四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明還涉及包括該化合物作為活性成分的藥用組合物。相關(guān)

背景技術(shù)：
谷氨酸已知是作為用于在哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中調(diào)節(jié)記憶、學(xué)習(xí)以及等等高級(jí)功能而工作的主要刺激性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸受體大概分為兩種類(lèi)型：即，離子型谷氨酸受體(iGlu受體)以及與G蛋白偶聯(lián)的代謝型谷氨酸受體(mGlu受體)(參見(jiàn)非專(zhuān)利文件1)。按照它們的激動(dòng)劑類(lèi)型，這些iGlu受體被分為三種類(lèi)型，即，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體以及紅藻氨酸鹽受體。另一方面來(lái)講，這些mGlu受體具有8種亞型(mGluR1至8)并且按照有待共軛的信號(hào)系統(tǒng)以及藥物特征分為組I(mGluR1，mGluR5)，組II(mGluR2，mGluR3)以及組III(mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8)。組II和組IIImGluR主要在神經(jīng)終末表達(dá)為自受體或者異身受體，以便經(jīng)由Gi蛋白抑制腺苷酸環(huán)化酶并且調(diào)節(jié)特異的K+或者Ca2+通道活性(參見(jiàn)非專(zhuān)利文件2)。在這些谷氨酸受體中，針對(duì)組IImGluR的拮抗劑顯示了在動(dòng)物模型中改進(jìn)認(rèn)知功能的作用并且還顯示了抗抑郁作用和抗焦慮作用，并且因此，建議的是組IImGluR拮抗劑作為新穎的認(rèn)知功能增強(qiáng)劑或者抗抑郁劑是有效的(參見(jiàn)非專(zhuān)利文件3、4以及5)。引用清單非專(zhuān)利文獻(xiàn)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)1]Science(《科學(xué)》)，258，597-603，1992[非專(zhuān)利文獻(xiàn)2]TrendsPharmacol.Sci.(《藥理學(xué)趨勢(shì)，科學(xué)》)，14，13(1993)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)3]Neuropharmacol.(《神經(jīng)藥理學(xué)》)，46(7)，907-917(2004)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)4]Pharmacol.Therapeutics(《藥理學(xué)療法》)，104(3)，233-244(2004)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)5]Neuropharmacol.(《神經(jīng)藥理學(xué)》)，66，40-52(2013)發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用的四氫咪唑[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，以及包括它們的藥用組合物。本發(fā)明涉及以下[1]至[29]：[1]由以下化學(xué)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受酸加成鹽：其中R是氫原子或任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，其中當(dāng)R是氫原子時(shí)，R1是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基、被苯基取代的甲氧基、被C3-8環(huán)烷基取代的甲氧基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的乙氧基、或者C3-8環(huán)烷氧基，R2是氟原子、氯原子、任選地被2至3個(gè)氟原子取代的甲基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲氧基、或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的乙氧基，R3是氫原子或甲基，并且R4是氟原子或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基，或當(dāng)R是任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基時(shí)，R1是氫原子，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和C3-8環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基，或者4-至6-元雜環(huán)烷氧基，R2是氫原子，氰基，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任選地被1至3個(gè)選自氟原子、C3-8環(huán)烷基和4-至6-元雜環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氫原子或者C1-6烷基，并且R4是任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。[2]根據(jù)[1]所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，R1是氫原子，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和C3-8環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基，或者4-至6-元雜環(huán)烷氧基，R2是氫原子，氰基，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任選地被1至3個(gè)選自氟原子、C3-8環(huán)烷基和4-至6-元雜環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，R3是氫原子或者C1-6烷基，并且R4是任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。[3]根據(jù)[2]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基。[4]根據(jù)[3]所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R1是氫原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙氧基或者(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氧基。[5]根據(jù)[4]所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R2是氫原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基或者(四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基。[6]根據(jù)[5]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R3是氫原子或者甲基。[7]根據(jù)[6]所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R4是甲基、氟甲基、二氟甲基、羥甲基或者甲氧基。[8]根據(jù)[2]所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是任選地被1至2個(gè)氟原子取代的甲基，R1是氫原子、氯原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基、乙基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基、或者C3-6環(huán)烷氧基，R2是氰基、氯原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基，R3是氫原子或甲基，并且R4是任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基。[9]根據(jù)[2]所述的化合物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中R是任選地被1至2個(gè)氟原子取代的甲基，R1是氫原子、鹵素原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基、或者C3-6環(huán)烷氧基，R2是氰基、鹵素原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基，R3是甲基，并且R4是任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基，其條件是當(dāng)R1是未被取代的甲氧基時(shí)，R2不是氟原子。[10]選自以下化合物的一種化合物或者其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽：(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，和(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓。[11](R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[12](R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[13](R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[14](R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[15](R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[16](S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[17](S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。[18]一種藥用組合物，包括根據(jù)[1]至[17]任一項(xiàng)所述的化合物或者藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。[19]根據(jù)[18]所述的藥用組合物，該藥用組合物用于治療其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用是有效的疾病或癥狀。[20]根據(jù)[19]所述的藥用組合物，其中該疾病或癥狀是阿爾茨海默病。[21]一種用于治療其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用是有效的疾病或癥狀的方法，包括將根據(jù)[1]至[17]任一項(xiàng)的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽給予需要其的受試者。[22]根據(jù)[21]的用于治療的方法，其中該疾病或癥狀是阿爾茨海默病。[23]根據(jù)[1]至[17]任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，用于在治療其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用是有效的疾病或癥狀中使用。[24]根據(jù)[23]的化合物或者藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中該疾病或癥狀是阿爾茨海默病。[25]根據(jù)[1]至[17]任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在生產(chǎn)一種藥用組合物中的用途，該藥用組合物用于治療其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用是有效的疾病或癥狀。[26]根據(jù)[25]所述的用途，其中該疾病或癥狀是阿爾茨海默病。[27]根據(jù)[1]至[17]中任一項(xiàng)所述的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，用于作為一種藥用組合物的活性成分而使用。[28]根據(jù)[27]所述的化合物或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中該藥用組合物是一種用于治療其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用是有效的疾病或癥狀的藥用組合物。[29]根據(jù)[27]的化合物或者藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中該疾病或癥狀是阿爾茨海默病。本發(fā)明的有利作用由化學(xué)式(I)所代表的的本發(fā)明的化合物(在下文中也指作四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物)或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽顯示了針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用。因此，本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽具有作為一種治療劑的潛在用途，該治療及用于其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用有效地作用的疾病或癥狀，該疾病或癥狀是例如阿爾茨海默病。優(yōu)選實(shí)施例的說(shuō)明在下文中，在此使用的符號(hào)、術(shù)語(yǔ)以及等等的含義將被解釋并且本發(fā)明將被詳細(xì)描述。在此，化合物的結(jié)構(gòu)式可以代表為了方便起見(jiàn)而給定的同分異構(gòu)體，但是本發(fā)明的化合物包括異構(gòu)體，例如從該化合物在結(jié)構(gòu)上形成的所有幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱(chēng)碳的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體以及其異構(gòu)混合物，并且該化合物不限于為了方便起見(jiàn)而給定的化學(xué)式，而是可以是這些異構(gòu)體和混合物中的任意一個(gè)。因此，本發(fā)明的化合物可以在其分子中具有不對(duì)稱(chēng)碳原子并且可以作為旋光活性物質(zhì)或消旋式而存在，然而本發(fā)明不限于此而是它包括所有情況。偶然地，任何一種同分異構(gòu)體、外消旋化合物和同分異構(gòu)體的混合物可以顯示比其他同分異構(gòu)體更強(qiáng)的活性。此外，可以存在晶體多態(tài)性，這也并不限制本發(fā)明，并且該化合物可以是任何單晶體或者是其混合物，并且可以是一種水合物或者一種溶劑化物連同一種無(wú)水物，所有這些包括于在此的權(quán)利要求書(shū)的范圍中。本發(fā)明包括同位素標(biāo)記的具有化學(xué)式(I)的化合物。該同位素標(biāo)記的化合物與具有化學(xué)式(I)的化合物是等效的，例外之處是其一個(gè)或多個(gè)原子被具有不同于通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的那些的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的一個(gè)或多個(gè)原子所替代。可以合并到本發(fā)明的化合物的同位素的實(shí)例包括以下同位素：氫、碳、氮、氧、氟、氯、磷、硫、和碘，例如2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、35S、123I和125I。包含任何以上提及的同位素和/或另一個(gè)同位素的本發(fā)明的化合物，和其藥學(xué)上可接受的衍生物(例如鹽)落入在此的權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物，例如，其中包含了放射性同位素(如，3H和/或14C)的那些，可以有用于藥物和/或基質(zhì)的組織分布測(cè)定。同位素3H和14C被認(rèn)為是有用的，因?yàn)檫@些同位素易于制備和檢測(cè)。同位素11C和18F被認(rèn)為有用于PET(正電子發(fā)射斷層掃描)，同位素125I被認(rèn)為有用于SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)化斷層掃描)，并且所有這些同位素都有用于腦成像。由于其更高的代謝穩(wěn)定性，用較重同位素如2H進(jìn)行替代在治療種引起一些類(lèi)型的優(yōu)點(diǎn)，如體內(nèi)半衰期的延長(zhǎng)或必需劑量的減少，并且因此被認(rèn)為在給定情況下是有用的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的具有化學(xué)式(I)的化合物可以通過(guò)使用常用的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑并且通過(guò)進(jìn)行在以下描述的方案和/或?qū)嵗信兜某绦騺?lái)相似地制備。在此，“鹵素原子”意為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子和類(lèi)似物，并且優(yōu)選地是氟原子或氯原子?！