H)。中間體7.2的制備:N-{6-氯-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺在0℃下，將亞硫酰氯(0.71mL；9.73mmol)逐滴加至溶于DMF(43mL)的(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(1.47g；3.89mmol)的攪拌溶液中。使混合物在室溫下反應(yīng)2小時(shí)。然后，將混合物濃縮以得到粗N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.85g)。將粗N-[6-氯-4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.85g)溶解于丙酮(87mL)并在攪拌下逐滴加入甲硫醇鈉水溶液(21％，5.2mL，15.58mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)。將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。將混合物用氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(20％))，得到所需產(chǎn)物(1.24g；3.04mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.17(s,1H),7.50(m,3H),7.32(m,1H),6.90(s,1H),6.79(m,2H),3.87(s,3H),3.62(s,2H),2.07(s,3H)。中間體7.3的制備:(外消旋)-N-{[(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺在氬氣氣氛下將溶于THF(2.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(312mg；2.76mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(2.0mL)的叔丁醇鈉(176mg；1.84mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(3.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(394mg；1.38mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于THF(3.0mL)的N-{6-氯-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(750mg；1.84mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在5℃以下。將混合物在5℃下攪拌3小時(shí)。將該批料在冷卻條件下用甲苯(5.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(232mg；1.84mmol于5.0mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(85％))，得到所需產(chǎn)物(363mg；0.70mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(s,1H),8.12(br,1H),7.84(s,1H),7.37(m,1H),7.31(m,1H),6.80(m,3H),4.46(d,1H),4.24(d,1H),3.87(s,3H),2.75(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:將氫氧化鉀的水溶液(25％)逐滴加至溶于甲醇(15.0mL)和水(6.7mL)的N-{[(2-氯-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺(495mg；0.95mmol)的攪拌溶液中，以將pH調(diào)節(jié)至10.5。加入(498mg；0.81mmol)并將混合物在室溫下攪拌90分鐘。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀的水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。將混合物過濾并用大量的DCM和甲醇洗滌濾餅。用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜法純化(DCM至DCM/乙醇(50％))，得到所需產(chǎn)物(118mg；0.27mmol)。實(shí)施例8:(外消旋)-2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]磺酰亞胺?；鶀乙醇中間體8.1的制備:2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]硫烷基}乙醇將含有溶于二氧六環(huán)(14.2mL)的2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(1387mg；5.43mmol，中間體1.1)、2-{[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]硫烷基}乙醇(2000mg；10.85mmol；UkrOrgSynthesisLtd.)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(138mg；0.24mmol)和碳酸銫(2652mg；8.14mmol)的批料用氬氣進(jìn)行脫氣。在氬氣氣氛下加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(75mg；0.08mmol)，并將該批料在密閉容器中在100℃下攪拌23小時(shí)。冷卻后，將該批料用DCM稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM至DCM/EtOH5％)，最終用DCM/二異丙酯結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物(1500mg；3.72mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.15(m,2H),7.55(m,3H),7.28(m,1H),6.76(m,3H),3.82(s,3H),3.72(tr,2H),3.68(s,2H),2.66(tr,2H)。中間體8.2的制備:N-(4-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫烷基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺將叔丁基二甲基氯硅烷(556mg；3.69mmol)在室溫下加入至溶于DCM(16mL)的2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]硫烷基}乙醇(1490mg；3.69mmol)和咪唑(254mg；3.73mmol)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌21小時(shí)后，加入額外的咪唑(51mg；0.74mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(111mg；0.74mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30小時(shí)。將混合物用水稀釋并用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM至DCM/EtOH5％)，得到所需產(chǎn)物(1358mg；2.62mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.17(m,2H),7.64(m1H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),6.86(m1H),6.78(m,2H),3.85(s,3H),3.79(tr,2H),3.74(s,2H),2.62(tr,2H),0.92(s,9H),0.08(s,6H)。中間體8.3的制備:(外消旋)-N-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于THF(4.0mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(184mg；1.63mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(5.0mL)的叔丁醇鈉(104mg；1.09mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(4.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(186mg；0.65mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于THF(5.0mL)的N-(4-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)硫烷基]甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(562mg；1.09mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在5℃以下。