4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制備方法以及應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種通式(I)所示4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物，或其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽或前藥、其制備方法以及含有它們的藥物組合物以及作為凝血因子Xa抑制劑的用途。

背景技術(shù)：
目前，心血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，它的一個主要方面是血栓形成，血栓形成是由一系列復(fù)雜反應(yīng)引起凝血而致。血液凝固是生物體的一種保護機制，借此可很快并且可靠地“密封”血管壁的缺損，因此可以避免失血或?qū)⑵浣档阶畹拖薅?。維持正常止血作用，即出血和凝血平衡，受一個復(fù)雜機制的調(diào)控。不受調(diào)控的活化凝血系統(tǒng)或缺乏活化過程的抑制作用都可能導(dǎo)致多種疾病和并發(fā)癥，例如靜脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、腦血管疾病等。在血液凝固中，傳統(tǒng)上分為內(nèi)源性和外源性系統(tǒng)，內(nèi)源性凝血途徑是指從XII因子激活到形成Ⅳa-PF3Ca2+復(fù)合物后激活X因子的過程；外源性凝血途徑是指從Ⅶ因子被激活到形成Ⅶa-Ca2+-TF復(fù)合后激活Ⅹ因子的過程。從X因子被激活至纖維蛋白形成，是內(nèi)源、外源凝血的共同凝血途徑，這里由X因子活化形成的血Xa因子起關(guān)鍵作用。Xa因子是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶家族的一員，絲氨酸蛋白酶家族激活凝血酶原為凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效應(yīng)的初始位點，一分子凝血因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作為靶點比作用于其他凝血因子或下游凝血酶應(yīng)該是抗凝血更有效的策略。臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括華法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉及凝血因子Xa的藥物為肝素，主要為注射劑型，包括普通肝素、低分子量肝素(LMWH)、Fondaparinux等，在臨床上容易引起嚴重出血和肝素誘導(dǎo)的血小板減少副反應(yīng)，需要臨床檢測。與傳統(tǒng)的凝血藥物相比，新型凝血因子Xa抑制劑具有以下優(yōu)點：口服，低出血風(fēng)險，高效性，無需個體調(diào)整和監(jiān)控病人。目前已上市或在研的藥物包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班、奧米沙班、eribaxaban、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市或在研的新型凝血因子Xa抑制劑也有一些缺點，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。WO00039131描述了可作為胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是凝血因子Xa抑制劑的含氮雜雙環(huán)衍生物，其中X、Y、Z可以為氮和碳，G選擇芳環(huán)或含氮雜芳環(huán)，A是一個環(huán)狀基團，B是一個堿性基團或者環(huán)狀基團。不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分，其結(jié)構(gòu)式如下：WO00200655描述了雜芳基-苯基雜二環(huán)化合物及其衍生物，以及作為凝血因子Xa抑制劑的用途，其中A為5-6元芳基或雜芳基、G2為苯基、萘基或5-10雜芳基、Q為雜二環(huán)化合物，與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，其結(jié)構(gòu)式如下：WO03026652A1、WO03047520，WO03048081，WO03048158，WO03099276，WO2006047528描述了包括阿哌沙班在內(nèi)的P4-P-M-M4內(nèi)酰胺衍生物，其中環(huán)P可以不存在或者為5-7元的氮環(huán)或雜環(huán)，環(huán)M是一個3-10元的碳環(huán)或雜環(huán)，不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO2004083174描述了P4-P-M-M4四氫嘧啶和磺?；呋苌锛捌渥鳛榻z氨酸蛋白酶抑制劑，特別是凝血因子Xa抑制劑的應(yīng)用，其中環(huán)P可以不存在或者為5-7元的氮環(huán)或雜環(huán)，環(huán)M是一個3-10元的碳環(huán)或雜環(huán)，不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一部分。WO2007137801描述了新的四氫吡咯、四氫吡唑并吡啶、四氫咪唑并吡啶以及四氫三唑并吡啶衍生物的凝血因子Xa抑制劑，與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，相關(guān)結(jié)構(gòu)式如下：WO2009007028描述了1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(氧代哌啶-1-基)苯基]-4,6,5,7-四氫-(1H)-吡唑并[3.4,c]吡啶-3-甲酰胺衍生物，及其作為凝血因子Xa抑制劑的用途，其中R1、R2為烷基，L為取代酰胺基或酯基，與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，相關(guān)結(jié)構(gòu)式如下：本發(fā)明是在四氫吡唑并吡啶類化合物的基礎(chǔ)上，設(shè)計具有通式(I)所示的化合物，以提供一種結(jié)構(gòu)新穎、藥效更好、生物利用度高和溶解性更好的凝血因子Xa抑制劑類化合物，可用于治療靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、下肢深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、肺栓塞、腦栓塞、腎栓塞，肝靜脈栓塞、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內(nèi)凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、動脈硬化癥、局部缺血瘁死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風(fēng)、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內(nèi)膜炎、腦血管疾病等血栓形成引起的多種疾病和并發(fā)癥。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：A選自C6-14芳基或5至14元雜芳基，所述芳基或雜芳基任選進一步被0至5個R7取代；B選自3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且所述雜環(huán)任選進一步被0至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；X選自O(shè)或者S(＝O)p；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氨基、氰基、-(CR7R7a)n-C(＝O)-NR7R7a或者-(CR7R7a)nNR7R7a；R6選自-C(＝O)NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-C(R7R7a)R8、-C(R7R7a)OR8、C3-10碳環(huán)或者3至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；m選自0、1、2或者3；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。條件是該化合物不為：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺或1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。本發(fā)明優(yōu)選方案，A在每一種情況下，選自C6-10芳基或5至10元雜芳基，所述芳基或雜芳基任選進一步被0至5個R7取代；優(yōu)選苯基或5至6雜芳基，所述苯基或雜芳基任選進一步被0至5個R7取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，A在每一種情況下，選自取代的或未取代的苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或者咪唑基，當(dāng)被取代時，選擇被1至5個R7取代；優(yōu)選取代的或未取代的苯基或吡啶基，當(dāng)被取代時，選擇被1至5個R7取代；進一步優(yōu)選取代的或未取代的苯基，當(dāng)被取代時，選擇被1至5個R7取代；更優(yōu)選苯基或1個F取代的苯基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：B選自3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且所述雜環(huán)任選進一步被0至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；X選自O(shè)或者S(＝O)p；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氨基、氰基、-(CR7R7a)n-C(＝O)-NR7R7a或者-(CR7R7a)nNR7R7a；R6選自-C(＝O)NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-C(R7R7a)R8、-C(R7R7a)OR8、C3-10碳環(huán)或者3至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；m選自0、1、2或者3；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，X在每一種情況下，選自O(shè)或S，優(yōu)選X為O。本發(fā)明優(yōu)選方案，R5在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-(CH2)n-C(＝O)-NH2，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氨基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R5在每一種情況下，選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、氨基甲?；蛘甙被鶃喖谆瑑?yōu)選H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者異丙氧基，進一步優(yōu)選H或F。本發(fā)明優(yōu)選方案，R6在每一種情況下，選自-C(＝O)NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-C(R7R7a)R8、-C(R7R7a)OR8、C3-5碳環(huán)或者3至5元雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R6優(yōu)選-C(＝O)NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2)nS(＝O)2R8、-C(R7R7a)R8、-C(R7R7a)OR8、C3-4碳環(huán)或者3至4元雜環(huán)，其中所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R6進一步優(yōu)選-C(＝O)NR7R7a、氰基或-(CH2)nS(＝O)2R8；其中所述R7和R7a各自獨立的選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-5碳環(huán)或-(CH2)n-C3-5雜環(huán)，優(yōu)選H或C1-4烷基；其中所述R8選自H、F、Cl、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R6在每一種情況下，選自氨基甲?；?-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲?；?-氟甲基、1,1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基，優(yōu)選氨基甲酰基。本發(fā)明優(yōu)選方案，m在每一種情況下，選自0或1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，其中該化合物選自通式(III)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：B選自3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，且所述雜環(huán)任選進一步被0至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，B在每一種情況下，選自3至8元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)任選進一步被0至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；B優(yōu)選5至6元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)任選進一步被0至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；其中所述的取代基R7a選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基或-(CH2)nNR8R8a，R7a優(yōu)選H、F、三氟甲基、C1-4烷基或-(CH2)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)，R7a更優(yōu)選H、F、三氟甲基、甲基、乙基、丙基或異丙基；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基或酰胺基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起更優(yōu)選形成C3-4碳環(huán)或3至4元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-2烷基或C1-2烷氧基取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，B在每一種情況下，選自其中E選自C＝O或S(＝O)2，優(yōu)選C＝O；環(huán)Q選自4至8元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至2個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；環(huán)Q優(yōu)選5至7元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至2個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；環(huán)Q更優(yōu)選5至6元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至2個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；其中所述R7a選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基或-(CH2)nNR8R8a，優(yōu)選H、F、三氟甲基、C1-4烷基或-(CH2)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)，進一步優(yōu)選H、F、三氟甲基、甲基、乙基丙基或異丙基；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基或酰胺基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起進一步優(yōu)選形成C3-4碳環(huán)或3至4元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-2烷基、C1-2烷氧基取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，B在每一種情況下，選自取代的或未取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻唑基、當(dāng)被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；優(yōu)選取代的或未取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、吲哚基、吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻唑基、，當(dāng)被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物，其中該化合物選自通式(IV)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：其中E選自C＝O或S(＝O)2；環(huán)Q選自4至8元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至1個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基的取代基所取代；R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可以形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(IV)所示化合物，其中E選自C＝O；環(huán)Q選自4至8元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至1個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；環(huán)Q優(yōu)選5至7元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至1個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；環(huán)Q進一步優(yōu)選5至6元環(huán)，它的組成除了所示的N-E基團外，還包括碳原子和0至1個選自N、O或S的雜原子，其中該環(huán)可以任選進一步被0至3個取代基所取代，取代基各自獨立的選自R7a或(＝O)；其中所述R7a選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基或-(CH2)nNR8R8a，優(yōu)選H、F、三氟甲基、C1-4烷基或-(CH2)nN(C1-4烷基)(C1-4烷基)，進一步優(yōu)選H、F、三氟甲基、C1-4烷基或-CH2-N(C1-2烷基)(C1-2烷基)；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基的取代基所取代；當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起進一步優(yōu)選形成C3-4碳環(huán)或3至4元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至2個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、C1-2烷基或C1-2烷氧基取代基所取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1、R2、R3和R4在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C3-8碳環(huán)、3至8元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-8碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至8元雜環(huán))；R1、R2、R3和R4各自獨立地優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5碳環(huán)、3至5元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-5碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至5元雜環(huán))；R1、R2、R3和R4各自獨立地進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4碳環(huán)或者-O-C3-4碳環(huán)；R1、R2、R3和R4各自獨立地更優(yōu)選H、F、Cl、C1-2烷基或C1-2烷氧基；其中所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，其中R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，其中R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成一個3至4元環(huán)，所述3至4元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至4元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起進一步優(yōu)選形成一個3元環(huán)，所述3元環(huán)含有0至1個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3元環(huán)可以任選進一步被0至3個R7a取代；其中所述基團R7a選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1、R2、R3和R4在每一種情況下，各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、氨基甲?；-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、N-甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基，四氫呋喃基、四氫吡咯基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁氧基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊氧基、環(huán)丙基甲基氧基、-OC(＝O)NH(CH3)、-OC(＝O)OCH3或-NH(C＝O)NH(CH3)，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)丙氧基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成取代或未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；更優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起進一步形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R7和R7a在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))；R7和R7a各自獨立地優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-2烷基、-C(＝O)-C1-2烷氧基、-(CH2)nC(＝O)NH2、-(CH2)nN(C1-2烷基)(C1-2烷基)、-(CH2)n-烯基、-(CH2)n-炔基、-(CH2)n-C3-6碳環(huán)、-C(＝O)-(3至6元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至6元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-6碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至6元雜環(huán))，進一步優(yōu)選H、F、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-(CH2)nN(C1-2烷基)(C1-2烷基)，其中所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個取代基所取代，取代基各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5碳環(huán)或3至5元雜環(huán)，進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，其中R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，其中R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，優(yōu)選C3-8碳環(huán)或3至8元的雜環(huán)，更優(yōu)選C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；其中所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基或氨基取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、甲基炔基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，優(yōu)選C3-8碳環(huán)或3至8元的雜環(huán)，進一步優(yōu)選C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；其中所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基或氨基取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、甲基炔基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R7和R7a在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙?；?、氨基甲?；-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、N-甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁氧基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊基亞甲基、嗎啉基羰基、環(huán)丙基甲基氧基或環(huán)戊烷乙基氧基；R7和R7a優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙?；?、氨基甲酰基、N-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、N-甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁氧基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊基亞甲基、嗎啉基羰基、環(huán)丙基甲基氧基或環(huán)戊烷乙基氧基；R7和R7a進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙?；被柞；?、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；R7和R7a更進一步優(yōu)選H、F、Cl、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、乙?；?、氨基甲?；?、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-6碳環(huán)或3至6元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、巰基、氰基、酰胺基或甲基炔基的取代基所取代；優(yōu)選地，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成取代或未取代的環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、吡咯、哌啶、嗎啉或咪唑烷基二酮；當(dāng)被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，取代基選自H、F、Cl、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基或甲氧基羰基；更優(yōu)選地，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶或嗎啉；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-6碳環(huán)或3至6元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氨基、巰基、氰基、酰胺基或甲基炔基的取代基所取代；優(yōu)選地，兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成取代或未取代的環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、咪唑烷基二酮、四氫吡咯、哌啶或嗎啉，當(dāng)被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，取代基選自H、F、Cl、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基或甲氧基羰基；更優(yōu)選地，兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶或嗎啉。本發(fā)明優(yōu)選方案，R8、R8a和R8b在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5碳環(huán)或3至5元雜環(huán)，進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或C1-3烷基；作為選擇R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，優(yōu)選形成C3-8碳環(huán)或3至8元的雜環(huán)，進一步優(yōu)選形成C3-4碳環(huán)或3至4元的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；其中所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基或氨基取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、甲基炔基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；本發(fā)明優(yōu)選方案，R8、R8a和R8b在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基，優(yōu)選H、甲基、乙基和異丙基；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丙烷、氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯、哌啶或嗎啉，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羥甲基、羥乙基或乙?；〈〈?；R8和R8a可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成環(huán)丙烷、四氫吡咯或哌啶。