本發(fā)明涉及一種苯并環(huán)丁烯類(lèi)衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，具體涉及一種具有G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)受體功能調(diào)節(jié)作用的新穎的苯并呋喃衍生物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥、其制備方法、包含其的藥物組合物以及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
糖尿病及其并發(fā)癥嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量，并成為導(dǎo)致死亡的重要原因之一，糖尿病中過(guò)高的血糖水平導(dǎo)致患者出現(xiàn)多尿、多飲和多食的典型癥狀，糖尿病的并發(fā)癥如腎損傷、糖尿病酮酸中毒和心臟病等可危及生命。II型糖尿病是最常見(jiàn)的一類(lèi)糖尿病，主要發(fā)生在成年階段，主要表現(xiàn)為胰島素分泌不足或胰島素抵抗(即機(jī)體組織不能有效對(duì)內(nèi)源性胰島素做出反應(yīng))，遺傳和環(huán)境等諸多因素均可導(dǎo)致胰島素抵抗。糖尿病患者如果通過(guò)飲食和鍛煉不能有效控制血糖，則需注射激素類(lèi)藥物或口服降糖藥。目前已批準(zhǔn)上市的口服降糖藥包括磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、糊精類(lèi)似物、二肽基肽酶抑制劑(DPP-IV)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑等類(lèi)藥物。然而，以上這些降糖藥均有副作用，如低血糖、體重增加、心血管風(fēng)險(xiǎn)和泌尿生殖道感染等(VinodS.Deshmukh等(2013).InternationalJournalofBasic&ClinicalPharmacology，2，4-11)，這些副作用進(jìn)一步加重了糖尿病患者的負(fù)擔(dān)，因此，需要開(kāi)發(fā)具有新型作用機(jī)制的新一代降糖藥。G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)是一個(gè)具有降糖尿潛力的新靶點(diǎn)，在胰島β細(xì)胞中高表達(dá)。GPR40又稱(chēng)脂肪酸受體1(FFAR1)，是一個(gè)屬于同源G蛋白偶聯(lián)受體超家族的膜受體，在多種物種中高度保守。G蛋白偶聯(lián)受體有7次跨膜結(jié)構(gòu)，可感受胞外信號(hào)，激活胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并最終引起細(xì)胞應(yīng)答，GPR40可被中長(zhǎng)鏈游離脂肪酸(FFAs)激活(ItohY等(2003).Nature，422，173-176)。FFAs除了作為能量來(lái)源外，也是一種重要的信號(hào)分子，可促進(jìn)胰島素分泌，該功能主要是通過(guò)GPR40實(shí)現(xiàn)的。FFAs與GPR40相互作用后，可通過(guò)胰島β細(xì)胞中的PLC或L型Ca2+通道信號(hào)通路提高Ca2+流量，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答(Fujiwara等(2005).AmJPhysiolEndocrinolMetab,289,E670-E677)。研究表明，在動(dòng)物模型中，激動(dòng)GPR40可有效降低血糖；臨床試驗(yàn)中，患者短期和長(zhǎng)期使用GPR40激動(dòng)劑進(jìn)行治療均可促進(jìn)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，并可提高葡萄糖耐量(KNagasumi等(2009).Diabetes，58，1067-1076)，且由于GPR40只有在高水平血糖的情況下才可促進(jìn)胰島素分泌，因此產(chǎn)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低。Fasiglifamhemihydrates(TAK-875)是目前已進(jìn)入三期臨床并被證明有效的GPR40激動(dòng)劑。研究表明：在糖尿病動(dòng)物模型中，fasiglifamhemihydrate(TAK-875)可促進(jìn)胰島素分泌并可有效控制血糖，而在正常大鼠中則不會(huì)促進(jìn)胰島素分泌(TsujihataY等(2010).Diabetes，59，A165)；在臨床試驗(yàn)中，fasiglifamhemihydrates(TAK-875)也表現(xiàn)出明顯的降糖效果，同時(shí)具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)(T.Araki等(2012).Diabetes,ObesityandMetabolism14，271–278)。其它一些GPR40激動(dòng)劑也相繼被開(kāi)發(fā)，如JTT-851、LY-2881835等。綜上所述，GPR40是一個(gè)安全可行的口服降糖藥新靶點(diǎn)，GPR40激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)具有十分重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。目前一些關(guān)于GPR40激動(dòng)劑相關(guān)的研究文獻(xiàn)相繼公開(kāi)。US2006258722描述了可作為胰島素分泌促進(jìn)劑及糖尿病的預(yù)防和/或治療藥的GPR40受體調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，Ar任選取代基的環(huán)狀基團(tuán)，A任選取代基的環(huán)狀基團(tuán)，且不被噻唑、噁唑、咪唑和吡唑所取代，Xa和Xb各自獨(dú)立選自鍵或包含1-5個(gè)原子的鏈，Xc選自O(shè)、S、SO或SO2，Xd選自鍵、CH或CH2，D選自苯環(huán)、噻吩或噻唑，B選自5至7元的環(huán)，R1選自羥基。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分。CN101616913描述了可作為胰島素分泌促進(jìn)劑及糖尿病的預(yù)防和/或治療藥的GPR40受體功能調(diào)節(jié)作用的稠環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，R1選自-SO2-R6，R6選自C1-6烷基或任選被取代的1,1-二氧代四氫噻喃基，X選自鍵或二價(jià)烴基；R2和R3選自H、鹵原子、被取代的烴基或被取代的羥基；R4和R5選自被羥基取代的C1-6烷基；A選自苯環(huán)，B選自5至7元環(huán)，Y選自鍵或CH2，R選自羥基。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分。US7786165描述了GPR40受體功能調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，Ar任選取代基的環(huán)狀基團(tuán)，且不被4-哌啶基取代，B任選取代基的環(huán)，且不被噻唑或噁唑取代，V選自鍵或含有1-3個(gè)原子的鏈，且此鏈不為-N＝N-基團(tuán)，W選自鍵或C1-6烷基，X、Xa選自CH或N，Y選自O(shè)或CR6R7，R1和R1a選自H、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基，R2選自H、C1-6烷基或任選取代的?；?，R3和R4選自H或鹵素，R5選自取代的羥基或取代的胺基，不認(rèn)為US7786165中具體描述的化合物是本發(fā)明的一部分。WO2010143733描述了可作為胰島素分泌促進(jìn)劑及糖尿病的預(yù)防和/或治療藥的GPR40受體調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，R1選自鹵素、羥基、任選取代的C1-6烷基或任選取代的C1-6烷氧基；R2選自取代的羥基，R3選自H、鹵素或任選取代的C1-6烷基，X是CH2，Y選自CH2、NH或O，Z選自CH或N，A選自鹵素、任選取代的胺基或4-13元環(huán)。不認(rèn)為WO2010143733中具體描述的化合物是本發(fā)明的一部分。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R選自H或者C1-8烷基；環(huán)A選自5至8元碳環(huán)基或者5至8元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)，所述的碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；其中當(dāng)具有多個(gè)取代基時(shí)，各取代基可相同或不同，下文中類(lèi)似的描述具有相同的含義，不再贅述；環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)，且環(huán)B可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；R1和R4各自獨(dú)立選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a或者-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a的取代基所取代；R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-8烷基或者C1-8烷氧基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a或者-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a的取代基所取代；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；其中當(dāng)具有多個(gè)雜原子時(shí)，各雜原子可相同或不同，下文中類(lèi)似的描述具有相同的含義，不再贅述；作為選擇，R5與R6可以形成一個(gè)4至8元碳環(huán)或者5至8元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代，且所述的雜環(huán)含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；Y選自單鍵、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-8亞烷基或者-O-C1-8亞烷基，所述的亞烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；X選自H、F、Cl、Br、I、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、-(CH2)n-3至10元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至10元雜環(huán)基、-(CH2)n-O-3至10元碳環(huán)基或者4至10元雜環(huán)基氧基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)m-NR7R7a、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-NR7R7a、-N(R7b)-C(＝O)-R7、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7、R7a和R7b各自獨(dú)立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；p選自0、1、2或者3；q選自0、1、2、3或者4；t選自0、1或者2(當(dāng)t為0時(shí)，表示-COOR直接連接到環(huán)A上；當(dāng)t為2時(shí)，所述化合物中具有兩個(gè)相同或不同的R2以及兩個(gè)相同或不同的R3)；m選自0、1、2、3、4或者5；n選自0、1或者2。本發(fā)明中，所述的“作為選擇”是指“作為選擇”之后的方案與“作為選擇”之前的方案為并列選擇關(guān)系，而非是在前述方案中的進(jìn)一步選擇。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(II)所示的化合物：其中：R選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選H；環(huán)A選自或者優(yōu)選或者更優(yōu)選且環(huán)A可以進(jìn)一步被0至3個(gè)任選自F、Cl、Br、I、＝O、氨基、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)，且環(huán)B可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、硝基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-OR7、-O-C(＝O)-OR7、-(CH2)m-S(＝O)n-R7或者-(CH2)m-NR7R7a的取代基所取代；R1和R4各自獨(dú)立選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、Cl或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I或者羥基的取代基所取代；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-4烷基，更優(yōu)選H、F、Cl、羥基或者C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、Cl或者C1-4烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Y選自單鍵、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-4亞烷基或者-O-C1-4亞烷基，優(yōu)選單鍵、-O-、-NR7-、-C1-4亞烷基或者-O-C1-4亞烷基，更優(yōu)選單鍵、-O-或者-NR7-，進(jìn)一步優(yōu)選-O-，所述的亞烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；X選自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基、-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基氧基，優(yōu)選H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基、-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基氧基，更優(yōu)選H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7和R7a各自獨(dú)立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基，優(yōu)選H、羥基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選羥基或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；p選自0、1或者2；q選自0、1或者2；m選自0、1、2、3、4或者5；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(II)所示的化合物：其中：R選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選H；環(huán)A選自或者優(yōu)選或者更優(yōu)選且環(huán)A可以進(jìn)一步被0至3個(gè)任選自F、Cl、Br、I、＝O、氨基、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)，且環(huán)B可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R1和R4各自獨(dú)立選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、Cl或者甲基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I或者羥基的取代基所取代；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，更優(yōu)選H、F、Cl或者C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；Y選自單鍵、-O-、-NR7-、-S(＝O)n-、-C(＝O)-、-C1-4亞烷基或者-O-C1-4亞烷基，優(yōu)選單鍵、-O-或者-NR7-，更優(yōu)選-O-，所述的亞烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、氰基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R7、-(CH2)m-C(＝O)-O-R7、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R7a、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-O-C(＝O)-O-R7或者-NR7R7a的取代基所取代；X選自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基、-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基氧基，優(yōu)選H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自F、Cl、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，更優(yōu)選被0至2個(gè)選自羥基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7和R7a各自獨(dú)立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基，優(yōu)選H、羥基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選羥基或者C1-4烷基，所述的氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；p選自0、1或者2；q選自0、1或者2；m選自0、1、2、3、4或者5；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(II)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R選自H或者C1-2烷基，優(yōu)選H；環(huán)A選自或者優(yōu)選環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)，且環(huán)B可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R1和R4各自獨(dú)立選自F、Cl、Br、I、羥基或者C1-4烷基，優(yōu)選F、Cl或甲基；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，更優(yōu)選H、F、Cl或者C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者C1-4烷基；Y選自單鍵、-O-、-NR7-、-C1-4亞烷基或者-O-C1-4亞烷基，優(yōu)選單鍵、-O-或者-NR7-，更優(yōu)選-O-，所述的亞烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；X選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基、-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基氧基，優(yōu)選H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基或者，更優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或者雜環(huán)基氧基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、3至8元碳環(huán)基、4至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基或者4至8元雜環(huán)基氧基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自F、Cl、羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，更優(yōu)選被0至2個(gè)選自羥基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7選自H、羥基、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基，優(yōu)選H、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選C1-4烷基，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S的雜原子；p選自0或者1；q選自0或者1；m選自0、1、2、3、4或者5，優(yōu)選3或者4，更優(yōu)選3；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(III)所示的化合物：其中：環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)，且環(huán)B可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F或者Cl的取代基所取代；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-4烷基，優(yōu)選H、F、Cl或者C1-4烷基，更優(yōu)選H、Cl或者C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者C1-2烷基；Y選自單鍵、-O或者-NR7-，優(yōu)選-O-；X選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，優(yōu)選H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，，更優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自羥基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7選自H、羥基、氨基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選C1-2烷基；m選自0、1、2、3或者4，優(yōu)選3或者4