將混合物在5℃下攪拌5小時(shí)。將該批料在冷卻條件下用甲苯(5.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(137mg；1.09mmol于4.0mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜法純化(DCM至ECM/EtOH5％)，得到所需產(chǎn)物(293mg；0.47mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.27(m,1H),8.17(m,1H),7.72(s,1H),7.38(m,2H),7.30(m,1H),6.79(m,3H),4.50(d,1H),4.41(d,1H),4.09(m,2H),3.85(s,3H),3.18(m,2H),0.92(s,9H),0.13(s,3H),0.12(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:將氫氧化鉀的水溶液(25％)逐滴加至溶于甲醇(45.0mL)和水(10.0mL)的N-{(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺(188mg；0.30mmol)的攪拌混合物中，以使pH調(diào)至10.5。加入(156mg；0.25mmol)并將混合物在室溫下攪拌17小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。將混合物過濾并用大量的DCM和甲醇洗滌濾餅。用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(50mg；0.12mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.89(s,1H),8.18(m,2H),7.71(m,1H),7.66(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),5.30(tr,1H),4.62(d,1H),4.45(d,1H),3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.74(m,1H),3.36(m,1H),3.18(m,1H)。實(shí)施例9:(外消旋)-N-(4-{[S-(2-氨基乙基)磺酰亞胺?；鵠甲基}吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺中間體9.1的制備:(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙酰基)亞磺酰亞胺?；?sulfinimidoyl)}乙基)氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將亞硫酰氯(1.06ml；14.56mmol)逐滴加至溶于DMF(60ml)的(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲醇(2000mg；5.83mmol，中間體1.3)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將該批料用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液稀釋并用DCM萃取5次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到粗N-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(1730mg)，其沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化而被用于下一步驟中。將殘留物溶解于DMF(12.5ml)中，并在攪拌下加入碳酸銫(3116mg；9.56mmol)和叔丁基(2-硫烷基乙基)氨基甲酸酯(874mg；4.78mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)后，將其用氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(50％))，得到所需產(chǎn)物(1260mg；2.51mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.18(m,2H),7.59(m,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),7.31(m,1H),6.84(m,1H),6.75(m,2H),4.93(br,1H),3.85(s,3H),3.69(s,2H),3.32(m,2H),2.61(tr,2H),1.47(s,9H)。中間體9.2的制備:(外消旋)-(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙?；?亞磺酰亞胺酰基}乙基)氨基甲酸叔丁酯在氬氣氣氛下，將溶于THF(0.6mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(202mg；1.79mmol)的溶液逐滴加至溶于THF(1.0mL)的叔丁醇鈉(115mg；1.19mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于THF(1.0mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(222mg；0.78mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在10℃下攪拌10分鐘。最后，將溶于THF(1.0mL)的(2-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]硫烷基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(600mg；1.19mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。將混合物在10℃下攪拌80分鐘。該批料在冷卻條件下用甲苯(3.0mL)稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(150mg；1.19mmol于4.5mL水中)，以使混合物的溫度維持在15℃以下。將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(30％/70％))，得到所需產(chǎn)物(579mg；0.94mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.48(br,1H),8.25(m,1H),8.18(m,1H),7.77(br,1H),7.48(m,1H),7.30(m,1H),6.80(m,3H),5.77(br,1H),4.40(s,2H),3.85(m,4H),3.71(m,1H),3.45(m,1H),3.32(m,1H),1.45(s,9H)。中間體9.3的制備:(外消旋)(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]磺酰亞胺?；鶀乙基)氨基甲酸叔丁酯將氫氧化鉀水溶液(25％)逐滴加至溶于甲醇(14.0mL)和水(5.0mL)的(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-N-(三氟乙?；?亞磺酰亞胺?；鶀乙基)氨基甲酸叔丁酯(438mg；0.71mmol)的攪拌的混合物中，以使pH調(diào)至10.5。加入(373mg；0.61mmol)并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在此期間，如果需要的話，通過逐滴加入氫氧化鉀水溶液(25％)將pH保持在10-11之間。將混合物過濾并用大量的DCM洗滌濾餅。用鹽酸水溶液(15％)將濾液的pH調(diào)至6-7。將濾液用氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌。將有機(jī)相用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用色譜法純化(己烷至乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(139mg；0.26mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.26(m,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.53(m,1H),7.30(m,2H),6.92(m,1H),6.78(m,2H),5.55(br,1H),4.35(d,1H),4.22(d,1H),3.85(s,3H),3.72(m,2H),3.27(m,2H),1.47(s,9H)。終產(chǎn)物的制備:將三氟乙酸(0.59mL；7.65mmol)加入至溶于DCM(10.7mL)的(外消旋)(2-{S-[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]磺酰亞胺?