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X選自O(shè)或S；A選自取代的或未取代的苯基，當(dāng)被取代時，選擇被1至5個R7取代；B選自取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：當(dāng)被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者(＝O)；R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、氨基甲?；?、N-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、-OC(＝O)NH(CH3)、-OC(＝O)OCH3或-NH(C＝O)NH(CH3)；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；R5選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、氨基甲?；蛘甙被鶃喖谆?；R6選自-C(＝O)NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2)nS(＝O)2R8、-C(R7R7a)R8、-C(R7R7a)OR8、C3-4碳環(huán)或者3至4元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙?；被柞；?、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子；R8選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基；m選自0、1或者2；n選自0、1或者2；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X選自O(shè)；A選自苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代，優(yōu)選苯基或被1個F取代的苯基；B選自優(yōu)選:R1、R2、R3和R4獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，其中基團R1、R2、R3、R4中任意兩個可以形成環(huán)丙基；R5選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，優(yōu)選H或F；R6選自氨基甲酰基、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基1-氟乙基、乙氧基甲?；?-氟甲基、1,1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基，優(yōu)選氨基甲?；?、氰基或三氟甲基進一步優(yōu)選氨基甲酰基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2、R3、R4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基或乙氧基；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基或四氫吡咯基；R5各自獨立的選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者異丙氧基；R6選自氨基甲酰基、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰基、1-氟甲基、1,1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基；m選自0、1或者2；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2、R3、R4各自獨立的選自H、甲基或乙基；作為選擇，R1和R2可以形成(＝O)；作為選擇，R3和R4可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基；R5各自獨立的選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、甲基或者乙基；R6選自氨基甲酰基、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰基、1-氟甲基、1,1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2、R3和R4各自獨立的選自H或甲基；R5各自獨立的選自H、F、Cl或者甲基；R6選自氨基甲?；?、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰基、1-氟甲基、1,1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：R5選自H或F；R6為氨基甲酰基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2、R3和R4各自獨立的選自H；R5各自獨立的選自H或者F；R6選自氨基甲?；?；m為1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2各自獨立的選自H或者甲基；R3、R4各自獨立的選自H；R5各自獨立的選自H或者F；R6選自氨基甲?；蛘呷谆?；m為1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2各自獨立的選自H或者甲基；R3、R4各自獨立的選自H；R5各自獨立的選自H或者F；R6選自氨基甲?；蛘呷谆籱為1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：X為O；A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代；B選自如下結(jié)構(gòu)之一：R1、R2、R3、R4各自獨立的選自H；R5各自獨立的選自H或者F；R6為氨基甲?；?；m為1。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：本發(fā)明涉及通式(I)所示化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。本發(fā)明涉及通式(I)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的的共晶，其中共晶形成物包括脯氨酸、苯丙氨酸、焦谷氨酸。本發(fā)明涉及一種通式(I-b)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為合成通式(I)所述化合物的中間體，其中：X`選自O(shè)或者S(＝O)p，優(yōu)選O；Z選自F、Cl、Br或I；R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，優(yōu)選H或者甲基；所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可以形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R5`各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氨基、氰基、-(CR7R7a)n-C(＝O)-NR7R7a或者-(CR7R7a)nNR7R7a，優(yōu)選H或者F；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R9選自C1-12烷基，所述烷基任選進一步被0至4個R8取代。m`選自0、1、2或者3；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，Z在每一種情況下，選自Cl；本發(fā)明優(yōu)選方案，R9在每一種情況下，選自甲基、乙基、異丙基、正丁基或異丁基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、氨基甲酰基、N-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、N-甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基，四氫呋喃基、四氫吡咯基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁氧基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊氧基、環(huán)丙基甲基氧基、-OC(＝O)NH(CH3)、-OC(＝O)OCH3或-NH(C＝O)NH(CH3)；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可以形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1`、R2`、R3`、R4`獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)丙氧基，優(yōu)選H或者甲基；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1`、R2`、R`3和R4`中任意兩個可以形成取代和未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基或四氫吡咯基，優(yōu)選形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1`、R2`、R3`和R4`獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基或乙氧基，優(yōu)選H或者甲基，進一步優(yōu)選H；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1`、R2`、R3`和R4`中任意兩個可以形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R5`選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、氨基甲酰基或者氨基亞甲基，優(yōu)選H或者F。本發(fā)明優(yōu)選方案，其中R5`選自H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者異丙氧基，優(yōu)選H或者F。本發(fā)明優(yōu)選方案，其中Z選自Cl；R9選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或異丁基。本發(fā)明涉及一種通式(I-a)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為合成通式(I)所述化合物的中間體，其中：X`選自O(shè)或者S(＝O)p，優(yōu)選O；R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、-(CH2)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)NR8R8a、-OC(＝O)OR8、-OC(＝O)R8、-C(＝O)OR8、-N(R8b)C(＝O)NR8R8a、-N(R8)C(＝O)OR8a、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、C3-10碳環(huán)、3至10元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，優(yōu)選H或者甲基，進一步優(yōu)選H；所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可以形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團優(yōu)選形成環(huán)丙基；R5`各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氨基、氰基、-(CR7R7a)n-C(＝O)-NR7R7a或者-(CR7R7a)nNR7R7a，優(yōu)選H或者甲基，進一步優(yōu)選H；R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)-C1-5烷基、-C(＝O)OR8、-N(R8)C(＝O)R8a、-(CR8R8a)nNR8R8a、-(CH2)nC(＝O)NR8R8a、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8、-(CH2)n-炔基-R8、-(CH2)n-C3-10碳環(huán)、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))、-O-(CH2)n-C3-10碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至10元雜環(huán))，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基、-C(＝O)-C1-3烷基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代；作為選擇，R7和R7a可以形成(＝O)；作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；作為選擇，當(dāng)兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-3至10元雜環(huán)、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳環(huán)或3至10元雜環(huán)；作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3-10碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、O或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C(＝O)-(3至10元雜環(huán))、-C(＝O)O-C1-4烷基、羥基取代的C1-3烷基或-C(＝O)-C1-3烷基的取代基所取代；m`選自0、1、2或者3；n選自0、1、2、3或者4；p選自0、1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，m`在每一種情況下，選自0或1。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1`、R2`、R3`和R4`在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C3-8碳環(huán)、3至8元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-8碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至8元雜環(huán))，其中所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H或者甲基，更優(yōu)選H；R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立地優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-5碳環(huán)、3至5元雜環(huán)、-O-(CH2)n-C3-5碳環(huán)或者-O-(CH2)n-(3至5元雜環(huán))，其中所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、O或S的雜原子，其中所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H或者甲基，更優(yōu)選H；R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立地進一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-4碳環(huán)或者-O-C3-4碳環(huán)，其中所述的烷基、烷氧基或碳環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H或者甲基，更優(yōu)選H；R1`、R2`、R3`和R4`各自獨立地更優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、C3-4碳環(huán)或者-O-C3-4碳環(huán)，其中所述的烷基、烷氧基或碳環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H或者甲基，更優(yōu)選H；作為選擇，其中R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，其中R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，其中R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起優(yōu)選形成一個3至4元環(huán)，所述3至4元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至4元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代；R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起進一步優(yōu)選形成一個3元環(huán)，優(yōu)選形成環(huán)丙基，所述3元環(huán)含有0至1個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3元環(huán)可以任選進一步被0至3個R7a取代；其中所述R7a選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R1`、R2`、R3`和R4`在每一種情況下，各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、氨基甲酰基、N-乙基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡啶基、N-甲基吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基，四氫呋喃基、四氫吡咯基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁氧基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁氧基、氧雜環(huán)戊氧基、氮雜環(huán)戊氧基、環(huán)丙基甲基氧基、-OC(＝O)NH(CH3)、-OC(＝O)OCH3或-NH(C＝O)NH(CH3)，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基或環(huán)丙氧基，進一步優(yōu)選H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，進一步優(yōu)選H或者甲基，更優(yōu)選H；作為選擇，R1`和R2`可以形成(＝O)；作為選擇，R3`和R4`可以形成(＝O)；作為選擇，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)，包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、O或者S的雜原子，并且形成的3至6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R7a取代，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起優(yōu)選可以形成取代和未取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基或四氫吡咯基，R1`、R2`、R3`、R4`中任意兩個基團可與它們相連的原子一起進一步優(yōu)選可以形成環(huán)丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，R5`在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C(＝O)-NR7R7a或者-(CH2)nNR7R7a，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氨基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基，進一步優(yōu)選H或者F；本發(fā)明優(yōu)選方案，R5`在每一種情況下，各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、氨基甲?；蛘甙被鶃喖谆瑑?yōu)選H、F、Cl、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或者異丙氧基，進一步優(yōu)選H或者F；本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明通式(I)的化合物的方法，該方法包括：通式(I-a)化合物在氧化劑存在下與鹵代乙酰乙酸酯反應(yīng)得到通式(I-b)化合物，其中：鹵代乙酰乙酸酯包括但不限于2-氯乙酰乙酸甲酯或2-氯乙酰乙酸乙酯；通式(I-b)化合物與通式(I-e)化合物在堿性條件下關(guān)環(huán)，在酸性條件下脫嗎啉得到通式(I-c)化合物；或者，通式(I-b)化合物與通式(I-f)在堿性條件下關(guān)環(huán)，在酸性條件下脫嗎啉制得通式(I-d)化合物；通式(I-d)化合物在堿性條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到通式(I-c)化合物；通式(I-c)化合物任選通過氨解、水解、酯交換、取代、氧化或者還原反應(yīng)得到通式(I)化合物，其中：Z選自F、Cl、Br或I；A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m的定義與通式(I)化合物所述定義一致，R1`、R2`、R3`、R4`、R5`、R9、X`、m`的定義與通式(I-b)化合物所述定義一致。本發(fā)明涉及的一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的至少一種本發(fā)明通式(I)所述化合物，或其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽或前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體或者賦形劑。進一步，本發(fā)明涉及通式(I)所示化合物，或其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽或前藥，在制備治療與絲氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病中的藥物中的用途。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中與絲氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病選自血栓栓塞疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述絲氨酸蛋白酶選自凝血因子Xa。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中血栓栓塞疾病選自動脈心血管血栓栓塞疾病、靜脈心血管血栓栓塞疾病以及心臟相關(guān)血栓栓塞疾病。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中血栓栓塞疾病選自靜脈血栓形成，深部靜脈血栓形成，下肢深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成，動脈栓塞，冠狀動脈血栓形成，肺栓塞、腦栓塞、腎栓塞，肝靜脈栓塞、門靜脈栓塞、慢性彌漫性血管內(nèi)凝血、四肢和中樞性微血管動脈栓塞、動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩(wěn)定心絞痛，急性冠狀動脈綜合征、心肌梗塞、動脈硬化癥、局部缺血瘁死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風(fēng)、伴動脈栓塞的無菌性血栓性心內(nèi)膜炎、腦血管疾病。本發(fā)明還涉及治療血栓栓塞疾病的方法。該方法包括給予患者治療上有效劑量的包含本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的藥物試劑。本發(fā)明的所述的化合物可以聯(lián)合其他的治療劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明涉及含有本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的藥物試劑，所述藥物試劑可以是聯(lián)合產(chǎn)品，例如包括對一個需要這樣治療的宿主施用治療上有效量的第一和第二種治療劑。其中第一種治療劑為本發(fā)明的化合物或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可以接受的鹽、共晶或前藥，第二種治療劑選自第二種凝血因子Xa因子抑制劑，一種抗凝劑、一種抗血小板劑、一種凝血酶抑制劑、一種溶血栓劑以及一種纖維蛋白溶劑劑中的至少一種試劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述第二種治療劑是選自華法林、未分級肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛙素、阿加由班、阿可匹林、布洛芬、甲氧奈丙酸、蘇靈大、吲哚美辛、甲滅酸、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、埃替菲巴肽、阿昔單抗、美加拉群、二硫酸水蛭素(又名：disulfatohirudin)、組織纖溶酶原激活劑、修飾的組織型纖溶酶原激活劑、復(fù)合纖溶酶鏈激酶、尿激酶和鏈激酶中的至少一種試劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述第二種治療劑是至少一種抗血小板劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述抗血小板劑是阿司匹林和氯吡格雷。本發(fā)明的優(yōu)選方案，其中所述抗血小板劑是氯吡格雷。本發(fā)明所述藥物試劑是用于制備治療血栓栓塞疾病的藥物試劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明所述的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽在制備用于與所述第二治療劑聯(lián)合給藥治療血栓栓塞疾病的藥物中的用途。除非有相反的陳述，在說明書和權(quán)利要求書中使用的術(shù)語具有下述含義。本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團和化合物中所涉及的元素碳、氫、氧、硫或氮任選進一步被一個或多個它們對應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。術(shù)語“烷基”是指飽和的脂肪族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，非限制性實施例包括，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正壬基，及其各種支鏈異構(gòu)體等；更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷巰基、S(＝O)pR8、烯基-R8或炔基-R8?！巴檠趸笔侵?O-烷基，其中烷基如本文上面所定義。烷氧基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，優(yōu)選具有1至12元烷氧基。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被h(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、S(＝O)pR8、烯基-R8或炔基-R8?！巴檠趸榛敝概c烷氧基相連的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性實施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、異丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、環(huán)丙氧基甲基、環(huán)丙氧基乙基、環(huán)丙氧基丙基或環(huán)己氧基甲基；當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、S(＝O)pR8、烯基-R8或炔基-R8。“烯基”是本發(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳雙鍵，所述烯基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。烯基的非限定實施例包括取代或未取代的乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基或4-癸烯基等，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、S(＝O)pR8、烯基-R8或炔基-R8?！叭不笔潜景l(fā)明定義的烷基中，包含至少一個碳-碳三鍵，所述炔基含有2至20個碳原子，優(yōu)選2至12個碳原子，進一步優(yōu)選2至8個碳原子。炔基的非限定實施例包括取代或未取代的乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基或4-癸炔基等，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、S(＝O)pR8、烯基-R8或炔基-R8。“碳環(huán)”是指飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，碳環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚三烯、苯基、萘基、苯并環(huán)戊基、二環(huán)[3.2.1]辛烷基、二環(huán)[5.2.0]壬烷基、三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、金剛烷基或螺[3.3]庚烷基等。碳環(huán)可以被取代，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷巰基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8?！半s環(huán)”是指取代的或未取代的飽和或者不飽和的芳香環(huán)、非芳香環(huán)，芳香環(huán)、非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)，4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)系統(tǒng)，且由至少一個選自N、O或S的雜原子組成，優(yōu)選3至10元雜環(huán)，雜環(huán)的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)可以連接在雜原子或者碳原子上。雜環(huán)可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實施例包括，環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、1,3-二氧戊環(huán)、1,4-二氧戊環(huán)、1,3-二氧六環(huán)、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷、二氫呋喃、二氫吡喃、二噻戊環(huán)、四氫呋喃、四氫吡咯、四氫咪唑、四氫噻唑、四氫吡喃、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶、苯并二氫呋喃、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基、氧雜螺[3.3]庚烷基、等；當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基酰基氨基、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8?！鞍被笔侵?NH2，可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至3個，獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、羥基、氨基、烷基氨基、烷基?；被㈦s環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8?！胺蓟笔侵溉〈幕蛭慈〈?