癈1-6烷基”意為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且具體的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,3-二甲基丁基、2-甲基戊基以及3-甲基戊基，并且更優(yōu)選的實(shí)例包括甲基、乙基和正丙基?！癈1-6烷氧基”意為氧基結(jié)合至“C1-6烷基”，并且具體實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基以及2,3-二甲基-2-丁氧基，并且優(yōu)選的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基以及1-丙氧基?！癈3-8環(huán)烷基”意思是具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，并且具體實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基以及環(huán)辛基?！叭芜x地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基”意為未被取代的“C1-6烷基”或者其中1至3個(gè)氫原子被氟原子取代的“C1-6烷基”。被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基的具體實(shí)例包括氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、3-氟丙基、二氟甲基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。“任選地被1至3個(gè)選自氟原子和C3-8環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基”意為未被取代的“C1-6烷氧基”或者其中1至3個(gè)氫原子被氟原子或者C3-8環(huán)烷基取代的“C1-6烷氧基”。被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基的具體實(shí)例包括氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、二氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。被C3-8環(huán)烷基取代的C1-6烷氧基的具體實(shí)例包括環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基乙氧基、環(huán)戊基乙氧基和環(huán)己基乙氧基?！癈3-8環(huán)烷氧基”的意思是氧基結(jié)合至“C3-8環(huán)烷基”并且具體實(shí)例包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基?！?-至6-元雜環(huán)烷基”意為包含一個(gè)或多個(gè)氮、氧、硫和類(lèi)似物的雜原子的4-至6-元環(huán)基，并且具體實(shí)例包括3-氮雜環(huán)丁烷基、1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯烷基、1-甲基-3-吡咯烷基、1-甲基-3-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、3-氧雜環(huán)丁烷基、3-四氫呋喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基、3-四氫噻吩基和4-四氫噻喃基?！?-至6-元雜環(huán)烷氧基”意為氧基結(jié)合至“4-至6-元雜環(huán)烷基”，并且具體實(shí)例包括3-氮雜環(huán)丁烷基氧基、1-甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氧基、3-吡咯烷基氧基、1-甲基-3-吡咯烷基氧基、1-甲基-3-哌啶基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基、3-氧雜環(huán)丁烷基氧基、3-四氫呋喃基氧基、3-四氫吡喃基氧基、4-四氫吡喃基氧基、3-四氫噻吩基氧基和4-四氫噻喃基氧基。本發(fā)明的具有化學(xué)式(I)的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物可以處于藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的具體實(shí)例包括：無(wú)機(jī)酸鹽(例如，硫酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽)；有機(jī)羧酸鹽(例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽)；有機(jī)磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽)；氨基酸鹽(例如，天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽)。本發(fā)明的實(shí)施例包括由以下化學(xué)式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽：其中R、R1、R2、R3和R4代表如以上[1]中定義相同的。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例提供了四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中當(dāng)R是化學(xué)式(I)中的氫原子時(shí)，R1是氯原子、溴原子、三氟甲基、乙基、三氟甲氧基，被苯基取代的甲基，被C3-8環(huán)烷基取代的甲氧基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的乙氧基、或者C3-8環(huán)烷氧基；R2是氟原子、氯原子、任選地被2至3個(gè)氟原子取代的甲基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲氧基、或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的乙氧基；R3是氫原子或者甲基；并且R4是氟原子或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，其中當(dāng)R是在化學(xué)式(I)中任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基時(shí)，R1是氫原子，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和C3-8環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基，C3-8環(huán)烷氧基，或者4-至6-元雜環(huán)烷氧基；R2是氫原子，氰基，鹵素原子，任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者任選地被1至3個(gè)選自氟原子、C3-8環(huán)烷基以及4-至6-元雜環(huán)烷基中的取代基取代的C1-6烷氧基；R3是氫原子或者C1-6烷基；并且R4是任選地被1至3個(gè)選自氟原子和羥基中的取代基取代的C1-6烷基，或者C1-6烷氧基。在化學(xué)式(I)中，R優(yōu)選地是甲基、乙基、氟甲基或者二氟甲基；R1優(yōu)選地是氫原子、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丙氧基或者(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氧基；R2優(yōu)選地是氫原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羥甲基、乙基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2-氟乙氧基、2-丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基或者(四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基；R3優(yōu)選地是氫原子或者甲基；并且R4優(yōu)選地是甲基、氟甲基、二氟甲基、羥甲基或者甲氧基。在化學(xué)式(I)中，R、R1、R2、R3和R4優(yōu)選的組合是如以下：R是任選地被1至2個(gè)氟原子取代的甲基；R1是氫原子、鹵素原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基、或者C3-6環(huán)烷氧基；R2是氰基、鹵素原子、任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、或者任選地被1至3個(gè)氟原子取代的C1-6烷氧基；R3是甲基；R4是任選地被1至3個(gè)氟原子取代的甲基，其條件是當(dāng)R1是未被取代的甲氧基時(shí)，R2不是氟原子。具體地，根據(jù)本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽優(yōu)選地是選自以下化合物：(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，或(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓。四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的更優(yōu)選的實(shí)例是(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(R)-3-(4-(二氟乙氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，以及(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓，由以下化學(xué)式所代表：或其一種藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。接下來(lái)，將描述用于生產(chǎn)由本發(fā)明的化學(xué)式(I)所代表的的化合物(在下文中被稱(chēng)為化合物(I)；對(duì)于由其他化學(xué)式所代表的其他化合物類(lèi)似地使用此表達(dá))或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的方法。方案1化學(xué)式(I)(其中R、R1、R2、R3和R4代表的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案1進(jìn)行制備，通過(guò)例如化合物(II)與化合物(III)的鈴木反應(yīng)。鈴木反應(yīng)可以通過(guò)在例如一種鈀催化劑和一種堿的存在下，在一種溶劑中將化合物(II)和化合物(III)加熱而進(jìn)行，如果需要的話(huà)添加磷配體。作為鈀催化劑，可以使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、Pd2DBA3或者(A-taPhos)2PdCl2。作為堿，例如可以使用磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或者碳酸銫。此外，作為磷配體，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金剛烷基)膦或者2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯。在該反應(yīng)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二噁烷、水或者這些的混合溶劑。該反應(yīng)通過(guò)加熱加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行，并且如場(chǎng)合需要可以采用微波加熱。當(dāng)R4是，例如，羥甲基時(shí)，該化合物還可以從其中R4是甲基的化合物生產(chǎn)，通過(guò)使用mCPBA或者類(lèi)似物進(jìn)行氧化反應(yīng)，使用乙酸酐或者類(lèi)似物進(jìn)行重排反應(yīng)以及堿性水解反應(yīng)。當(dāng)R2是，例如，羥甲基時(shí)，該化合物還可以通過(guò)其中羥甲基是受MOM或者類(lèi)似物保護(hù)的相應(yīng)化合物的脫保護(hù)生成。當(dāng)R1或者R2是，例如烷氧基時(shí)，該化合物還可以通過(guò)在一種溶劑中(例如DMF或THF)在一種堿(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類(lèi)似物對(duì)一種化合物(該化合物通過(guò)脫保護(hù)一種由MOM、芐基、甲基或者類(lèi)似物保護(hù)的相應(yīng)的醇化合物獲得)進(jìn)行烷基化生成。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。當(dāng)R4或者R2是，例如氟甲基時(shí)，該化合物可以通過(guò)將羥甲基與DAST、BAST或者類(lèi)似物的氟化作用生成。方案2化合物(II)(其中R、R1和R2代表的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案2進(jìn)行制備，通過(guò)例如化合物(IV)的酯水解和產(chǎn)生的化合物(V)的脫羧溴化作用。在化合物(IV)的酯水解作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲醇、乙醇、THF或者其含水溶劑。此外，作為堿，例如可以使用氫氧化鈉或者氫氧化鉀。這個(gè)反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(V)的脫羧溴化作用中使用的溶劑不受特別限制，并且例如可以使用DMF、乙醇或者DMF和乙醇的混合溶劑。此外，溴源可以是例如NBS。如果碳酸鉀或者類(lèi)似物作為堿使用，該反應(yīng)加速，并且該反應(yīng)通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度下進(jìn)行。當(dāng)R1或者R2是，例如烷氧基時(shí)，該化合物還可以通過(guò)在一種溶劑中(例如DMF或THF)在一種堿(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類(lèi)似物對(duì)一種化合物(該化合物通過(guò)脫保護(hù)一種由MOM、芐基、甲基或者類(lèi)似物保護(hù)的相應(yīng)的醇化合物獲得)進(jìn)行烷基化生成。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。方案3化合物(IV)(其中R、R1和R2代表的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案3進(jìn)行制備，通過(guò)例如將化合物(VI)與化合物(VII)進(jìn)行縮合反應(yīng)并且使用堿處理產(chǎn)生的化合物(VIII)。在化合物(VI)和(VII)的縮合反應(yīng)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯、THF、DME或者這些的混合溶劑。該反應(yīng)通過(guò)加熱加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行，并且如場(chǎng)合需要可以采用微波加熱。在用堿處理化合物(VIII)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲醇。該堿可以是例如甲醇鈉。該反應(yīng)通過(guò)加熱加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行，并且如場(chǎng)合需要可以采用微波加熱。當(dāng)R1或者R2是，例如烷氧基時(shí)，該化合物還可以通過(guò)在一種溶劑中(例如DMF或THF)在一種堿(例如碳酸鉀或者碳酸銫)的存在下，用烷基溴、烷基碘、烷基三氟甲磺酸酯或者類(lèi)似物對(duì)一種化合物(該化合物通過(guò)脫保護(hù)一種由MOM、芐基、甲基或者類(lèi)似物保護(hù)的相應(yīng)的醇化合物獲得)進(jìn)行烷基化生成。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。方案4化合物(VI)(其中R1和R2代表的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案4進(jìn)行制備，通過(guò)例如化合物(IX)的酸氯化作用、產(chǎn)生的化合物(X)與化合物(XI)在堿性條件下的酰胺化作用、以及產(chǎn)生的化合物(XII)的環(huán)化作用。在化合物(IX)的酸氯化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯或DCM。此外，可以使用草酰氯和亞硫酰二氯用于該反應(yīng)，并且該反應(yīng)是通過(guò)添加DMF加速的。該反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(X)和(XI)的酰胺化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯、THF、DCM或者這些的混合溶劑。此外，作為堿，例如可以使用氫氧化鈉或者氫氧化鉀。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XII)的環(huán)化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯或THF。此外，氯甲酸甲酯、氯甲酸異丙酯、DCC或者類(lèi)似物可以用于環(huán)化作用。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從-78℃至該溶液的回流溫度進(jìn)行。