；鶀乙基)氨基甲酸叔丁酯(136mg；0.26mmol)的攪拌溶液中，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將該批料濃縮并將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(38mg；0.09mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝8.24(m,1H),8.13(m,1H),7.67(s,1H),7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.28(m,1H),6.91(m,1H),6.75(m,2H),4.40(d,1H),4.28(d,1H),3.83(s,3H),3.32(m,2H),3.17(m,2H)。實(shí)施例10:{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氰胺在室溫下將溴化氰(39mg；0.37mmol)加入至溶于DCM(1.0mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實(shí)施例3；對映異構(gòu)體2)和4-二甲基氨基吡啶的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)后，將其在減壓下濃縮。殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(36mg；0.08mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.98(s,1H),8.22(m,2H),7.74(m,2H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.92(m,2H),5.03(m,2H),3.79(s,3H),3.45(s,3H)。實(shí)施例11:(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸乙酯在0℃下將氯甲酸乙酯(26mg；0.24mmol)逐滴加至溶于吡啶(2.0mL)的(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實(shí)施例1)的攪拌溶液中。移去冰浴且將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)后，將其在減壓下濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(24mg；0.05mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.90(s,1H),8.20(m,2H),7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.91(m,2H),4.85(m,2H),3.98(q,2H),3.79(s,3H),3.25(s,3H),1.13(tr,3H)。實(shí)施例12:(外消旋)-1-乙基-3-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}脲在室溫下將異氰酸乙酯(13mg；0.19mmol)加入至溶于DMF(2.0mL)的(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實(shí)施例1)和三乙胺(19mg；0.19mmol)的攪拌溶液中。將混合物在室溫下攪拌7小時(shí)后，將其用氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(24mg；0.05mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.83(s,1H),8.19(m,2H),7.72(m,1H),7.67(s,1H),7.33(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),6.76(tr,1H),4.81(m,2H),3.79(s,3H),3.10(s,3H),2.97(m,2H),0.96(tr,3H)。實(shí)施例13:(外消旋)-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}乙酰胺在0℃下將乙酰氯(16mg；0.20mmol)逐滴加至溶于DCM(2.0mL)的(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(75mg；0.19mmol；實(shí)施例1)和三乙胺(19mg；0.19mmol)的攪拌溶液中。移去冰浴并將混合物在常溫下攪拌16小時(shí)后，將其用水稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物(8mg；0.02mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝9.90(s,1H),8.20(m,2H),7.73(m,1H),7.68(s,1H),7.34(m,1H),7.09(m,1H),6.90(m,2H),4.84(m,2H),3.79(s,3H),3.21(s,3H),1.93(s,3H)。實(shí)施例14:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；對映異構(gòu)體2將溶于二氧六環(huán)(4N，0.03mL；0.12mmol)的鹽酸溶液加入至溶于MeCN(6.0mL)的實(shí)施例3(50mg；0.12mmol)的攪拌溶液中，并將該批料在室溫下攪拌1小時(shí)。將該批料濃縮，得到所需產(chǎn)物(50mg；0.11mmol)。1HNMR(500MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.34(m,2H),7.68(s,1H),7.55(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),5.15(m,2H),3.82(s,3H),3.47(s,3H)。實(shí)施例15:(外消旋)-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸乙酯中間體15.1的制備:2-氯-6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶在室溫下將甲硫醇鈉水溶液(21％，7.06mL，21.1mmol)逐滴加至溶于丙酮(250mL)的4-(溴甲基)-2-氯-6-甲氧基吡啶(5.00g；21.4mmol)的攪拌溶液中，同時(shí)用水浴冷卻。將混合物在室溫下攪拌150分鐘。加入EtOAc，將各層分離。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(梯度:己烷至己烷/EtOAc9:1)，得到所需產(chǎn)物(4.06g，19.9mmol)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K):δ[ppm]＝6.92(s,1H),6.61(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,2H),2.03(s,3H)。中間體15.2的制備:(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基亞磺?；?甲基]吡啶將氯化鐵(III)(12mg；0.07mmol)加入至溶于乙腈(6.0mL)的2-氯-6-甲氧基-4-[(甲硫基)甲基]吡啶(500mg；2.46mmol)的溶液中，并將該批料在0℃下攪拌10分鐘。一次性加入過碘酸(599mg；2.63mmol)并將混合物在0℃下攪拌60分鐘后，將其加入至溶于冰水(71mL)的硫代硫酸鈉五水合物(3.41g；13.75mmol)的攪拌溶液中。將該批料用固體氯化鈉飽和并用乙酸乙酯和DCM萃取。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(533mg；2.43mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝7.03(s,1H),6.77(s,1H),4.15(d,1H),3.93(d,1H),3.85(s,3H),3.30(s,3H)。中間體15.3的制備:(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶在室溫下將碘苯二乙酸(9.46g；29.36mmol)加入至溶于DCM(146mL)的(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(甲基亞磺酰基)甲基]吡啶(4.30g；19.57mmol)、三氟乙酰胺(4.43g；39.15mmol)、氧化鎂(3.16g；78.30mmol)和醋酸銠(II)二聚體(0.22g；0.49mmol)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將懸浮液通過硅藻土墊過濾，將濾液在減壓下濃縮。將殘留物溶解于MeOH(1694mL)并加入碳酸鉀(5.41g；39.15mmol)。將混合物攪拌90分鐘后，將其在減壓下濃縮至大約150mL。將該批料用大量THF/EE(1:1)稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物重新溶于EtOAc/MeOH(1:1)，過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯(50％)至純乙酸乙酯)，得到所需產(chǎn)物(2.715g；11.55mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝7.15(m,1H),6.90(m,1H),4.45(d,1H),4.35(d,1H),3.89(s,1H),3.85(s,3H),2.61(s,3H)。