至14元全碳單環(huán)或稠和多環(huán)基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)基團，優(yōu)選6至10元芳香環(huán)，其非限定性實例包括苯基或萘基；所述芳基可以稠和與雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，且與母體結(jié)構(gòu)連接的部分為芳基，其非限定性實例包括苯并呋喃、苯并環(huán)戊烷基或苯并噻唑等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8?！半s芳基”是指取代或未取代的5至15元芳香環(huán)，且含有1至3個選自N、O或S雜原子，優(yōu)選5至10元芳香環(huán)，雜芳基的非限制性實施例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吡啶或吡咯并吡啶等。當(dāng)被取代時，取代基優(yōu)選為1至5個，取代基獨立地選自F、Cl、Br、I、＝O、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、巰基、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基?；被?、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷基巰基、羥基烷基、羧酸、羧酸酯、雜環(huán)烷基巰基、-(CH2)nS(＝O)pR8、-(CH2)n-烯基-R8或-(CH2)n-炔基-R8。本發(fā)明的“＝O”為本領(lǐng)域通常習(xí)慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子。“藥學(xué)上可接受的鹽”是指藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿的鹽，包括無機酸和堿、有機酸和堿的鹽。衍生自無機堿的鹽包括但不限于Al、Ca、Li、My、K、Na和Zn形成的金屬鹽；衍生自有機堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的鹽，包括天然存在的取代或未取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶或聚胺樹脂形成的有機鹽；衍生自無機酸和有機酸的鹽包括但不限于硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸等形成的有機鹽?！肮簿А笔侵富钚运幬锍煞?activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各種藥學(xué)上可接受的酸、堿、非離子化合物，其非限定性實例包括丙氨酸(Ala)、纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、組氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、賴氨酸、精氨酸、門冬氨酸、肉桂酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體?！八幬锝M合物”表示一種或多種文本所述化合物或其生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其它化學(xué)組分的混合物，其它組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進化合物對生物體的給藥?！扒八帯笔侵缚梢栽谏項l件下或者通過溶劑解轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來制備，該修飾可以按常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發(fā)明化合物中的一個羥基、氨基或者巰基連接到任何基團上所形成的化合物，當(dāng)本發(fā)明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基或者游離的疏基。前藥的例子包括但不限于，本發(fā)明化合物中的羥基或氨基功能基團與甲酸、乙酸或苯甲酸所形成的化合物。"任選"或"任選地"意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“芳基任選被烷基取代”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。本發(fā)明化合物的合成方法本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明通式(I)的化合物的方法，該方法包括：通式(I-a)化合物在氧化劑存在下與鹵代乙酰乙酸酯反應(yīng)得到通式(I-b)化合物，其中：鹵代乙酰乙酸酯包括但不限于2-氯乙酰乙酸甲酯或2-氯乙酰乙酸乙酯；通式(I-b)化合物與通式(I-e)化合物在堿性條件下關(guān)環(huán)，在酸性條件下脫嗎啉得到通式(I-c)化合物；或者，通式(I-b)化合物與通式(I-f)在堿性條件下關(guān)環(huán)，在酸性條件下脫嗎啉制得通式(I-d)化合物；通式(I-d)化合物在堿性條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到通式(I-c)化合物；通式(I-c)化合物任選通過氨解、水解、酯交換、取代、氧化或者還原反應(yīng)得到通式(I)化合物，其中：Z選自F、Cl、Br或I；A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、m的定義與通式(I)化合物所述定義一致，R1`、R2`、R3`、R4`、R5`、R9、X`、m`的定義與通式(I-b)化合物所述定義一致。具體實施方式以下結(jié)合實施例詳細說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍包括但是不限于此?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))。HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明的己知的起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成，或可購買于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學(xué)科技、百靈威科技等公司。氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氮氣氣球。氫氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。實施例中無特殊說明，反應(yīng)在氮氣氛下進行。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃～30℃。Et，乙基；Me，甲基；Bn，芐基；Bz，苯甲酰基；中間體1：3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(參考文獻CN101967145)3-morpholino-1-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one(1f)第一步：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1b1-(4-nitrophenyl)piperidin-2-one將4-硝基苯胺1a(11.0g,0.08mol)溶解于四氫呋喃(200mL)中，冷卻至0℃，滴加5-氯戊酰氯(16mL,0.12mol)的四氫呋喃(50mL)溶液，滴加完畢，升至室溫反應(yīng)5小時，冷卻至0℃，分批加入氫化鈉(含量：w/w＝60％，5.8g,0.24mol)，升至室溫反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入水(60mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:19重結(jié)晶，得到黃色固體狀的1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1b(10.0g，產(chǎn)率58％)。第二步：3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1c3,3-dichloro-1-(4-nitrophenyl)piperidin-2-one將1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1b(6.6g,0.03mol)溶于氯仿(30mL)中，10分鐘內(nèi)加入五氯化磷(18.7g,0.09mol)，加熱至回流反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾倒到冰水(50mL)中，分液，水相用氯仿(30mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到深黃色固體狀的化合物3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1c(8.0g，粗品，未純化)。第三步:1-(4-硝基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1d3-morpholino-1-(4-nitrophenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one將3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮1c(8.6g,0.03mol)溶于嗎啉溶液(30mL,0.30mol)中，升溫至130℃反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(50mL)，過濾，濾餅用水淋洗得到深黃色固體，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到深黃色固體狀的化合物1-(4-硝基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1d，(6.1g，產(chǎn)率67％)。第四步：1-(4-氨基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1e1-(4-aminophenyl)-3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one將1-(4-硝基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1d(6.1g,0.02mol)溶于乙醇(60mL)中，加入九水合硫化鈉(9.6g,0.04mol)水(20mL)溶液，升溫至70℃反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，殘留物中加入乙酸乙酯(50mL)，過濾，濾餅干燥后得到淺黃色固體狀的化合物1-(4-氨基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1e(3.8g，產(chǎn)率70％)。第五步：1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1f3-morpholino-1-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one將1-(4-氨基苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1e(3.8g,13.90mmol)溶于四氫呋喃(100mL)中，加入三乙胺(4.2g,41.70mmol)，冷卻至0℃，滴加5-氯戊酰氯(3.1g,19.50mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，滴加完畢，升至55℃反應(yīng)2小時，然后冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(含量60％，1.7g,41.70mmol)，在20分鐘內(nèi)加完，升至室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入水(10mL)，減壓濃縮，加入水(10mL)，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(100mL)洗滌，得到淺黃色固體，濾液用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物與濾餅合并得到淺黃色固體狀的化合物1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1f(3.6g，產(chǎn)率73％)。中間體2：1-(4-碘苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(2e)(參考文獻CN101967145)1-(4-iodophenyl)-3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one第一步：5-氯-N-(4-碘苯基)戊酰胺2b5-chloro-N-(4-iodophenyl)pentanamide將三乙胺(10.1g,0.10mol)溶于四氫呋喃(200mL)中，加入4-碘苯胺2a(11.00g,0.05mol)。反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加5-氯-戊酰氯(11.6g,0.10mol)的四氫呋喃(50mL)溶液，滴加完畢后升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入水(10mL),升至室溫，加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到黃色固體狀的化合物5-氯-N-(4-碘苯基)戊酰胺2b(13.0g，產(chǎn)率77％)。MSm/z(ESI)：337.9[M+1].第二步：1-(4-碘苯基)哌啶-2-酮2c1-(4-iodophenyl)piperidin-2-one將5-氯-N-(4-碘苯基)戊酰胺2b(13.0g,0.04mol)溶于四氫呋喃(100mL)中，冷卻至0℃，緩慢加入氫化鈉(含量：w/w＝60％，3.2g,0.08mol)，升至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)液冷卻至0℃，緩慢加入水(10mL)，再加入飽和食鹽水溶液(20mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:4重結(jié)晶，得到淺黃色固體狀的化合物1-(4-碘苯基)哌啶-2-酮2c，(11.0g，產(chǎn)率95％)。lHNMR(300MHz,CDCl3)δ1.93-1.99(m,4H),2.55(t,2H),3.62-3.60(m,2H),7.02(d,2H),7.70(d,2H)MSm/z(ESI)：302.0[M+1]第三步：3,3-二氯-1-(4-碘苯基)哌啶-2-酮2d3,3-dichloro-1-(4-iodophenyl)piperidin-2-one將1-(4-碘苯基)哌啶-2-酮2c(11.0g,36.50mmol)溶于氯仿(100mL)溶液中，加入五氯化磷(22.8g,110.00mmol)，加熱至65℃攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)液冷卻至室溫，倒入冰水中，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到紅色粘稠的化合物3.3–二氯-l-(4-碘苯基)-哌啶-2-酮2d(13.0g，產(chǎn)率96％)。MSm/z(ESI)：369.8[M+1]第四步：1-(4-碘苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(lH)-酮2e1-(4-iodophenyl)-3-morpholino-5,6-dihydropyridin-2(1H)-one將嗎啉(21.2g，243.00mmol)加入3,3-二氯-1-(4-碘苯基)-哌啶-2-酮2d(16.0g,43.36mmol)中，加熱至130℃反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液降溫至30℃，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水溶液(40mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法分離(乙酸乙酯/正己烷(v/v)＝1:10～1:4)得到黃色固體狀的化合物1-(4-碘苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(lH)-酮2e(6.0g,產(chǎn)率65％)。MSm/z(ESI)：384.9[M+1]實施例11-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)1-(2-methyl-2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide一步：2-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃1B2-methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran將2-甲基-2.3-二氫苯并呋喃1A(1.0g,7.50mmol)溶于乙酸(10mL)中，室溫下加入濃硝酸(125mg,2.0mmol)，升溫至70℃，加入濃硝酸(375mg,6.00mmol)，維持70℃攪拌反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:9)得到褐色固體狀的化合物2-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃1B(170mg,產(chǎn)率13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,1H),8.06(d,1H),6.78(d,1H),5.16-5.07(m,1H),3.41(dd,1H),2.89(dd,1H),1.52(d,3H)。第二步：2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺1C2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine將2-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃1B(670mg,3.74mmol)溶于乙酸(30mL)中，加入九水合硫化鈉(2.7g,11.22mmol)的水(10mL)溶液，升溫至90℃反應(yīng)3小時。濃縮反應(yīng)液，加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得黃色固體狀的化合物2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺1C(450mg，產(chǎn)率81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.56-6.54(m,2H),6.45-6.42(m,1H),4.87-4.78(m,1H),3.36(s,2H),3.20(dd,1H),2.72(dd,1H),1.42(d,3H)。MSm/z(ESI)：150.1[M+1]第三步：2-氯-2-(2-(2-甲基l-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯1Dethyl2-chloro-2-(2-(2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將濃鹽酸(1.7mL,20.10mmol)的水(3.5mL)溶液加入到2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺1C(1.0g,6.70mmol)中，0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，在0℃下滴加亞硝酸鈉(555mg,8.00mmol)的水(8mL)溶液,維持0℃攪拌反應(yīng)30分鐘，用乙酸鈉(1.1g,13.40mmol)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH＝5～6，在0℃下滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(1.1g,6.70mmol)的甲醇(10mL)溶液，10分鐘加完，室溫反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～1:9)得到黃色固體狀的化合物2-氯-2-(2-(2-甲基l-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯1D(400mg，產(chǎn)率20％)。第四步：1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1Eethyl1-(2-methyl-2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(457mg,1.28mmol)，2-氯-2-(2-(2-甲基l-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(400mg,1.41mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入碘化鉀(22mg,0.13mmol)和三乙胺(389mg,3.84mmol)，升至90℃回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,1.6mL,6.40mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝1:19)得到黃色固體狀的化合物1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1E(230mg，產(chǎn)率35％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.34(m,3H),7.26-7.25(m,3H),6.73(d,1H),5.02-4.90(m,1H),4.56-4.43(m,2H),4.15-4.10(m,2H),3.60-3.59(m,2H),3.32(dd,3H),2.82(dd,1H),2.58(d,2H),1.98-1.87(m,4H),1.46-1.41(m,6H)。MSm/z(ESI)：515.2[M+H]第五步：1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物11-(2-methyl-2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯1E(230mg,0.45mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入甲酰胺(121mg,2.68mmol)、甲醇鈉(49mg,0.90mmol)，升至80℃反應(yīng)18小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:19)得到白色固體狀的化合物1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物1(80mg，產(chǎn)率37％)?；衔?：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,3H),7.27-7.25(m,3H),6.84(s,1H),6.76(d,1H),5.56(s,1H),5.03-4.92(m,1H),4.11(t,2H),3.60-3.59(m,2H),3.40-3.31(m,3H),2.85(dd,1H),2.56(s,2H),1.93(m4H),1.47(d,3H)。MSm/z(ESI)：486.1[M+1]實施例21-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物2)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯2Bethyl2-chloro-2-(2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將2,3-二氫苯并呋喃-5-胺2A(2.0g,14.80mmol)加入到鹽酸(14.6mL,3N)中，冷卻至-5℃,滴加亞硝酸鈉(1.2g,17.80mmol)水(8mL)溶液，滴加完畢后，在0℃反應(yīng)30分鐘，緩慢加入乙酸鈉(2.1g,25.6mmol)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液至pH＝5～6，在0～5℃下，滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(2.4g,14.80mmol)的甲醇(5mL)溶液，升至室溫反應(yīng)2小時，向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(20mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:99～1:9)得到黃色固體狀的化合物2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯2B(200mg，產(chǎn)率5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.18(s,1H),6.91(d,1H),6.73(d,1H),4.65-4.54(m,2H),4.38(q,2H),3.22(t,2H),1.40(t,3H)。第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2Cethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-iodophenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbox-ylate將1-(4-碘苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮2e(2.0g,5.20mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯2B(1.8g,6.70mmol)、三乙胺(1.6g,15.60mmol)和碘化鉀(86mg,0.52mmol)，升溫至回流反應(yīng)過夜，冷卻至0℃，加入鹽酸(6.5mL,26.00mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:99～3:7)得到紅棕色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺2C(1.2g，產(chǎn)率44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76-7.66(m,2H),7.36(d,1H),7.24(d,1H),7.10(d,2H),6.77(d,1H),4.60(t,2H),4.46(q,2H),4.13-4.08(m,2H),3.32(t,2H),3.22(t,2H),1.44-1.41(m,3H)。第三步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2Dethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺2C(400mg,0.76mmol)、嗎啉-3-酮(84mg,0.83mmol)和磷酸鉀(321mg,1.51mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(20mL)，在氮氣氛圍下，加入碘化亞銅(14mg,0.07mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(11mg,0.07mmol)，加熱回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2D(200mg,產(chǎn)率53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(m,5H),7.26(d,1H),6.82(d,1H),4.60(t,2H),4.34(q,2H),4.21(s,2H),4.08(t,2H),4.02-3.97(m,2H),3.73(t,2H),3.24-3.19(m,4H),1.33(t,3H)。第三步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物21-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(3-oxomorpholino)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2D(200mg,0.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(179mg,3.98mmol)、甲醇鈉(43mg,0.80mmol)，升至80℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物2(76mg,產(chǎn)率40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,4H),7.28-7.25(m,2H),6.84(s,1H),6.80(d,1H),5.48(s,1H),4.62(t,2H),4.34(s,2H),4.15-4.10(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.74-3.72(m,2H),3.38(t,2H),3.25(t,2H)。MSm/z(ESI)：474.2[M+1]實施例31-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物3)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(3-oxothiomorpholino)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3Aethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(3-oxothiomorpholino)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2C(400mg,0.76mmol)、硫代嗎啉-3-酮(97mg,0.83mmol)和磷酸鉀(321mg,1.51mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(20mL)中，在氮氣氛圍下，加入碘化亞銅(14mg,0.076mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(11mg,0.076mmol)，加熱回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入水(40mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3A(130mg，產(chǎn)率33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.36(m,3H),7.26-7.28(m,3H),6.77(d,1H),4.60(t,2H),4.46(q,2H),4.13(t,2H),3.95-3.93(m,2H),3.46(s,2H),3.32(t,2H),3.22(t,2H),3.03-3.00(m,2H),1.43(t,3H)。第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物31-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(3-oxothiomorpholino)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridi-ne-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯3B(130mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(113mg,2.50mmol)、甲醇鈉(27mg,0.50mmo)，升至80℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0,甲醇/二氯甲烷＝1:99～1:19)得到白色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(3-氧代硫代嗎啉)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物3(21mg，產(chǎn)率17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.36(m,3H),7.26-7.28(m,3H),6.83(s,1H),6.80(d,1H),5.44(s,1H),4.62(t,2H),4.12(t,2H),3.96-3.93(m,2H),3.46(s,2H),3.38(t,2H),3.25(t,2H),3.01-3.02(m,2H)。