，更優(yōu)選3；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(IV)所示的化合物：其中：R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、羥基或者C1-4烷基，優(yōu)選H、Cl或者C1-4烷基，更優(yōu)選H或者C1-2烷基；X選自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、羥基、C1-4烷基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自F、Cl、羥基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7選自羥基或者C1-4烷基，優(yōu)選C1-4烷基，更優(yōu)選C1-2烷基；m選自2、3或者4，優(yōu)選3或者4，更優(yōu)選3；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5和R6各自獨(dú)立選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基；X選自H、C1-2烷基、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至2個(gè)選自羥基、C1-4烷氧基或者4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被0至2個(gè)選自羥基或者甲氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7選自C1-4烷基，優(yōu)選C1-2烷基；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5和R6各自獨(dú)立選自H、甲基、乙基、正丙基或者異丙基，優(yōu)選H、甲基或者乙基；X選自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者R7選自甲基、乙基、正丙基或者異丙基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5和R6各自獨(dú)立選自H、甲基或者乙基，優(yōu)選H或者甲基；X選自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者R7選自甲基或者乙基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(I)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(II)所示的化合物：其中：R選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H；環(huán)A為環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)；R1和R4各自獨(dú)立選自F、Cl、Br或者C1-4烷基，優(yōu)選F、Cl或者甲基；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者甲基；Y選自單鍵、-O-或者-O-C1-4亞烷基，優(yōu)選-O-，所述的亞烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自-(CH2)m-S(＝O)n-R7的取代基所取代；X選自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且所述的雜環(huán)基含有1至4個(gè)選自N、O或者S(＝O)n的原子或基團(tuán)；R7選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選甲基；p選自0、1或者2；q選自0、1或者2；m選自0、1、2、3、4或者5；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(II)所示所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(III)所示的化合物：其中：環(huán)B，包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br或者C1-4烷基，優(yōu)選H或C1-2烷基，更優(yōu)選H或者甲基；Y選自-O-或者-O-C1-4亞烷基，優(yōu)選-O-；X選自H、C1-4烷基、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-3至8元碳環(huán)基、-(CH2)n-4至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至8元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R7選自H或者C1-4烷基；m選自0、1、2、3或者4；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(III)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(IV)所示的化合物：其中：R5選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選H或者甲基；R6為H；X選自H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至2個(gè)選自羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R7選自C1-4烷基，優(yōu)選C1-2烷基，更優(yōu)選甲基；m選自2、3或者4，優(yōu)選3；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5選自H、甲基、乙基、正丙基或者異丙基，優(yōu)選H或者甲基；R6為H；X選自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者優(yōu)選H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者R7選自甲基、乙基、正丙基或者異丙基，優(yōu)選甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5選自H、甲基或者乙基，優(yōu)選甲基；R6為H；X選自H、-(CH2)3-S(＝O)2-R7、或者R7為甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(IV)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中所述化合物選自通式(V)所示的化合物：其中：R4選自H、F、Cl或者甲基；R5選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選H或者甲基；X選自H、-(CH2)m-S(＝O)n-R7、-(CH2)n-4至6元碳環(huán)基、-(CH2)n-5至8元雜環(huán)基或者-(CH2)n-O-3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至2個(gè)選自羥基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；R7選自H或者C1-4烷基，優(yōu)選H或者C1-2烷基，更優(yōu)選甲基；m選自0、1、2、3或者4，優(yōu)選3；n選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，通式(V)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，其中：R4選自H、F、Cl或者甲基；R5為H或者甲基，優(yōu)選H；X選自H、-(CH2)3-S(＝O)2-CH3、或者本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：或者優(yōu)選：或者本發(fā)明所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、水合物、酯、代謝產(chǎn)物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述其藥學(xué)上可接受的鹽中所述的鹽選自，但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鋰鹽、鋅鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、銨鹽、三甲胺鹽、四甲基銨鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、咖啡堿鹽、普魯卡因鹽、膽堿鹽、甜菜堿鹽、可可堿鹽、嘌呤鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽、N-乙基哌啶鹽、聚胺樹(shù)脂鹽、苯明青霉素鹽或它們的組合。優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、或它們的組合。本發(fā)明還涉及所述化合物的合成方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道本發(fā)明的化合物可以通過(guò)多種制備方法合成。優(yōu)選的方法包括，但不限于以下所描述的方法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠理解在分子上表現(xiàn)出的功能性應(yīng)當(dāng)與所計(jì)劃的轉(zhuǎn)化一致。為了得到本發(fā)明的所需化合物，有時(shí)需要一種判斷以改變合成步驟的順序或者選擇一種特定的工藝方案。為了對(duì)本發(fā)明所描述的化合物中存在的反應(yīng)性功能基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)而選擇合理的保護(hù)基團(tuán)。本發(fā)明涉及通式(I)所述化合物的制備方法，其可選自包括以下步驟的方法一或方法二，方法一包括：通式(I-a1)化合物通過(guò)克萊門(mén)森還原、改進(jìn)的克萊門(mén)森還原、沃爾夫-凱惜納還原、黃鳴龍還原或者以還原劑-路易斯酸組合方法還原羰基得到通式(I-a)化合物(當(dāng)所述環(huán)B帶有取代基時(shí)，可先還原羰基再引入取代基后得到通式(I-a)化合物，或先引入取代基再還原同樣得到(I-a))；通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物；通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應(yīng)得到通式(I-d)化合物；通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應(yīng)得到的產(chǎn)物，再進(jìn)一步水解得到通式(I)化合物。方法二：通式(I-a1)在還原劑作用下還原羰基成羥基得到通式(I-a2)化合物；或者通式(I-a1)在還原劑作用下還原羰基成羥基然后發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-a2)化合物；通式(I-a2)化合物還原羥基得到通式(I-a)化合物；或者通式(I-a2)化合物還原鹵素得到通式(I-a)化合物；通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物；通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應(yīng)得到通式(I-d)化合物；通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應(yīng)得到的產(chǎn)物，再進(jìn)一步水解得到通式(I)化合物。其中，R9或R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、或者R10選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，X、Y、環(huán)B、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p、q和t的定義與通式(I)定義一致。更具體的，本發(fā)明的通式(I)化合物的制備方法，方法一包括：以乙酸、三氟醋酸、鹽酸/四氫呋喃為溶劑，在鋅粉或者鋅汞齊作用下通式(I-a1)還原羰基得到通式(I-a)化合物；或者以乙二醇、乙二醇二甲醚、聚乙二醇為溶劑，氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉存在下，水合肼、無(wú)水肼作用下通式(I-a1)還原羰基得到通式(I-a)化合物；或者以N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜為溶劑，在三氯化鋁、二氯化鋅存在下，氫化鋁鋰作用下通式(I-a1)還原羰基得到通式(I-a)化合物。以甲苯/乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六環(huán)/水或者四氫呋喃/水為溶劑，碳酸鉀、碳酸鈉或者磷酸鉀存在條件下，鈀催化劑作用下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物，其中所述的鈀催化劑選自四三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀或者二(三苯基膦)二氯化鈀，還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硫代硼氫化鈉或者三仲丁基硼氫化鋰；以N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜為溶劑，碳酸鉀或者碳酸銫存在條件下，加熱回流，通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應(yīng)得到通式(I-d)化合物；以二氯甲烷或者四氫呋喃為溶劑，三丁基膦條件下，偶氮二甲酸二異丙酯或者1,1-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應(yīng)得到的產(chǎn)物，再進(jìn)一步水解得到通式(I)化合物。方法二包括：在還原劑作用下，通式(I-a1)還原羰基成羥基得到通式(I-a2)化合物；或者在還原劑作用下，通式(I-a1)還原羰基成羥基，然后以二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜為溶劑，在三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺存在下，進(jìn)一步與三氟甲磺酸酐反應(yīng)再被碘代試劑親核取代得到通式(I-a2)化合物；或者在還原劑作用下，通式(I-a1)還原羰基成羥基，然后以苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿或者1,2-二氯乙烷為溶劑，在三苯基膦/咪唑存在下，與碘單質(zhì)發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-a2)化合物；以苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿或者1,2-二氯乙烷為溶劑，在三氯化鋁、二氯化鋅、三氟乙酸、乙酸、鹽酸存在下，氫化鋁鋰、三乙基硅、硼氫化鈉作用下，通式(I-a2)化合物還原羥基得到通式(I-a)化合物；或者以以苯、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿或者1,2-二氯乙烷為溶劑，氫化鋁鋰、三乙基硅、硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鋰還原下，通式(I-a2)化合物還原鹵素得到通式(I-a)化合物。以甲苯/乙醇/水、乙腈/水、1,4-二氧六環(huán)/水或者四氫呋喃/水為溶劑，碳酸鉀、碳酸鈉或者磷酸鉀存在條件下，鈀催化劑作用下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物，其中所述的鈀催化劑選自四三苯基膦鈀、二氯化鈀、醋酸鈀或者二(三苯基膦)二氯化鈀，還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鉀、三乙酰氧基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硫代硼氫化鈉或者三仲丁基硼氫化鋰；以N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或者二甲基亞砜為溶劑，碳酸鉀或者碳酸銫存在條件下，加熱回流，通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應(yīng)得到通式(I-d)化合物；以二氯甲烷或者四氫呋喃為溶劑，三丁基膦條件下，偶氮二甲酸二異丙酯或者1,1-(偶氮二羰基)二哌啶存在下，通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應(yīng)得到的產(chǎn)物，再進(jìn)一步水解得到通式(I)化合物，其中，R9或R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I或者羥基，R10選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基，X、Y、環(huán)B、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、p、q和t的定義與通式(I)定義一致。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，所述的組合物包括：有效劑量的通式(I)所示化合物或其所有立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯、代謝產(chǎn)物、共晶體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑；該組合物還可進(jìn)一步包括一種或多種其他治療劑。其中所述的其他治療劑包括：(a)GPR40激動(dòng)劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(b)DPP-IV抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(c)SGLT-2抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(d)PPARγ激動(dòng)劑或PPARγ部分激動(dòng)劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(e)PPARα/γ雙重激動(dòng)劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(f)PPARδ激動(dòng)劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(g)胰島素或擬胰島素或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(h)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(i)磺酰脲類(lèi)抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(j)α-葡糖苷酶抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(k)GLP-1、GLP-1類(lèi)似物、GIP-1、HSD-1或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(l)胰高血糖素受體拮抗劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(m)抗炎藥，和/或(n)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(o)減肥藥，和/或(p)改善患者脂質(zhì)分布的藥物，所述藥物選自HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、煙堿、煙酸或其鹽、PPARα激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、?；鵆oA(膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑、CETP抑制劑或酚類(lèi)抗氧劑或藥學(xué)上可接受的鹽，和/或(q)雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、列奈類(lèi)、或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。本發(fā)明優(yōu)選方案，所述的GPR40激動(dòng)劑選自fasiglifamhemihydrates(TAK-875)或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。所述的DDP-IV抑制劑選自linagliptin(利拉列汀)、omarigliptin(MK-3102)、sitagliptin(西他列汀)、vildagliptin(維達(dá)列汀)、alogliptin(阿格列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、denagliptin(地格列汀)、Carmegliptin(卡格列汀)、Melogliptin(美羅利汀)、Dutogliptin(度格列汀)、Teneligliptin(特力利汀)、Gemigliptin(吉格列汀)或者Trelagliptin(曲格列汀)。所述的SGLT-2抑制劑選自Dapagliflozin(達(dá)格列凈)、Canagliflozin(坎格列凈)、Atigliflozin(阿格列凈)、Empagliflozin(恩帕列凈)、Ipragliflozin(依帕列凈)、Tofogliflozin(托伏列凈)、Luseogliflozin(盧斯列凈)、Remogliflozin(瑞格列凈)、Sergliflozin(舍格列凈)或Ertugliflozin(依托列凈)；PPARγ激動(dòng)劑包括Ciglitazone(環(huán)格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(羅格列酮)、Englitazone(恩格列酮)、Darglitazoan(達(dá)格列酮)，所述PPARα/γ雙重激動(dòng)劑包括muraglitazar(莫格他唑)或aleglitazar(阿格列扎)，所述PPARδ激動(dòng)劑包括pioglitazone(吡格列酮)或者rosiglitazone(羅格列酮)。所述的雙胍類(lèi)治療劑選自二甲雙胍或者二乙雙胍。所述的噻唑烷二酮類(lèi)治療劑選自環(huán)格列酮、吡咯列酮、羅格列酮、曲格列酮、法格列酮或者達(dá)格列酮。所述的磺酰脲類(lèi)治療劑選自格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮、格列吡嗪、或格列齊特。所述的列奈類(lèi)治療劑選自那格列奈、瑞格列奈或者米格列奈。所述的α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡波糖、伏格列波糖或者米格列醇。