中間體15.4的制備:(外消旋)-{[(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸乙酯在0℃下將氯甲酸乙酯(0.265mL；2.77mmol)逐滴加至溶于吡啶(10.0mL)的(外消旋)-2-氯-6-甲氧基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶(500mg；2.13mmol)的攪拌溶液中。移去冰浴并將混合物在室溫下攪拌過夜后，將其在減壓下濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(660mg)，其沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.00(m,1H),6.74(m,1H),4.71(d,1H),4.63(d,1H),4.20(q,2H),3.96(s,3H),3.08(s,3H),1.34(tr,3H)。終產(chǎn)物的制備:在氬氣氣氛下將溶于甲苯(25ml)和NMP(3mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(381mg；1.61mmol)、(外消旋)-{[(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}氨基甲酸乙酯(330mg；1.08mmol)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(89mg；0.11mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(51mg；0.11mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(1142mg；5.38mmol)的混合物在130℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將該批料用乙酸乙酯/THF(1:1)稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷至己烷/乙酸乙酯(80％))，得到純產(chǎn)物(292mg；0.57mmol)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.17(m,1H),7.66(m,1H),7.29(m,1H),7.25(m,1H),7.09(s,1H),6.77(m,2H),6.35(m,1H),4.68(m,2H),4.20(q,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),3.09(s,3H),1.33(tr,3H)。實(shí)施例16:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺鹽酸鹽；對映異構(gòu)體1在室溫下將溶于二氧六環(huán)(4N，0.06mL；0.25mmol)的鹽酸溶液加入至溶于MeCN(12.0mL)的實(shí)施例2(100mg；0.25mmol)的攪拌溶液中。將該批料用超聲處理5分鐘然后濃縮，得到所需產(chǎn)物(112mg；0.25mmol)。1HNMR(500MHz,d6-DMSO,300K)δ＝8.34(m,2H),7.68(s,1H),7.55(m,1H),7.39(m,1H),7.21(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),5.15(m,2H),3.82(s,3H),3.47(s,3H)。實(shí)施例17:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺實(shí)施例18:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}乙酰胺中間體17.1的制備:(2,6-二氟吡啶-4-基)甲醇在0℃下將溶于THF(13.2mL；131.2mmol)的1M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物的溶液加入至溶于THF(85mL)的2,6-二氟吡啶-4-羧酸(5.32g；32.8mmol；MatrixScientific，CAS#88912-23-6)的攪拌溶液中。使混合物在室溫反應(yīng)過夜。然后，小心地將MeOH(15.9mL)加入至攪拌的混合物，同時(shí)用冰浴冷卻。將該批料用乙酸乙酯稀釋并用氫氧化鈉水溶液(1N)和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.85g)，其沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化而使用。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.06(s,2H),5.68(t,1H),4.62(d,2H)。中間體17.2的制備:(2-氨基-6-氟吡啶-4-基)甲醇將(2,6-二氟吡啶-4-基)甲醇(330mg；2.27mmol)和33％w/w氨水溶液(19.8ml)的混合物放入到微波管中。在微波輻射下使混合物在密封管中于110℃反應(yīng)6小時(shí)。然后，將混合物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后，將殘留物用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(209mg，1.41mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.28(dd,1H),6.22(s,2H),5.99(s,1H),5.28(t,1H),4.37(d,2H)。中間體17.3的制備:4-(氯甲基)-6-氟吡啶-2-胺在0℃下將亞硫酰氯(0.25mL；3.41mmol)逐滴加至溶于DCM(6.6ml)和NMP(0.44ml)的(2-氨基-6-氟吡啶-4-基)甲醇(194mg；1.36mmol，)的攪拌溶液中。使混合物在室溫下反應(yīng)過夜。將該批料用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液稀釋并用DCM萃取3次。將合并的有機(jī)層過濾，用硫酸鈉干燥并濃縮。將粗材料用硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇)，得到所需產(chǎn)物(161mg；0.94mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.45(s,1H),6.34(d,1H),6.13(s,1H),4.61(s,2H)。中間體17.4的制備:6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-胺在0℃下將甲硫醇鈉(99mg；1.34mmol)加入至溶于乙醇(5.5mL)的4-(氯甲基)-6-氟吡啶-2-胺(110mg；0.67mmol)的攪拌溶液中。移去冰水浴并將該批料在室溫下攪拌3小時(shí)。將該批料用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水洗滌、干燥、(硫酸鈉)、過濾并濃縮，得到所需產(chǎn)物(117mg).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝6.29(s,2H),6.24(d,1H),6.04(s,1H),3.54(s,2H),1.97(s,3H)。中間體17.5的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺在氬氣氣氛下將溶于甲苯(12.1ml)和NMP(0.94mL)的6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-胺(95mg；0.57mmol)、2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(217mg；0.8mmol；中間體1.1)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(44mg；0.054mmol；ABCRGmbH&Co.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(25.6mg；0.054mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(570mg；2.68mmol)的混合物在130℃下攪拌3小時(shí)。冷卻后，將該批料用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(174mg；0.44mmol).1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.02(s,1H),8.27(d,1H),7.60-7.55(m,2H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.51(s,1H),3.81(s,3H),3.70(s,2H),2.02(s,3H)。