方案5化學(xué)式(IV)(其中R、R1和R2代表的與如以上定義的相同)也可以根據(jù)方案5進(jìn)行制備，通過(guò)例如化合物(XIII)(其中X是鹵素)與化合物(XIV)的鈴木反應(yīng)。鈴木反應(yīng)可以通過(guò)在例如一種鈀催化劑和一種堿的存在下，在一種溶劑中將化合物(XIII)和化合物(XIV)加熱而進(jìn)行，如果需要的話(huà)添加磷配體。作為鈀催化劑，可以使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)鹽、Pd2DBA3或者(A-taPhos)2PdCl2。作為堿，例如可以使用磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉或者碳酸銫。此外，作為磷配體，可以使用例如三苯基膦、丁基二(1-金剛烷基)膦或者2-二環(huán)己基膦-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯。在該反應(yīng)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用THF、DME、DMF、1,4-二噁烷、或者苯。該反應(yīng)通過(guò)加熱加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行，并且如場(chǎng)合需要可以采用微波加熱。方案6化合物(XIII)(其中R是的與如以上定義的相同并且X是鹵素)可以根據(jù)方案6進(jìn)行制備，通過(guò)例如化合物(VII)與化合物(XV)的縮合反應(yīng)，產(chǎn)生的化合物(XVI)的霍夫曼重排反應(yīng)，以及產(chǎn)生的化合物(XVII)的鹵化作用。在化合物(VII)和(XV)的縮合反應(yīng)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯、THF、DMF、DME或者這些的混合溶劑。該反應(yīng)通過(guò)加熱加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行，并且如場(chǎng)合需要可以采用微波加熱。在化合物(XVI)的重排反應(yīng)中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯、THF、DME或者這些的混合溶劑。此外，碘苯雙乙酸鹽或者類(lèi)似物可以在該反應(yīng)中使用。通常該反應(yīng)在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XVII)的鹵化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲苯。此外，三氯氧化磷或者三溴氧化磷可以在該反應(yīng)中使用。該反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。方案7化合物(VII)(其中R是的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案7進(jìn)行制備，通過(guò)例如四個(gè)步驟，化合物(XVIII)和化合物(XIX)的1,4-加成反應(yīng)，產(chǎn)生的化合物(XX)在酸性條件下的醇解，產(chǎn)生的化合物(XXI)在堿性條件下的環(huán)化作用，以及產(chǎn)生化合物(XXII)的O-烷基化。在化合物(XVIII)的1,4-加成反應(yīng)中，該化合物(XIX)可以用作溶劑。作為堿，可以使用DBU、TEA、DIPEA或者類(lèi)似物。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XX)的醇解中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用1,4-二噁烷。作為酸，可以使用氯化氫或者類(lèi)似物。這個(gè)反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XXI)的環(huán)化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲醇或者類(lèi)似物。作為堿，可以使用DBU、TEA、碳酸鉀或者碳酸銫。這個(gè)反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XXII)的O-烷基化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用DCM或者甲苯。作為烷基化劑，可以使用三甲基氧鎓四氟硼酸、硫酸二甲酯或者類(lèi)似物。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進(jìn)行。方案8化合物(XXII)(其中R是的與如以上定義的相同)可以根據(jù)方案8進(jìn)行制備，通過(guò)例如四個(gè)步驟，化合物(XXIII)和化合物(XXIV)的脫水縮合，產(chǎn)生的化合物(XXV)在酸性條件下的環(huán)化作用，產(chǎn)生的化合物(XXVI)的氫化作用，以及產(chǎn)生的化合物(XXVII)的脫保護(hù)。在化合物(XXIII)與化合物(XXIV)的脫水縮合中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用THF、DMF或者DCM。此外，縮合劑可以是DCC、EDC、HOBt、HATU、HBTU或者這些的任何組合。此外，DIPEA、TEA或者類(lèi)似物可以在該反應(yīng)中用作添加劑。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從冰冷卻溫度至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XXV)的環(huán)化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用THF、乙腈、甲苯或者二甲苯。此外，酸可以是，例如，PTS或者PPTS。該反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。在化合物(XXVI)的氫化作用中使用的溶劑不受特別限制，只要它是一種惰性溶劑，并且例如可以使用甲醇、乙醇或者THF。作為催化劑，可以使用鈀/碳、氫氧化鈀/碳、氧化鉑或者類(lèi)似物。通常這個(gè)反應(yīng)在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。化合物(XXVII)的脫保護(hù)可以在例如一種溶劑(像TFA)中進(jìn)行。作為添加劑，可以使用例如清除劑(像三乙基硅烷)。這個(gè)反應(yīng)通過(guò)加熱進(jìn)行加速，但是通常在溫度范圍從室溫至該溶液的回流溫度進(jìn)行。如場(chǎng)合需求可以通過(guò)常規(guī)方法將如此獲得的本發(fā)明的化合物(I)為進(jìn)入藥學(xué)上可接受的鹽。該制備方法可以是例如在合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)采用的方法的適當(dāng)組合。該方法的具體實(shí)例包括用一種酸溶液對(duì)游離形式的本發(fā)明化合物的溶液進(jìn)行中和滴定。此外，如場(chǎng)合所需通過(guò)已知的溶劑化物形成反應(yīng)可以將本發(fā)明的化合物(I)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N溶劑化物。到目前為止，已經(jīng)描述了用于生產(chǎn)化合物(I)的方法的代表性實(shí)例，并且在用于化合物(I)的生產(chǎn)方法中使用的材料化合物和不同的試劑可以處于鹽或者水合物的形式，并且根據(jù)使用的起始材料、有待使用的溶劑以及類(lèi)似物而不同，并且因此不受特別限制，只要該反應(yīng)不受抑制。有待使用的溶劑根據(jù)起始材料、試劑以及類(lèi)似物而不同，并且毋庸贅述，是不受特別限制的，只要它不抑制這些反應(yīng)并且它們?cè)谝欢ǔ潭壬先芙馄鹗嘉镔|(zhì)。當(dāng)該化合物(I)以游離形式獲得時(shí)，根據(jù)常規(guī)方法，可以將其轉(zhuǎn)化為該化合物(I)可以形成的鹽形式。相似地，當(dāng)該化合物(I)是以該化合物(I)的鹽形式獲得時(shí)，通過(guò)常規(guī)方法可以將其轉(zhuǎn)化為該化合物(I)的游離形式。此外，可以純化所獲得的該化合物(I)的不同的異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、基于不對(duì)稱(chēng)碳原子的旋光異構(gòu)體、立體異構(gòu)體以及互變異構(gòu)體)并且可以通過(guò)使用普通的分離方法，例如重結(jié)晶、非對(duì)映異構(gòu)體鹽形成方法、酶拆分方法以及不同的層析類(lèi)型(例如，薄層層析法、柱層析法以及氣相層析法)對(duì)其進(jìn)行分離。在此使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含有處于具體含量的特定成分的產(chǎn)物以及由具體含量的具體成分的組合所直接或間接制備的任何產(chǎn)物。使用此類(lèi)關(guān)于藥用組合物的術(shù)語(yǔ)旨在包括：包含一種活性成分以及一種形成載體的非活性成分的產(chǎn)物；以及由任何兩種或多種成分的組合、絡(luò)合或者聚合，或一種或多種成分的解離、另一種類(lèi)型的反應(yīng)、或者相互作用而直接或間接地制備的所有產(chǎn)物。相應(yīng)地，本發(fā)明的藥用組合物包括通過(guò)將本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物與任何藥學(xué)上可接受的載體混合進(jìn)行制備的所有組合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”意為載體、稀釋劑或賦形劑與配制品的其他成分必須是相容的并且對(duì)服用該組合物的那些對(duì)象是無(wú)害的。本發(fā)明的化合物主要地具有如結(jié)合至組II代謝型谷氨酸受體的能力，100nM或者更少的IC50值，并且優(yōu)選地具有30nM或更少的IC50值，并且更優(yōu)選地10nM或者更少。本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽具有針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用。相應(yīng)地，它作為其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用有效地工作的疾病的治療劑是適用的。其中針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗作用有效地工作的疾病的實(shí)例包括阿爾茨海默病。本發(fā)明的四氫咪唑并[[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以通過(guò)常規(guī)方法來(lái)配制，并且該劑型可以是例如口服配制品(如片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑或者糖漿)、注射配制品(用于靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥或者類(lèi)似等等)、或者外用配制品(如經(jīng)皮吸收藥物(包括軟膏、貼片和類(lèi)似物)、眼用滴劑、鼻用滴劑或者栓劑)。對(duì)于生產(chǎn)口服固體配制品，如果過(guò)需要可以向本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽里添加賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑以及類(lèi)似物，并且通過(guò)常規(guī)的方法將生成的混合物制備成為片劑、顆粒劑、粉劑或者膠囊劑。此外，如果需要，片劑、顆粒劑、粉劑或者膠囊劑可以包衣有薄膜。賦形劑的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉以及結(jié)晶纖維素，粘合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，崩解劑的實(shí)例包括羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣，著色劑的實(shí)例包括氧化鈦，并且薄膜包衣劑包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素，并且不言而喻的是這些成分并不限于前面提及的實(shí)例。例如片劑、膠囊劑、顆粒劑或者粉劑的固體配制品能以通常按重量計(jì)0.001％至99.5％，優(yōu)選地按重量計(jì)0.001％至90％以及類(lèi)似等等的含量包含本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物，其一種藥學(xué)上可接受的鹽，或者其溶劑化物。對(duì)于生產(chǎn)注射配制品(對(duì)于靜脈內(nèi)給藥、肌肉內(nèi)給藥、皮下給藥、腹膜內(nèi)給藥或者類(lèi)似給藥)，如果過(guò)需要可以向本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽里添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、抗氧化劑、防腐劑(一種抗菌劑)、一種張度調(diào)節(jié)劑以及類(lèi)似物，并且通過(guò)常規(guī)的方法將生成的混合物制備成為注射配制品。此外，可以將生成物凍干以作為有待在使用之前溶解的凍干產(chǎn)物使用。pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的實(shí)例包括有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸和/或其鹽，懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纖維素鈉，增溶劑的實(shí)例包括聚山梨醇酯80和聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯，抗氧化劑的實(shí)例包括α-生育酚，防腐劑的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸乙酯，并且張力調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括葡萄糖、氯化鈉以及甘露醇，并且不言而喻的是這些成分并不限于以上提及的實(shí)例。此類(lèi)注射配制品能以通常按重量計(jì)0.000001％至99.5％，優(yōu)選地按重量計(jì)0.000001％至90％以及類(lèi)似等等的含量包含本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物，其一種藥學(xué)上可接受的鹽，或者其溶劑化物。對(duì)于生產(chǎn)外用配制品，如果過(guò)需要可以向本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽里添基礎(chǔ)材料，例如，將以上描述的防腐劑、穩(wěn)定劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑，和著色劑以及類(lèi)似物進(jìn)一步添加其中，并且通過(guò)常規(guī)方法將生成的混合物制備成為，例如，經(jīng)皮吸收的藥物(例如軟膏或者貼劑)，眼滴劑、鼻滴劑或者栓劑。作為將被使用的基礎(chǔ)材料，可以使用經(jīng)常用于，例如，藥物、類(lèi)-藥物和化妝品的不同材料。此類(lèi)材料的具體實(shí)例包括動(dòng)物油或植物油、礦物油、酯油、蠟類(lèi)、乳化劑、高級(jí)醇、脂肪酸、硅油、表面活性劑、磷脂、醇、多元醇、水溶性聚合物、黏土礦物以及凈化水等。此類(lèi)外用配制品能以通常按重量計(jì)0.000001％至99.5％，優(yōu)選地按重量計(jì)0.000001％至90％以及類(lèi)似等等的含量包含本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物，其一種藥學(xué)上可接受的鹽，或者其溶劑化物。本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的劑量取決于癥狀嚴(yán)重性的水平、患者年齡、性別和重量、給藥形式和鹽種類(lèi)、疾病的具體種類(lèi)以及等等，并且在成年患者中，每日一次或者分別幾次給藥，以通常大約30μg至10g的口服給藥劑量，優(yōu)選地100μg至5g并且更優(yōu)選地100μg至1g，或者以通常大約30μg至1g的注射給藥劑量，優(yōu)選地100μg至500mg，并且更優(yōu)選地100μg至300mg。本發(fā)明的化合物可以作為用于捕獲具有生物活性的低分子量化合物的靶蛋白的化學(xué)探針來(lái)使用。具體地，根據(jù)在J.MassSpectrum.Soc.Jpn.(《日本質(zhì)譜學(xué)會(huì)雜志》)Vol.51,No.5,2003,p.492-498；WO2007/139149等中所述的方法，通過(guò)將標(biāo)記基團(tuán)、連接物或類(lèi)似物引入到除活性表達(dá)該化合物所必需的結(jié)構(gòu)部分之外的部分中，可以將本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為親和層析探針、光親和探針或類(lèi)似物。用于在這樣的化學(xué)探針中使用的這種標(biāo)記基團(tuán)、連接物或類(lèi)似物的實(shí)例包括屬于下列組(1)至(5)中描述的基團(tuán)：(1)蛋白質(zhì)標(biāo)記基團(tuán)，如光親和標(biāo)記基團(tuán)(如苯甲?；⒍郊淄?、疊氮基、羰基疊氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化學(xué)親和基團(tuán)(如酮基，其中一個(gè)α碳原子被鹵素原子，氨基甲?；?