MSm/z(ESI)：490.1[M+1]實施例41-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物4)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4B)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate在氮氣氛圍下，將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2C)(1.0g，1.9mmol)、吡嗪-2-酮(0.36g,3.7mmol)、磷酸鉀(0.8g,3.7mmol)、碘化酮(100mg)和反-(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)戊二胺(100mg)加入到微波管中，加入1,2-二氧六環(huán)(40mL)，升溫至150℃反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝25:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4B)，黃色固體(0.4g，產(chǎn)率43％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H),7.66(m,1H),7.53(m,4H),7.42-7.40(m,2H),7.29-7.27(m,1H),6.81(d,1H),4.60(t,2H),4.32(q,2H),4.13(t,2H),3.24-3.20(m,4H),1.33(t,3H)。MSm/z(ESI)：498.1[M+1]第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4C)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4B)(1.4g，2.8mmol)，溶于二氯甲烷/甲醇混合溶液(v/v＝1:6，35mL)中，加入鈀碳(0.2g)，室溫常壓，加氫氣反應(yīng)4個小時，過濾鈀碳，濃縮溶劑，得到標(biāo)題所示化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4C)，黃色固體(1g，產(chǎn)率：71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(m,1H),7.33-7.27(m,4H),7.25(m,1H),6.81(d,1H),4.60(t,2H),4.31(q,2H),4.07(t,2H),3.58(t,2H),3.39(s,2H),3.17(m,4H),3.01(t,2H),1.33(t,3H)。MSm/z(ESI)：502.1[M+1]第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4DEthyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4C)(1.0g，1.98mmol)，甲醛水溶液(37％)(0.32g，3.98mmol)，乙酸(0.5mL)，加入的二氧六環(huán)(10mL)中，最后加入氰基硼氫化鈉(0.25g，3.9mmol)，室溫反應(yīng)2個小時。反應(yīng)液中加入50mL水，用二氯甲烷50mL萃取三次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，用殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝25:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4D)，白色固體(1.4g，產(chǎn)率29％)1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.36(m,5H),7.27-7.25(m,1H),6.81(d,1H),4.60(t,2H),4.31(q,2H),4.08(t,2H),3.87(t,2H),3.61(dd,2H),3.43(t,2H),3.22-3.19(m,4H),2.84(s,3H),1.33(t,3H)。第四步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物4)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4C)(0.3g，0.8mmol)溶于氨/甲醇溶液(10mL)中，加入高壓反應(yīng)釜中，升溫至100℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，再將固體用甲醇(50mL)加熱回流洗滌，冷卻，過濾，得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物4)，白色固體(100mg，產(chǎn)率35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.43(m,2H),7.32(m,4H),7.26(m,1H),6.80(d,1H),4.59(t,2H),4.05(t,2H),3.63(t,2H),3.20(m,4H),3.10(s,2H),2.71(t,2H),2.28(s,3H)。MSm/z(ESI)：487.1[M+1].實施例51-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物5)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5Bethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2C(500mg,0.94mmol)、吡啶-2-醇(108mg,1.14mmol)和磷酸鉀(400mg,1.88mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(10mL)中，在氮氣氛圍下,加入碘化亞銅(18mg,0.094mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(14mg,0.094mmol)，升至回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯5B(180mg，產(chǎn)率39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.37(m,6H),7.30-7.26(m,2H),6.78(d,1H),6.70(d,1H),6.27(t,1H),4.61(t,2H),4.49-4.44(m,2H),4.17(t,2H),3.35(t,2H),3.23(t,2H),1.44(t,3H)。第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物51-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopyridin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1-2H-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(180mg,0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(163mg,3.63mmol)、甲醇鈉(39mg,0.73mmol)，升溫至80℃反應(yīng)7小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(60mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～3:97)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物5(100mg，產(chǎn)率59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.35(m,6H),7.32-7.22(m,2H),6.84(s,1H),6.81(d,1H),6.75(d,1H),6.29(t,1H),5.44(s,1H),4.62(t,2H),4.17(t,2H),3.41(t,2H),3.25(t,2H)。MSm/z(ESI)：468.1[M+1]實施例61-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物6)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6Bethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1f(220mg,0.62mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入2-氯-2-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯2B(200mg,0.68mmol)，碘化鉀(10mg,0.06mmol)和三乙胺(190mg,1.86mmol)，升溫至回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(110mg,3.1mmol)，升至室溫攪拌1小時，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6B(230mg，產(chǎn)率74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.36(m,3H),7.26(m,3H),6.76(d,1H),4.60(t,2H),4.46(q,2H),4.12(t,2H),3.60(m,2H),3.31(t,2H),3.22(t,2H),2.56(m,2H),1.94(m,4H),1.43(t,3H)。第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮化合物61-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(2-hydroxypropan-2-yl)-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-5,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(4H)-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6B(200mg,0.40mmol)溶于無水四氫呋喃(15mL)中，用氮氣保護，氣體置換三次，降溫至-20℃，緩慢滴加甲基溴化鎂(1.0mL,1.0mmol,1M)，加完后緩慢升至室溫，室溫下攪拌反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(30mL×1)，有機層用飽和食鹽水洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-6-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮化合物6(90mg，產(chǎn)率46％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.35(m,2H),7.25-7.29(m,3H),7.14(dd,1H),6.74(d,1H),5.13(s,1H),4.54(t,2H),4.00(t,2H),3.57(t,2H),3.17(t,2H),3.09(t,2H),2.37(t,2H),1.82(m,4H),1.50(s,6H)。MSm/z(ESI)：487.2[M+1]實施例71-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-腈(化合物7)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺7B1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯6B(300mg,0.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入甲酰胺(79mg,1.80mmol)和甲醇鈉(32mg,0.60mmol)，升至70℃反應(yīng)5小時。濃縮反應(yīng)液，殘留物用二氯甲烷(2mL)溶解，用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺7B(120mg，產(chǎn)率43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,3H),7.26-7.25(m,3H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),5.72(s,1H),4.61(t,2H),4.12(t,2H),3.60(m,2H),3.37(t,2H),3.24(t,2H),2.57-2.54(m,2H),1.94-1.93(m,4H)。MSm/z(ESI)：472.1[M+1].第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-腈化合物71-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbonitrile將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺7B(100mg,0.21mmol)、吡啶(2.10g,26.50mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在氮氣保護下，氣體置換三次，然后冷卻到-20℃。緩慢滴加三氟乙酸酐(220mg,1.05mmol)，一小時內(nèi)滴加完畢，-20℃下攪拌反應(yīng)一小時。向反應(yīng)液中慢慢滴加水(10mL)，升至室溫，加入二氯甲烷(20mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL)萃取，合并有機相，用5％HCl(30mL)洗滌，再用飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:49)得到白色固體狀化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-腈化合物7(60mg，產(chǎn)率63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.35(m,3H),7.23-7.28(m,3H),6.78(d,1H),4.59(t,2H),4.13(t,2H),3.62(m,2H),3.21(t,2H),3.14(t,2H),2.59(m,2H),1.95(m,4H)。MSm/z(ESI)：454.2[M+1]實施例81-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物8)1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯8B1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-3-fluorobenzene將2-溴-6-氟苯酚8A(0.5g,2.60mmol)、1,2-二溴乙烷(977mg，5.20mmol)、碳酸鉀(717mg，5.20mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱到50℃攪拌反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液降至室溫，加入水(10mL)淬滅反應(yīng)，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚100％)得到無色油狀物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯8B(340mg,產(chǎn)率44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.34(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.91-6.98(m,1H),4.36(t,2H),3.65(m,2H)。第二步：7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8C7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran將1-溴-2-(2-溴乙氧基)-3-氟苯8B(340mg,1.10mmol)溶于無水四氫呋喃(5mL)中，降溫至-78℃，緩慢加入正丁基鋰(0.75mL,1.20mmol，1.6M)，加完后在該溫度下反應(yīng)2小時，之后逐漸升至室溫，室溫下攪拌反應(yīng)1小時。用水(5mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(15mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚100％)得到無色油狀物7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8C(60mg，產(chǎn)率40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(dd,1H),6.88-6.92(m,1H),6.75-6.80(m,1H),4.64(t,2H),3.24(t,2H)。第三步：5-硝基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8D7-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran將7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8C(2.5g,18.00mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，室溫下加入濃硝酸(0.4g)，攪拌反應(yīng)30分鐘，加熱升溫至70℃，再加入濃硝酸(1.4g)，在該溫度下反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液降溫至0℃，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(50mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100～1:20)得到淡黃色固體5-硝基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8D(1.3g，產(chǎn)率39％)。第四步：5-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8E7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine將5-硝基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8D(100mg,0.50mmol)溶于無水乙醇(5mL)中，加入九水硫化鈉(240mg，1.00mmol)，加熱升溫至70℃，攪拌反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(10mL),用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(20mL×1)，合并有機相，用飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝1:1)得到黃色固體5-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8E(40mg，產(chǎn)率53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.36(m,1H),6.27(dd,1H),4.56(t,2H),3.46(s,2H),3.14(t,2H)。MSm/z(ESI)：154.1[M+H]第五步：2-氯-2-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯8Fethyl2-chloro-2-(2-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將濃鹽酸(1.2mL,15.1mmol)的水(2.5mL)溶液加入到5-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃8E(800mg,5.20mmol)中，-5～0℃下攪拌反應(yīng)30分鐘，在0℃下滴加亞硝酸鈉(431mg,6.24mmol)的水(2mL)溶液,維持0℃攪拌反應(yīng)30分鐘。在另一反應(yīng)瓶中，將乙酸鈉(984mg,12.00mmol)溶于水(3mL)中，再加入2-氯乙酰乙酸乙酯(85.6mg,5.20mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液，降溫至-5℃，滴加第一個反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液，維持溫度在-5～0℃，10分鐘加完，0℃下攪拌反應(yīng)4小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1～10:1)得到黃色固體狀的化合物2-氯-2-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯8F(700mg，產(chǎn)率47％)。第六步：1-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8Gethyl1-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-3-嗎啉-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮1f(700mg,2.00mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)中，加入2-氯-2-(2-(5-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯8F(574mg,2.00mmol)，碘化鉀(33mg,0.20mmol)和三乙胺(607mg,6.00mmol)，升溫至回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入4N鹽酸(2.5mL,10.00mmol)，升至常溫攪拌1小時，加入水(25mL)，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液(25mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×1)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到黃褐色固體1-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8G(260mg，產(chǎn)率26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,2H),7.26(d,2H),7.20(m,1H),7.16-7.17(m,1H),4.68(t,2H),4.45(q,2H),4.08(t,2H),3.61(t,2H),3.30(t,2H),3.26(t,2H),2.56(t,2H),1.94(m,4H),1.42(t,3H)。MSm/z(ESI)：519.2[M+1]第七步:1-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物81-(7-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯8G(260mg,0.50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(225mg,5.00mmol)和甲醇鈉(108mg,2.00mmol)，升溫至70℃反應(yīng)6小時。濃縮反應(yīng)液，殘留物用二氯甲烷(2mL)溶解，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到黃色固體狀的化合物1-(7-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物8(25mg，產(chǎn)率10％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,2H),7.26(d,2H),7.14-7.19(m,2H),6.81(s,1H),5.48(s,1H),4.69(t,2H),4.08(t,2H),3.61(m,2H),3.36(t,2H),3.27(t,2H),2.56(m,2H),1.93(m,4H)。MSm/z(ESI)：490.2[M+1]實施例91-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物9)1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇9B2-(2-bromo-5-fluorophenoxy)ethanol用乙醇(150mL)溶解2,4-二氟溴苯(15g,77.7mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(15mL),分四次加入叔丁醇鉀(30.54g272mmol)，然后在100℃反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮；用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到化合物2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇9B(9.0g，產(chǎn)率49％)。第二步：1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯9C1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene在冰浴下，將2-(2-溴-5-氟-苯氧基)乙醇9B(8g,34mmol)攪拌下溶解于二氯甲烷(100mL)中，依次加入四溴化碳(14.1g,42.5mmol)和三苯基膦(11.1g,42.5mmol)，室溫下反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到化合物1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯9C(8.0g，產(chǎn)率79％)。第三步：6-氟-2,3-二氫苯并呋喃9D6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran在氮氣保護下，干冰丙酮浴中，將1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氟苯9C(2.72g,9.1mmol)攪拌下溶解于四氫呋喃(20mL)中，滴加正丁基鋰(1.6M,6.26mL)的正己烷溶液，-78℃反應(yīng)2h,反應(yīng)結(jié)束滴加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮；用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到化合物6-氟-2,3-二氫苯并呋喃9D(0.8g，產(chǎn)率63％)。第四步：5-硝基-6-氟-2,3-二氫苯并呋喃9E6-fluoro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran將6-氟-2,3-二氫苯并呋喃9D(1.2g,8.69mmol)溶于乙酸(5mL)中，室溫下加入濃硝酸(150mg,2.4mmol)，升溫至70℃，加入濃硝酸(450mg,7.2mmol)，維持70℃攪拌反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1～10:1)得到淺黃色固體狀的化合物5-硝基-6-氟-2,3-二氫苯并呋喃9E(700mg,產(chǎn)率44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,1H),6.63(d,1H),4.77(t,2H),3.27(t,2H)。第五步：6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺9F6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine將6-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃9E(550mg,3.0mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入鈀炭(82.5mg，鈀含量w/w＝10％)在氫氣氛下，置換氣體三次，在是室溫下反應(yīng)4h。反應(yīng)結(jié)束，過濾固體，濃縮反應(yīng)液，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:1)得到淺黃色固體狀的化合物6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺9F(460mg,產(chǎn)率100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,1H),6.51(d,1H),4.52(t,2H),3.30(br,2H),3.10(t,2H)。第六步：2-氯-2-(2-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯9Gethyl2-chloro-2-(2-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將濃鹽酸(0.72mL,8.7mmol)的水(2mL)溶液加入到6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺9F(460mg,3mmol)中，0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，在0℃下滴加亞硝酸鈉(248mg,3.6mmol)的水(3mL)溶液,維持0℃攪拌反應(yīng)1h，用乙酸鈉(566mg,6.9mmol)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH＝5～6，在0℃下滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(494mg,3mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液，10min加完，在0℃下反應(yīng)30min，升溫到室溫反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)得到黃色固體狀的化合物2-氯-2-(2-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯9G(200mg，產(chǎn)率23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.43(d,1H),6.56(d,1H),4.60(t,2H),4.39(q,2H),3.20(t,2H),1.40(t,3H)。第七步：1-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9HEthyl1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將2-氯-2-(2-(6-氟-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯9G(150mg,0.52mmol)、3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(222mg,0.62mmol)，溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入碘化鉀(8.6mg,0.052mmol)和三乙胺(158mg,1.56mmol)，升至90℃回流過夜，反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,0.65mL,2.6mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入水(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到黃色固體狀的化合物1-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9H(180mg，產(chǎn)率67％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),6.57(d,1H),4.64(t,2H),4.46(t,2H),4.13(t,2H),3.59(m,2H),3.32(t,2H),3.19(t,2H),2.56(m,2H),1.94(m,4H),1.43(t,3H)。