中間體17.6的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺在氬氣氣氛下，將溶于二氧六環(huán)(1mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(60mg；0.51mmol)的溶液逐滴加至溶于二氧六環(huán)(1mL)的叔丁醇鈉(25.3mg；0.25mmol)的溶液中，以使混合物的溫度維持在10℃以下。接著，將新鮮制備的溶于二氧六環(huán)(1mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(55mg；0.19mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物，以使混合物的溫度維持在10℃以下。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。最后，將溶于二氧六環(huán)(1mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(100mg；0.25mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物。將混合物攪拌30分鐘。將該批料用乙酸乙酯稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(10％)。將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(52mg；0.1mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.19(s,1H),8.24(d,1H),7.68(s,1H),7.52(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),6.52(s,1H),4.65-4.43(m,2H),3.81(s,3H),2.81(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(318mg；0.63mmol)溶解于甲醇(25ml)。向該溶液中加入水(0.66ml)。將溶于水(2ml)的(331mg:0.538mmol)溶液加入至第一溶液并攪拌所得混合物。通過加入氫氧化鉀水溶液(5％)使PH保持在6.8-7.2之間。在反應(yīng)100分鐘后，加入額外量的(156mg；0.253mmol)。將PH保持在7.8-8.2之間。在再攪拌20分鐘后，將該批料用水稀釋(300ml)。將懸浮液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液(10％)洗滌，用硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇)，得到(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(66mg；0.16mmol；實(shí)施例17)和(外消旋)-2,2,2-三氟-N-{[(2-氟-6-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}乙酰胺126mg；0.24mmol；實(shí)施例18)。實(shí)施例17:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.09(s,1H),8.25(d,1H),7.63(s,1H),7.58(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),3.84(s,1H),3.81(s,3H),2.90(s,3H)。實(shí)施例18:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.24(s,1H),8.24(d,1H),7.77(s,1H),7.53(d,1H),7.36(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),6.61(s,1H),5.16(s,2H),3.81(s,3H),3.55(s,3H)。實(shí)施例19和20:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)-甲基]吡啶-2-基}-吡啶-2-胺(實(shí)施例17，178mg)分離成單個(gè)對映異構(gòu)體。實(shí)施例21:(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺中間體21.1的制備:2-氯-4-[(甲硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶在0℃下將甲硫醇鈉(254mg；3.6mmol)加入至溶于乙醇(15mL)的2-氯-4-(氯甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(490mg；1.18mmol；AnichemLLC；CAS#1196154-47-8)的攪拌溶液中。移去冰水浴并將該批料在室溫下攪拌3小時(shí)。將該批料用飽和氯化鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取2次。將合并的有機(jī)層用水洗滌、干燥(硫酸鈉)、過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。通過硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物(446mg：1.68mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.91(s,1H),7.82(s,1H),3.84(s,2H),1.97(s,3H)。中間體21.2的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺在氬氣氣氛下將溶于甲苯(10ml)和NMP(1mL)的2-氯-4-[(甲硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶(246mg；0.38mmol；)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(157mg；0.66mmol；中間體4.1)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(31.1mg；0.038mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(17.9mg；0.038mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(400mg；1.88mmol)的混合物在130℃下攪拌180分鐘。冷卻后，將該批料用乙酸乙酯稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(160mg；0.36mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.23(s,1H),8.28(d,1H),7.87(s,1H),7.79(d,1H),7.34(dd,1H),7.28(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),3.80(s,3H),3.77(s,2H),2.01(s,3H)。中間體21.3的制備:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺將溶于二氧六環(huán)(1.5mL)的2,2,2-三氟乙酰胺(99.8mg；0.86mmol)的溶液逐滴加至溶于二氧六環(huán)(1.5mL)的叔丁醇鈉(42.4mg；0.42mmol)的溶液中。接著，將新鮮制備的溶于二氧六環(huán)(2mL)的1,3-二溴-5,5-二甲基乙內(nèi)酰脲(122.4mg；0.43mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物。然后將混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。最后，將溶于二氧六環(huán)(2mL)的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(甲硫基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(225mg；0.43mmol)的溶液逐滴加至攪拌的混合物。將混合物攪拌1小時(shí)。將該批料用乙酸乙酯稀釋并加入亞硫酸鈉水溶液(10％)。將該批料用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)層用氯化鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(123mg；0.22mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(d,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.80-4.45(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H)。中間體21.4和21.5:(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺(638mg)分離成單個(gè)對映異構(gòu)體。