所述的GLP-1類(lèi)似物選自Exenatide(艾賽那肽)或者Liraglutide(利拉魯肽)。本發(fā)明還涉及所述的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯、代謝產(chǎn)物、共晶體、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或者所述的藥物組合物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，具體是在制備G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑中的應(yīng)用特別是作為一種G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑在用于制備藥物制劑優(yōu)選是用于治療和/或預(yù)防代謝疾病的藥物制劑中的用途應(yīng)用。其中所述代謝疾病包括糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病并發(fā)癥、高膽固醇血癥、高血糖、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酸脂血癥、高血壓、高脂蛋白血癥、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、低血糖癥、血脂異常、血栓性疾病、心血管疾病、腎臟疾病、酮癥酸中毒、脂肪酸或甘油的升高的水平、脂肪萎縮、脂肪毒性、肥胖癥、代謝綜合癥、X綜合癥、胰島素抗性、胰島素過(guò)敏癥、葡萄糖耐受不良、皮膚病、動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作或中風(fēng)中的一種或多種，進(jìn)一步優(yōu)選包括II型糖尿病。本發(fā)明還涉及一種治療和/或預(yù)防上述代謝疾病的方法，該方法包括給予受試者有效量的本發(fā)明所述的化合物或其立體異構(gòu)體、水合物、酯、溶劑化物、共晶體、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥或者本發(fā)明所述的藥物組合物。除非有相反的陳述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br?！巴榛笔侵负?至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基及其各種支鏈異構(gòu)體；所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、-SR11、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-NR11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，其中R11和R11a各自獨(dú)立選自H、羥基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳環(huán)基、4至10元雜環(huán)基、3至10元碳環(huán)基氧基或者4至10元雜環(huán)基氧基，m選自0、1、2、3、4或者5，n選自0、1或者2。本文中出現(xiàn)的烷基、R11和R11a，其定義如上所述。“烷氧基”是指-O-烷基，非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基?！跋┗笔侵负?至3個(gè)碳-碳雙鍵，由2-20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子的烯基，更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的烯基。非限制性實(shí)施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！叭不笔侵负?至3個(gè)碳-碳叁鍵，由2-20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2-12個(gè)碳原子的炔基，更優(yōu)選2-8個(gè)碳原子的炔基。非限制性實(shí)施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、戊炔-1-基、己炔-1-基、庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！疤辑h(huán)基”是指飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至10元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊基-1-烯基、1-環(huán)戊基-2-烯基、1-環(huán)戊基-3-烯基、環(huán)己基、苯基、1-環(huán)己基-2-烯基、1-環(huán)己基-3-烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基、環(huán)十二烷基、苯基、萘基、蒽基、菲基、和所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至8個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、-SR11、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-NR11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，m選自0、1、2、3、4或者5，n選自0、1或者2。本文中出現(xiàn)的碳環(huán)基，其定義如上所述?！半s環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至10元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1至4個(gè)選自N、O或S(＝O)n的雜原子或基團(tuán)，優(yōu)選4至8元雜環(huán)基，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、環(huán)氧丙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)庚基、硫雜環(huán)庚基、氧氮雜卓基、二氮雜卓基、硫氮雜卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌?；?、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧雜環(huán)己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氫噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基、氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代嗎啉基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、和所述的雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至8個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羥基、-SR11、硝基、氰基、異氰基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C(＝O)-R11、-(CH2)m-C(＝O)-O-R11、-(CH2)m-C(＝O)-NR11R11a、-(CH2)m-S(＝O)n-R11、-O-C(＝O)-O-R11或者-NR11R11a的取代基所取代，m選自0、1、2、3、4或者5，n選自0、1或者2。本文中出現(xiàn)的雜環(huán)基，其定義如上所述?！鞍被笔侵?NH2。“氰基”是指?！爱惽杌笔侵??！跋趸笔侵?NO2。“羥基”是指-OH?！皫€基”是指-SH?！叭┗笔侵?C(＝O)H。“羧基”是指-COOH。“＝O”為本領(lǐng)域通常習(xí)慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子?！傲u基烷基”是指被1、2或者3個(gè)羥基取代的烷基，所述的烷基優(yōu)選為C1-4烷基。非限制性實(shí)施例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基和2,3-二羥基丙基?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿反應(yīng)獲得的鹽。所述的無(wú)機(jī)堿的非限制性實(shí)施例包括鈉、鉀、鋁、鋰、鋅、鈣、鎂、鋇；所述的有機(jī)堿的非限制性實(shí)施例包括氨、三甲胺、四甲基銨、二乙胺、三乙胺、異丙基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂、苯明青霉素鹽?！拜d體”是指不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會(huì)消除所給予化合物的生物活性和特性的材料?！百x形劑”是指加入到藥物組合物中以促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實(shí)施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類(lèi)、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑?！白魟笔欠翘禺愋悦庖咴鰪?qiáng)劑，當(dāng)與抗原一起注射或預(yù)先注入機(jī)體時(shí)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或改變免疫應(yīng)答類(lèi)型?！跋♂寗币步小疤畛鋭薄０言幖庸こ煞蹌r(shí)，或?yàn)榱耸蛊浔阌趪娛┧尤氲倪M(jìn)行稀釋的惰性物質(zhì)。如：粘土、高嶺土、陶土、滑石粉等?！扒八帯笔侵缚山?jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過(guò)修飾本發(fā)明化合物中的功能基團(tuán)來(lái)制備，該修飾可以通過(guò)常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發(fā)明化合物中的一個(gè)羧基連接在任何基團(tuán)上所形成的化合物，當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂而分別形成游離的羧基。前藥的例子包括但不限于，本發(fā)明化合物中的羧基功能基團(tuán)與甲醇、乙醇或苯甲醇所形成的化合物?！肮簿А笔侵富钚运幬锍煞趾凸簿纬晌镌跉滏I或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中API(活性藥物成分)和CCF(共晶形成物)的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”的非限定性實(shí)例包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、門(mén)冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、肉桂酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體?！叭芜x”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況?！八幬锝M合物”表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物的組合或/和一種或多種其它治療劑以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、佐劑、稀釋劑和載體?！癊C50”半數(shù)有效濃度，指達(dá)到最大藥效一半時(shí)的濃度。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。MS的測(cè)定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測(cè)定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買(mǎi)于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司。氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氮?dú)鈿馇?。氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氫氣氣球。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液。實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃～30℃。本文所用的其他符號(hào)具有下列意義：s：?jiǎn)畏?；d：二重峰；t：三重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：寬峰；Hz：赫茲；Bn：芐基；Me：甲基；Et：乙基；Ts：對(duì)甲苯磺?；?；TBS：叔丁基二甲基硅基。中間體1：5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1m)5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol第一步：2-芐氧基-4-甲基-1-硝基苯(1b)2-benzyloxy-4-methyl-1-nitro-benzene將5-甲基-2-羥基-1-硝基苯1a(51.04g，333mmol)溶于乙腈(300mL)中，依次加入芐溴(57.00g，333mmol)和碳酸鉀(92.13g，666mmol)，加熱回流反應(yīng)1.5小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，得到淡黃色固體狀的2-芐氧基-4-甲基-1-硝基苯1b(80.77g，產(chǎn)率99.7％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,1H),7.56–7.30(m,5H),6.93(s,1H),6.83(d,1H),5.22(s,2H),2.39(s,3H).第二步：2-芐氧基-4-甲基苯胺(1c)2-benzyloxy-4-methyl-aniline將鐵粉(10.39g，186mmol)和氯化銨(2.16g，40mmol)溶于乙醇(150mL)和水(150mL)的混合溶液中，加熱回流15分鐘，向反應(yīng)瓶中加入2-芐氧基-4-甲基-1-硝基苯1b(15.08g，62mmol)，加熱回流1.5小時(shí)，過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，得到黃褐色固體狀的2-芐氧基-4-甲基苯胺1c(11.87g，產(chǎn)率89.8％)。第三步：2-芐氧基-1-溴-4-甲基-苯(1d)2-benzyloxy-1-bromo-4-methyl-benzene將2-芐氧基-4-甲基苯胺1c溶于丙酮(80mL)中，冰鹽浴下加入氫溴酸溶液(45mL，氫溴酸含量w/w＝48％)，攪拌均勻后，緩慢滴加亞硝酸鈉(4.22g，61.21mmol)的水(20mL)溶液，攪拌10分鐘，緩慢滴加溴化亞銅(5.18g，64.00mmol)的氫溴酸溶液(10mL，氫溴酸含量w/w＝48％)，升溫至75℃攪拌2.5小時(shí)，自然冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到淡黃色油狀的2-芐氧基-1-溴-4-甲基-苯1d(2.94g，產(chǎn)率89.8％)。第四步：1,1-二乙氧基乙烯(1f)1,1-diethoxyethene向反應(yīng)瓶中依次加入溴乙醛縮二乙醇1e(58.80g，29.84mmol，Astatech)、十八冠六醚(1.59g，6.00mmol)和無(wú)水四氫呋喃(200mL)，0℃下加入叔丁醇鉀(34.20g，30.48mmol)，冰浴攪拌反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，常壓蒸餾，130℃收集四氫呋喃和叔丁醇餾分，水泵減壓蒸餾得到無(wú)色油狀的1,1-二乙氧基乙烯1f(15.00g，產(chǎn)率43.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.83–3.73(m,4H),3.04(d,2H),1.33–1.24(m,6H)。第五步：5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1g)5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one將2-芐氧基-1-溴-4-甲基苯1d溶于四氫呋喃(150mL)中，依次加入氨基鈉(4.5g，115.5mmol)和1,1-二乙氧基乙烯1f(13.4g，115.5mmol)，加熱回流20小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水(100mL)中，加入12mol/L的濃鹽酸(5mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到黃色油狀的5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(2.01g，產(chǎn)率16.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,2H),7.40–7.31(m,3H),6.87(s,1H),6.71(s,1H),5.44(s,2H),3.87(s,2H),2.38(s,3H).第六步：5-芐氧基-2-溴-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(1h)5-benzyloxy-2-bromo-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one將5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(2.00g，8.40mmol)溶于冰醋酸150mL)中，依次加入芐基三甲基三溴化銨(PhCH2N+(CH3)3Br3-，3.59g，9.24mmol)和氯化鋅(1.34g，10.08mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，向反應(yīng)液中加入亞硫酸鈉水溶液(100mL，Na2SO3含量w/w＝5％)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)，得到黃色油狀的5-芐氧基-2-溴-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1h(2.02g，產(chǎn)率76.0％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,1H),7.47–7.37(m,4H),6.93(d,1H),5.38(s,2H),3.99(s,2H),2.51(s,3H).第七步：2-芐氧基-5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(1i)2-benzyloxy-5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene將5-芐氧基-2-溴-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1h溶于冰醋酸(100mL)中，加入鋅粉(2.05g，31.5mmol)，加熱至60℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)，得到黃色油狀的2-芐氧基-5-溴4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(2.02g，產(chǎn)率76.0％)。第八步：3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛(1j)3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde將2-芐氧基-5-溴4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(600mg，1.98mmol)溶于甲苯(15mL)、水(15mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中，依次加入3-甲?；脚鹚?330mg，2.17mmol)、碳酸鉀(550mg，3.96mmol)和四(三苯基膦)鈀(8mg，0.05mmol)，加熱至90℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得到黃色油狀的3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛1j(201mg，產(chǎn)率31.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),7.81(t,2H),7.59–7.53(m,2H),7.51–7.36(m,5H),6.76(s,1H),5.20(s,2H),3.28–3.18(m,2H),3.12–3.04(m,2H),2.25(s,3H).第九步：[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇(1k)[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methanol將3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛1j(0.20g，0.61mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入硼氫化鈉(46mg，1.22mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(5mL)，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到白色固體狀的[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇1k(0.19g，產(chǎn)率95.0％)。第十步：5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(1m)5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol將[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯基]甲醇1k(0.19g，0.58mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入鈀/炭(0.10g，鈀含量w/w＝10％)在氫氣氛下，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固體狀的5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(0.13g，產(chǎn)率93.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,1H),7.31(d,2H),7.23(d,1H),6.61(s,1H),4.74(s,2H),3.07(m,4H),2.24(s,3H).