第八步：1-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物9)1-(6-fluoro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide1-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯9H(180mg,0.347mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(124.9mg,2.8mmol)、甲醇鈉(54mg,1.04mmol)，升溫至80℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，然后用二氯甲烷溶解加入硅膠(1g)拌樣，用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到淺黃色固體狀的化合物1-(6-氟-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物9(95mg，產(chǎn)率56％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.24(m,5H),6.80(s,1H),6.60(d,1H),5.46(s,2H),4.65(t,2H),4.12(t,2H),3.59(m,2H),3.59(m,2H),3.37(t,2H),3.22(t,2H),2.56(m,2H),1.93(m,4H)。實施例101-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物10)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-(2-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10Bethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-(2-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯2B(1.2g,2.27mmol)、1-(1H-咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲基胺(284mg,2.27mmol)和碳酸鉀(627mg,4.54mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(30mL)中，在氮氣氛圍下,加入碘化亞銅(86.4mg,0.45mmol)升至120℃反應(yīng)2h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～4:96)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯10B(400mg，產(chǎn)率34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.53(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.80-6.77(d,1H),4.61(t,2H),4.47(q,2H),4.19(t,2H),3.54(m,2H),3.39-3.36(m,2H),3.26-3.21(m,2H),2.37(m,6H),1.44(t,3H)。第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物10)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-(4-(2-((dimethylamino)methyl)-1H-imidazol-1-yl)phenyl)-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]5-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(400mg,0.76mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(340mg,7.6mmol)、甲醇鈉(80mg,1.52mmol)，升溫至80℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，然后用二氯甲烷溶解加入硅膠(1g)拌樣，用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～6:94)得到淺黃色固體狀的化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-(2-((二甲基胺基)甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物10(180mg，產(chǎn)率48％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.53(m,2H),7.46-7.44(m,2H),7.36(s,1H),7.28-7.26(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.85(s,1H),6.83-6.81(m,1H),5.45(s,1H),4.63(t,2H),4.18(t,2H),3.51(s,2H),3.43(t,2H),3.26(t,2H),2.35(m,6H)。實施例111-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物11)1-(3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃11B3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran將3-甲基苯并呋喃11A(500mg,3.78mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入鈀炭(50mg，鈀含量w/w＝10％)在氫氣氛下，置換氣體三次，在是室溫下反應(yīng)48h。反應(yīng)結(jié)束，過濾固體，濃縮反應(yīng)液，得到無色液體化合物3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃11B(450mg,產(chǎn)率89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.10(m,2H),6.89-6.85(m,1H),6.80-6.78(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.50-3.59(m,1H),1.33(d,3H)。第二步：3-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃11C3-methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran將3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃11B(450mg,3.35mmol)溶于乙酸(5mL)中，室溫下加入濃硝酸(56.5mg,0.9mmol)，升溫至70℃，加入濃硝酸(169.5mg,2.69mmol)，維持70℃攪拌反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～98:2)得到淺黃色油狀的化合物3-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃11C(300mg,產(chǎn)率50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.10(m,1H),8.06(s,1H),6.83-6.81(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.31-4.24(m,1H),3.67-3.58(m,1H),1.40(d,3H)。第三步：3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺11D3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine將3-甲基-5-硝基-2,3-二氫苯并呋喃11C(2.5g,14mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入九水合硫化鈉(8.4g,35mmol)的水(50mL)溶液，升溫至90℃反應(yīng)3小時。濃縮反應(yīng)液，加入水(50mL)和乙酸乙酯(80mL)，分液，水相用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(40mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得黃色固體狀的化合物3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺11D(1.1g，產(chǎn)率52％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.83-6.60(m,2H),6.55-6.52(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.50-3.44(m,1H),1.29(d,3H)。第四步：2-氯-2-(2-(3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯11Eethyl2-chloro-2-(2-(3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate將濃鹽酸(0.96mL,11.66mmol)的水(2mL)溶液加入到3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-胺11D(0.6g,4.02mmol)中，0℃下攪拌反應(yīng)15分鐘，在0℃下滴加亞硝酸鈉(333mg,4.82mmol)的水(2mL)溶液，維持0℃攪拌反應(yīng)1.5h，用乙酸鈉(758mg,9.25mmol)調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH＝5～6，在0℃下滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(661mg,4.02mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液，10min加完，室溫反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～9:1)得到黃色油狀的化合物2-氯-2-(2-(3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯11E(660mg，產(chǎn)率58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.11(s,1H),6.94-6.91(m,1H),6.77-6.72(m,1H),4.73-4.67(m,1H),4.38(q,2H),4.11-4.07(m,1H),3.59-3.50(m,1H),1.40(t,3H),1.35(d,3H)。第五步：1-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11FEthyl1-(3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(600mg,1.69mmol)，2-氯-2-(2-(3-甲基-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯11E(573mg,2.03mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入碘化鉀(28mg,0.169mmol)和三乙胺(513mg,5.07mmol)，升至90℃回流反應(yīng)過夜，反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,2.1mL,8.45mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:99～1:0)得到黃色固體狀的化合物1-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11F(380mg，產(chǎn)率44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,2H),7.28-7.24(m,5H),6.76(d,1H),4.73-4.69(m,1H),4.76(q,2H),4.14-4.07(m,3H),3.60-3.54(m,2H),3.33-3.30(m,2H),2.56(m,2H),1.94-1.93(m,4H),1.43(t,3H),1.32(d,3H)。第六步：1-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物11)1-(3-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯11F(380mg,0.74mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(332mg,7.4mmol)、甲醇鈉(80mg,1.48mmol)，升至80℃反應(yīng)過夜。向反應(yīng)液中加入水(50mL)，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～2:98)得到淺黃色固體狀的化合物1-(3-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺化合物11(150mg，產(chǎn)率42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.25(m,6H),6.85(s,1H),6.79(d,1H),5.46(s,1H),4.75-4.71(m,1H),4.15-4.08(m,3H),3.61(m,3H),3.39-3.36(m,2H),2.57(m,2H),1.94(m4H),1.34(d,3H)。實施例121-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-甲基嗎啉-3-酮(12B)2-methylmorpholin-3-one將2-氨基乙醇(10.0g,73.5mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(100mL)中，加入鈉(1.7g，73.5mmol)，升溫至110℃反應(yīng)7小時，緩慢加入2-氯丙酸乙酯(10.0g，73.5mmol)，繼續(xù)回流反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液過濾除去沉淀，濃縮，殘留物中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝70:1)得到標(biāo)題化合物2-甲基嗎啉-3-酮(12B)，白色固體(4.3g，產(chǎn)率51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),4.23-4.17(m,1H),3.99-3.96(m,1H),3.78-3.70(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.32-3.27(m,1H),1.46(dd,3H)。MSm/z(ESI)：116.2[M+1]第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(12C)ethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2C)(2.0g，產(chǎn)率3.6mmol)溶于1,2-二氧六環(huán)(30mL)中，加入2-甲基嗎啉-3-酮(12B)(815mg,7.2mmol)、磷酸鉀(1.5g,7.2mmol)、碘化酮(100mg)和反-(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)戊二胺(100mg)，升溫至80℃反應(yīng)10小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(12C)，白色固體(1.2g，產(chǎn)率65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.22(m,5H),7.19(dd,1H),6.69(d,1H),4.52(t,2H),4.38(q,2H),4.30(q,1H),4.05(m,2H),3.88(m,2H),3.46(m,2H),3.25(t,2H),3.15(t,2H),1.47(d,3H),1.36(t,3H)。MSm/z(ESI)：517.3[M+1]第三步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-methyl-3-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(12C)(100mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入甲酰胺(1.0mg,23mmol)、甲醇鈉(502mg,9.3mmol)，升溫至80℃反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(10mL)，濃縮，向殘留物中加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-甲基-3-氧代-嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物12)，白色固體(400mg，產(chǎn)率36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.30(m,5H),7.30-7.22(m,1H),6.84(s,1H),6.79(d,1H),5.56(s,1H),4.61(t,2H),4.37(q,1H),4.15-4.04(m,3H),4.00-3.86(m,2H),3.59-3.50(m,1H),3.38(t,2H),3.24(t,2H),1.54(d,3H)。MSm/z(ESI)：488.3[M+1]實施例131-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)1-(2,2-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-溴-1(2-羥基苯基)乙酮(1B)2-bromo-1-(2-hydroxyphenyl)ethanone將2-乙?；椒?10.0g,13.4mmol)和溴化銅(27.9g,124.9mmol)溶于氯仿(60mL)中，加入乙酸乙酯(40mL)，升溫至90℃反應(yīng)8小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用硅藻土抽濾，向濾液中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，分液，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物2-溴-1(2-羥基苯基)乙酮(1B)，褐色固體，未計算產(chǎn)率，直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.73(s,1H),7.75(dd,1H),7.53(dd,1H),7.02(d,1H),6.94(t,1H),4.45(s,2H)。第二步：苯并呋喃-3酮(13C)benzofuran-3-one將2-溴-1(2-羥基苯基)乙酮(1B)(1.0g,4.7mmol)加入到甲醇(40mL)中，加入乙酸鈉(1.2g,14.1mmol)，室溫攪拌反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(30mL)和飽和食鹽水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～98:2)得到標(biāo)題化合物苯并呋喃-3酮(13C)，淺黃色固體(240mg，產(chǎn)率38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,1H),7.65-7.58(m,1H),7.15(d,1H),7.10(t,1H),4.63(s,2H)。第三步：2,2—二甲基苯并呋喃-3-酮(13D)2,2-dimethylbenzofuran-3-one將苯并呋喃-3酮(13C)(134mg，1.0mmol)溶于四氫呋喃(15mL)溶液中，無水無氧處理，冷卻至-30℃，加入氫化鈉(100mg，60％，2.5mmol)，攪拌反應(yīng)20分鐘，滴加碘化鉀(710mg，5.0mmol)，維持0℃反應(yīng)1小時，室溫反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉(20mL)溶液，加入水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～98:2)得到標(biāo)題化合物2,2—二甲基苯并呋喃-3-酮(13D)，黃色油狀物(70mg，產(chǎn)率43％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,1H),7.65-7.59(m,1H),7.08(dd,2H),1.47(s,6H)。第四步：2,2-甲基-3H-苯并呋喃-3-醇(13E)2,2-dimethyl-3H-benzofuran-3-ol將2,2-二甲基苯并呋喃-3-酮(13D)(1.0g，6.2mmol)溶于甲醇(40mL)中，冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(1.2g，30.8mmol)，室溫攪拌反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚:乙酸乙酯(v/v)＝1:0～9:1)得到標(biāo)題化合物2,2-甲基-3H-苯并呋喃-3-醇(1E)，白色固體(400mg，產(chǎn)率40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.26-7.22(m,1H),6.91(t,1H),6.79(d,1H),4.75(s,1H),1.69(s,1H),1.49(s,3H),1.35(s,3H)。第五步：2,2-二甲基-3H-苯并呋喃(13F)2,2-dimethyl-3H-benzofuran將2,2-甲基-3H-苯并呋喃-3-醇(1E)(82mg，0.5mmol)和三乙基硅烷(70mg，0.6mmol)溶于無水二氯甲烷(15mL)中，氮氣保護下，冷卻反應(yīng)液至-78℃，滴加BF3.Et2O(85mg，0.6mmol)，室溫攪拌反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉(10mL)溶液，攪拌10分鐘，加入二氯甲烷(10mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝2:8)得到標(biāo)題化合物2,2-二甲基-3H-苯并呋喃(1F)，無水液體(10mg，產(chǎn)率14％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,2H),6.82(dd,1H),6.73(d,1H),3.01(s,2H),1.48(s,6H)。第六步：2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(13G)2,2-dimethyl-5-nitro-3H-benzofuran將2,2-二甲基-3H-苯并呋喃(1F)(2.0g，13.4mmol)溶于乙酸(40mL)中，室溫下加入濃硝酸(0.4mL，4mmol)，升溫至70℃，加入濃硝酸(1.4mL，12mmol)，升溫至70℃反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液冷去至室溫，加入飽和食鹽水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用原制備板制備(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1：9)得到標(biāo)題化合物2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(13G)，淺黃色固體，直接投入下一步反應(yīng)，不計算產(chǎn)率。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(dd,1H),8.07-8.04(m,1H),6.75(d,1H),3.08(s,2H),1.53(s,6H)。第七步：2,2-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(13H)2,2-dimethyl-3H-benzofuran-5-amine將2,2-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(13G)(2.6g，13.4mmol)溶于無水乙醇(40mL)中，加入九水硫化鈉(9.7g，40.2mmol)的水(20mL)溶液，升溫至90℃反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液濃縮，殘留物中加入飽和食鹽水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1：9～3:7)得到標(biāo)題化合物2,2-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(13H)，棕黃色固體(730mg，產(chǎn)率34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(m,3H),2.93(s,2H),1.44(s,6H)。MSm/z(ESI)：164.1[M+1]第八步：2-氯-2[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(13I)Ethyl2-chloro-2-[(2,2-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)hydrazono]acetate在第一個反應(yīng)瓶中將2,2-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(13H)(630mg，4.0mmol)加入濃鹽酸(1mL)和水(2mL)的混合溶液中，冷卻反應(yīng)液至-5℃-0℃，滴加亞硝酸鈉(331mg,4.80mmol)的水(4mL)溶液,維持0℃攪拌反應(yīng)1小時。在另一反應(yīng)瓶中，將乙酸鈉(755mg,9.20mmol)溶于水(5mL)中，再加入2-氯乙酰乙酸乙酯(658mg,4.00mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液，降溫至0℃，滴加第一個反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液，0℃下攪拌反應(yīng)1小時，室溫攪拌反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:0～9:1)得標(biāo)題化合物2-氯-2[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(13I)，黑色油狀物(500mg，產(chǎn)率42％)。第九步：1-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(13J)ethyl1-(2,2-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將2-氯-2[(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(13I)(500,1.70mmol)、3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(400mg,1.10mmol)，溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入碘化鉀(18mg,0.11mmol)和三乙胺(334mg,3.30mmol)，升至90℃反應(yīng)24小時，將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,1.4mL,5.50mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入水(20mL)，分液，水相用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝2:8～1:0)得標(biāo)題化合物1-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(13J)，灰色固體(100mg，產(chǎn)率17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,3H),7.26(m,3H),6.70(d,1H),4.45(q,2H),4.11(t,2H),3.59(t,2H),3.31(t,2H),3.01(s,2H),2.55(t,2H),1.98-1.88(m,4H),1.46(s,6H),1.42(t,3H)。MSm/z(ESI)：529.4[M+1]第十步：1-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)1-(2,2-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide1-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(13J)(100mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(51mg,1.14mmol)、甲醇鈉(31mg,0.57mmol)，升溫至80℃反應(yīng)16小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓除去溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷(20mL)和水(20mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(20mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝0:5:5～5:0:95)得到標(biāo)題化合物1-(2,2-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物13)(60mg，產(chǎn)率63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.28(m,3H),7.26(m,3H),6.82(s,1H),6.73(d,1H),5.45(s,1H),4.11(t,2H),3.60(m,2H),3.37(t,2H),3.04(s,2H),2.56(t,2H),1.97-1.88(m,4H),1.47(s,6H)。MSm/z(ESI)：500.5[M+1]實施例14和實施例15將1-(2-甲基-2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物1)進行手性拆分，采用HPLC法，用制備設(shè)備和手性柱對手性異構(gòu)體進行分離得到兩個異構(gòu)體化合物1-1(化合物1異構(gòu)體1，實施例14)(ee＞99％，RT：12.563min)和化合物1-2(化合物1異構(gòu)體2，實施例15)(ee＞99％，RT：14.795min)(手性拆分條件：色譜柱：ChiralCNOD(4.6mm×250mm,5μm)，測試儀器：SSISeriesIII，檢測波長：210nm，進樣量：20μl，流動相：乙醇，柱溫箱/℃：常溫，流速：0.7mL.min-1)?；衔?-11HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,3H),7.26(d,3H),6.84(s,1H),6.76(d,1H),5.50(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.11(t,2H),3.60(s,2H),3.45-3.25(m,3H),2.85(dd,1H),2.56(s,2H),1.94(s,4H),1.47(d,3H)。