中間體21.4，中間體21.3的(+)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.76-4.47(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H),2.08(s,2H)。中間體21.5，中間體21.3的(-)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.40(s,1H),8.26(d,1H),8.00(s,1H),7.71(d,1H),7.35(dd,1H),7.23(d,1H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),4.77-4.46(m,2H),3.80(s,3H),2.82(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:通過加入氫氧化鉀水溶液(10％)將溶于甲醇(3.6ml)/水(0.32ml)的(外消旋)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺(122mg；0.22mmol；中間體21.3)的溶液調(diào)至pH10.5。加入(115mg；0.187mmol)。將所得混合物攪拌90分鐘。如果需要的話，通過加入氫氧化鉀的水溶液(10％)將PH保持在10-11之間。加入額外量的(34mg；0.055mmol)并將混合物在pH10-11下攪拌60分鐘。然后，將該批料中和，用水(40ml)稀釋并用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用亞硫酸鈉水溶液(10％)洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/甲醇)，得到標(biāo)題化合物(43mg；0.09mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(d,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.89(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。實(shí)施例22和23:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將(外消旋)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(實(shí)施例21)分離成單個(gè)對映異構(gòu)體。實(shí)施例22，(+)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。實(shí)施例23，(-)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.31(s,1H),8.27(d,1H),7.96(s,1H),7.77(d,1H),7.39(s,1H),7.35(dd,1H),7.11(dd,1H),6.93(td,1H),4.52(s,2H),3.90(s,1H),3.80(s,3H),2.91(s,3H)。實(shí)施例22的替代制備:(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺實(shí)施例24:(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺使用(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺(175mg；0.3mmol；中間體21.4)，在如實(shí)施例17和18的制備中所述的類似條件下，制備實(shí)施例22和24。硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)得到(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(94mg；0.2mmol；實(shí)施例22)和(+)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺(20mg；0.03mmol實(shí)施例24)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.46(s,1H),8.26(d,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.37-7.32(m,2H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),5.29-5.20(m,2H),3.81(s,3H),3.59(s,3H)。實(shí)施例23的替代制備(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺實(shí)施例25:(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺使用(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)-λ4-硫烷基亞基]乙酰胺(165mg；0.295mmol；中間體21.5)，在如實(shí)施例17和18的制備中所述的類似條件下，制備實(shí)施例23和25。硅膠柱色譜(乙酸乙酯/甲醇)得到(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基}吡啶-2-胺(85mg；0.18mmol；實(shí)施例23)和(-)-2,2,2-三氟-N-[{[2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-(三氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]乙酰胺(5mg；0.008mmol實(shí)施例25)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.46(s,1H),8.26(d,1H),8.10(s,1H),7.72(d,1H),7.38-7.31(m,2H),7.11(dd,1H),6.93(trd,1H),5.28-5.19(m,2H),3.80(s,4H),3.59(s,3H)。實(shí)施例26:(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺實(shí)施例27:(外消旋)-N-{[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]氨基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺中間體26.1的制備:2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶使用2-氯-5-氟-4-碘吡啶(ManchesterOrganics，CAS#884494-49-9)和(2-乙氧基-4-氟苯基)硼酸(ABCR，CAS#480438-58-2)，在如中間體1.1的制備中所述的類似條件下，制備中間體26.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.49(d,1H),7.61(d,1H),7.42(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(trd,1H),4.10(q,2H),1.23(tr,3H)。中間體26.2的制備:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺使用6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-胺(中間體17.4)和2-氯-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶，在如中間體17.5的制備中所述的類似條件下，制備中間體26.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.03(s,1H),8.27(d,1H),7.63(d,1H),7.57(s,1H),7.35(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.51(s,1H),4.10(q,2H),3.70(s,2H),2.02(s,3H),1.24(tr,3H)。中間體26.3的制備:(外消旋)-N-[[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]氨基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺使用5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-氟-4-[(甲硫基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺，在如中間體17.6的制備中所述的類似條件下，制備中間體26.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.20(s,1H),8.25(d,1H),7.68(s,1H),7.56(d,1H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.51(s,1H),4.66-4.44(m,2H),4.10(q,2H),2.81(s,3H),1.27-1.22(m,5H)。