本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及抗結(jié)核新藥貝達(dá)喹啉，具體涉及一種貝達(dá)喹啉消旋體的新制備方法。

背景技術(shù)：
貝達(dá)喹啉（bedaquiline）為一種新型靶向作用于結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶抑制劑?；瘜W(xué)名為（1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，分子式：C32H31BrN2O2，分子量：555.504，其結(jié)構(gòu)如下。貝達(dá)喹啉是由美國強(qiáng)生制藥有限公司研發(fā)，于2012年12月28日經(jīng)美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)上市，臨床用于耐藥性結(jié)核病的治療。該藥是40多年以來首個獲準(zhǔn)的用于臨床的新作用機(jī)制的抗結(jié)核病藥物，而且也是目前唯一的治療耐多藥結(jié)核病藥物。結(jié)核分枝桿菌是結(jié)核病的病原菌，在其生存過程中需要自身產(chǎn)生能量以維持細(xì)菌的生命，Bedaquiline就是通過靶向作用于結(jié)核分枝桿菌的ATP合成酶，阻止結(jié)核分枝桿菌利用ATP產(chǎn)生能量而發(fā)揮抗結(jié)核作用。關(guān)于貝達(dá)喹啉的合成方法目前報道的主要有以下幾種：方法一：專利WO2004011436報道，以4-溴苯胺與苯丙酰氯為起始原料，反應(yīng)制得中間體2，再與三氯氧膦在DMF存在下進(jìn)行Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)，然后環(huán)合得到化合物3，3與甲醇鈉作用即得中間體4，中間體4與化合物5在正丁基鋰和二異丙基氨基鋰存在下反應(yīng)，然后經(jīng)過手性柱色譜純化得到目標(biāo)產(chǎn)物1。該方法路線雖然較短，但是總收率較低，中間體4和化合物5進(jìn)行反應(yīng)需要用到正丁基鋰，必需在-78℃條件下反應(yīng)，且無水無氧要求嚴(yán)格，反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)總收率低，難以實現(xiàn)工業(yè)化的大生產(chǎn)。方法二：專利WO2006125796以中間體4和化合物5的鹽酸鹽為起始原料，在二異丙基氨基鋰（LDA）的作用下得到中間體6，然后水解得到1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇（7），為立體異構(gòu)體混合物，7再用聯(lián)萘酚酸酯進(jìn)行拆分，得到目標(biāo)化合物1。該方法，用LDA作堿，必需在-70℃—-80℃反應(yīng)12h-18h，反應(yīng)條件苛刻，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。方法三：EuropeanJournaloforganicChemistry報道了以6-溴-2氯喹啉-3-甲醛（8）通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)得到E構(gòu)型的α，β-不飽和酯（9）；（9）經(jīng)過二異丁基氫化鋁還原得到化合物（10）；再與甲醇鈉反應(yīng)得到化合物（11）；（11）通過Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到化合物（12），然后與格式試劑反應(yīng)得到二醇類化合物（13）；（13）經(jīng)用高碘酸鈉氧化后直接與1-萘基溴化鎂反應(yīng)得到化合物（15）；（15）用Dess-Martin試劑氧化，再與酯烯丙基溴化鋅反應(yīng)得到化合物（17）；（17）經(jīng)高碘酸鈉/四氧化鋨氧化得到化合物（18），（18）經(jīng)硼氫化還原得到化合物（19），（19）與對甲苯磺酰氯作用得到化合物（20），（20）與二甲胺反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物1（通過硅膠色譜柱分離純化）。該合成路線較冗長，總收率低，成本高昂，用到毒性較大的四氧化鋨等貴重金屬，反應(yīng)條件苛刻，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。上述貝達(dá)喹啉的制備方法，均反應(yīng)條件苛刻，合成步驟冗長，收率低，成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的就在于提供一種收率高、操作簡單、適合工業(yè)化的貝達(dá)喹啉消旋體的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明所述的貝達(dá)喹啉消旋體的合成方法，其具體合成路線為：本發(fā)明具體操作步驟如下：(1)3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)與金屬鎂在有機(jī)溶劑中反應(yīng)制備格氏試劑化合物，然后將1-萘甲醛(Ⅲ)滴加入其中，回流反應(yīng)得到2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇(中間體Ⅳ)。(2)中間體(Ⅳ)在有機(jī)堿存在下發(fā)生swern氧化得到羰基化合物2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮(Ⅴ)。(3)中間體Ⅴ與格氏試劑(Ⅵ)在有機(jī)溶劑中發(fā)生格氏反應(yīng)得到目標(biāo)物貝達(dá)喹啉消旋體(I)。其中，起始原料3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)可以通過購買或參照WO2007014885中所述方案進(jìn)行制備。上述所述的貝達(dá)喹啉消旋體(I)的制備方法，其中步驟（1）在無水無氧條件下，有機(jī)溶劑中生成格氏試劑，所述無氧環(huán)境為惰性氣體保護(hù)，優(yōu)選氮氣保護(hù)；所述的有機(jī)溶劑為乙醚、四氫呋喃的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃；所述的3-溴芐基-6-溴-2-甲氧基喹啉(Ⅱ)與1-萘甲醛(Ⅲ)的摩爾比為1:1-1.5，優(yōu)選為1:1.2。上述所述的貝達(dá)喹啉消旋體(I)的制備方法，步驟（2）Swern氧化反應(yīng)得到化合物（Ⅴ），其中所述有機(jī)堿為三乙胺，N’N-二異丙基乙胺，N’N-二甲基乙胺，1,2-環(huán)己二胺中的一種或多種，優(yōu)選為三乙胺；所述的氧化反應(yīng)溫度控制在-50℃—-78℃，優(yōu)選為-60℃；所述的中間體(Ⅳ)“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙醇”與草酰氯的摩爾比為1：1-1.5，優(yōu)選為1：1.2。上述所述的貝達(dá)喹啉消旋體(I)的制備方法，步驟（3）中所述的有機(jī)溶劑為乙醚，四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)選為四氫呋喃；所述的中間體Ⅴ“2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1-(萘-1-基)-2-苯基乙酮”與格氏試劑(Ⅵ)“二甲氨基乙基溴化鎂”的摩爾比為1:1.1-1.5...