一種2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶及其化學(xué)合成方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶及其化學(xué)合成方法。

背景技術(shù)：
小環(huán)化合物與活性母體結(jié)構(gòu)結(jié)合能夠賦予很多藥物更高的活性和藥效。尤其是近年來隨著新藥研發(fā)的深入，為小環(huán)化合物尤其是環(huán)丙基和環(huán)丁基化合物的研究提供了契機(jī)。2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶作為一種重要的小環(huán)化合物，尤其在各種藥物研發(fā)中中有著大量需求，因此對該化合物的合成研究具有重要現(xiàn)實(shí)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶的高效化學(xué)合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：一種2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶的化學(xué)合成方法，其特征在于，以3-溴-2-甲基吡啶為原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成了2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶，其合成路線如下：所述的化學(xué)合成方法為：（A）將3-溴-2-甲基吡啶、環(huán)丁烷基格氏試劑和催化劑乙酸鈀加入到干燥的乙醚或四氫呋喃溶劑中，反應(yīng)得到2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶；（B）將2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶和二氧化硒加入到1,4-二氧六環(huán)溶劑中，升溫反應(yīng)，得到3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛；(C)將3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛和硫酸羥銨，加入一定量的堿和有機(jī)溶劑，反應(yīng)得到3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟；所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉中的一種，有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇；(D)將3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟滴加到三氯氧磷中，脫水生成3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶。進(jìn)一步的，所述步驟A的反應(yīng)溫度為-20—20℃。進(jìn)一步的，所述步驟B的反應(yīng)溫度為60—110℃。進(jìn)一步的，所述步驟C的反應(yīng)溫度為10—60℃。進(jìn)一步的，所述步驟D的反應(yīng)溫度為50—110℃。本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的化學(xué)合成方法，以3-溴-2-甲基吡啶為原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成了2-氰基-3-環(huán)丁基吡啶，提高了收率，為該化合物的合成提供了一種高效合成的方法。具體實(shí)施方式為了加深對本發(fā)明的了解，下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，下列實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。實(shí)施例12-甲基-3-環(huán)丁基吡啶的合成：在三口瓶中加入250mL無水乙醚、3-溴-2-甲基吡啶50.0g和乙酸鈀4.0g，將體系降溫到-10℃，緩慢滴加環(huán)丁基溴化鎂乙醚溶液（含量55.0g）。滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨水溶液800mL，用乙酸乙酯萃?。?00mL×3），碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶38.2g（89.2%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛的合成：在三口瓶中加入1,4-二氧六環(huán)250mL、2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶35.0g和二氧化硒40.0g，加熱100℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濃縮得粗產(chǎn)物，乙醇/水重結(jié)晶得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛27.3g（71.2%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟的合成：在三口瓶中加入乙醇250mL、3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛25.0g碳酸鉀20.0g和硫酸羥胺20.0g，在30℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯200mL，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟26.5g（97.0%）。3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶的合成：在三口瓶中加入三氯氧磷150mL，慢慢加入3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟25.0g，加熱至回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮至干，加入二氯甲烷200mL，加入5%碳酸氫鈉溶液200mL，分液，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶16.3g（72.6%）。實(shí)施例22-甲基-3-環(huán)丁基吡啶的合成：在三口瓶中加入250mL無水四氫呋喃、3-溴-2-甲基吡啶50.0g和乙酸鈀4.0g，將體系降溫到0℃，緩慢滴加環(huán)丁基溴化鎂四氫呋喃溶液（含量55.0g）。滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨水溶液800mL，用乙酸乙酯萃?。?00mL×3），碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶38.7g（90.4%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛的合成：在三口瓶中加入1,4-二氧六環(huán)250mL、2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶35.0g和二氧化硒40.0g，加熱80℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濃縮得粗產(chǎn)物，乙醇/水重結(jié)晶得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛26.1g（68.1%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟的合成：在三口瓶中加入乙醇250mL、3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛25.0g碳酸鈉20.0g和硫酸羥胺20.0g，在30℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯200mL，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟25.3g（92.6%）。3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶的合成：在三口瓶中加入三氯氧磷150mL，慢慢加入3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟25.0g，加熱至70℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮至干，加入二氯甲烷200mL，加入5%碳酸氫鈉溶液200mL，分液，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶13.7g（61.0%）。實(shí)施例32-甲基-3-環(huán)丁基吡啶的合成：在三口瓶中加入250mL無水乙醚、3-溴-2-甲基吡啶50.0g和乙酸鈀4.0g，將體系降溫到10℃，緩慢滴加環(huán)丁基溴化鎂乙醚溶液（含量55.0g）。滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入氯化銨水溶液800mL，用乙酸乙酯萃取（200mL×3），碳酸氫鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶36.3g（84.8%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛的合成：在三口瓶中加入1,4-二氧六環(huán)250mL、2-甲基-3-環(huán)丁基吡啶35.0g和二氧化硒40.0g，加熱90℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，濃縮得粗產(chǎn)物，乙醇/水重結(jié)晶得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛26.7g（69.6%）。3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟的合成：在三口瓶中加入乙醇250mL、3-環(huán)丁基-2-吡啶甲醛25.0g碳酸鉀20.0g和硫酸羥胺20.0g，在40℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯200mL，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟26.1g（95.5%）。3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶的合成：在三口瓶中加入三氯氧磷150mL，慢慢加入3-環(huán)丁基-2-吡啶甲肟25.0g，加熱至60℃反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮至干，加入二氯甲烷200mL，加入5%碳酸氫鈉溶液200mL，分液，水洗有機(jī)相，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，濃得3-環(huán)丁基-2-氰基吡啶14.2g（63.2%）。