LCMSm/z＝486.2[M+H]化合物1-21HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(t,3H),7.25(d,3H),6.85(s,1H),6.76(d,1H),5.56(s,1H),5.05-4.89(m,1H),4.11(t,2H),3.59(d,2H),3.43-3.29(m,3H),2.85(dd,1H),2.56(d,2H),1.99-1.82(m,4H),1.47(d,3H)。LCMSm/z＝486.2[M+H]實施例161-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)1-(3,3-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯(16B)1-bromo-2-(2-methylallyloxy)benzene將2-溴丙烯(20.2g,0.15mol)和2-溴苯酚(17.3g,0.1mol)，溶于丙酮(200mL)中，加入碳酸鉀(34g,0.25mol)，回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并濾液，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物1-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯(16B)，無色油狀物(20g,產(chǎn)率88％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),6.89-6.81(m,2H),5.16(s,1H),5.01(s,1H),4.49(s,2H),1.86(s,3H)。第二步：3,3-二甲基-3H-苯并呋喃(16C)3，3-dimethyl-3H-benzofuran將1-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯(16B)(25g,0.11mol)溶于甲苯(300mL)中，加入三叔丁基錫烷(48g,0.165mol)和偶氮二異丁腈(2.5g)，在氮氣氛圍下，升溫至110℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入10％氟化甲溶液(300mL)，劇烈攪拌3小時，分液，有機相用飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物3,3-二甲基-3H-苯并呋喃(16C)，淺黃色油狀物(1.4g，產(chǎn)率9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.06(m,2H),6.90-6.86(m,1H),6.79(d,1H),4.18(m,2H),1.34(s,6H)。第三步：3,3-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(16D)3,3-dimethyl-5-nitro-3H-benzofuran將3,3-二甲基-3H-苯并呋喃(16C)(1.4g，9.44mmol)溶于乙酸(20mL)中，加入硝酸(68％,0.24g,2.6mmol)，升溫至70℃，滴加硝酸(68％,0.72g,0.78mmol)，攪拌反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:9)得到標(biāo)題化合物3,3-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(16D)，淺黃色固體(0.7g，產(chǎn)率39％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(dd,1H),8.00(d,1H),6.83(d,1H),4.40(s,2H),1.40(s,6H)。第四步：3,3-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(16E)3,3-dimethyl-3H-benzofuran-5-amine將3,3-二甲基-5-硝基-3H-苯并呋喃(16D)(0.7g，3.6mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入鈀碳(20mg)，在氫氣氛圍下反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液碘硅藻土過濾，濾液濃縮得到標(biāo)題化合物3,3-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(16E)，淺褐色固體(0.56g，產(chǎn)率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.62-6.59(m,1H),6.51-6.48(m,2H),4.16(s,2H),3.60(br,2H),1.30(s,6H)。第五步：2-氯-2-[(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(16F)ethyl2-chloro-2-[(3,3-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)hydrazono]acetate將3,3-二甲基-5-氨基-3H-苯并呋喃(16E)(0.56g,3.43mmol)加入到濃鹽酸(0.82mL)的水(1.4mL)溶液中，冷卻至0～-5℃,滴加亞硝酸鈉(284mg,4.12mmol)水(0.7mL)溶液，滴加完畢后，在0℃反應(yīng)60分鐘，將該重氮鹽溶液滴加到已冷卻至0℃的2-氯乙酰乙酸乙酯(565mg,3.43mmol)的乙酸乙酯(2.7mL)溶液和乙酸鈉(647mg,7.89mmol)的水溶液(1.4mL)混合溶液中，滴加完畢后，維持0℃反應(yīng)30分鐘，升至室溫反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(20mL)和飽和食鹽水(30mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜法純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1～1:9)得到標(biāo)題化合物2-氯-2-[(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(16F)，淺黃色油狀物(300mg，產(chǎn)率30％)。第六步：1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(16G)ethyl1-(3,3-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將2-氯-2-[(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)腙基]乙酸乙酯(16F)(300,1.0mmol)、3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(500mg,1.41mmol)、碘化鉀(23.4mg,0.14mmol)和三乙胺(428mg,4.23mmol)，溶于乙酸乙酯(50mL)中，升至80℃反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,1.8mL,7.05mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1h。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(30mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得標(biāo)題化合物1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(16G)，淺黃色固體(210mg，產(chǎn)率28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,2H),7.29-7.22(m,4H),6.75(d,1H),4.49-4.41(m,2H),4.26(s,2H),4.12(t,2H),3.60-3.56(m,2H),3.31(t,2H),2.57-2.55(m,2H),1.95-1.93(m,4H),1.46-1.42(m,3H),1.35(s,6H)。第七步：1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)1-(3,3-dimethyl-3H-benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(16G)(210mg,0.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(180mg,4mmol)、甲醇鈉(43.2mg,0.8mmol)，升溫至80℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:19)得到標(biāo)題化合物1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)，白色固體(70mg，產(chǎn)率36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(m,2H),7.27-725(m,4H),6.86(s,1H),6.79(d,1H),5.46(s,1H),4.29(s,2H),4.11(t,2H),3.61(m,2H),3.37(t,2H),2.57(m,2H),1.94(m,4H),1.37(s,6H)。實施例171-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-trifluoromethyl-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(17B)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-trifluoromethyl-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2C)(2.0g，3.78mmol)溶于1,2-二氧六環(huán)(50mL)中，加入5-三氟甲基吡啶-2-酮(1.2g,7.56mmol)、磷酸鉀(1.6g,7.56mmol)、碘化酮(100mg)和反-(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)戊二胺(100mg)，在氮氣氛圍下，升溫至80℃反應(yīng)10小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(17B)，白色固體(1.0g，產(chǎn)率48％)。第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物17)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-trifluoromethyl-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-三氟甲基-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(17B)(950mg,1.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(757mg,16.8mmol)、甲醇鈉(364mg,6.72mmol)，升溫至80℃反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:19)得到標(biāo)題化合物1-(3,3-二甲基-3H-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物16)，白色固體(200mg，產(chǎn)率22％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.44-7.42(m,3H),7.34-7.29(m,3H),7.28(m,1H),6.85(s,1H),6.80(d,1H),6.72(d,1H),5.50(s,1H),4.62(t,2H),4.17(t,2H),3.42(t,2H),3.26(t,2H)。實施例181-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物18)1-(4-fluorobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(18B)2-bromo-1-(2-bromoethoxy)-3-fluorobenzene將3-氟-2-溴苯酚(10.0g，0.05mol)加入乙腈(100mL)溶液中，加入碳酸鉀(15.2g,0.11mol)和1,2-二溴乙烷(19.7g,0.11mol)，升至50℃反應(yīng)32小時。將反應(yīng)液抽濾，濾餅用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌，合并濾液，加入水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(18B)，無水液體(9.0g，產(chǎn)率60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,1H),6.82(m,1H),6.78(m,1H),4.35(t,2H),3.68(t,2H)。第二步：4-氟苯并呋喃(18C)4-fluorobenzofuran將2-溴-1-(2-溴乙氧基)-3-氟苯(18B)(4g，13.4mmol)溶于四氫呋喃溶液(20mL)中，冷卻至-78℃，在氮氣氛圍下，滴加丁基鋰(9.2mL，14.7mmol)，維持-78℃反應(yīng)2小時。在-78℃下，向反應(yīng)液中加入水(10mL)淬滅反應(yīng)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物4-氟苯并呋喃(18C)，無水液體(1.4g，產(chǎn)率76％)。第三步：4-氟-5-溴苯并呋喃(18D)4-fluoro-5-bromobenzofuran將4-氟苯并呋喃(18C)(3.4g,24.6mmol)溶于乙腈(30mL)溶液中，冷卻至0℃，加入N-溴代丁二酰亞胺(4.8g,27.1mmol)，保持0℃反應(yīng)30分鐘，再升至室溫反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到標(biāo)題化合物4-氟-5-溴苯并呋喃(18D)，淺黃色固體(5.2g，產(chǎn)率97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.24(m,1H),6.49(d,1H),4.64(t,2H),3.28(t,2H)。第四步：4-氟-5-氨基苯并呋喃(18E)4-fluoro-5-aminobenzofuran將4-氟-5-溴苯并呋喃(18D)(5.2g，24mmol)溶于氨水(4.08g,240mmol)中，加入銅(1.82g，28.9mmol)，在封管中，升至100℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液過濾，得固體4-氟-5-氨基苯并呋喃(18E)，將濾液濃縮，無水硫酸鈉干燥，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)得標(biāo)題化合物4-氟-5-氨基苯并呋喃(18E)，淺黃色固體(共計1.6g，產(chǎn)率44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.62(t,1H),6.42(d,1H),4.56(t,2H),3.86(br,2H),3.22(t,2H)。第五步：2-氯-2-(2-(4-氟苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(18F)ethyl2-chloro-2-(2-(4-fluorobenzofuran-5-yl)hydrazono)acetate在第一個反應(yīng)瓶中，加入4-氟-5-氨基苯并呋喃(18E)(500mg，3.26mmol)、水(10mL)和濃鹽酸(0.79mL，9.45mmol)，冷卻反應(yīng)液至-5℃-0℃，滴加亞硝酸鈉(269.9mg,3.91mmol)的水(5mL)溶液,維持0℃攪拌反應(yīng)半小時；在另一反應(yīng)瓶中，加入2-氯乙酰乙酸乙酯(536.6mg,3.26mmol)、乙酸鈉(615mg,7.50mmol)、水(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，降溫至0℃，滴加第一個反應(yīng)瓶中的反應(yīng)液，0℃下攪拌反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(10mL)，分液，水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)得標(biāo)題化合物2-氯-2-(2-(4-氟苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(18F)，淺黃色油狀物(600mg，產(chǎn)率64％)。第六步：1-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(18G)Ethyl1-(4-fluorobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將2-氯-2-(2-(4-氟苯并呋喃-5-基)腙基)乙酸乙酯(18F)(600,2.1mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(892.6mg,2.52mmol)、碘化鉀(34.9mg,0.21mmol)和三乙胺(637.5mg,6.3mmol)，在氮氣氛圍下，升溫至回流，反應(yīng)20小時，將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,20mL)，室溫攪拌反應(yīng)2h。將反應(yīng)液分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得標(biāo)題化合物1-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(18G)，淺黃色固體(180mg，產(chǎn)率15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,2H),7.25-7.23(m,3H),6.61(d,1H),4.65(t,2H),4.46(q,2H),4.13(t,2H),3.60(m,2H),3.29(m,4H),2.57(m,2H),1.94(m,4H),1.43(m,3H)。第七步：1-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物18)1-(4-fluorobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(18G)(180mg,0.347mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(125mg,2.78mmol)、甲醇鈉(56.3mg,1.04mmol)，在氮氣氛圍下，升溫至80℃反應(yīng)6小時。將反應(yīng)液濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物1-(4-氟-苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物18)，白色固體(80mg，產(chǎn)率47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.33(m,2H),7.25-7.20(m,3H),6.81(br,1H),6.64(d,1H),5.44(br,1H),4.67(t,2H),4.12(t,2H),3.60(m,2H),3.40-3.26(m,4H),2.59(m,2H),1.94(m,4H)。實施例191-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(羥甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物19)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(羥甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物19)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(hydroxymethyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(7B)(2g,4mmol)懸浮于無水甲醇(20mL)中，分批加入硼氫化鈉(2.57g,68mmol)，完成后加熱至40℃反應(yīng)3h,冰浴冷卻，滴加飽和氯化銨(100mL)，依次用乙酸乙酯(50mL)、二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機層，有機相用飽和氯化鈉(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(羥甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物19)，淺黃色固體(1.2g，產(chǎn)率66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.35(m,3H),7.26-7.21(m,3H),6.77(d,1H),4.79(s,2H),4.59(t,2H),4.15-4.08(m,2H),3.59-3.60(m,2H),3.22(t,2H),3.05(t,2H),2.56-2.58(m,2H),2.05(m,1H),1.98-1.89(m,4H)。LC-MS:[M+1]459.3實施例201-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物20)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(1-hydroxyethyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-醛(20B)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carbaldehyde將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(羥甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(1g,2.18mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，在氮氣保護下，冰浴冷卻至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(1.02g,2.40mmol)，0℃反應(yīng)2h，加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，分液，水層用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機層，硅藻土過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得粗品用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-醛(20B)，白色固體(600mg，產(chǎn)率60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.40-7.39(m,1H),7.36-7.24(m,5H),6.81(d,1H),4.62(t,2H),4.13(t,2H),3.60-3.58(m,2H),3.33(t,2H),3.25(t,2H),2.57-2.54(m,2H),1.99-1.88(m,4H)。LC-MS:[M+1]457.1第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物20)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(1-hydroxyethyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-醛(4g,8.76mmol)溶于干燥的二氯甲烷(150mL)中，氮氣保護下用干冰丙酮冷卻至-40℃，慢慢滴加甲基溴化鎂(1N的四氫呋喃溶液10.5mL，10.5mmol)，滴完后自然升溫至室溫反應(yīng)2h,加入飽和氯化銨溶液(10mL)，分液，水層用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有機層，飽和氯化鈉(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物20)，淺黃色固體(2.8g，產(chǎn)率68％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,3H),7.26-7.19(m,3H),6.76(d,1H),5.09(q,1H),4.58(t,2H),4.10(t,2H),3.60(m,2H),3.22(t,2H),3.15-3.04(m,2H),2.56(m,2H),1.94-1.93(m,5H),1.63(d,3H)。LC-MS:[M+1]473.1實施例211-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[3-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(21B)1-(2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-2-one將哌啶-酮(4.4g,0.11mol)溶于N-甲基吡咯烷酮(300mL)中，冷卻至0℃，分批加入氰化鈉(9.9g，0.1mol)，攪拌反應(yīng)半小時，滴加3,4-二氟硝基苯(15.9g,0.1mol)，升至常溫反應(yīng)過夜。向反應(yīng)液中緩慢加入水(300mL)和乙酸乙酯(500mL)，分液，有機層用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～1:3)的到標(biāo)題化合物1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(21B)，淺黃色固體(4.5g，產(chǎn)率19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.03(m,2H),7.52-7.48(m,1H),3.65(t,2H),2.62-2.59(m,2H),2.05-1.96(m,4H)。第二步：1-(2-氟-4-氨基苯基)哌啶-2-酮(21C)1-(2-fluoro-4-aminophenyl)piperidin-2-one將1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-2-酮(21B)(3.5g，14.7mmol)溶于乙醇(30mL)中，加入九水硫化鈉(12.6g，36.7mmol)，升溫至80℃，反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:99～2:3)的到標(biāo)題化合物1-(2-氟-4-氨基苯基)哌啶-2-酮(21C)，淺黃色固體(1.1g，產(chǎn)率37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(t,1H),6.44(d,2H),3.53(m,2H),2.54(m,2H),1.93-1.92(m,4H)。第三步：1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(21D)1-(2-fluoro-4-iodophenyl)piperidin-2-one將1-(2-氟-4-氨基苯基)哌啶-2-酮(21C)(1.1g,5.28mmol)溶于鹽酸(1.32mL,15.84mmol)的水(3mL)溶液中，冷卻至0～-5℃，滴加亞硝酸鈉(546mg，7.92mmol)的水(3mL)溶液，保持0℃攪拌反應(yīng)半小時，加入碘化鉀(4.38g，26.40mmol)的水(15mL)溶液，升至常溫反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有機層依次用10％氫氧化鈉溶(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:99～1:9)的到標(biāo)題化合物1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(21D)，暗色固體(1.1g，產(chǎn)率66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.50(m,2H),6.99(t,1H),3.58-3.55(m,2H),2.56(m,2H),1.96-1.95(m,4H)。第四步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(21E)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[3-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate在微波反應(yīng)其中，將1-(2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3f)(960mg,3mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(20mL)，加入1-(2-氟-4-碘苯基)哌啶-2-酮(21D)(935mg,3mmol)和磷酸鉀(1.3g,6mmol)，氮氣鼓泡，加入碘化亞銅(57mg,0.3mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(43.5mg,0.3mmol)，加熱至150℃，微波反應(yīng)6小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(21E)(300mg，產(chǎn)率19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.20-7.13(m,4H),6.78(d,1H),4.61(t,2H),4.46(q,2H),4.12(t,2H),3.55(m,2H),3.32(t,2H),3.23(t,2H),2.57(m,2H),1.95(m,4H),1.45-1.41(m,3H)。第五步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物21)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[3-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(21E)(300mg,0.578mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(260mg,5.78mmol)、甲醇鈉(62mg,1.156mmol)，升溫至90℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至0℃，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用二氯甲烷/乙酸乙酯重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[3-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物21)(70mg，產(chǎn)率25％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.24-7.19(m,4H),6.82-6.80(m,2H),5.44(s,1H),4.62(t,2H),4.11(t,2H),3.54(m,2H),3.38(t,2H),3.25(t,2H),2.57(m,2H),1.95(m,4H)。實施例221-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-((2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：N-(2S-2-羥基丙基)-2-溴乙酰胺(22B)N-(2S-2-hydroxypropyl)-2-bromoacetamide將2S-2-羥基丙胺(6.8g,90.5mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中，加入碳酸氫鈉(11.4g,136mmol)和水(10mL)，冷卻至0℃，滴加溴乙酰溴(20.2g,99.6mmol)，室溫反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:2)得到標(biāo)題化合物N-(2S-2-羥基丙基)-2-溴乙酰胺(22B)，黃色固體(5.0g,產(chǎn)率28％)。