中間體2：(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2d)(S)-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate第一步：2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(2a)2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸(200g,1.04mol)溶于甲醇(1.2L)中，加入三乙胺(13mlL,0.1mol)，鈀/碳(20g，鈀含量w/w＝10％)，置換氫氣后，室溫反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾，濾液濃縮，殘留物用乙酸乙酯(1L)溶解，加水稀釋?zhuān)脻恹}酸調(diào)pH≤2后，有機(jī)層用依次用水，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘余物用二氯甲烷重結(jié)晶得到灰白色粉末狀的2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(180g,產(chǎn)率90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.24(s,1H),6.97(d,1H),6.23(dd,1H),6.15(d,1H),4.64(t,1H),4.14(dd,1H),3.62(m,1H),2.65(dd,1H),2.45(dd,1H).第二步：(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺鹽(2b)(R)-1-phenylethanaminium(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸2a(9.32g,48mmol)溶于丙酮(80mL)中，加熱至回流狀態(tài)下，將R-苯乙胺的丙酮溶液(2.91g,24mmol，13mL)，緩慢滴入反應(yīng)溶液中。滴加結(jié)束后，停止加熱，自然降至室溫，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，固體混懸于乙酸乙酯和水的混合溶液中，滴加1M稀鹽酸至濾液PH<2，加乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，再將濃縮物溶于丙酮(35mL)中，加熱至回流狀態(tài)下，將R-苯乙胺的丙酮溶液(1.53g,12.7mmol)緩慢的滴入反應(yīng)溶液中。滴加結(jié)束后，關(guān)閉加熱，自然降至室溫，攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，沉淀用少量丙酮洗滌，并將此沉淀溶于丙酮(25mL)重結(jié)晶得到(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺鹽2b(600mg，60％)。第三步：(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(2c)(S)-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(R)-1-苯乙胺鹽2b溶于1M鹽酸溶液中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得(S)2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸2c(370mg，99％)。第四步：(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(2d)(S)-methyl-2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate室溫下，將(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸2c溶于甲醇中，滴加濃硫酸(0.2mL)，升溫至50℃反應(yīng)2小時(shí)后，加飽和碳酸鈉溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)，得白色固體狀的(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(317mg,80％，ee％＝99％)。中間體3：5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(3e)5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol第一步：5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇(3a)5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-ol將5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮1g(10.0g,41.97mmol)溶解于甲醇(30mL)和四氫呋喃(50mL)的混合溶液中，在0℃下，分批加入硼氫化鈉(3.18g，83.94mmol)，加完后升溫至室溫下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(30mL)淬滅反應(yīng)，再加入飽和氯化銨水溶液(60mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，用石油醚打漿純化得到白色固體狀的5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇3a(9.35g，產(chǎn)率93％)。第二步：5-芐氧基-7-碘-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3b)5-benzyloxy-7-iodo-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene無(wú)水無(wú)氧處理，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將碘(26.3g,103.62mmol)加入到甲苯(120mL)中，加入三苯基膦(23.6g,89.80mmol)，攪拌5分鐘，加入咪唑(14.1g,207.23mmol)，攪拌10分鐘，將5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-醇3a(8.3g,34.54mmol)溶解到甲苯(40mL)中后再加入到反應(yīng)中，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(100mL)，攪拌5分鐘。分層后用石油醚萃取水層(100mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝20/1)得到淡黃色固體狀的5-芐氧基-7-碘-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3b(9.9g，產(chǎn)率82％)。第三步：5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3c)5-benzyloxy-3-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene無(wú)水無(wú)氧處理，氮?dú)獗Ｗo(hù)，將四氫鋁鋰(2.68g,70.67mmol)加入到四氫呋喃(120mL)中，將5-芐氧基-7-碘-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3b(9.9g，28.26mmol)溶解到四氫呋喃(180mL)后滴加到反應(yīng)中，滴加完畢后室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入水(100mL)淬滅反應(yīng)，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析分離提純(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝20/1)得到淡黃色固體狀的5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3c(6.27g，產(chǎn)率：98.9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.30(m,5H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),5.13(s,2H),3.21–3.13(m,2H),3.06–2.96(m,2H),2.22(s,3H).第四步：3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇(3d)3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-5-ol將5-芐氧基-3-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3c(49.0g，218,42mmol)溶解到甲醇(500mL)中，加入鈀碳(5.0g，鈀含量w/w＝10％)，氫氣氛圍35℃下反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，將濾液濃縮后二氯甲烷打漿得到黃色固體狀的3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇3d(52.5g，產(chǎn)率93.9％)。第五步：5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(3e)5-bromo-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol將3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-5-醇3d(22.0g,0.16mol)和芐基三甲基三溴化銨(63.9g，0.16mol)溶解到乙腈(600mL)中，室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(300mL)，攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用石油醚打漿得到白色固體狀的5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(29.0g，產(chǎn)率84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),6.55(s,1H),2.93(s,4H),2.21(s,3H).實(shí)施例1：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物1)2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸(1B)3-methylsulfanylpropyl4-methylbenzenesulfonate將3-甲硫基丙基-1-醇1A(20.0g，188mmol，德默)溶于甲苯(100mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(3.25g，19mmol)和三乙胺(40mL，277mmol)，冰浴下緩慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯(54.0g，283mmol)的甲苯(100mL)溶液，冰浴攪拌反應(yīng)3小時(shí)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到淡黃色油狀的3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸1B(32.34g，產(chǎn)率67.0％)。第二步：3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸(1C)3-methylsulfonylpropyl4-methylbenzenesulfonate將3-甲硫基丙基-4-甲基苯磺酸1B(12.2g，46.9mmol)溶于甲醇(250mL)中，冰浴攪拌5分鐘，緩慢滴加過(guò)氧硫酸氫鉀復(fù)合鹽(57.7g，93.8mmol)的水(250mL)溶液，撤去冰浴，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，將反應(yīng)液緩慢倒入水(1L)中，攪拌10分鐘，過(guò)濾，將濾餅溶于二氯甲烷(100mL)中，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，得到白色粉末狀的3-甲基硫磺?；?4-甲基苯磺酸1C(11.89g，產(chǎn)率86.7％)。第三步：[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(1D)[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol將5-(3-(羥基甲基)苯基)-4-甲基-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-2-醇1m(0.16g，0.67mmol，中間體1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入3-甲基硫磺?；?4-甲基苯磺酸1C(0.11g，0.80mmol)和碳酸銫(0.26g，0.80mmol)，加熱至80℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固體狀的[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇1D(0.18g，產(chǎn)率75.0％)。第四步：2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸(1F)2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)aceticacid0℃下，將氯甲酰乙酸乙酯(28.00g，170mmol)溶于濃硫酸中，加入間苯二酚1E(17.62g，160mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，將混合物過(guò)濾，濾餅用水(100mL×3)洗滌并干燥，將濾餅溶于1M氫氧化鈉溶液(1L)，加熱回流2小時(shí)，冷卻至室溫，濃硫酸酸化反應(yīng)液，用乙酸乙酯(280mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到棕色固體狀的2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸1F(16.00g，產(chǎn)率52％)。第五步：2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1G)methyl2-(6-hydroxybenzofuran-3-yl)acetate將2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸1F(16.00g，83.3mmol)溶于甲醇(75mL)中，滴加濃硫酸(8mL)，加熱回流4小時(shí)，冷卻至室溫，減壓濃縮，加入二氯甲烷(300mL)，用水(100mL×3)洗滌，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黃色固體狀的2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1G(8.37g，產(chǎn)率49％)。第六步：(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1H)methyl2-(2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將2-(6-羥基苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1G(7.38g，35.8mmol)溶于甲醇(65mL)中，加入鈀/炭(1.38g，鈀含量w/w＝10％)，氫氣氛下，室溫反應(yīng)18小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固體狀的(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(4.50g，產(chǎn)率60.0％)。第七步：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(1I)2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲醇1D(0.18g，0.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(0.13g，0.6mmol)、三丁基膦(0.22g，1.1mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.28g，1.1mmol)，室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固體狀的2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯1I(0.22g，產(chǎn)率78.0％)。第八步：2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物1)2-[6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯1I(0.21g，0.38mmol)溶于甲醇(20mL)和水(20mL)的混合液中，加入氫氧化鈉(0.15g，3.82mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，滴加2M的鹽酸至反應(yīng)液pH為3，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到白色固體狀的2-[6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物1(0.13g，產(chǎn)率62.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(t,1H),7.34(d,2H),7.23(s,1H),7.06(d,1H),6.62(s,1H),6.55–6.45(m,2H),5.06(s,2H),4.77(t,1H),4.33–4.28(m,1H),4.26(dd,J＝15.4,5.7Hz,2H),3.86–3.75(m,1H),3.30–3.17(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.97(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.32(dt,2H),2.22(s,3H).實(shí)施例2：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物2)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(2B)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-(4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基)甲醇1D(0.21g，0.58mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，依次加入(S)2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(0.15g，0.70mmol，中間體2)、三丁基膦(0.26g，1.27mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.32g，1.27mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯2B(0.13g，產(chǎn)率41.0％)。第二步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物2)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯2B(130mg，0.24mmol)溶于四氫呋喃(10mL)、甲醇(10mL)和水(20mL)的混合液中，加入氫氧化鈉(20mg，0.48mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，滴加2M的鹽酸至反應(yīng)液pH為3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-(3-甲磺?；趸?-5-并環(huán)[4.2.0]-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物2(80mg，產(chǎn)率61.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(t,1H),7.32(d,2H),7.21(s,1H),7.04(d,1H),6.60(s,1H),6.55–6.45(m,2H),5.04(s,2H),4.75(t,1H),4.33–4.28(m,1H),4.24(dd,2H),3.86–3.75(m,1H),3.30–3.17(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.96(s,3H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.30(dt,2H),2.22(s,3H).實(shí)施例3：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物3)2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：1-芐氧基-2-溴-苯(3B)1-benzyloxy-2-bromo-benzene將鄰溴苯酚3A(60g，347mmol)溶于乙腈(300mL)中，依次加入芐溴(59g，347mmol)和碳酸鉀(72g，520mmol)，加熱回流1.5小時(shí)，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到無(wú)色液體狀的1-芐氧基-2-溴-苯3B(91.12g，產(chǎn)率99％)。第二步：5-芐氧基-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(3C)5-benzyloxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one將1-芐氧基-2-溴-苯3B(30.00g，114.07mmol)溶于四氫呋喃(250mL)中，加入1,1-二乙氧基乙烯1f(26.46g，230mmol)和氨基鈉(8.97g，230mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱回流反應(yīng)34小時(shí)，向反應(yīng)液中加入冰水(100g)和濃鹽酸(30mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到白色固體狀的5-芐氧基-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3C(3.2g，產(chǎn)率13％)。