，酯基，烷硫基，α,β-不飽和酮、酯或者類(lèi)似物的邁克爾(Michael)受體取代，以及環(huán)氧乙烷基)；(2)可裂解連接物，如-S-S-、-O-Si-O-、單糖(如葡萄糖基和半乳糖基)或二糖(如乳糖)以及可通過(guò)酶促反應(yīng)裂解的寡肽連接物；(3)采捕(fishing)標(biāo)志基團(tuán)，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環(huán)戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基；(4)放射性標(biāo)記基團(tuán)如125I、32P、3H以及14C；熒光標(biāo)記基團(tuán)如熒光素、若丹明、丹酰、傘形酮、7-硝基呋吖基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮雜-4-硼雜-s-二環(huán)戊二烯并苯-3-基)丙?；?；化學(xué)發(fā)光基團(tuán)如魯米費(fèi)銳(lumiferin)以及魯米諾(luminol)；以及可檢出的標(biāo)記物，包括重金屬離子如鑭系金屬離子以及鐳離子；以及(5)允許結(jié)合到固相載體如玻璃珠、玻璃床、微孔滴定板、瓊脂糖珠、瓊脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龍珠以及尼龍床上的基團(tuán)。根據(jù)上述出版物及類(lèi)似物中描述的方法通過(guò)將選自上述組(1)至(5)的標(biāo)記基團(tuán)或類(lèi)似物引入到本發(fā)明的化合物中而制備的探針，可以用作識(shí)別標(biāo)記蛋白的化學(xué)探針，該標(biāo)記蛋白對(duì)研究新穎的潛在藥物靶點(diǎn)或者類(lèi)似物有用的。在下文中，將參考實(shí)例、生產(chǎn)實(shí)例以及測(cè)試實(shí)例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不局限于它們。此外，在這些實(shí)例中使用的縮寫(xiě)將是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員熟知的常用縮寫(xiě)，并且一些縮寫(xiě)將在以下描述。(A-taPhos)2PdCl2：雙(二-叔-丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(II)BAST：雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫Bn：芐基Boc：叔-丁氧基羰基CSA：樟腦磺酸DAST：二乙基氨基三氟化硫DBN：1.5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯DBU：1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCC：1,3-二環(huán)己基碳二亞胺DCE：1,2-二氯乙烷DCM：二氯甲烷DIPEA：二異丙基乙胺DME：二甲氧基乙烷DMF：N,N-二甲基甲酰胺DMPI：戴斯-馬丁氧化劑(Dess-MartinPeriodinane)DMSO：二甲亞砜EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HATU：O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HFIP：1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇HOBT：1-羥基苯并三唑mCPBA：3-氯過(guò)苯甲酸MOM：甲氧基甲氧基n-：正NBS：N-溴代丁二酰亞胺NMM：N-甲基嗎啉Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀-二氯甲烷絡(luò)合物Pd2DBA3：三(二苯亞甲基丙酮)二鈀PPTS：吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸鹽PTS：對(duì)甲苯磺酸t(yī)ert-：叔TBAF:氟化四丁基銨TBS：叔-丁基二甲基甲硅烷基TBSCl：叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物TBME：叔-丁基甲基醚TEA：三乙胺TFA：三氟乙酸THF：四氫呋喃Ts：對(duì)甲苯磺?；?H-NMR：質(zhì)子核磁共振光譜分析法質(zhì)子核磁共振譜中的化學(xué)位移通過(guò)相對(duì)于四甲基硅烷的δ(ppm)單位進(jìn)行記錄并且偶合常數(shù)以Herz(Hz)單位進(jìn)行記錄。模式包括，s；單峰，d；雙峰，t；三峰，q；四峰，br；寬峰，以及sep；七峰。在以下實(shí)例以及生產(chǎn)實(shí)例中描述的術(shù)語(yǔ)“室溫”通常代表在大約10℃至35℃范圍的溫度。除非另外說(shuō)明，符號(hào)“％”表示按重量計(jì)的百分?jǐn)?shù)。在實(shí)例以及生產(chǎn)實(shí)例中的化合物的化學(xué)名稱(chēng)是基于它們參考“E-筆記本(E-Notebook)”12版(鉑金埃爾默有限公司(PerkinElmerInc.))的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的。生產(chǎn)實(shí)例1(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-((2,4-二甲氧基芐基)氨基)丙-2-醇的合成在室溫下，向(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(CAS編號(hào)2799-16-8；24.0g，320mmol)和乙酸(40.2mL，703mmol)在THF(440mL)中的溶液里添加2,4-二甲氧基苯甲醛(CAS編號(hào)613-45-65；55.8g，336mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下向該反應(yīng)液體里添加三乙酰氧基氫硼酸鈉(102g，479mmol)，并將該混合物攪拌18小時(shí)。反應(yīng)后將該溶劑在減壓下濃縮。將5N的水性氫氧化鈉溶液(100mL)和乙酸乙酯(500mL)添加到生成殘余物中以分離該有機(jī)層。將氯仿(300mL)添加到該生成的水層以分離該有機(jī)層。合并生成的有機(jī)層，并將該生成物用飽和水性氯化鈉溶液洗滌然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將生成的殘余物通過(guò)NH硅膠(乙酸乙酯)過(guò)濾用于純化以獲得一種粗標(biāo)題化合物(72g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13(d,J＝6.3Hz,3H),2.34(dd,J＝9.4,12.1Hz,1H),2.68(dd,J＝3.1,12.1Hz,1H),3.72(d,J＝2.0Hz,2H),3.75-3.79(m,1H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),6.39-6.48(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H)。(2)(R)-N-(2,4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥丙基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例1-(1)(74.7g，332mmol)中獲得的化合物、3-二甲氧基丙酸(CAS編號(hào)6191-98-6；38.5g，287mmol)、EDC(95g，497mmol)、以及HOBT(67.2g，497mmol)在DMF(500mL)中的溶液里添加DIPEA(173mL，995mmol)，并將該混合物攪拌14小時(shí)。將水(1L)和乙酸乙酯(1L)添加到該反應(yīng)混合物里以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層用水(1L)和飽和的氯化鈉水溶液進(jìn)行洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH-硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(61g，179mmol)。ESI-MSm/z342[M+H]+(3)(R)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-甲基-3,4-二氫-1,4-氧氮雜卓-5(2H)-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例1-(2)中獲得的化合物(53.5g，157mmol)在甲苯(900mL)中的溶液里添加PPTS(19.7g，78.4mmol)，并且然后將該混合物在回流下加熱7小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加飽和水性碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，并且然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH-硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(30.5g，110mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.6Hz,3H),3.39-3.44(m,2H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),4.03-4.11(m,1H),4.44(d,J＝14.5Hz,1H),4.73(d,J＝14.5Hz,1H),5.08(d,J＝8.2Hz,1H),6.43-6.48(m,3H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H)。(4)(R)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-甲基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例1-(3)中獲得的化合物(30.5g，110mmol)在甲醇(500mL)中的溶液里添加20％的氫氧化鈀/碳(3g，包括50％水含量)，并且將該混合物在氫氣氛下在40℃攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾，并且將濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(29.1g，104mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05(d,J＝6.6Hz,3H),2.60(dd,J＝5.1,15.6Hz,1H),2.92(ddd,J＝2.2,11.0,15.4Hz,1H),3.20(d,J＝15.2Hz,1H),3.29-3.38(m,1H),3.40-3.50(m,1H),3.56-3.66(m,1H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),3.96(ddd,J＝2.3,5.5,12.5Hz,1H),4.37(d,J＝14.5Hz,1H),4.70(d,J＝14.5Hz,1H),6.43-6.48(m,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H)。(5)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例1-(4)中獲得的化合物(30.5g，110mmol)在TFA(150mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(26.2mL，164mmol)，并且將該混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(12.3g，95mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.3Hz,3H),2.48-2.58(m,1H),2.89(ddd,J＝2.5,10.9,15.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝0.9,7.6,15.3Hz,1H),3.35(ddd,J＝3.9,8.4,15.4Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),4.01(ddd,J＝2.5,5.3,12.7Hz,1H),5.85-6.07(m,1H)。(6)(R)-5-甲氧基-2-甲基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例1-(5)中獲得的化合物(13.4g，103mmol)在DCM(500mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸(6.8g，114mmol)，并且將該混合物攪拌18小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，并將該有機(jī)層分離。向該生成的水層里添加DCM，并將該有機(jī)層分離。將該生成的有機(jī)層合并，將該生成物用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，然后將該生成物用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且然后將該干燥劑過(guò)濾出，并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得標(biāo)題化合物(13.7g，96mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.4Hz,3H),2.42(ddd,J＝1.2,4.5,15.6Hz,1H),2.81-2.92(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.47-3.59(m,3H),3.61(s,3H),3.85-3.93(m,1H)。生產(chǎn)實(shí)例2(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成(1)(R)-叔-丁基(2-(2-氰基乙氧基)丙基)氨基甲酸酯的合成在室溫下，向(R)-叔-丁基(2-羥丙基)氨基甲酸酯(CAS編號(hào)119768-44-4；71.0g，405mmol)在丙烯腈(400mL)中的溶液里添加DBU(27.3mL，182mmol)，并且將該混合物在相同的溫度下攪拌5小時(shí)。將乙酸(10.4mL，182mmol)添加到反應(yīng)混合物中，并且將混合物在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH-硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(63.1g，276mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.10-1.20(m,3H),1.45(s,9H),2.59(dd,J＝6.3,6.3Hz,2H),2.96-3.11(m,1H),3.23-3.41(m,1H),3.52-3.66(m,1H),3.61(td,J＝6.3,9.2Hz,1H),3.75(td,J＝6.3,9.2Hz,1H),4.88(brs,1H)。(2)(R)-甲基3-((1-氨基丙-2-基)氧基)丙酸酯鹽酸鹽的合成在室溫下，將在生產(chǎn)實(shí)例2-(1)中獲得的化合物(63.1g，276mmol)溶解在4M的氯化氫/1,4-二噁烷溶液(691mL)和5％至10％氯化氫/甲醇溶液(140mL)中，并將該混合物在50℃攪拌3小時(shí)。將4M的氯化氫/1,4-二噁烷(311mL)進(jìn)一步添加到該反應(yīng)混合物中，并將該混合物在50℃攪拌3小時(shí)，并且然后將該生成物在減壓下濃縮。將二乙醚添加到該殘余物并且將該生成物在減壓下濃縮，以獲得粗標(biāo)題化合物(76.9g)。ESI-MSm/z162[M+H]+(3)(R)-2-甲基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例2-(2)中獲得的化合物(76.9g)在甲醇(693mL)中的溶液里添加DBU(132mL，884mmol)，并且將該混合物在回流下加熱16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化兩次，以獲得標(biāo)題化合物(21.5g，166mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(d,J＝6.3Hz,3H),2.48-2.58(m,1H),2.89(ddd,J＝2.5,10.9,15.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝0.9,7.6,15.3Hz,1H),3.35(ddd,J＝3.9,8.4,15.4Hz,1H),3.57-3.76(m,2H),4.01(ddd,J＝2.5,5.3,12.7Hz,1H),5.85-6.07(m,1H)。ESI-MSm/z130[M+H]+生產(chǎn)實(shí)例3(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成(1)(S)-1-(芐氧基)-3-((2,4-二甲氧基芐基)氨基)丙-2-醇的合成在水冷卻下向2,4-二甲氧基芐胺(CAS編號(hào)20781-20-8；46.7mL，310.6mmol)和(S)-(+)-芐基縮水甘油醚(CAS編號(hào)16495-13-9；50.0g，304.5mmol)在DCM(1.0L)中的溶液里添加雙(三氟甲烷磺?；?亞胺鋰(87g，304.5mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水，以分離該有機(jī)層。該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗標(biāo)題化合物(119.4g)。