第二步：(2R)-2-甲基-嗎啉-5-酮(22C)(2R)-2-methyl-morpholin-5-one將N-(2S-2-羥基丙基)-2-溴乙酰胺(22B)(5.2g,26.53mmol)溶于叔丁醇(200mL)中，加入叔丁醇鉀(7.4g，66.31mmol)，室溫下反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入水(10mL)，濃縮除去大部分溶劑，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到標(biāo)題化合物(2R)-2-甲基-嗎啉-5-酮(22C)，白色固體(700mg,產(chǎn)率23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),4.21(dd,2H),3.90-3.77(m,1H),3.32-3.20(m,2H),1.27(t,3H)。第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-((2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3f)(10.0g,30.6mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(500mL)，加入(2R)-2-甲基-嗎啉-5-酮(22C)(720mg,6.25mmol)、碘化亞銅(100mg)和磷酸鉀(2.65mg,12.6mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(100mg)，在氮氣氛圍下，室溫至110℃，反應(yīng)10小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×2)洗滌，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)，白色粉末(0.6g，產(chǎn)率18％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,5H),7.18-7.21(m,1H),6.70(d,1H),4.53(t,2H),4.38(q,2H),4.27(dd,2H),4.05(t,2H),3.99(m,1H),3.56(m,1H),3.40(dd,1H),3.25(t,2H),3.15(t,2H),1.36(t,3H),1.25(d,3H)。MSm/z(ESI)：517.2[M+1]第四步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-((2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)(600mg,1.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(522mg,11.6mmol)、甲醇鈉(251mg,4.65mmol)，升溫至80℃反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝80:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-((2R)-2-甲基-5-氧代嗎啉-4-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)，白色固體(200mg，產(chǎn)率35％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,5H),7.26(m,1H),6.84(s,1H),6.79(d,1H),5.50(s,1H),4.62(t,2H),4.36(dd,2H),4.11(t,2H),4.05(m,1H),3.63(m,1H),3.47(dd,1H),3.38(t,2H),3.25(t,2H),1.32(d,3H)。MSm/z(ESI)：488.1[M+1]實施例231-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物23)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[(2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl]phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：2-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]乙酰胺(23B)2-bromo-N-[(2R)-2-hydroxypropyl]acetamide將2R-2-羥基丙胺(10g,0.133mol)溶于乙酸乙酯(500mL)中，加入碳酸氫鈉(16.7g,0.2mol)的水(300mL)溶液，冷卻至0℃滴加溴乙酰溴(29.6g,0.146mol),滴完后0℃反應(yīng)3h。將反應(yīng)液分液，水層用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1-3:7)得到標(biāo)題化合物2-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]乙酰胺(23B)，白色固體(22B)(2.0g，產(chǎn)率8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(br,1H),3.92-3.88(m,1H),3.84(s,2H),3.44-3.38(m,1H),3.13-3.05(m,1H),2.48(br,1H),1.15(d,3H)。LC-MS:[M+1]198.1.第二步：(6S)-6-甲基嗎啉-3-酮(23C)(6S)-6-methylmorpholin-3-one將2-溴-N-[(2R)-2-羥基丙基]乙酰胺(2g,10.2mmol)溶于叔丁醇(150mL)中，加入叔丁醇鉀(2.86g，25.5mmol)，室溫反應(yīng)2h，加入水(50mL)、二氯甲烷(100mL)和4N鹽酸調(diào)節(jié)pH＝6，分液，水層用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有機層，有機層用飽和氯化鈉(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮的標(biāo)題化合物(6S)-6-甲基嗎啉-3-酮(23C)，(740mg，產(chǎn)率63％)，直接用于下一步。第三步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(23D)ethyl1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[(2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl]phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.66g,3.13mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(15mL)中，加入(6S)-6-甲基嗎啉-3-酮(23C)(740mg,6.43mmol)、磷酸鉀(1.33g,6.26mmol)，N,N-二甲基環(huán)己胺(44.5mg，0.313mmol)，氮氣氛圍下加入碘化亞銅(60mg，0.313mmol)，加熱至110℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(30mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(23D)，淺黃色固體(890mg,產(chǎn)率55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.23(m,5H),7.21-7.18(m,1H),6.69(d,1H),4.53(t,2H),4.41-4.38(m,2H),4.33-4.21(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.60-3.51(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.25(t,2H),3.15(t,2H),1.36(t,3H),1.25(d,3H),1.19-1.15(m,2H)。LC-MS:[M+1]517.3.第四步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物23)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-[(2R)-2-methyl-5-oxo-morpholin-4-yl]phenyl]-7-oxo-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(23D)(880mg，1.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(766mg,17mmol)、甲醇鈉(367mg,6.80mmol)，升至80℃反應(yīng)過夜。減壓除去N,N-二甲基甲酰胺，殘留物用二氯甲烷(50mL)溶解，用水(100mL)洗滌，分液，有機層用飽和氯化鈉(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯＝1:1-0:1甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:19)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-[4-[(2S)-2-甲基-5-氧代-嗎啉-4-基]苯基]-7-氧代-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物23)，淺黃色固體(480mg，產(chǎn)率55％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.71(br,1H),7.42-7.36(m,6H),7.29-7.26(m,1H),6.77(d,1H),4.59(t,2H),4.22-4.20(m,2H),4.08-3.94(m,3H),3.60-3.52(m,2H),3.28-3.19(m,4H),1.25(d,3H)。LC-MS:[M+1]488.2實施例241-(苯并呋喃-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(化合物24)1-(benzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-6-[4-(1,2,3,4-tetrazole-5-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine第一步：苯并呋喃-5-肼鹽酸鹽(24B)將5-氨基苯并呋喃(5.5g,40.7mmol)加入濃鹽酸(10mL)和水(20mL)的混合物中，冷卻至-5～0℃，滴加亞硝酸鈉(3.4g,48.8mmol)的水(10mL)溶液，維持0℃攪拌反應(yīng)1小時，在0℃下，滴加二水氯化錫(27.6g,122.1mmol)的濃鹽酸(15mL)溶液，10分鐘滴完，維持0℃反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(100mL)，加入10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝8～9，抽濾，將濾液分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，放置過夜，有固體析出，過濾，干燥濾餅得到標(biāo)題化合物苯并呋喃-5-肼鹽酸鹽(24B)，灰色固體(1.3g，產(chǎn)率17％)。第二步：2-溴-2-(2-(苯并呋喃-5-基)腙基)-1,1,1-三氟乙烷(24C)將苯并呋喃-5-肼鹽酸鹽(24B)(1.3g,7.0mmol)和1-甲氧基-2,2,2,-三氟乙醇(1.1g,9.0mmol)溶于乙醇(40mL)中，升溫至85℃反應(yīng)4小時，將反應(yīng)液冷卻，濃縮出去乙醇，殘留物中加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，冷卻至0℃，加入N-溴代丁二酰亞胺(1.2g，7.0mmol)，室溫反應(yīng)2小時。向反應(yīng)液中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有機相，有機相依次用水(80mL×2)、飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～19:1)得到標(biāo)題化合物2-溴-2-(2-(苯并呋喃-5-基)腙基)-1,1,1-三氟乙烷(24C)，棕紅色固體(700mg，33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.10-7.06(m,1H),6.87-6.81(m,1H),6.72(d,1H),4.57(t,2H),3.21(t,2H)。第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(化合物24)1-(benzofuran-5-yl)-3-trifluoromethyl-7-oxo-6-[4-(1,2,3,4-tetrazole-5-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine將3-嗎啉-1-(4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-2(1H)-酮(1f)(391mg,1.1mmol)，2-溴-2-(2-(苯并呋喃-5-基)腙基)-1,1,1-三氟乙烷(24C)(309mg,1.0mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入碘化鉀(17mg,0.1mmol)和三乙胺(304mg,3.0mmol)，升至85℃回流反應(yīng)16小時，反應(yīng)液冷卻至0℃，加入鹽酸(4N,1.25mL,5.0mmol)，室溫攪拌反應(yīng)1小時。向反應(yīng)液中加入水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-3-三氟甲基-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(化合物24)(370mg，產(chǎn)率74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,3H),7.28-7.24(m,3H),6.78(d,1H),4.60(t,2H),4.14(t,2H),3.60(t,2H),3.23(t,2H),3.15(t,2H),2.57(t,2H),1.96-1.92(m,4H)。LC-MS:[M+1]497.1實施例251-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(1,2,3,4-戊四唑-5-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物25)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(1,2,3,4-tetrazole-5-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(25B)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-Cyanophenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3f)(10.0g,30.6mmol)和4-氰基-1碘苯(14.0g,61.1mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(100mL)，加入碘化亞銅(583mg,3.0mmol)和磷酸鉀(13.0g,61.1mmol)，在氮氣氛圍下，加入N,N-二甲基環(huán)己胺(427mg,3.0mmol)，加熱至110℃，反應(yīng)16小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入二氯甲烷(100mL)，過濾，濾餅用二氯甲烷(50mL×2)洗滌，合并有機相，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：乙酸乙酯(v/v)＝1:0～9:1)得到淺黃色固體狀的化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(25B)(9.0g，產(chǎn)率69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.63(m,2H),7.49-7.44(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.24(dd,1H),6.78(d,1H),4.61(t,2H),4.46(q,2H),4.16(t,2H),3.35(t,2H),3.23(t,2H),1.43(t,3H)。第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(25C)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-Cyanophenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide在封管中加入1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(25B)(1.4g,3.3mmol)，加入甲醇(8mL)和氨水(25％,0.56g,33.0mmol)，升溫至90℃反應(yīng)24小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機相，有機層用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:19～2:4)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(25C)，白色固體(760mg，產(chǎn)率58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,2H),7.46(d,2H),7.33(s,1H),7.24(dd,1H),6.85(s,1H),6.81(d,1H),5.65(s,1H),4.63(t,2H),4.15(t,2H),3.41(t,2H),3.25(t,2H)。LCMSm/z＝400.1[M+1]第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(1,2,3,4-戊四唑-5-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物25)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(1,2,3,4-tetrazole-5-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide在封管中，加入1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-氰基苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(25C)(300mg,0.75mmol)、疊氮鈉(73mg,1.13mmol)、三乙胺鹽酸鹽(156mg,1.13mmol)和三乙胺(759mg,7.5mmol)，升溫至130℃密閉反應(yīng)12小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷(10mL)洗滌，水相中加入NaOH溶液調(diào)節(jié)溶液pH＝13～14，用二氯甲烷(20mL×2)洗滌，將水層減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:19～2:23)得到標(biāo)題化合物25，黃色固體(70mg，產(chǎn)率21％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,2H),7.73(s,1H),7.60(d,2H),7.45(d,2H),7.29(d,1H),6.82(d,1H),4.60(t,2H),4.14(t,2H),3.21(m,4H)。LCMSm/z＝443.1[M+1]實施例261-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物26)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(1-hydroxycyclopropyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙酰基-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26B)3-acetyl-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將原料1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物20)(500mg，1.06mmol)溶于干燥二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入戴斯-馬丁氧化劑(539mg，1,27mmol)，0℃攪拌10分鐘后升至室溫反應(yīng)過夜。加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，分液，水層用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機層，有機相用飽和氯化鈉(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙?；?6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26B)，白色固體(400mg，產(chǎn)率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.24(m,6H),6.80(d,1H),4.61(t,2H),4.12-4.08(m,2H),3.60-3.59(m,2H),3.29(dt,4H),2.65(s,3H),2.57-2.54(m,2H),1.94-1.93(m,4H)。LC-MS:[M+1]471.1第二步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙烯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26C)3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyvinyl]-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-乙?；?6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26B)(370mg，0.79mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下加入2,6-二甲基吡啶(126mg，1.18mmol)，冷卻至0℃，滴加叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(270mg，1.02mmol)，滴完后自然升溫至室溫反應(yīng)過夜，冰浴冷卻，滴加飽和碳酸氫鈉(5mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有機層，有機相用飽和氯化鈉(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙烯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26C)，白色固體(370mg，產(chǎn)率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.02(m,8H),6.71(dd,1H),5.00-4.96(m,1H),4.54-4.49(m,2H),4.45-3.99(m,1H),3.53(m,2H),3.28-3.06(m,4H),2.50-2.48(m,2H),1.87-1.86(m,4H),1.04-0.79(m,9H),0.17(s,3H),0.01-0.03(m,3H)。LC-MS:[M+1]585.3第三步1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26D)3-[1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxycyclopropyl]-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基乙烯基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26C)(100mg，0.17mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2mL)中，氮氣保護下冷卻至0℃，加入二乙基鋅(2N的甲苯溶液0.17mL，0.34mmol)，攪拌10分鐘再加入二碘甲烷(91mg，0.34mmol)加完后，0℃攪拌5分鐘再升至室溫反應(yīng)20分鐘，加入飽和氯化銨(5mL)，分液，水層用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有機層，有機相用飽和氯化鈉(5mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝7:3-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26D)，白色固體(50mg，產(chǎn)率49％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(m,3H),7.22(m,3H),6.75(d,1H),4.57(t,2H),4.10-4.08(m,2H),3.61(m,2H),3.21(t,2H),3.13(t,2H),2.62(m,2H),1.94(m,4H),1.10-1.06(m,4H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。第四步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物26)1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-3-(1-hydroxycyclopropyl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-叔丁基二甲基硅氧基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(26D)(45mg，0.075mmol)溶于二氯甲烷與四氫呋喃的混合溶劑(v/v＝1/1，2mL)中,加入四丁基氟化銨(196mg，0.75mmol)，室溫反應(yīng)2h，加入水(5mL)，二氯甲烷(5mL)，分液，有機層用飽和氯化鈉(2mL×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥基環(huán)丙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物26)，白色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,3H),7.25-7.18(m,3H),6.75(d,1H),4.57(t,2H),4.07(t,2H),3.59-3.58(m,2H),3.21(t,2H),3.12(t,2H),2.57-2.48(m,3H),1.97-1.88(m,4H),1.20(m,4H)。LC-MS:[M+1]485.1實施例271-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(二氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物27)3-(difluoromethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(二氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物27)3-(difluoromethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-3-醛(500mg，1.09mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，氮氣保護下，干冰-丙酮冷卻至-78℃，慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(396mg，2.19mmol),加完后自然升溫至室溫反應(yīng)過夜，加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，分液，水層用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(二氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物27)，白色固體(120mg，產(chǎn)率23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,3H),7.28-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,2H),6.93-6.66(t,1H),6.79(s,1H),4.60(t,2H),4.13(t,2H),3.61(m,2H),3.25-3.16(m,4H),2.59(m,2H),1.94(m,4H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-112.16.LC-MS:[M+1]479.1實施例281-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(一氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物28)3-(fluoromethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(一氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物28)3-(fluoromethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(羥甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(600mg，1.3mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下，干冰-丙酮冷卻至-78℃，慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(356mg，1.96mmol),加完后-78℃反應(yīng)1h,升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉(10mL)，分液，水層用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉(10mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(一氟甲基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物28)，白色固體(250mg，產(chǎn)率42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.31(m,3H),7.26-7.25(m,3H),6.77(d,1H),5.50(d,2H),4.59(t,2H),4.12(t,2H),3.60-3.59(m,2H),3.22(t,2H),3.09(t,2H),2.57-2.55(m,2H),1.94-1.93(m,4H)。9FNMR(376MHz,CDCl3)δ-211.24LC-MS:[M+1]461.1實施例291-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：N-(3-氟-4溴苯基)-5-氯戊酰胺(29B)N-(3-fluoro-4-bromophenyl)-5-chloropentanamide將3-氟-4-溴苯胺(5.7g，0.03mol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入三乙胺(8.3mL，0.06mol)，冷卻至0℃，滴加5-氯戊酰氯(6mL,0.045mol)，升至室溫反應(yīng)3小時。