第三步：5-芐氧基-2-溴-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮(3D)5-benzyloxy-2-bromo-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-one將5-芐氧基-并環(huán)[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-7-酮3C(1.00g，4.46mmol)溶于冰醋酸(60mL)中，依次加入芐基三甲基三溴化銨(2.98g，19.89mmol)和氯化鋅(1.48g，11.15mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，向反應(yīng)液中加入水(40mL)和亞硫酸鈉溶液(20mL，Na2SO3含量w/w＝5％)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)，得到白色固體狀的5-芐氧基-2-溴并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3D(0.79g，產(chǎn)率59.0％)。第四步：2-芐氧基-5-溴-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(3E)2-benzyloxy-5-bromo-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene將5-芐氧基-2-溴-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-酮3D(0.50g，1.65mmol)溶于冰醋酸(20mL)中，加入鋅粉(1.07g，16.5mmol)，加熱至80℃攪拌6小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固體狀的2-芐氧基-5-溴-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3E(0.22g，產(chǎn)率47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,5H),7.18(d,1H),6.67(d,1H),5.13(s,2H),3.21(m,2H),3.07(m,2H).第五步：3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(3F)3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde將2-芐氧基-5-溴-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯3E(0.70g，2.42mmol)溶于甲苯(15mL)、水(15mL)和乙醇(3mL)的混合溶液中，依次加入3-甲酰基苯硼酸(0.54g，3.63mmol)、碳酸鉀(1.00g，7.26mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.14g，0.12mmol)，加熱至90℃攪拌反應(yīng)6小時(shí)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝8:1)，得到黃色油狀的3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛3F(0.50g，產(chǎn)率66.0％)。第六步：[3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇(3G)[3-(5-benzyloxy-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methanol將3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛3F(0.20g，0.64mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入硼氫化鈉(47mg，1.27mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，得到[3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗產(chǎn)品3G，直接用于下一步反應(yīng)。第七步：2-[3-(羥基甲基)苯基)并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇(3H)2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-5-ol將[3-(5-芐氧基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲醇粗產(chǎn)品3G(200mg，0.63mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入鈀/炭(33mg，鈀含量w/w＝10％)在氫氣氛下，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固體狀的2-[3-(羥基甲基)苯基)并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇3H(0.14g，產(chǎn)率98.0％)。第八步：[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(3I)[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol將2-[3-(羥基甲基)苯基)并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]-5-醇3H(0.15g，0.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(0.11g，0.79mmol)和碳酸銫(0.25g，0.77mmol)，加熱至80℃攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固體狀的[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇3I(0.12g，產(chǎn)率52.0％)。第九步：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(3J)methyl2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇3I(0.13g，0.37mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入(2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯1H(0.094g，0.45mmol)、三丁基膦(0.17g，0.83mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.21g，0.83mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固體狀的2-[6-[[3-[5-(3-甲磺酰基丙氧基)-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯3J(0.13g，產(chǎn)率65.0％)。第十步：2-[6-[[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物3)2-[6-[[3-[5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[6-[[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯3J(130mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)和水(5mL)的混合液中，加入氫氧化鈉(48mg，1.21mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，停止反應(yīng)，滴加2M的鹽酸至反應(yīng)液pH為3，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25:1)得2-[6-[[3-[5-(3-甲磺?；趸?-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物3(80mg，產(chǎn)率64.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.52(d,1H),7.41(m,2H),7.31(d,1H),7.07(d,1H),6.76(d,1H),6.51(m,2H),5.06(s,2H),4.77(t,1H),4.28(dt,3H),3.82(m,1H),3.35(dd,4H),3.26(m,2H),2.97(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.33(dt,2H).實(shí)施例4：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氫呋喃-3-基)-O-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物4)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：[(3S)-四氫呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸(4B)[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]4-methylbenzenesulfonate將(3S)-3-羥基-四氫呋喃4A(881.1mg，20mmol)溶于甲苯(20mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺(1.72g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)，0℃下緩慢滴加對(duì)甲苯磺酰氯(2.86g，15mmol)的甲苯(10mL)溶液，冰浴攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入水(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～4:1)得到淡黃色液體狀的[(3S)-四氫呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸4B(1.68g，產(chǎn)率69.0％)。第二步：[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(4C)[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol將[(3S)-四氫呋喃-3-基]-4-甲基苯磺酸4B(145mg，0.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-(3-(羥基甲基)苯基)-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(120mg，0.5mmol，中間體1)和碳酸鉀(139mg，1.0mmol)，加熱至90℃反應(yīng)2小時(shí)，加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，水(20mL×3)洗滌，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到淡黃色油狀的[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇4C(155mg，產(chǎn)率99.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.36(t,1H),7.27–7.21(m,2H),7.17(d,1H),6.60(s,1H),5.20(t,1H),5.05(dt,1H),4.53(d,2H),3.89–3.70(m,4H),3.22–3.09(m,2H),3.06–2.98(m,2H),2.24–2.00(m,5H).第三步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氫呋喃-3-基)-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(4D)Methyl2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-[4-甲基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇4C(150mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(110mg,0.53mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(445mg，1.06mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(273mg，1.06mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氫呋喃-3-基)-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯4D粗產(chǎn)品(240mg)。第四步：2-[(3S)-6-[[3-(4-甲基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物4)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3R)-四氫呋喃-3-基)-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯4D粗產(chǎn)品(240mg，0.48mmol)溶于甲醇(3mL)和四氫呋喃(6mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(1.2mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，向反應(yīng)液中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡狀的2-[(3S)-6-[[3-(4-甲基-2-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物4(150mg，產(chǎn)率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.44–7.38(m,1H),7.33(dd,2H),7.24(s,1H),7.06(d,1H),6.63(s,1H),6.51(dd,1H),6.47(d,1H),5.06(s,2H),5.02(dd,1H),4.76(t,1H),4.29(dd,1H),4.06–3.88(m,4H),3.81(ddd,1H),3.26–3.11(m,2H),3.07(t,2H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.26–2.10(m,5H).實(shí)施例5：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2.3-b]呋喃-4-基]-氧]-4-甲基-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物5)2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸(5B)[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]-4-methylbenzenesulfonate將(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-羥基5A溶于二氯甲烷(30mL)中，加入4-二甲基氨基哌啶(0.61g，5mmol)和三乙胺(3.03g)，攪拌10分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酰氯(2.85g，15mmol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，向反應(yīng)液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到無(wú)色油狀的[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸5B(2.40g，產(chǎn)率85％)。第二步：[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇(5C)[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol將[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]-4-甲基苯磺酸5B(117.22mg，0.41mmol)溶于溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入5-(3-(羥基甲基)苯基)-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(90mg0.37mmol，中間體1)和碳酸鉀(102.86mg，0.74mmol)，加熱至90℃反應(yīng)17小時(shí)，加入水(20mL)稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到無(wú)色油狀的[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇5C(120mg，產(chǎn)率92％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(t,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),6.60(s,1H),5.77(d,1H),5.20(t,1H),4.89(d,1H),4.53(d,2H),3.99(dt,2H),3.78(m,2H),3.19(m,2H),3.03(m,2H),2.95(m,1H),2.16(m,4H),1.92(m,1H)。第三步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(5D)methyl2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲醇5C(120mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入(S)2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(78mg,0.37mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(152mg，0.75mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(189mg，0.75mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到無(wú)色油狀的2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯5D(110mg，產(chǎn)率60％)。第四步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物5)2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl]oxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯5D(110mg，)溶于甲醇(3mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(5mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，停止反應(yīng)，減壓濃縮，向殘留物中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-[2-[[(3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-六氫呋喃[2,3-b]呋喃-4-基]氧]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物5(67mg，產(chǎn)率63％)。MSm/z(ESI)：529.5[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.60(s,1H),6.48(dt,2H),5.76(d,1H),5.09(s,2H),4.88(d,1H),4.68(t,1H),4.19(dd,1H),4.00(m,2H),3.75(m,3H),3.16(m,2H),3.01(m,2H),2.94(m,1H),2.69(dd,,1H),2.46(d,1H),2.16(m,4H)，1.90(m,1H).實(shí)施例6：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-((3S)-四氫呋喃-3-基)氧-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(化合物6)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲磺酸酯(6B)[(3R)-tetrahydrofuran-3-yl]methanesulfonate將(3R)-四氫呋喃-3-醇6A(441mg,5.0mmol)溶解到二氯甲烷(15mL)中，氮?dú)庵脫Q，加入三乙胺(708mg，7.0mmol)，0℃下，緩慢滴加甲基磺酰氯(687mg，6.0mmol)，加完后0℃反應(yīng)1小時(shí)，加入水(15mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用0.5M的稀鹽酸(30ml×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到淡黃色油狀的[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲磺酸酯6B(825mg,產(chǎn)率99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(ddd,1H),4.09-3.81(m,4H),3.05(s,3H),2.32-2.17(m,2H).第二步：[3-[4-甲基-2-((3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇(6C)[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methanol將5-(3-(羥基甲基)苯基)-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(240mg,1.0mmol，中間體1)和[(3R)-四氫呋喃-3-基]甲磺酸酯6B(199mg,，1.