ESI-MSm/z332[M+H]+(2)(S)-N-(3-(芐氧基)-2-羥丙基)-N-(2,4-二甲氧基芐基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例3-(1)中獲得的化合物(119.4g)、3,3-二甲氧基丙酸(47.0g，350.1mmol)、以及DIPEA(159mL)在DMF(800mL)中的溶液里添加EDC(88g，456.7mmol)和HOBT(456.7mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，并且然后添加乙酸乙酯和飽和水性氯化鈉溶液。將該有機(jī)層分離并用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層通過(guò)硅膠墊(NH硅膠+硅膠，乙酸乙酯)進(jìn)行過(guò)濾。將生成的濾液在減壓下濃縮，以獲得粗標(biāo)題化合物(125.5g)。ESI-MSm/z470[M+Na]+(3)(S)-2-((芐氧基)甲基)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-3,4-二氫-1,4-氧氮雜卓-5(2H)-酮的合成將在生產(chǎn)實(shí)例3-(2)(125.5g)中獲得的化合物和PPTS(35.2g，140.2mmol)在二甲苯(1L)中的溶液在回流下加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且向該反應(yīng)混合物里添加乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉溶液以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并且然后用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮并將生成的殘余物用柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)純化，以獲得標(biāo)題產(chǎn)物(57.7g，150mmol)。ESI-MSm/z384[M+H]+,406[M+Na]+(4)(S)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-(羥甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在氫氣氛下在4MPa至5MPa和70℃，將在生產(chǎn)實(shí)例3-(3)中獲得的化合物(57.7g，150.5mmol)、20％的氫氧化鈀/碳(6g，包括50％的水含量)、乙酸(20mL)和乙醇(600mL)的混合物攪拌50小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將不溶物通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾出并將該生成物使用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(33.7g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.83(dd,J＝5.1,7.0Hz,1H),2.63(dd,J＝5.1,15.2Hz,1H),2.95(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.22-3.30(m,2H),3.40-3.45(m,2H),3.51(dd,J＝8.2,16.0Hz,1H),3.62-3.67(m,1H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.04(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.36(d,J＝14.5Hz,1H),4.73(d,J＝14.5Hz,1H),6.43-6.47(m,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H)。ESI-MSm/z296[M+H]+,318[M+Na]+(5)(S)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向生產(chǎn)實(shí)例3-(4)中獲得的化合物(33.7g，114.1mmol)、DIPEA(49.2mL，285.3mmol)、以及四丁基銨二氟三苯基硅酸鹽(73.9g，136.9mmol)在THF(600mL)中的溶液添加全氟丁烷磺?；?45.1mL，251.0mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌64小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。向該生成的殘余物里添加甲苯/乙酸乙酯(5/1)的混合溶劑和飽和水性氯化鈉溶液，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層進(jìn)一步使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌兩次。將該有機(jī)層在減壓下濃縮并將生成的殘余物連續(xù)使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)和NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)純化，以獲得粗標(biāo)題化合物(41g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.62(dd,J＝5.5,15.2Hz,1H),2.96(ddd,J＝2.3,11.3,15.2Hz,1H),3.35-3.68(m,4H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.00(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.09-4.36(m,2H),4.40(d,J＝14.5Hz,1H),4.74(d,J＝14.5Hz,1H),6.44-6.47(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z298[M+H]+(6)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例3-(5)中獲得的化合物(41g)在TFA(300mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(27.4mL，171.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(15g，101.94mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(ddd,J＝2.0,5.1,15.6Hz,1H),2.93(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J＝3.5,8.6,15.2Hz,1H),3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J＝2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。(7)(S)-2-(氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例3-(6)中獲得的化合物(15g，101.94mmol)在DCM(400mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽。將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液添加到該反應(yīng)混合物中，并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物里添加氯仿，以分離該有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下進(jìn)行濃縮，以獲得標(biāo)題化合物(14.9g，93mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47(ddd,J＝1.2,4.3,15.6Hz,1H),2.87-2.96(m,1H),3.45-3.70(m,4H),3.63(s,3H),3.98(ddd,J＝3.1,4.3,12.1Hz,1H),4.30-4.50(m,2H)。生產(chǎn)實(shí)例4(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成(1)(S)-3-氟-2-羥基丙基-4-甲苯磺酸酯的合成向(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二-叔-丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己烷二氨基鈷(II)(9.26g，15.3mmol)、HFIP(64.4mL，613mmol)、和DBN(1.51mL，12.3mmol)的混合物里添加二乙醚(1.00L)、(2R)-(-)-甲苯磺酸縮水甘油酯(CAS編號(hào)113826-06-5；50.0g，219mmol)、和苯甲酰氟(33.4mL，307mmol)。在室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜并且然后添加7M的氨/甲醇溶液(150mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)，并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。向生成的殘余物里添加乙酸乙酯(300mL)，并將該生成物用水和飽和水性氯化鈉溶液連續(xù)洗滌。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(45.5g，183mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28-2.42(m,1H),2.46(s,3H),4.03-4.18(m,3H),4.34-4.54(m,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H)。ESI-MSm/z271[M+Na]+(2)(S,E)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺?；趸?丙-2-基)氧基)丙烯酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例4-(1)中獲得的化合物(45.5g，183mmol)、NMM(12.1mL，110mmol)、和丙酸甲酯(CAS編號(hào)922-67-8；19.8mL，238mmol)在THF(315mL)中的溶液在冰冷卻下攪拌3小時(shí)。將乙酸(6.29mL，110mmol)添加到反應(yīng)混合物中，并且然后添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離并且連續(xù)用水以及飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(49.2g，148mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),3.70(s,3H),4.11-4.37(m,3H),4.42-4.66(m,2H),5.26(d,J＝12.5Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),7.76-7.83(m,2H)。ESI-MSm/z355[M+Na]+(3)(S)-甲基3-((1-氟-3-(甲苯磺?；趸?丙-2-基)氧基)丙酸酯的合成在氫氣氛下在室溫下，將在乙醇(279mL)中的在生產(chǎn)實(shí)例4-(2)中獲得的化合物(48.8g，147mmol)和5％的鈀/碳(6.25g，包括50％的水含量)的懸浮液攪拌2小時(shí)。將不溶物去除，并且然后將該濾液在減壓下濃縮，以獲得粗標(biāo)題化合物(45.8g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46(s,3H),2.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.68(s,3H),3.27-3.87(m,3H),4.08(dt,J＝1.6,5.5Hz,2H),4.29-4.53(m,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H)。ESI-MSm/z357[M+Na]+(4)(S)-2-(氟甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成將在生產(chǎn)實(shí)例4-(3)(45.8g，137mmol)中獲得的化合物和7M氨/甲醇溶液(391mL，2.74mol)的混合物在高壓滅菌鍋中在130℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后將該混合物在減壓下濃縮。在室溫下，向該殘余物里添加甲醇(300mL)和DBU(41.0mL，274mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(10.4g，70.7mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.54(ddd,J＝2.0,5.1,15.6Hz,1H)2.93(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.23-3.31(m,1H),3.46(ddd,J＝3.5,8.6,15.2Hz,1H)3.66-3.78(m,2H),4.07(ddd,J＝2.7,5.1,12.5Hz,1H),4.24-4.53(m,2H),6.50(brs,1H)。ESI-MSm/z295[M+M+H]+生產(chǎn)實(shí)例5(S)-2-(二氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成(1)(S)-2-(二氟甲基)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在氮?dú)夥障略?78℃，向DMSO(1.03mL，14.5mmol)在THF(60mL)中的溶液里添加草酰氯(1.18mL，14.0mmol)。將該混合物在-78℃攪拌10分鐘并將在生產(chǎn)實(shí)例3-(4)(3.30g，11.2mmol)中獲得的化合物在THF(40mL)中的溶液在相同溫度下逐滴添加。在相同的溫度下將該混合物攪拌1小時(shí)后，逐滴添加DIPEA(7.79mL，44.7mmol)。10分鐘后，將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并且進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將水性氯化銨溶液和乙酸乙酯添加至該混合物中以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將生成的殘余物溶解在DCM(66mL)中并將該生成物冷卻至-78℃。在相同的溫度下，將BAST(6.18mL，33.5mmol)添加至該混合物中，然后將該生成物緩慢加溫至室溫并且攪拌15小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加飽和水性氯化鈉溶液和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(1.13g，3.58mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63(dd,J＝5.1,15.6Hz,1H),2.97(ddd,J＝2.4,11.4,15.6Hz,1H),3.26-3.36(m,1H),3.60(d,J＝4.7Hz,2H),3.77-3.84(m,1H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.04-4.10(m,1H),4.36(d,J＝14.1Hz,1H),4.75(d,J＝14.1Hz,1H),5.47-5.76(m,1H),6.44-6.47(m,2H),7.24-7.27(m,1H)。ESI-MSm/z316[M+H]+(2)(S)-2-(二氟甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例5-(1)中獲得的化合物(1.16g，3.68mmol)在TFA(10mL)中的溶液里添加三乙基硅烷(0.881mL，5.52mmol)。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(472mg，2.86mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(ddd,J＝1.9,4.8,15.7Hz,1H),2.95(ddd,J＝2.7,11.3,15.6Hz,1H),3.35(dd,J＝7.8,15.4Hz,1H),3.54(ddd,J＝3.7,8.8,15.5Hz,1H),3.63-3.78(m,2H),4.14(ddd,J＝2.7,5.0,12.8Hz,1H),5.63-5.92(m,1H),6.00(brs,1H)。(3)(S)-2-(二氟甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成在冰冷卻下，向在生產(chǎn)實(shí)例5-(2)中獲得的化合物(580mg，3.51mmol)在DCM(100mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(597mg，4.04mmol)。將該反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌20分鐘，然后加溫至室溫，并且進(jìn)一步攪拌14小時(shí)。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液添加到該反應(yīng)混合物中，并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該混合物里添加氯仿，以分離該有機(jī)層。