向反應(yīng)液中加入水(200mL)，分液，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得標(biāo)題化合物N-(3-氟-4溴苯基)-5-氯戊酰胺(29B)，淺黃色固體(9.2g,產(chǎn)率100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(dd,1H),7.47-7.40(m,2H),7.08(dd,1H),3.60-3.48(m,2H),2.45-2.40(m,2H),1.88(m,2H),1.28-1.25(m,2H)。第二步：1-(3-氟-4溴苯基)哌啶-2-酮(29C)1-(3-fluoro-4-bromophenyl)piperidin-2-one將N-(3-氟-4溴苯基)-5-氯戊酰胺(29B)(9.2g,0.03mol)溶于四氫呋喃(50mL)中，冷卻至0℃，分批加入氫化鈉(2.4g,0.06mol)，升至常溫反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液冷卻至0℃，滴加水(10mL)，加入飽和食鹽水(100mL)，分液，有機層用乙酸乙酯萃取(100mL)，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用30％乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物1-(3-氟-4溴苯基)哌啶-2-酮(29C)，淺黃色固體(7.3g，產(chǎn)率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(dd,1H),7.11(dd,1H),6.98(ddd,1H),3.65-3.62(m,2H),2.56(t,2H),1.99-1.94(m,4H)。第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3f)(1.96g,6mmol)和1-(3-氟-4溴苯基)哌啶-2-酮(29C)(1.63g,6mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(50mL)中，加入磷酸鉀(2.54g,12mmol)，在氮氣氛圍下，加入碘化亞銅(114mg,0.6mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(87mg,0.6mmol)，加熱至110℃反應(yīng)2天。將反應(yīng)液冷卻至常溫，墊硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0:1～2:98)得到淺黃色固體狀的化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)(140mg，產(chǎn)率5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,3H),7.13-7.06(m,2H),6.77(d,1H),4.60(t,2H),4.46(q,2H),4.03(t,2H),3.60(m,2H),3.34(t,2H),3.22(t,2H),2.58(m,2H),1.94(m,4H),1.43(m,3H)。第四步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[2-fluoro-4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(22D)(140mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入甲酰胺(121mg,2.7mmol)、甲醇鈉(29mg,0.54mmol)，升溫至90℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至常溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～98:2)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物22)(50mg，產(chǎn)率38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.29(m,3H),7.13-7.07(m,2H),6.84(s,1H),6.80(d,1H),5.46(s,1H),4.62(m,2H),4.02(t,2H),3.60(m,2H),3.40(t,2H),3.25(t,2H),2.57(t,2H),1.95-1.93(m,4H)。實施例301-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-氟乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物30)3-(1-fluoroethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one第一步：1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-氟乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物30)3-(1-fluoroethyl)-1-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-6-[4-(2-oxo-1-piperidyl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridin-7-one將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-羥乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(600mg，1.27mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)中，氮氣保護下，干冰-丙酮冷卻至-78℃，慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(276mg，1.52mmol)，加完后-78℃反應(yīng)1h，升至室溫，加入飽和碳酸氫鈉(5mL)，分液，水層用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有機層，用飽和氯化鈉(10mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1-0:1)得到標(biāo)題化合物1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-3-(1-氟乙基)-6-[4-(2-氧代-1-哌啶)苯基]-4,5-二氫吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮(化合物30)，白色固體(250mg，產(chǎn)率42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,3H),7.26-7.22(m,3H),6.76(d,1H),5.82(dq,1H),4.58(t,2H),4.18-4.05(m,2H),3.60(m,2H),3.22(t,2H),3.14-3.11(m,2H),2.56(m,2H),1.93(m,4H),1.79(dd,3H)。19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-169.94LC-MS:[M+1]475.1實施例311-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物31)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(31B)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxyalte將1-(2,3-二氫吡啶呋喃-5-基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(3f)(1.0g,1.9mmol)溶于1.4-二氧六環(huán)(10mL)，加入5-氟吡啶-2-酮(236mg,2.1mmol)和磷酸鉀(806g,3.8mmol)、碘化亞銅(36mg,0.19mmol)和N,N-二甲基環(huán)己胺(22mg,0.19mmol)，加熱至150℃，反應(yīng)5小時。將反應(yīng)液冷卻至常溫，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0)得到淺黃色固體狀的化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(31B)(700mg，產(chǎn)率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,4H),7.25(m,2H),6.77(d,1H),6.64(dd,1H),4.61(t,2H),4.46(q,2H),4.24-4.07(m,2H),3.35(t,2H),3.23(t,2H),1.43(t,3H)。MSm/z(ESI)：515.1[M+1]第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物31)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(5-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(31B)(700mg,1.66mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲酰胺(612mg,13.6mmol)、甲醇鈉(294mg,5.44mmol)，升溫至80℃反應(yīng)4小時。將反應(yīng)液濃縮，殘留物中加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1～20:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(5-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物31)(110mg，產(chǎn)率17％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.93(dd,1H),7.68(m,2H),7.52-7.41(m,6H),7.30(dd,1H),6.81(d,1H),6.52(dd,1H),4.60(t,2H),4.09(t,2H),3.26-3.15(m,4H)。MSm/z(ESI)：486.1[M+1]實施例321-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物32)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(3-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(32B)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(3-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，1.9mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(10mL)中，氮氣保護下加入3-氟吡啶-2-醇(236mg2.1mmol)，磷酸鉀(806mg3.8mmol)，碘化亞銅(36mg0.19mmol)，反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-環(huán)己烷二胺(27mg0.19mmol)，微波150度反應(yīng)4小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入20mLEA，水洗2次(20mL×2)，飽和食鹽水洗滌1次(20mL×1)，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:5-1:2)的標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(32B)，灰白的固體(0.7g，產(chǎn)率71.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,2H),7.41(d,2H),7.37(s,1H),7.28(d,1H),7.18(dd,1H),7.14(dd,1H),6.78(d,1H),6.18(dd,1H),4.61(t,2H),4.47(q,2H),4.18(t,2H),3.35(t,2H),3.23(t,2H),1.49-1.39(m,3H)。MSm/z(ESI)：515.1[M+1]第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物32)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(3-fluoro-2-oxo-pyridin-2-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(32B)(0.7g1.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入甲醇鈉(294mg5.44mmol)，甲酰胺(612mg13.6mmol)，80度反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液減壓除去N,N-二甲基甲酰胺，加入二氯甲烷(30mL)溶解殘留物，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱柱色譜分離提純(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:5-1:)得標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(3-氟-2-氧代-吡啶-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物32)，類白色固體(0.2g30.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,2H),7.41(d,2H),7.36(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.82(m,2H),6.18(m,1H),5.50(s,1H),4.62(t,2H),4.17(t,2H),3.41(t,2H),3.25(t,2H)。MSm/z(ESI)：486.0[M+1]實施例331-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物33)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物33)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-pyrazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(4B)(0.4g,0.8mmol)溶于氨/甲醇溶液(10mL)中升溫至100℃反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:50)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物33)，白色固體(200mg，產(chǎn)率54％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H),7.72(s,1H),7.66(dd,1H),7.55-7.50(m,4H),7.43-7.44(m,2H),7.40(dd,1H),7.28(dd,1H),6.81(d,1H),4.60(t,2H),4.02(t,2H),3.22-3.19(m,4H)。MSm/z(ESI)：469.0[M+1]實施例341-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物34)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide第一步：4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮(34B)4-tert-butoxycarbonyl-2-oxo-piperazine將哌嗪-2-酮(1.0g,1mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.3g,1.1mmol)、三乙胺(1.21g,1.2mmol)加入到二氯甲烷溶液(60mL)中，室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液用水(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:2)得到標(biāo)題化合物4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮(34B)，白色固體(1.0g，產(chǎn)率50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(s,2H),3.45(t,2H),3.17(t,2H),1.41(s,9H)。第二步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(34C)Ethyl1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(4-tertbutoxycarbonyl-2-oxo-piperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxylate在氮氣氛圍下，將1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-6-(4-碘苯基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2C)(1.0g，1.9mmol)、4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮(34B)(0.75g,3.78mmol)、磷酸鉀(0.8g,3.78mmol)、碘化酮(100mg,0.19mmol)和反-(1R,2R)-N,N’-二甲基-1,2-環(huán)戊二胺(100mg，0.19mmol)加入到微波管中，加入1,2-二氧六環(huán)(40mL)，升溫至150℃反應(yīng)1.5小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝100:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(34C)，白色固體(0.6g，產(chǎn)率53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,3H),7.28-7.25(m,3H),6.76(d,1H),4.60(t,2H),4.45(t,2H),4.25(s,2H),4.13(q,2H),3.77(t,2H),3.68(t,2H),3.32(t,2H),3.22(t,2H),1.50(s,9H),1.43(t,3H)。MSm/z(ESI)：602.2[M+1]第三步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(34D)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(4-tertbutoxycarbonyl-2-oxo-piperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(34C)(700mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入甲醇鈉(251mg,4.65mmol),甲酰胺(522mg,11.6mmol),80度反應(yīng)4個小時，冷卻到室溫，加入20mL水，用乙酸乙酯50mL萃取三次，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝100:1)得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(34D)，黃色固體(0.4g，產(chǎn)率60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.42(m,2H),7.37(m,4H),7.29-7.26(m,1H),6.79(d,1H),4.59(t,2H),4.07-4.03(m,4H),3.69(m,4H),3.22-3.18(m,4H),1.41(s,9H)。MSm/z(ESI)：573.2[M+1]第四步：1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物34)1-(benzofuran-5-yl)-7-oxo-6-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide將1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(4-叔丁氧基羰基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(34D)(0.4g,8.7mmol)溶于三氟乙酸(9.9g)和20mL二氯甲烷中，室溫反應(yīng)5個小時。將二氯甲烷和三氟乙酸濃縮干，加入50毫升水和碳酸鉀固體，調(diào)PH為9左右，用乙酸乙酯50mL萃取三次，無水硫酸鈉干燥濃縮，粗品用50mL乙醇重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物1-(苯并呋喃-5-基)-6-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]-7-氧代-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(化合物34)，白色固體(0.10g，產(chǎn)率：30％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.37(m,2H),7.31(m,4H),7.26(m,1H),6.79(d,1H),4.59(t,2H),4.05(m,2H),3.57(t,2H),3.38(s,2H),3.18(m,4H),3.00(t,2H),2.76(s,1H)。MSm/z(ESI)：473.1[M+1]測試例：測試例1、化合物溶解度測定(1)標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液的配制稱取干燥恒重后的供試品適量于容量瓶中，選取適當(dāng)溶劑將樣品完全溶解定容，配成一系列濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液，用0.45mm的濾膜過濾后，進HPLC，記錄峰面積，以峰面積為縱坐標(biāo)，進樣體積所含藥物的質(zhì)量為橫坐標(biāo)進行線性回歸，即得該化合物的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。(2)供試品溶液的配制與測定稱取適量供試品(一般1～2mg)，加入適量待測溶劑(一般1～2mL)，用渦旋振蕩器每隔5分鐘強力振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，若不溶解則為樣品的飽和溶液；若溶解，則繼續(xù)加入樣品，直至不再溶解。然后將此飽和溶液置于水浴箱中，在要求的溫度下不斷振搖，并于4、24小時抽取上層液體，經(jīng)0.45mm的濾頭過濾后，取續(xù)濾液進HPLC測定；若4小時和24小時測定結(jié)果一致，則說明溶液已達平衡，所測結(jié)果即為溶解度結(jié)果，若不一致，說明未達平衡，則繼續(xù)取點測定，直至平衡；測定過程中若供試品溶液的濃度太大，已超出標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍，則需精確稀釋后再測定。(3)實驗結(jié)果的計算將測定的供試品溶液的峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計算出所測飽和平衡溶液的濃度(mg/mL),即為溶解度，結(jié)果如表1所示。稱取干燥恒重后的供試品適量，配成一系列濃度梯度的標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液，過濾后進HPLC，以峰面積為縱坐標(biāo)，進樣體積所含藥物的質(zhì)量為橫坐標(biāo)進行線性回歸，即得該化合物的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程。配制供試品飽和溶液置于待測溫度恒溫水浴箱中，不斷振搖，并于4、24小時抽取上層液體，過濾后進HPLC測定；若4小時和24小時測定結(jié)果不一致，則繼續(xù)取點測定，直至一致。將測定的供試品溶液的峰面積代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程，計算出所測飽和平衡溶液的濃度(mg/mL),即為溶解度。表1、溶解度測定實驗結(jié)果結(jié)論：本發(fā)明化合物在37℃/生理鹽水中的溶解度明顯優(yōu)于對照化合物阿哌沙班。測試例2、本發(fā)明化合物對凝血因子Xa體外酶活性抑制作用以下方法可用來測定本發(fā)明化合物體外對人源凝血因子Xa活性的抑制作用，用抑制常數(shù)Ki表示。在含有0.05MTris，0.15MNaCl，0.1％PEG-8000的反應(yīng)緩沖液(pH＝7.5)中制備人源凝血因子Xa(Enzolifescience)工作液和顯色底物(sekisui，貨號：222)工作液。測試化合物加二甲亞砜(DMSO)配制成10mM的儲備液，再用含1％DMSO的反應(yīng)緩沖液稀釋成0.1-1000nM的工作液。在96孔板中加入30μL測試化合物工作液(對照組加入30μL反應(yīng)緩沖液)和150μL凝血因子Xa工作液，凝血因子Xa終濃度為1nM，室溫孵育30分鐘。然后加入顯色底物工作液120μL，終濃度為0.2mM，啟動反應(yīng)。用酶標(biāo)儀(PerkinElmer,Envision)在405nm處連續(xù)測定30分鐘，每分鐘測定一次。按以下公式計算測試化合物Ki，結(jié)果如表2所示：Ki＝IC50/(1+[S]/Km)試中：IC50—通過SPSS16.0軟件線性回歸計算導(dǎo)致底物水解速率降低50％的測試化合物濃度。[S]—底物濃度Km—米氏常數(shù)，0.35mM表2、體外人源凝血因子Xa抑制作用實驗結(jié)果結(jié)論：本發(fā)明化合物具有一定的FXa抑制作用，特別是實施例2～3、5、9、21～22、31～33的化合物在緩沖液中對人源FXa抑制作用明顯優(yōu)于對照化合物阿哌沙班。測試例3、體外對大鼠血漿凝血功能作用測定(a)大鼠(購自成都達碩生物科技有限公司，許可證號：SOXK(川)2008-24)股動脈采血，用3.8％枸櫞酸鈉抗凝，抗凝劑與血的比例為1：9，2500轉(zhuǎn)/分鐘4℃離心(Beckman，Allegrax-30R)10分鐘，上層即為富含血小板血漿，取上層15000轉(zhuǎn)/分鐘4℃離心10分鐘，上層即為貧血小板血漿。凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(aPTT)試劑配制和測試參照試劑盒(均購于北京賽科希德科技發(fā)展有限公司，批號分別為D1B058-1，D2B061-1)說明書。將不同濃度的本發(fā)明化合物及阿哌沙班與貧血小板血漿混合(體積比例為1：9)，化合物終濃度為0-20μM，全自動凝血儀(北京賽科希德科技發(fā)展有限公司，SF-8000)測試PT、aPTT。Origin擬合二項式計算凝血時間延長一倍所需化合物濃度EC2×，結(jié)果如表3所示。表3、本發(fā)明化合物對大鼠血漿的抗凝血作用(以PTEC2×和aPTTEC2×表示)實施例編號PTEC2×(μM)aPTTEC2×(μM)阿哌沙班3.410.122.55.032.45.051.74.0結(jié)論：本發(fā)明化合物體外對大鼠血漿有明顯的抗凝血作用，優(yōu)于對照化合物阿哌沙班。(b)20名25-35周歲健康志愿者，手肘靜脈穿刺采血20mL于3.8％枸櫞酸鈉抗凝管中，抗凝劑與血的比例為1：9，2500轉(zhuǎn)/分鐘4℃離心(Beckman，Allegrax-30R)10分鐘，取上層富含血小板血漿15000轉(zhuǎn)/分鐘4℃離心10分鐘，收集上層貧血小板血漿用于凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)檢測。試劑配制和測試參照試劑盒(均購于Instrumentationlaboratory公司，批號分別為N0821168和N0820966)說明書。將不同濃度的本發(fā)明化合物及阿哌沙班與貧血小板血漿混合(體積比例為1：9)，化合物終濃度為0-20μM，全自動凝血儀(Instrumentationlaboratory,ACLELITE)測試PT、aPTT。Origin擬合二項式計算凝血時間延長一倍所需化合物濃度EC2×，結(jié)果如表4所示。表4、本發(fā)明化合物對人血漿的抗凝血作用(以PTEC2×和aPTTEC2×表示)結(jié)論：本發(fā)明化合物體外對人血漿有明顯的抗凝血作用，特別是實施例2、8、10、21、31～33的化合物明顯優(yōu)于對照化合物阿哌沙班。測試例4、藥代動力學(xué)評價雄性SD大鼠(購自上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司，許可證號：SCXK(SH)2007000546318)180-220g，禁食給水過夜，3只大鼠口服灌胃5mg/kg，3只大鼠靜脈注射0.5mg/kg?？诜o藥組，在給藥前和在給藥后15、30和45分鐘以及1、2、4、8、12和24小時采血；靜脈給藥組，在給藥前和在給藥后5、15和30分鐘以及1、2、4、8、12和24小時采血。血液樣品3500轉(zhuǎn)/分鐘4℃離心10分鐘，收集血漿，于-40℃保存。取各時間點大鼠血漿20μL，加入含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液200μL混合后，渦旋混合5分鐘，3700轉(zhuǎn)/分鐘離心15分鐘，取上清液80μL與80μL水混合，取混和液10μL進行LC-MS/MS(安捷倫科技有限公司，API4000)分析。主要藥代動力學(xué)參數(shù)用WinNonlin6.3軟件非房室模型分析，結(jié)果如表5、6所示。表5本發(fā)明化合物口服生物利用度實驗結(jié)果結(jié)論：本發(fā)明化合物的生物利用度明顯優(yōu)于對照化合物阿哌沙班。表6本發(fā)明化合物Tmax實驗結(jié)果實施例編號給藥方式達峰時間Tmax(h)阿哌沙班口服2.001口服0.422口服1.333口服1.008口服0.679口服0.4210口服1.1721口服0.2522口服1.0024口服0.25結(jié)論：本發(fā)明化合物的起效時間明顯快于對照化合物阿哌沙班。測試例5：兔動靜脈旁路血栓模型測定抗血栓作用雄性2月齡(1.9-2.4kg)新西蘭白兔(上海市松江區(qū)車墩實驗動物良種場)，根據(jù)體重隨機分為溶媒對照組，阿哌沙班組，本發(fā)明化合物組。溶媒和各化合物均采用注射泵靜脈推注的給藥方式，給藥體積為3ml/kg。新西蘭白兔用戊巴比妥鈉(60mg/kg,i.v)麻醉后，將留置導(dǎo)管插入到右側(cè)頸動脈和左側(cè)頸靜脈。動脈與靜脈導(dǎo)管用內(nèi)含絲線的8cm長的硅化聚乙烯管短路連接。給藥20min后，打開動靜脈分流管，持續(xù)分流40min。完成后將含血栓的聚乙烯管與導(dǎo)管分開，取出聚乙烯管中覆蓋絲線的血栓，測定血栓重量，以血栓形成抑制率的形式表示，結(jié)果如表7所示。表7本發(fā)明化合物對兔動靜脈血栓的抗血栓形成作用注：”--“表示未測。結(jié)果表明：化合物9顯著抑制兔動靜脈血栓模型的血栓生成，并呈劑量依賴關(guān)系?；衔?的抗血栓形成作用明顯優(yōu)于同劑量阿哌沙班。測試例6：大鼠尾出血模型測定出血時間雄性10周齡(300-350g)Sprague-Dawley大鼠(成都達碩生物科技有限公司)，根據(jù)體重隨機分為溶媒對照組，阿哌沙班組，HSK-1108組和HSK-3144組。溶媒和各化合物均采用口服給藥方式，給藥體積為10ml/kg。各組Sprague-Dawley大鼠用水合氯醛(300mg/kg,i.p)麻醉后，于受試化合物口服后藥峰時間(溶媒組于給藥后30min)，用手術(shù)刀片迅速切斷距離大鼠尾部頂端4mm處，并立即浸入37℃林格氏液中，觀察大鼠尾部出血情況30min。尾部出血停止后30s內(nèi)不再出血為出血停止，記錄出血開始至出血停止的時間。最大觀察時間為30min(更長的出血時間賦值為30min)。實驗結(jié)果以出血時間延長倍數(shù)表示并以阿哌沙班作為對比藥物，結(jié)果如表8所示。表8本發(fā)明化合物對大鼠尾出血時間的影響注：”--“表示未測。結(jié)果表明：化合物9在劑量20mg/kg下使出血時間延長3-4倍，與阿哌沙班2mg/kg劑量相當(dāng)。因此，與阿哌沙班相比，化合物9更能降低出血風(fēng)險，更安全。