終產(chǎn)物的制備:使用(外消旋)-N-[[(2-{[4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟吡啶-2-基]氨基}-6-氟吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺，在如實(shí)施例17和18的制備中所述的類似條件下，制備實(shí)施例26和27。實(shí)施例26:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.10(s,1H),8.26(d,1H),7.65-7.59(m,2H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.11(q,2H),3.84(s,1H),2.90(s,3H),1.25(tr,3H)。實(shí)施例27:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.25(s,1H),8.24(d,1H),7.77(s,1H),7.57(d,1H),7.36(dd,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.61(s,1H),5.16(s,2H),4.10(q,2H),3.55(s,3H),1.24(tr,3H)。實(shí)施例28和29:4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將(外消旋)-4-(2-乙氧基-4-氟苯基)-5-氟-N-{6-氟-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)-甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(95mg，實(shí)施例26)分離成單個(gè)對映異構(gòu)體。實(shí)施例28，(+)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.10(s,1H),8.26(s,1H),7.66-7.59(m,2H),7.36(tr,1H),7.08(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.10(q,2H),3.85(br.s.,1H),2.90(s,3H),1.24(tr,3H)。實(shí)施例29，(-)-對映異構(gòu)體:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝10.10(s,1H),8.26(d,1H),7.66-7.59(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.09(dd,1H),6.91(trd,1H),6.62(s,1H),4.44(s,2H),4.10(q,2H),3.84(s,1H),2.90(s,3H),1.24(tr,3H)。實(shí)施例30:(外消旋)-N-{4-[(S-乙基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺中間體30.1的制備:N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺使用4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-胺(購自Enamine)和2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(中間體1.1)，在如中間體17.5的制備中所述的類似條件下，制備中間體30.1。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.73(s,1H),8.22(d,1H),8.10(d,1H),7.81(d,1H),7.54(s,1H),7.34(dd,1H),7.09(dd,1H),6.95-6.88(m,1H),6.81(dd,1H),3.80(s,3H),3.68(s,2H),2.45(q,2H),1.18(tr,3H)。中間體30.2的制備:(外消旋)-N-{乙基[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺使用N-{4-[(乙基硫烷基)甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺，在如中間體17.6的制備中所述的類似條件下，制備中間體30.2。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.90(s,1H),8.23-8.17(m,2H),7.72(d,1H),7.67(s,1H),7.35(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(trd,1H),6.83(dd,1H),4.58-4.37(m,2H),3.80(s,3H),3.30-3.22(m,1H),3.12-3.01(m,1H),1.27(tr,3H)。終產(chǎn)物的制備:使用(外消旋)-N-{乙基[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-λ4-硫烷基亞基}-2,2,2-三氟乙酰胺,在如實(shí)施例21的制備中所述的類似條件下，制備實(shí)施例30。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.80(s,1H),8.21(d,1H),8.16(d,1H),7.79(d,1H),7.60(s,1H),7.35(dd,1H),7.10(dd,1H),6.95-6.88(m,2H),4.36-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.68(s,1H),2.97(q,2H),1.25(t,3H)。實(shí)施例31:(外消旋)-N-{6-(二氟甲基)-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺中間體31.1的制備:(外消旋)-2-氯-6-(二氟甲基)-4-[(甲基亞磺?；?甲基]吡啶在室溫下將三氟乙酸(0.22mL；2.88mmol)加入到溶于DCM(10.0mL)和水(4.0mL)的2-氯-4-[(甲硫基)甲基]吡啶(500mg，2.88mmol；UkrOrgSynthesisLtd.)和二氟甲基亞磺酸鋅(DFMS；Baranetal,J.Am.Chem.Soc.2012,134,1494)(1702mg；5.76mmol)的溶液中，然后在劇烈攪拌下緩慢加入叔丁基過氧化氫(70％水溶液；1.23mL；8.64mmol)。24小時(shí)后，第二次加入DFMS(1702mg；5.76mmol)和叔丁基過氧化氫(70％水溶液；1.23mL；8.64mmol)，并將該批料在室溫下攪拌22小時(shí)。將反應(yīng)在DCM和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機(jī)層，將水層用DCM萃取2次。將合并的有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜(DCM/EtOH95:5)純化，得到所需產(chǎn)物(130mg；0.54mmol)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,300K):δ＝7.53(s,1H),7.46(s,1H),6.82(tr,1H),4.05(d,1H),3.91(d,1H),2.60(s,3H)。中間體31.2的制備:(外消旋)-N-[{[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺在室溫下將碘苯二乙酸(250mg；0.78mmol)加入到溶于DCM(3mL)的(外消旋)-2-氯-6-(二氟甲基)-4-[(甲基亞磺酰基)甲基]吡啶(124mg；0.52mmol)、三氟乙酰胺(117mg；1.04mmol)、氧化鎂(83mg；2.07mmol)和乙酸銠(II)二聚體(6mg；0.01mmol)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。將懸浮液通過硅藻土墊過濾并將濾液在減壓下濃縮。將殘留物用硅膠柱色譜純化(DCM至DCM/EtOH95:5)，得到所需產(chǎn)物(77mg；0.22mmol)。1HNMR(400MHz,CDCl3,300K)δ＝7.65(s,1H),7.56(s,1H),6.64(tr,1H),4.88(d,1H),4.72(d,1H),3.35(s,3H)。終產(chǎn)物的制備:在氬氣氣氛下，將溶于甲苯(4.8ml)和NMP(0.6mL)的(外消旋)-N-[{[2-氯-6-(二氟甲基)吡啶-4-基]甲基}(甲基)氧代-λ6-硫烷基亞基]-2,2,2-三氟乙酰胺(72.0mg；0.21mmol；)、5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(72.7mg；0.31mmol；中間體4.1)、氯(2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-二苯基)[2-(2-氨基乙基)苯基]鈀(II)甲基-叔丁基醚加合物(17.0mg；0.02mmol；ABCRGmbH&CO.KG)和2-(二環(huán)己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基二苯基(9.8mg；0.02mmol；AldrichChemicalCompanyInc.)