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下進(jìn)行濃縮，以獲得標(biāo)題化合物(450mg，2.51mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.47(ddd,J＝1.2,4.2,15.6Hz,1H),2.89-2.97(m,1H),3.46-3.61(m,3H),3.64(s,3H),3.77(d,J＝14.5Hz,1H),3.98-4.05(m,1H),5.57-5.86(m,1H)。生產(chǎn)實(shí)例6(R)-2-乙基-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-((2,4-二甲氧基芐基)氨基)丁-2-醇的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例3-(1)的方法，粗標(biāo)題化合物(15.7g)獲取自(R)-(+)-1,2-環(huán)氧丁烷(CAS編號(hào)3760-95-0；5.0g，69mmol)和2,4-二甲氧基芐胺(15.7g，65.8mmol)。ESI-MSm/z240[M+H]+(2)(R)-N-(2,4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥丁基)-3,3-二甲氧基丙酰胺的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例1-(2)的方法，標(biāo)題化合物(16.3g，45.9mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例6-(1)中獲得的化合物(15.7g)和3,3-二甲氧基丙酸(8.80g，65.6mmol)。ESI-MSm/z378[M+Na]+(3)(R)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-乙基-3,4-二氫-1,4-氧氮雜卓-5(2H)-酮的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例1-(3)的方法，標(biāo)題化合物(5.88g，20.2mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例6-(2)中獲得的化合物(16.3g，45.9mmol)。ESI-MSm/z292[M+H]+(4)(R)-4-(2,4-二甲氧基芐基)-2-乙基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(5.92g，20.2mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例6-(3)中獲得的化合物(5.88g，20.2mmol)。ESI-MSm/z316[M+Na]+(5)(R)-2-乙基-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(2.78g，19.4mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例6-(4)中獲得的化合物(5.92g，20.2mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.96(t,J＝7.6Hz,3H),1.38-1.50(m,1H),1.52-1.62(m,1H),2.54(dd,J＝4.5,15.4Hz,1H),2.82-2.94(m,1H),3.08(dd,J＝7.4,14.1Hz,1H),3.27-3.41(m,2H),3.63-3.74(m,1H),4.04(ddd,J＝2.3,5.3,12.7Hz,1H),6.02-6.22(m,1H)。(6)(R)-2-乙基-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例1-(6)的方法，標(biāo)題化合物(2.51g，16.0mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例6-(5)中獲得的化合物(2.78g，19.4mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.95(t,J＝8.0Hz,3H),1.44-1.57(m,2H),2.43(ddd,J＝1.2,4.5,15.4Hz,1H),2.87(ddd,J＝3.1,11.5,15.0Hz,1H),3.24-3.32(m,1H),3.33-3.41(m,1H),3.47-3.57(m,2H),3.62(s,3H),3.87-3.95(m,1H)。生產(chǎn)實(shí)例7(S)-2-((芐氧基)甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成(1)(R)-3-(芐氧基)-2-羥丙基4-甲苯磺酸酯的合成在冰冷卻下，向(2R)-(-)-甲苯磺酸縮水甘油酯(25.0g，109mmol)、苯甲醇(22.7mL，219mmol)和甲苯(200mL)的混合物里添加三氟化硼-乙醚絡(luò)合物(0.694mL，5.48mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物用飽和水性碳酸氫鈉溶液(50.0mL)洗滌兩次并且進(jìn)一步用水(50.0mL)洗滌兩次。向該有機(jī)層添加乙醇直至該懸浮液變澄清。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(28.0g，83.0mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.40(d,J＝5.5Hz,1H),2.44(s,3H),3.46-3.57(m,2H),3.96-4.15(m,3H),4.50(s,2H),7.26-7.39(m,7H),7.75-7.82(m,2H)。(2)(R,E)-甲基3-((1-(芐氧基)-3-(甲苯磺?；趸?丙-2-基)氧基)丙烯酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例7-(1)中獲得的化合物(28.0g，83.2mmol)、丙炔酸甲酯(15.3mL，183mmol)、NMM(9.15mL，83.2mmol)和THF(280mL)的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(34.7g，82.5mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),3.57(dd,J＝1.8,4.9Hz,2H),3.69(s,3H),4.14-4.30(m,3H),4.44-4.55(m,2H),5.20(d,J＝12.5Hz,1H),7.24-7.40(m,8H),7.75-7.78(m,2H)。(3)(R)-甲基3-((1-(芐氧基)-3-(甲苯磺酰基氧基)丙-2-基)氧基)丙酸酯的合成向在生產(chǎn)實(shí)例7-(2)中獲得的化合物(34.7g，82.5mmol)在乙醇(347mL)中的溶液里添加10％鈀/碳(4.39g，包括50％水含量)。將該反應(yīng)混合物在氫氣氛下攪拌7小時(shí)。將不溶物通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾出。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得標(biāo)題化合物(34.5g，82.0mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(s,3H),2.51(t,J＝6.3Hz,2H),3.43-3.52(m,2H),3.66(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.74-3.85(m,2H),4.02-4.08(m,1H),4.11-4.18(m,1H),4.46(s,2H),7.21-7.26(m,2H),7.28-7.40(m,5H),7.74-7.82(m,2H)。(4)(S)-2-((芐氧基)甲基)-1,4-氧代氮雜烷-5-酮的合成將在生產(chǎn)實(shí)例7-(3)中獲得的化合物(22.0g，52.1mmol)溶解在7M氨/甲醇溶液(100mL，700mmol)中。將該反應(yīng)混合物在密封管中在100℃攪拌過(guò)夜。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至茄子形燒瓶中并且添加DBU(24.9mL，167mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌6小時(shí)。將該生成物冷卻至室溫并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(5.56g，23.6mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.48-2.56(m,1H),2.91(ddd,J＝2.7,11.0,15.5Hz,1H),3.24-3.33(m,1H),3.35-3.44(m,2H),3.53(dd,J＝4.7,9.8Hz,1H),3.61-3.76(m,2H),4.04(ddd,J＝2.7,5.2,12.8Hz,1H),4.49-4.60(m,2H),5.92(brs,1H),7.27-7.41(m,5H)。(5)(S)-2-((芐氧基)甲基)-5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓的合成在室溫下，向在生產(chǎn)實(shí)例7-(4)中獲得的化合物(2.00g，8.50mmol)在DCM(40.0mL)中的溶液里添加三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(1.51g，10.2mmol)，并且將該混合物攪拌15小時(shí)。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液添加到該反應(yīng)混合物中，并且將該混合物在室溫下攪拌20分鐘。將該有機(jī)層分離并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得標(biāo)題化合物(2.12g，8.50mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(ddd,1.2,4.4,15.5Hz,1H),2.90(ddd,J＝3.1,11.6,15.3Hz,1H),3.41-3.65(m,9H),3.97(ddd,J＝3.1,4.6,12.2Hz,1H),4.53-4.60(m,2H),7.27-7.42(m,5H)。生產(chǎn)實(shí)例8(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成(1)(R)-甲基3-氨基-2-(2-甲基-1,4-氧代氮雜烷-5-亞基)-3-氧代丙酸酯合成將在生產(chǎn)實(shí)例1-(6)中獲得的化合物(16.0g，156mmol)和氨甲?；宜峒柞?CAS編號(hào)51513-29-2；18.3g，156mmol)在THF(40mL)/DMF(10mL)中的溶液在90℃攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物使用硅膠層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(14.2g，62.2mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J＝6.3Hz,3H),2.73-2.81(m,1H),3.33-3.66(m,5H),3.77(s,3H),4.04-4.10(m,1H)。(2)(R)-甲基6-甲基-3-氧代-2,3,5,6,8,9-六氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成在室溫下，向在產(chǎn)品實(shí)例8-(1)中獲得的化合物(14.2g，62.2mmol)在THF(100mL)/甲苯(100mL)中的溶液里添加碘苯雙乙酸鹽(24.1g，74.7mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌60小時(shí)。將飽和的水性碳酸氫鈉溶液(60mL)和飽和水性亞硫酸鈉溶液(60mL)添加到該反應(yīng)混合物中，并且將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物使用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(9.97g，44.1mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.3Hz,3H),2.86(ddd,J＝2.4,11.0,16.3Hz,1H),3.45(dd,J＝9.0,14.7Hz,1H),3.53-3.70(m,3H),3.83(s,3H),4.13-4.19(m,1H),4.29(d,J＝14.7Hz,1H),8.03(brs,1H)。ESI-MSm/z227[M+H]+(3)(R)-甲基3-氯-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例8-(2)中獲得的化合物(9.97g，44.1mmol)和三氯氧化磷(60mL)的混合物在110℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH-硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(5.94g，24.3mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(d,J＝6.5Hz,3H),3.02(ddd,J＝2.7,10.8,16.4Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.66-3.74(m,1H),3.87(s,3H),3.88-3.98(m,2H),4.13-4.19(m,1H),4.26-4.31(m,1H)。ESI-MSm/z245[M+H]+生產(chǎn)實(shí)例9(S)-甲基3-氯-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例8-(1)、8-(2)，和8-(3)，標(biāo)題化合物(1.77g，6.74mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例3-(7)中獲得的化合物(9.39g，58.3mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.02(ddd,J＝2.7,11.4,16.4Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.71-3.80(m,1H),3.88(s,3H),3.98-4.09(m,2H),4.23-4.28(m,1H),4.33-4.65(m,3H)。ESI-MSm/z263[M+H]+生產(chǎn)實(shí)例10甲基3-氯-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成(1)甲基3-氧代-2,3,5,6,8,9-六氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例8-(1)和8-(2)的方法，標(biāo)題化合物(13.0g，6.74mmol)獲取自5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓(CAS編號(hào)384330-36-3；25.0g，194mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.26-3.30(m,2H),3.76-3.85(m,4H),3.83(s,3H),4.00-4.03(m,2H),8.20(brs,1H)。ESI-MSm/z213[M+H]+(2)甲基3-氯-5,6,8,9-六氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例8-(3)的方法，標(biāo)題化合物(7.58g，32.9mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例10-(1)中獲得的化合物(11g，51.8mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.51-3.55(m,2H),3.85-3.89(m,4H),3.89(s,3H),4.25-4.28(m,2H)。生產(chǎn)實(shí)例11甲基3-溴-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成向在生產(chǎn)實(shí)例10-(1)中獲得的化合物(7.64g，36.0mmol)在甲苯(140mL)中的溶液里添加三溴氧化磷(25.0g，87.2mmol)，并且將該混合物進(jìn)行攪拌并且在回流下加熱24小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加冰和飽和水性碳酸氫鈉溶液，并且將該混合物攪拌3小時(shí)。將該固體過(guò)濾出并將該濾液使用氯仿萃取三次。將生成的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥并且然后將該生成物在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用乙酸乙酯洗滌三次，以獲得該標(biāo)題化合物(3.18g，11.6mmol)。將該濾液濃縮并將該生成的殘余物通過(guò)NH-硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(0.84g，3.1mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42-3.61(m,2H),3.80-3.89(m,4H),3.86(s,3H),4.25(t,J＝3.5Hz,2H)。