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮?dú)庵脫Q，加入碳酸銫(651mg，2.0mmol)，升溫至80℃，反應(yīng)30分鐘。向反應(yīng)液中加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到黃色油狀的[3-[4-甲基-2-((3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇6C(305mg，產(chǎn)率99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(t,1H),7.32-7.27(m,2H),7.23(d,1H),6.63(s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.72(s,2H),4.06-3.85(m,4H),3.19(dd,2H),3.09(t,2H),2.23(s,3H),2.21-2.12(m,2H),1.85(s,1H).第三步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(6D)methyl2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[3-[4-甲基-2-((3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲醇6C(4.05g,13.05mmol)加入二氯甲烷(100mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(2.99g,14.35mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷卻至0℃，依次加入三丁基膦(7.32mL，28.71mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(7.39g，28.71mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯6D，直接用于下步反應(yīng)。第四步：2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氫呋喃-3-基)氧-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基)甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(化合物6)2-[(3S)-6-[[3-[4-methyl-2-[(3S)-tetrahydrofuran-3-yl]oxy-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯6D粗產(chǎn)品溶于甲醇(60mL)和四氫呋喃(102mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(32.6mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，向反應(yīng)液中加入水(30mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為1。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡狀的2-[(3S)-6-[[3-[4-甲基-2-[(3S)-四氫呋喃-3-基)氧-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基)甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯化合物6(4.7g,第三步和第四步總收率74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.36(m,1H),7.36-7.30(m,2H),7.25(d,1H),7.06(d,1H),6.63(s,1H),6.53-6.44(m,2H),5.05(d,2H),5.02(ddd,1H),4.76(t,1H),4.29(dd,1H),4.05-3.88(m,4H),3.81(ddd,1H),3.24-3.12(m,2H),3.07(t,2H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.26-2.11(m,5H).MS：485.0[M-1]-實(shí)施例7；(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid第一步：2-甲氧基異煙酸甲酯(7B)methyl2-methoxyisonicotinate將2-氯異煙酸甲酯7A(523mg，3mmol)溶于二氧六環(huán)(5mL)中，加入甲醇鈉(247mg，4.5mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，103℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，體系冷卻后向反應(yīng)液中緩慢加入水(50mL)淬滅，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到淡黃色液體狀的2-甲氧基異煙酸甲酯7B(0.39g，產(chǎn)率69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,1H),7.40(dd,1H),7.31(d,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H).第二步：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(7C)(2-methoxypyridin-4-yl)methanol將2-甲氧基異煙酸甲酯7B(1.07g，6.4mmol)溶于四氫呋喃(10mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下攪拌加入硼氫化鋰(224mg，10.33mmol)，加完體系保持30℃反應(yīng)5小時(shí)。抽濾，濾餅用二氯甲烷(10mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到淡黃色液體狀的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇7C(0.8g，產(chǎn)率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,1H),6.88–6.65(m,2H),4.99–4.65(m,2H),3.94(s,3H).第三步：(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯(7D)(2-methoxypyridin-4-yl)methylmethanesulfonate將(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇7C(0.8g，5.75mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃下攪拌加入三乙胺(1.12mL，8.05mmol)，加完體系保持0℃攪拌5分鐘，然后緩慢滴加甲磺酰氯(0.79g,6.9mmol)，加完體系保持0℃反應(yīng)1.5小時(shí)，向體系緩慢加入水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到無(wú)色油狀的(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯7D(0.9g，產(chǎn)率72％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,1H),6.88(d,1H),6.76(s,1H),5.18(s,2H),3.95(d,3H),3.04(s,3H).第四步：(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇(7E)(3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)phenyl)methanol將(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯7D(284mg，1.31mmol)和5-(3-(羥基甲基)苯基)-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇1m(262mg，1.09mmol，中間體1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入碳酸銫(355mg，2.18mmol)，加完體系保持85℃反應(yīng)2.5小時(shí)，體系抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黃色油狀的(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇7E粗產(chǎn)品(474mg)，直接用于下步反應(yīng)。第五步：(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(7F)(S)-methyl2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將(3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇7E(450mg，1.25mmol)和(S)2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(285mg,1.37mmol，中間體2)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(0.68mL，2.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.69g，2.74mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到黃色油狀的(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7F(500mg，產(chǎn)率73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,1H),7.39(dd,1H),7.36–7.28(m,2H),7.23(d,1H),7.02(d,1H),6.92(d,1H),6.82(s,1H),6.71(s,1H),6.52–6.44(m,2H),5.14(s,2H),5.05(s,2H),4.74(m,1H),4.26(m,1H),3.95(s,3H),3.79(m,1H),3.71(s,3H),3.19–3.09(m,2H),3.08–2.98(m,2H),2.74(dd,1H),2.55(dd,1H),2.22(d,3H).第六步：(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物7)(S)-2-(6-((3-(5-((2-methoxypyridin-4-yl)methoxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將(S)-2-6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯7F(451mg，0.82mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(10mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，向反應(yīng)液中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到淡黃色固狀的(S)-2-(6-((3-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸化合物7(169mg，產(chǎn)率38％)。MS：538.3[M+1].1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,1H),7.40(t,1H),7.33(d,2H),7.24(d,1H),7.05(d,1H),6.94(d,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.53–6.44(m,2H),5.15(s,2H),5.05(s,2H),4.76(t,1H),4.33–4.17(m,1H),3.97(s,3H),3.81(ddd,1H),3.12(d,2H),3.08–2.98(m,2H),2.80(dd,1H),2.61(dd,1H),2.23(s,3H).實(shí)施例8:2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物8)2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid第一步：2-(5-(芐氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸頻那醇酯(8B)2-(5-(benzyloxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane將2-芐氧基-5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯1i(6.06g，20mmol)溶于乙醇(100mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入聯(lián)硼酸頻哪醇酯(5.6g，19mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.4g，2mmol，PdCl2(dppf))和乙酸鉀(5.9g，60mmol)，升溫至90℃，攪拌回流反應(yīng)6小時(shí)。將反應(yīng)體系濃縮至干，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機(jī)相用水(50mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色油狀的2-(5-(芐氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸頻那醇酯8B(4.1g，產(chǎn)率58.6％)。第二步：2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(8C)2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde將2-(5-(芐氧基)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-烯-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-硼酸頻那醇酯8B(350mg，1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入2-氟-5-溴苯甲醛(203mg，1mmol)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(37mg，0.05mmol，PdCl2(dppf))，碳酸鉀(276mg，2mmol)，升溫至90℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有機(jī)相用水(30mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色油狀的2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛8C(290mg，產(chǎn)率83.8％)。第三步：2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8D)2-floro-4-(5-benzyloxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol將2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛8C(290mg，0.84mmol)溶于甲醇(10mL)，冷卻至0℃，緩慢加入硼氫化鈉(37.83mg，1mmol)，維持0℃攪拌0.5小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到無(wú)色油狀的2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8D(210mg，產(chǎn)率72％)。第四步：2-氟-4-(5-羥基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8E)2-floro-4-(5-hydroxy-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol將2-氟-4-(5-芐氧基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8D(210mg，0.6mmol)溶于甲醇(5mL)中，依次加入鈀碳(21mg，鈀含量w/w＝10％)和碳酸鉀(21mg)，置換氫氣3次，30℃反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮至干，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到無(wú)色油狀的2-氟-4-(5-羥基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8E(140mg，產(chǎn)率90％)。第五步：2-氟-4-(5-(3-甲磺?；趸?-5-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(8F)2-floro-4-(5-(3-methylsulfonylpropoxy)-3-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol將2-氟-4-(5-羥基-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8E(140mg，0.54mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3-甲基硫磺?；?4-甲基苯磺酸1C(158mg，0.54mmol)和碳酸銫(352mg，1.08mmol)，加熱至90℃，反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有機(jī)層用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到無(wú)色油狀的2-氟-4-(5-(3-甲磺?；趸?-5-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8F(190mg，產(chǎn)率93％)。第六步：2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；趸?-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(8G)Methyl2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將2-氟-4-(5-(3-甲磺?；趸?-5-3-甲基-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇8F(190mg，0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(104mg，0.5mmol)和偶氮二羰基二哌啶(251mg，1mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴入三丁基膦(202mg，1mmol)，保持0℃下反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到白色固體狀的2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；趸?-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8G(210mg，產(chǎn)率76％)。第七步：2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；趸?-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物8)2-((3S)-6-((2-fluoro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；趸?-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯8G(210mg，0.37mmol)混懸于甲醇(10mL)中，滴加氫氧化鈉(300mg，7.58mmol)的水(1mL)溶液，滴加完畢后維持室溫反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)體系減壓濃縮，加入水(10mL)，用2M稀鹽酸調(diào)至反應(yīng)液pH為3，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉(2g)干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固體狀的2-(3S)-6-((2-氟-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；趸?-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸化合物8(140mg，產(chǎn)率68％)。MS:554.7[M+1]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H)，7.18(m,1H),7.05(m,2H),6.60(s,1H),6.47(m,2H),5.13(s,2H),4.75(t,1H),4.22(m,3H),3.78(m,1H),3.19(m,4H),3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.77(dd,1H),2.58(dd,1H),2.29(m,2H),2.17(s,3H)。實(shí)施例9：2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物9)2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(9B)methyl2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將3-(5-芐氧基)-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲醇3G(0.62g，1.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(411mg,1.97mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(838mg，4.14mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.04g，4.14mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯9B(1.0g，產(chǎn)率100％)。