和磷酸鉀(218mg；1.03mmol)的混合物在130℃下攪拌2小時(shí)。冷卻后，將該批料用DCM稀釋并用氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用Whatman濾紙過濾并濃縮。將殘留物用制備型TLC純化，得到所需產(chǎn)品(3.4mg；0.01mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.18(s,1H),7.86(s,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.21(s,1H),6.80(m,2H),6.51(tr,1H),4.43(d,1H),4.31(d,1H),3.86(s,3H),3.05(s,3H),2.87(br,1H)。實(shí)施例32和33:5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺的對映異構(gòu)體通過制備型手性HPLC將86mg外消旋的5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺(實(shí)施例4)分離:實(shí)施例32:(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺酰基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.73(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.56(s,1H),7.38-7.30(m,1H),7.12-7.05(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.69(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。實(shí)施例33:(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.73(s,1H),8.18(d,1H),7.67(d,1H),7.56(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.12-7.06(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.37-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.69(d,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。實(shí)施例32的替代:(+)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將(+)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(300mg；0.602mmol；中間體4.7)溶解于甲醇(36.0mL)和水(18.0mL)中。在0-5℃下用氫氧化鉀的水溶液(15％)將pH調(diào)節(jié)至9-10。在該溫度下，分若干份加入(315.0mg；0.512mmol)并使pH保持在9-10。將混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)，并使pH保持在9-10。用2.0M鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH6-7。加入飽和氯化鈉水溶液，并將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌、用硫酸鎂干燥并濃縮。將五批這樣的批料合并并用硅膠柱色譜純化(梯度:二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9:1)，得到所需產(chǎn)品(800mg；1.91mmol)。[α]D20+11.4°(1.00，DMSO)1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.75(s,1H),8.20-8.17(m,1H),7.67(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.95-6.87(m,1H),6.77(s,1H),4.38-4.25(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,1H),2.87(s,3H),2.35(s,3H)。實(shí)施例33的替代:(-)-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)-N-{6-甲基-4-[(S-甲基磺酰亞胺?；?甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-胺將(-)-2,2,2-三氟-N-{[(2-{[5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]氨基}-6-甲基吡啶-4-基)甲基](甲基)-λ4-硫烷基亞基}乙酰胺(296mg；0.594mmol；中間體4.8)溶解于甲醇(35.5mL)和水(17.8mL)中。在0-5℃下用氫氧化鉀的水溶液(15％)將pH調(diào)節(jié)至9-10。在該溫度下分若干份加入(310.0mg；0.505mmol)并使pH保持在9-10。在0-5℃，將混合物攪拌1小時(shí)，并使pH保持在9-10。用2.0M鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)節(jié)至pH6-7。加入飽和氯化鈉水溶液，并將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液(10％)洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。將五批這樣的批料合并并用硅膠柱色譜純化(梯度:二氯甲烷至二氯甲烷/乙醇9:1)，得到所需產(chǎn)物(800mg；1.91mmol)。[α]D20＝-14.0°(1.00，DMSO)1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,300K):δ[ppm]＝9.75(s,1H),8.19(d,1H),7.68(d,1H),7.58(s,1H),7.35(dd,1H),7.09(dd,1H),6.92(dtr,1H),6.78(s,1H),4.38-4.27(m,2H),3.81(s,3H),3.71(s,1H),2.88(s,3H),2.36(s,3H)。下表1提供了關(guān)于實(shí)施例部分所述的化合物的概述：表1結(jié)果：表2:本發(fā)明的化合物對CDK9和CDK2的抑制IC50(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”意指在該測定中未對所述化合物進(jìn)行測試。①：實(shí)施例編號②：如材料和方法中的方法1a所述的CDK9:CDK9/CycT1激酶實(shí)驗(yàn)③：如材料和方法中的方法2所述的CDK2:CDK2/CycE激酶實(shí)驗(yàn)④：如材料和方法中的方法1b所述的高ATPCDK9:CDK9/CycT1激酶實(shí)驗(yàn)⑤：如材料和方法中的方法2b所述的高CDK2:CDK2/CycE激酶實(shí)驗(yàn)表2表3a和表3b:按照材料和方法中的方法3所述測定的本發(fā)明的化合物對HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780和MOLM-13細(xì)胞增殖的抑制。所有IC50(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)值以nM表示，“n.t.”意指在該測定中未對所述化合物進(jìn)行測試。①：實(shí)施例編號②：HeLa細(xì)胞增殖的抑制③：HeLa-MaTu-ADR細(xì)胞增殖的抑制④：NCI-H460細(xì)胞增殖的抑制⑤：DU145細(xì)胞增殖的抑制⑥：Caco-2細(xì)胞增殖的抑制⑦：B16F10細(xì)胞增殖的抑制⑧：A2780細(xì)胞增殖的抑制⑨：MOLM-13細(xì)胞增殖的抑制表3a:由細(xì)胞系表示的適應(yīng)癥表3b:增殖的抑制表4:按照材料和方法中的方法4所述的平衡搖瓶法方法測定的本發(fā)明化合物在pH6.5的水中以及在pH4的檸檬酸鹽緩沖水溶液中的熱力學(xué)溶解度，其為靜脈施用的臨床標(biāo)準(zhǔn)制劑。①:實(shí)施例編號②:在pH6.5的水中的溶解度(mg/l)③:在pH4的檸檬酸鹽緩沖水溶液中的溶解度(mg/l)表5:按照材料和方法中的方法5所述測定的本發(fā)明化合物的Caco-2滲透。①：實(shí)施例編號②：以μM表示的測試化合物的濃度③：以[nm/s]表示的PappA-B(Mari)④：以[nm/s]表示的PappB-A(Mari)⑤：外排率表5表6：按照材料和方法中的方法6所述測定的碳酸酐酶-1和碳酸酐酶-2的抑制。①：化合物編號②：碳酸酐酶-1的抑制:以nM表示的IC50(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)值。③：碳酸酐酶-2的抑制:以nM表示的IC50(在50％最大效應(yīng)時(shí)的抑制濃度)值。表6