生產(chǎn)實(shí)例12(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)硼酸在-78℃下，將正丁基鋰/正庚烷溶液(2.69mol/L，1.70mL)逐滴添加至4-溴-2-氯-1-環(huán)丙氧基苯(CAS869569-68-6；1.10g，4.44mmol)在THF(8.5mL)中的溶液里，并將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。將硼酸三乙基酯(0.980mL，5.79mmol)緩慢添加至該反應(yīng)混合物里，然后將干冰從冷卻浴中去除，并且然后將該混合物攪拌直至內(nèi)部溫度升高至0℃。將飽和的水性氯化銨溶液和乙酸乙酯添加至該混合物中，以分離該有機(jī)層。將生成物使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將乙醚添加至生成的殘余物中，并將生成的固體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集，以獲得標(biāo)題化合物(520mg，2.45mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85-0.98(m,4H),3.87-3.98(m,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例132-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成將4-溴-2-氯-1-(甲氧基甲氧基)苯(CAS1301146-84-8；4.85g，19.3mmol)、雙(頻哪醇酯)二硼(6.87g，27.1mmol)、乙酸鉀(5.73g，58.4mmol)、和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.788g，0.964mmol)的混合物在DMSO(76mL)中在80℃攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和二乙醚，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(4.50g，15.1mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(s,12H),3.51(s,3H),5.28(s,2H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例142-(4-環(huán)丙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例13的方法，標(biāo)題化合物(1.05g，3.05mmol)獲取自4-溴-1-環(huán)丙氧基-2-(三氟甲氧基)苯(CAS1337606-89-9；1.30g，4.38mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):0.76-0.84(m,4H),1.33(s,12H),3.76-3.90(m,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.63(qd,J＝1.3,1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例152-(3-氯-4-(環(huán)丙氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例13的方法，標(biāo)題化合物(1.10g，3.73mmol)獲取自4-溴-2-氯-1-環(huán)丙氧基苯(CAS869569-68-6；1.10g，4.44mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74-0.96(m,4H),1.33(s,12H),3.71-3.94(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例162-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例13的方法，標(biāo)題化合物(1.20g，4.38mmol)獲取自4-溴-1-環(huán)丙氧基-2-甲苯(CAS1243345-41-6；2.00g，8.81mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.62-0.85(m,4H),1.33(s,12H),2.16(s,3H),3.71-3.81(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(brs,1H),7.65(brd,J＝8.2Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例172-(4-(二氟甲氧基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成(1)4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯的合成在冰冷卻下，向5-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(CAS編號(hào)329269-64-9；750mg，2.99mmol)在甲醇(15mL)中的溶液里添加硼氫化鈉(113mg，2.99mmol)。將該反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將乙酸添加到反應(yīng)混合物中，并將該混合物加溫至室溫，并且然后在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將該殘余物與甲醇混合進(jìn)行恒沸點(diǎn)蒸發(fā)三次并且進(jìn)一步與氯仿混合進(jìn)行恒沸點(diǎn)蒸發(fā)。將生成的殘余物溶解在DCM中。將二甲氧基甲烷(5.29mL，59.8mmol)添加到生成的溶液中。在冰冷卻下向該反應(yīng)混合物中五氧化二磷(4.24g，29.9mmol)。將該反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將碳酸鉀(20g，145mmol)添加到該反應(yīng)溶液中，并且然后將該混合物加溫至室溫。將該反應(yīng)溶液進(jìn)行過(guò)濾并且然后將濾液在減壓下進(jìn)行濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(622mg，2.09mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.62(s,2H),4.74(s,2H),6.50(t,J＝73.8Hz,1H)7.03(d,J＝8.6Hz,1H)7.43(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H)7.65(d,J＝2.3Hz,1H)。(2)2-(4-(二氟甲氧基)-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成在室溫下，向在DMF(10mL)中的在生產(chǎn)實(shí)例17-(1)中獲得的化合物(622mg，2.09mmol)、乙酸鉀(616mg，6.28mmol)、和雙(頻哪醇酯)二硼(1.06g，4.19mmol)的溶液里添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(171mg，209μmol)。將該反應(yīng)混合物在110℃攪拌2小時(shí)、并且然后冷卻至室溫。將該反應(yīng)溶液用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋?zhuān)缓髮⒃撋晌镉盟礈煳宕尾⑶胰缓笫褂蔑柡退月然c溶液洗滌。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得粗標(biāo)題化合物(726mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.42(s,3H),4.64(s,2H),4.73,(s,2H),6.55(dt,J＝1.2,74.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.2Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例185-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲氧基)芐腈的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例17-(2)的方法，粗標(biāo)題化合物(744mg)取自5-溴-2-(三氟甲氧基)芐腈(CAS編號(hào)1210906-15-2；500mg，1.88mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,12H),7.37,(qd,J＝1.6,8.6Hz,1H),8.04(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.14(d,J＝1.6Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例192-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成(1)4-溴-2-((甲氧基甲氧基)甲基)-1-(三氟甲氧基)苯的合成在冰冷卻下，向(5-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(CAS編號(hào)685126-86-7；5.00g，18.4mmol)和DIPEA(9.64mL，55.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液里添加氯甲基甲基醚(2.80mL，36.9mmol)。將該反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，然后加溫至室溫，并且攪拌13小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水，以分離該有機(jī)層。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(5.60g，17.8mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.42(s,3H),4.63(s,2H),4.74(s,2H),7.12(dd,J＝1.6,9.0Hz,1H)7.44(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H)7.70(d,J＝2.0Hz,1H)。(2)2-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例17-(2)的方法，粗標(biāo)題化合物(1.66g)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例19-(1)中獲得的化合物(1.12g，3.56mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.43(s,3H),4.66(s,2H),4.74,(s,2H),7.24(qd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.78(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.95(d,1.6Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例202-(4-氯-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例17-(2)的方法，標(biāo)題化合物(3.36g，10.8mmol)獲取自4-溴-1-氯-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯(CAS編號(hào)790228-98-7；3.95g，14.9mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.48(s,3H),4.69(s,2H),4.76(s,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H)。生產(chǎn)實(shí)例212-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例17-(2)的方法，標(biāo)題化合物(4.58g，14.4mmol)獲取自4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲氧基)苯(CAS編號(hào)672948-65-1；5.23g，19.7mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35(s,12H),3.92,(s,3H),7.23(qd,J＝1.2,8.2Hz,1H),7.40(m,2H)。生產(chǎn)實(shí)例222-(4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成(1)4-溴-1-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯的合成向5-溴-2-氯苯酚(CAS編號(hào)183802-98-4；1.00g，4.82mmol)、碳酸鉀(2.00g，14.5mmol)和丙酮(15.0mL)的混合物里添加氯甲基甲基醚(0.44mL，5.78mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。有機(jī)層連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下將該濾液濃縮并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(1.20g，4.77mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):3.52(s,3H),5.23(s,2H),7.08(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.8Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.53(s,1H)。(2)2-(4-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例17-(2)的方法，標(biāo)題化合物(688mg，2.30mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例22-(1)中獲得的化合物(1.20g，4.77mmol)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),3.54(s,3H),5.29(s,2H),7.34-7.38(m,2H),7.53(s,1H)生產(chǎn)實(shí)例23(2-(羥甲基)-6-甲基吡啶-4-基)硼酸鹽酸鹽將在TBME(9.08mL)中包括(6-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯(CAS編號(hào)13287-64-4；839mg，5.08mmol)、雙(頻哪醇酯)二硼(1.29g，5.08mmol)、雙(1,5-環(huán)辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(337mg，0.508mmol)和4,4'-二-叔-丁基-2,2'-二吡啶(136mg，0.508mmol)的溶液在微波輻射下在80℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后在減壓下蒸發(fā)。將該殘余物溶解于THF(15.1mL)中，并且將5N鹽酸(5.08mL)添加到該混合物。將該生成的溶液攪拌48小時(shí)，并且THF在減壓下蒸發(fā)。將該生成的溶液使用二乙醚洗滌四次并且然后在減壓下濃縮。將該生成的固體使用DCM洗滌，以獲得標(biāo)題化合物(514mg，2.53mmol)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):2.78(brs,3H),4.93(brs,2H),7.95(brs,1H),8.03(brs,1H)。生產(chǎn)實(shí)例242-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶的合成(1)2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶的合成在冰冷卻下，向6-甲基-2-吡啶甲醇(CAS編號(hào)1122-71-0；3.00g，24.4mmol)在DMF(50mL)中的溶液里連續(xù)地添加咪唑(2.16g，31.7mmol)和TBSCl(4.04g，26.8mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。向該反應(yīng)混合物中添加水和正庚烷，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(4.70g，19.8mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12(s,6H),0.96(s,9H),2.52(s,3H),4.81(s,2H),7.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H)。(2)2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶的合成將在生產(chǎn)實(shí)例24-(1)中獲得的化合物(2.00g，8.42mmol)，雙(頻哪醇酯)二硼(2.14g，8.42mmol)、雙(1,5-環(huán)辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)(168mg，0.253mmol)和4.4'-二-叔-丁基-2,2'-二吡啶(68mg，0.253mmol)在TBME(20mL)中的混合物在85℃攪拌1.