第二步：2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物9)2-[(3S)-6-[[3-(2-benzyloxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯9B(1.0g,1.88mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(5mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，停止反應(yīng)，減壓濃縮，向殘留物中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-(2-芐氧基-4-甲基-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物9(400mg，產(chǎn)率45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.44-7.33(m,8H),7.25(d,1H),7.11(d,1H),6.71(s,1H),6.49-6.46(m,2H),5.19(s,2H),5.09(s,2H)4.68(t,1H),4.19-4.17(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.17(m,2H),2.98(m,2H),2.69(dd,1H),2.46(dd,1H),2.17(s,3H)。實(shí)施例10：2-[(3S)-6-[[3-(2-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧)-4-甲基-5-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯基)甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物10)2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步:3-(2-羥基-4-甲基5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛(10A)3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde將5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(32.6g，0.15mol，中間體3)和3-甲?；脚鹚?27.53g，0.18mol)溶解于甲苯(500mL)中，加入2M碳酸鉀溶液(460mL),加入乙醇(200mL)，氮?dú)夥諊?，加入四三苯基磷鈀(14.14g，12.2mmol)，90℃下反應(yīng)18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(500mL)，用水洗反應(yīng)液(100mL×2)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)得到黃色固體狀的3-(2-羥基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(30.0g，產(chǎn)率82.4％)。第二步：3-(2-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(10B)3-[2-(4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]benzaldehyde將3-(2-羥基-4-甲基5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(714.8mg,3.0mmol)、3,4-環(huán)氧四氫呋喃(1.9g，22.5mmol)和碳酸鉀(622mg，4.5mmol)依次加入到乙醇(10mL)中，在100℃微波反應(yīng)75分鐘。向反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯(50mL)，用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到淡黃色油狀的3-(2-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛10B(897mg，產(chǎn)率100％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),7.84(dd,2H),7.73-7.60(m,2H),6.68(s,1H),5.42(d,1H),4.73(d,1H),4.24(t,1H),3.97(ddd,2H),3.66-3.50(m,2H),3.28-3.11(m,2H),3.06(t,2H),2.21(s,3H).第三步：[4-[[5-(3-甲?；交?-4-甲基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氫呋喃-3-基]乙酸酯(10C)[4-[[5-(3-formylphenyl)-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]oxy]tetrahydrofuran-3-yl]acetate將3-(2-(4-羥基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛10B(1.02g，3.15mmol)、乙酰氯(600mg)和三乙胺(1.4g)加入二氯甲烷(20ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(50mL)淬滅反應(yīng)，分液，水層用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7/1)得到淡黃色油狀的[4-[[5-(3-甲酰基苯基)-4-甲基2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氫呋喃-3-基]乙酸酯10C(600mg，產(chǎn)率54％)。第四步：[4-[[5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氫呋喃-3-基]乙酸酯(10D)[4-[[5-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-methyl-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]oxy]tetrahydrofuran-3-yl]acetate將[4-[[5-(3-甲?；交?-4-甲基2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]-四氫呋喃-3-基]乙酸酯10C(600mg，1.64mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(10mL)中，冷去至0℃，加入硼氫化鈉(124mg，3.27mmol)，加完后繼續(xù)反應(yīng)30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到淡黃色油狀的[4-[[5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氫呋喃-3-基]乙酸酯10D(350mg，產(chǎn)率60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(t,1H),7.25(d,2H),7.17(d,1H),6.68(s,1H),5.17(dd,2H),4.95(d,1H),4.53(d,2H),4.06(ddd,2H),3.91-3.71(m,2H),3.18-3.05(m,2H),3.02(t,2H),2.18(s,3H),2.09(s,3H).第五步：2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(10E)methyl2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-acetoxytetrahydrofuran-3-yl)oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]phenyl]methoxy]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將[4-[[5-[3-(羥基甲基)苯基]-4-甲基-2-并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]氧]四氫呋喃-3-基]乙酸酯10D(340mg,0.932mmol)加入二氯甲烷(15mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(202mg,0.969mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冷去至0℃，依次加入三丁基膦(0.51mL，2.03mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(512mg,2.03mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯10E粗產(chǎn)品，直接用于下步反應(yīng)。第六步：2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羥基四氫呋喃-3-基)氧)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物10)2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-4-hydroxytetrahydrofuran-3-yl)oxy)-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[2-(4-乙酰氧基四氫呋喃-3-基)氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯10E粗產(chǎn)品溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(10mL)的混合溶液中，加入2M氫氧化鈉溶液(2.3mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，向殘留物中加入水(10mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為1，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1→二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到白色泡狀的2-((S)-6-((3-(5-(((3,4-S,S/R,R)-羥基四氫呋喃-3-基)氧)-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸化合物10(330mg,第四步和第五步總收率71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31(s,1H),7.42(t,1H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,1H),7.11(d,1H),6.63(s,1H),6.48(dt,2H),5.40(d,1H),5.09(s,2H),4.75-4.64(m,2H),4.29-4.14(m,2H),4.05(d,1H),3.90(dd,1H),3.78(d,1H),3.73-3.64(m,1H),3.61(dd,1H),3.26-3.07(m,2H),3.01(t,2H),2.69(dd,1H),2.46(d,1H),2.17(s,3H).MS：501.1[M-1]-實(shí)施例11：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛--1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物11)2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethoxy]-4-methyl-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步2-環(huán)丙氧基乙醇(11B)2-cyclopropoxyethanol將鎂粉(8.9g,0.36mol)與催化量單質(zhì)碘混合，在氮?dú)夥铡?0～55℃下，將二溴乙烷(46g,0.24mol)的四氫呋喃(200mL)溶液加入混合物中。將2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)11A(10g,0.056mol)的四氫呋喃(75mL)溶液加入反應(yīng)中，45℃反應(yīng)16小時(shí)。用氯化銨水溶液(200mL)猝滅反應(yīng)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮。殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淡黃色油狀的2-環(huán)丙基氧基乙醇11B(1.08g,產(chǎn)率19％)。第二步：2-環(huán)丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯(11C)2-cyclopropoxyethyl4-methylbenzenesulfonate將2-環(huán)丙基氧基乙醇11B(500mg，4.9mmol)加入氫氧化鈉(588mg，14.7mmol)水溶液(4mL)與四氫呋喃(7mL)的混合溶液中，冷卻至0℃，將對(duì)甲苯磺酰氯(1g,5.4mmol)的四氫呋喃(4mL)溶液滴加至混合物中，0℃下反應(yīng)6小時(shí)，將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用柱層析分離純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到無(wú)色油狀的2-環(huán)丙基氧基乙基4-甲基苯磺酸酯11C(540mg,產(chǎn)率43％)。第三步：3-[2[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛(11D)3-[2[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]benzaldehyde將2-環(huán)丙基氧基乙基-4-甲基苯磺酸酯11C(600mg，2.52mmol)溶于溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，依次加入3-(2-羥基-4-甲基5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(680mg2.52mmol)和碳酸銫(12.50g，7.56mmol)，加熱至90℃反應(yīng)17小時(shí)，加入水(50mL)稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到無(wú)色油狀的3-[2[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛11D(620mg，產(chǎn)率76％)。第四步：3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇(11E)3-[2[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methanol將3-[2[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛11D(520mg，1.61mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(2.5mL)中，加入硼氫化鈉(122mg，3.22mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色油狀的3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇11E(520mg，產(chǎn)率98％)。第五步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(11F)Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將3-[2[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇11E(470mg，1.45mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(304mg,1.52mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(645mg，3.19mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(805mg，3.19mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色油狀的2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯11F(630mg，產(chǎn)率82％)。第六步：2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物11)2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(cyclopropoxy)ethyloxy]-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯11F(300mg,0.70mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(5mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，停止反應(yīng)，減壓濃縮，向殘留物中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-[2-[2-(環(huán)丙氧基)乙氧基]-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物11(400mg，產(chǎn)率77％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),7.41(t,1H),7.35-7.33(m,2H),7.25(d,1H),7.11(d,1H),6.61(s,1H),6.48-6.46(m,2H),5.09(s,2H),4.68(t,1H),4.21-4.17(m,3H),3.74-3.64(m,3H),3.38-3.33(m,1H),3.17(td,2H),2.99(td,2H),2.69(dd,1H),2.47(dd,1H),2.16(s,3H),0.52-0.48(m,2H),0.46-0.43(m,2H).實(shí)施例12：2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物12)2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid第一步：3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛(12B)3-[2[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]benzadehyde將3-(2-羥基-4-甲基5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-苯甲醛10A(0.50g,2.1mmol),叔丁基二甲基氯硅烷(0.63mg,4.2mmol)溶于四氫呋喃(5mL),室溫下加入咪唑(0.43mg,6.3mmol)反應(yīng)30分鐘，加水(10mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色油狀的3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛12B(0.60g,產(chǎn)率81％)。第二步：3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯甲醇(12C)[3-[2[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methanol將3-[2-[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醛12B(0.6g，1.70mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(2.5mL)中，加入硼氫化鈉(128mg，3.4mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到無(wú)色油狀的3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛--1(6),2,4-三烯)苯甲醇12C(0.6g,產(chǎn)率98％)。第三步：2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(12D)Methyl-2-[(3S)-6-[[3-[2-tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將3-[2[叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯甲醇12C(600mg，1.70mmol)溶于二氯甲烷(7mL)中，加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(374mg,1.80mmol，中間體2)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(756mg，3.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(943mg，3.74mmol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色油狀的2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12D(573mg，產(chǎn)率57％)。第四步：2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(12E)Methyl-2-[(3S)-6-[[3-(hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl)phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]acetate將2-[(3S)-6-[[3-[2-叔丁基(二甲基)硅]氧-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯]苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12D(470mg,0.86mmol),四丁基氟化銨(818mg,2.6mmol),溶于四氫呋喃(8mL),室溫?cái)嚢?0分鐘后加水(50mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到無(wú)色粘稠狀液體2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12E(300mg，產(chǎn)率81％)。第五步：2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸(化合物12)2-[(3S)-6-[[3-(2-hydroxy-4-methyl-5-bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trienyl]phenyl]methoxyl]-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl]aceticacid將2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯12E(300mg,0.70mmol)溶于甲醇(3mL)和四氫呋喃(3mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(5mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，停止反應(yīng)，減壓濃縮，向殘留物中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH≤2，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固體狀的2-[(3S)-6-[[3-(2-羥基-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯)苯基]甲氧基]-2,3-二氫苯并呋喃-3-基]乙酸化合物12(280mg，產(chǎn)率90％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),9.33(s,1H),7.39(t,1H),7.32-7.30(m,2H),7.23(d,1H),7.10(d,1H),6.50-6.45(m,3H),5.08(s,2H),4.68(t,1H),4.19(dd,1H),3.71-3.68(m,1H),2.93(s,4H),2.69(dd,1H),2.47(dd,1H),2.14(s,3H)。實(shí)施例13：(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)芐基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物13)(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid第一步：5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(13A)5-bromo-4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-triene將5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(2.13g，10mmol，中間體3)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入3-甲基硫磺酰基丙基-4-甲基苯磺酸1C(2.91g，10mmol)和碳酸銫(6.5g，20mmol)，加熱至90℃，反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有機(jī)層用水(50mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鎂(5g)干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到白色固體狀的5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯13A(1.67g，產(chǎn)率50％)。第二步：4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸頻那醇酯(13B)4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-methyl-5-(3-methylsulfonylpropoxy)-2-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)-1,3,2-dioxaborolane將5-溴-4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯13A(1.67g，5mmol)溶于乙醇(200mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.27g，5mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(146mg，0.04mmol，PdCl2(dppf))和乙酸鉀(1.5g，15mmol)，升溫至90℃攪拌回流反應(yīng)2小時(shí)，將反應(yīng)體系濃縮至干，加入水(50mL)。用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，有機(jī)相用水(30mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉(5g)干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到無(wú)色油狀的4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺?；?丙氧基)-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸頻那醇酯13B(1.78g，產(chǎn)率94％)。第三步：2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛(13C)2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)benzaldehyde將4,4,5,5-四甲基-2-(3-甲基-5-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-2-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)-1,3,2-硼酸頻那醇酯13B(1.78mg，4.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入2-氯-5-溴苯甲醛(1.03g，4.68mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(171mg，0.234mmol，PdCl2(dppf))和碳酸鉀(1.29g，9.36mmol)，升溫至90℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有機(jī)相用水(50mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉(5g)干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到無(wú)色油狀的2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛13C(570mg，產(chǎn)率31％)。第四步：2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇(13D)2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenylmethanol將2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醛13C(393mg，1mmol)溶于甲醇(10mL)，冷卻至0℃，緩慢加入硼氫化鈉(37.83mg，1mmol)，維持0℃攪拌0.5小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到無(wú)色油體狀的2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇13D(310mg，產(chǎn)率78.4％)。第五步：2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(13E)methyl2-((3S)-6-((2-chloro-5-(4-methyl-2-(3-methylsulfonylpropoxy)-5-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl)phenyl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲醇13D(300mg，0.76mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入(S)-2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(158mg，0.76mmol)和偶氮二羰基二哌啶(382mg，1.52mmol)，冷卻至0℃，緩慢滴入三丁基膦(307mg，1.52mmol)，保持0℃下反應(yīng)0.5小時(shí)，將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到白色固體狀的2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺?；?丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13E(340mg，產(chǎn)率79％)。第六步：(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物13)(S)-2-(6-((2-chloro-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將2-(3S)-6-((2-氯-5-(4-甲基-2-(3-(甲磺酰基)丙氧基)-5-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯)苯甲氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯13E(340mg，0.58mmol)混懸于甲醇(5mL)中，滴加氫氧化鈉(480mg，12mmol)的水(1mL)溶液，滴完后維持室溫反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)體系濃縮至1mL，加入水(10mL)，用2M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為3，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)層用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉(2g)干燥，減壓濃縮，硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到白色固體狀的(S)-2-(6-((2-氯-5-(3-甲基-5-(3-(甲磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸化合物13(198mg，60％)。MS:570.8[M+1]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(m,2H)，7.15(dd,1H)7.05(d,1H),6.59(s,1H),6.46(m,2H),5.16(s,2H),4.75(t,1H),4.22(m,3H),3.78(m,1H),3.18(m,4H),2.97(m,5H),2.77(dd,1H),2.57(dd,1H),2.28(m,2H),2.16(s,3H)。實(shí)施例14：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物14)(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid第一步：5-(5-羥基-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛(14B)5-(5-hydroxy-3-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)-2-methylbenzaldehyde將5-溴-4-甲基-雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇3e(600mg，2.82mmol，中間體3)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和碳酸鉀(2M，6mL)的混合溶液中，依次加入(3-甲酰基-4-甲基苯基)硼酸14A(555mg，3.38mmol)和[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(103mg，0.141mmol，Pd(dppf)Cl2)，加熱至90℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，體系抽濾，濾液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機(jī)相用水(80mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黃色固狀的5-(5-羥基-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛14B(374mg，產(chǎn)率58.0％)。第二步：5-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇(14C)5-(3-(hydroxymethyl)-4-methylphenyl)-4-methylbicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-ol將5-(5-羥基-3-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)-2-甲基苯甲醛14B(0.37g，1.47mmol)溶于甲醇(30mL)中，0℃下緩慢分批加入硼氫化鈉(277mg，7.3mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(50mL)淬滅反應(yīng)，減壓濃縮，得到白色絮狀物，固體抽濾，用乙酸乙酯(50mL)溶解，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到5-(3-(羥基甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基并環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇14C粗產(chǎn)品(320mg，產(chǎn)率85％)，直接用于下步反應(yīng)。第三步：(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇(14D)(2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)phenyl)methanol將5-(3-(羥甲基)-4-甲基苯基)-4-甲基雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-醇14C(315mg，1.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)，加入3-甲基硫磺?；?4-甲基苯磺酸1C(436mg，1.49mmol)和碳酸銫(513mg，1.73mmol)，加熱至80℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到淡黃色油狀的(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇14D(0.4g，產(chǎn)率86.0％)。第四步：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(14E)(S)-methyl2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate將(2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)苯基)甲醇14D(350mg，0.93mmol)和(S)2-(6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯2d(214mg,1.03mmol，中間體2)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入三丁基膦(0.68mL，2.74mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.69g，2.74mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黃色油狀的(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14E(430mg，82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H),7.23(d,1H),7.16(dd,1H),7.03(d,1H),6.60(s,1H),6.52–6.46(m,2H),5.02(s,2H),4.75(t,1H),4.29–4.21(m,3H),3.81(ddd,1H),3.72(s,3H),3.29–3.17(m,4H),3.08–3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.75(dd,1H),2.55(dd,1H),2.38(s,3H),2.31(dt,2H),2.21(s,3H).第五步：(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸(化合物14)(S)-2-(6-((2-methyl-5-(3-methyl-5-(3-(methylsulfonyl)propoxy)bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-2-yl)benzyl)oxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)aceticacid將(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2-基)芐基)氧基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯14E(390mg，0.69mmol)溶于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)的混合溶液中，加入2M的氫氧化鈉溶液(2mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，向反應(yīng)液中加入水(25mL)，滴加1M稀鹽酸至反應(yīng)液pH為1，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:3)得到白色絮狀的(S)-2-(6-((2-甲基-5-(3-甲基-5-(3-(甲基磺?；?丙氧基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-2基)芐基)氧)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)乙酸化合物14(251mg，產(chǎn)率66％)。MS:549.0[M-1]-.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,1H),7.23(d,1H),7.17(dd,1H),7.07(d,1H),6.60(s,1H),6.53–6.47(m,2H),5.03(s,2H),4.76(t,1H),4.33–4.21(m,3H),3.82(ddd,1H),3.29–3.16(m,4H),3.09–3.01(m,2H),2.95(s,3H),2.81(dd,1H),2.62(dd,1H),2.39(s,3H),2.31(ddd,2H),2.21(s,3H).生物測(cè)試?yán)?.GPR40熒光素酶報(bào)告基因試驗(yàn)利用GPR40熒光素酶報(bào)告基因試驗(yàn)測(cè)試本發(fā)明各實(shí)施例制備的化合物的活性，試驗(yàn)過(guò)程如下：用DMSO將化合物配制成10mM的儲(chǔ)存液，再按3倍梯度稀釋待用。將穩(wěn)定表達(dá)株HEK293/GPR40/5xGal4UAS-Luc+/Gal4-Elk1以適當(dāng)密度接種于96孔板。第二天，待細(xì)胞匯合度達(dá)到70％左右，更換為無(wú)血清培養(yǎng)基,饑餓過(guò)夜。第三天，加入含有不同濃度受試化合物的DMEM培養(yǎng)基，每孔200μl，放入細(xì)胞培養(yǎng)箱孵育5小時(shí)。利用LuciferaseAssaySystem試劑盒檢測(cè)熒光素酶活性。使用Origin7軟件對(duì)熒光數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合分析，計(jì)算各化合物的EC50，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。表1熒光素酶報(bào)告基因試驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：與陽(yáng)性對(duì)照相比，本發(fā)明化合物作為GPR40激動(dòng)劑顯示出更優(yōu)異的藥效活性。2.口服葡萄糖耐量試驗(yàn)利用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)評(píng)價(jià)本發(fā)明各實(shí)施例制備的化合物在糖負(fù)荷小鼠中的降糖效果。試驗(yàn)過(guò)程如下：使用的動(dòng)物為SPF級(jí)ICR小鼠，18-22g，雌性，購(gòu)自北京華阜康生物科技股份有限公司，動(dòng)物生產(chǎn)合格證號(hào)：SCXK(京)2009-0004。將購(gòu)買(mǎi)的小鼠用高脂飼料誘導(dǎo)25天，禁食過(guò)夜。根據(jù)禁食后的基礎(chǔ)血糖值分組，每組10只。受試化合物以5％DMSO-15％solutol-80％生理鹽水配制成2mg/ml的混懸液。灌胃給藥，給藥量為20mg/kg。空白對(duì)照組給予5％DMSO-15％solutol-80％生理鹽水。給藥15min后給予20％的葡萄糖水溶液(1g/kg)，并在0、15、30、45、60、120min時(shí)使用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖測(cè)定儀測(cè)定各小鼠的血糖值，計(jì)算藥-時(shí)曲線下面積(AUC)降低比例。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)實(shí)施例編號(hào)AUC降低比例％1.化合物227.872.化合物423.473.化合物630.89結(jié)論：本發(fā)明化合物有較好的降糖效果。