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)純化兩次，以獲得標(biāo)題化合物(450mg，1.24mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.12(s,6H),0.96(s,9H),1.35(s,12H),2.52(s,3H),4.82(s,2H),7.37(s,1H),7.63(s,1H)。實(shí)例1(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)2-(4-氯-3-甲氧基苯甲酰氨基)乙酸的合成將4-氯-3-甲氧基苯甲酸(CAS編號(hào)85740-98-3；25.0g，134mmol)、亞硫酰二氯(19.6mL，268mmol)，和DMF(1.04mL)的混合物在甲苯(428mL)中在110℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)以獲得粗的酰基氯。將生成的粗的酰基氯溶解在充足量的THF中，并且向該混合物里添加甘氨酸(CAS編號(hào)56-40-6；17.93g，161mmol)。在室溫下，將3N水性氫氧化鈉溶液(134mL)緩慢添加至該混合物，并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使用鹽酸對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化，并且添加乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離并且將生成的有機(jī)層連續(xù)用水以及飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮以獲得標(biāo)題化合物(31.1g，128mmol)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):3.94-3.97(m,3H),4.07-4.12(m,2H),7.40-7.49(m,2H),7.54-7.56(m,1H),8.81(brs,1H)。(2)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成將在實(shí)例1-(1)中獲得的化合物(30.5g，125mmol)和NMM(14.5mL，131mmol)在THF(300mL)中的溶液冷卻至-10℃。在相同的溫度下，逐滴向該反應(yīng)溶液里添加氯甲酸甲酯(10.2mL，131mmol)。添加完成之后，將該反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫并且進(jìn)一步在室溫下攪拌1小時(shí)。將產(chǎn)生的不溶物過(guò)濾出并將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的固體使用正庚烷洗滌，以獲得標(biāo)題化合物(24.3g，108mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.97(s,3H),4.43(s,2H),7.45-7.55(m,3H)。(3)(R)-甲基3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例1-(6)中獲得的化合物(1.90g，13.3mmol)和在實(shí)例1-(2)(3.0g，13.3mmol)中獲得的化合物在THF(24mL)中的溶液加熱并在微波輻射下在150℃攪拌2小時(shí)。將該混合物在減壓下濃縮，并且將該生成的殘余物溶解在甲醇中(30mL)。向該反應(yīng)混合物中添加甲醇鈉(718mg，13.3mmol)并將生成物在100℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離并且連續(xù)用水以及飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.47g，9.89mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J＝6.3Hz,3H),3.06-3.14(m,1H),3.60-3.75(m,2H),3.90(s,3H),3.94(s,3H),3.93-3.99(m,1H),4.06(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.17-4.24(m,2H),6.87(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。(4)(R)-1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例1-(3)中獲得的化合物(3.47g，9.89mmol)和5N水性氫氧化鈉溶液(9.9mL，49.5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在100℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用5N鹽酸進(jìn)行酸化。將該混合物在減壓下濃縮。向該殘余物添加DMF(20mL)、碳酸鉀(2.32g，16.8mmol)，和NBS(1.99g，11.2mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加水性硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離并且連續(xù)用水以及飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(2.42g，6.51mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.93-3.11(m,2H),3.57-3.74(m,2H),3.89-3.97(m,1H),3.94(s,3H),4.14-4.26(m,2H),6.85(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。(5)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例1-(4)中獲得的化合物(570mg，1.53mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(CAS編號(hào)846548-44-5；463mg，3.07mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(89mg，0.077mg)、水性碳酸鈉溶液(2M，2.3mL)和DME(8mL)的混合物在微波輻射下在150℃攪拌1小時(shí)。向該混合物里添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(388mg，0.975mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),3.19(ddd,J＝2.4,10.6,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.63-3.70(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.94-4.01(m,1H),3.97(s,3H),4.19-4.28(m,2H),6.93(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z398[M+H]+實(shí)例21-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)2-(4-芐氧基-3-氟苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成根據(jù)實(shí)例1-(1)和1-(2)的方法，標(biāo)題化合物(1.58g，5.54mmol)獲取自4-芐氧基-3-氟苯甲酸酯(CAS編號(hào)152552-64-2；2.00g，8.12mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.39(s,2H),5.22(s,2H),7.03-7.09(m,1H),7.33-7.48(m,5H),7.67-7.78(m,2H)。(2)3-(4-(芐氧基)-3-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(3)，1-(4)和1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(0.112g，0.253mmol)獲取自在實(shí)例2-(1)中獲得的化合物(1.10g，3.87mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓(0.500g，3.87mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.27(dd,J＝3.7,5.7Hz,2H),3.89(td,J＝4.3,9.0Hz,4H),4.22-4.29(m,2H),5.20(s,2H),7.04-7.10(m,1H),7.15-7.22(m,3H),7.27-7.46(m,6H)。(3)4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-氟苯酚合成在氫氣氛下在室溫下，將在乙醇(2.00mL)中的在實(shí)例2-(2)中獲得的化合物(105mg，0.237mmol)，5％鈀/碳(25.2mg，包括50％水含量)，以及乙酸(0.014mL，0.237mmol)的懸浮液攪拌4小時(shí)。將這些不溶物去除，然后將該濾液在減壓下濃縮并將生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(71.0mg，0.201mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.26(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.86-3.91(m,4H),4.22-4.29(m,2H),6.90-6.97(m,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.14-7.23(m,1H),7.21(s,2H)。ESI-MSm/z354[M+H]+(4)1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例2-(3)中獲得的化合物(14.0mg，0.040mmol)、碳酸鉀(16.4mg，0.119mmol)和DMF(500μL)的混合物里添加2-碘代-1,1,1-三氟乙烷(16.6mg，0.079mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離，連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(4.88mg，0.011mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.28(dd,J＝3.7,5.7Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.23-4.31(m,2H),4.45-4.52(m,2H),7.09-7.16(m,1H),7.19(s,2H),7.26-7.29(m,1H),7.35(dd,J＝2.2,11.5Hz,1H)。ESI-MSm/z436[M+H]+實(shí)例33-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(3)和1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(73.0mg，0.204mmol)獲取自在實(shí)例1-(2)中獲得的化合物(873mg，3.87mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓(0.500g，3.87mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.08(m,2H),3.79-3.90(m,4H),3.94(s,3H),4.22-4.28(m,2H),6.87(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.2Hz,1H)。(2)5-(1-溴-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-氯苯酚的合成將在實(shí)例3-(1)中獲得的化合物(68.0mg,0.190mmol)在DCM(3.00mL)中的溶液冷卻至-78℃，并且滴加在DCM中的1M三溴化硼溶液(0.951mL，0.951mmol)。將該反應(yīng)混合物緩慢加溫至室溫，并且添加氨水溶液。向該混合物里添加氯仿，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且然后用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(41.2mg，0.120mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.07(m,2H),3.78-3.90(m,4H),4.20-4.27(m,2H),6.88(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H)。(3)1-溴-3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例3-(2)中獲得的化合物(38.1mg，0.111mmol)、碳酸鉀(61.3mg，0.444mmol)和DMF(1.00mL)的混合物里添加3-碘代-1,1,1-三氟乙烷(69.8mg，0.333mmol)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離，連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(31.1mg，0.073mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.01-3.10(m,2H),3.80-3.92(m,4H),4.22-4.30(m,2H),4.44-4.50(m,2H),7.02(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H)。(4)3-(4-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(7.20mg，0.016mmol)獲取自在實(shí)例3-(3)中獲得的化合物(31.0mg，0.073mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(22.0mg，0.146mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.28(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.84-3.95(m,4H),4.24-4.31(m,2H),4.45-4.52(m,2H),7.09(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.19(s,2H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z452[M+H]+實(shí)例43-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)甲基3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例1-(1)和1-(2)的方法，噁唑酮化合物獲取自3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(CAS編號(hào)5081-36-7；3.88g，19.7mmol)。根據(jù)實(shí)例1-(3)的方法，標(biāo)題化合物(1.20g，3.46mmol)獲取自噁唑酮化合物(3.36g，14.2mmol)和5-甲氧基-2,3,6,7-四氫-1,4-氧氮雜卓(1.82g，14.2mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.60-3.66(m,2H),3.82-3.86(m,2H),3.87-3.93(m,2H),3.92(s,3H),4.02(s,3H),4.26-4.31(m,2H),7.02(dd,1.4,8.0Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H)。(2)1-溴-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(83.4mg，0.227mmol)獲取自在實(shí)例4-(1)中獲得的化合物(111mg，0.320mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.08(dd,J＝4.3,5.9Hz,2H),3.86(td,J＝4.2,8.0Hz,4H),4.02(s,3H),4.27-4.32(m,2H),7.00(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H)。ESI-MSm/z368,370[M+H]+390,392[M+Na]+(3)1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，粗標(biāo)題化合物(101mg)獲取自在實(shí)例4-(2)中獲得的化合物(83mg，0.23mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(68mg，0.45mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.30(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.88-3.95(m,4H),4.04(s,3H),4.30-4.36(m,2H),7.07(dd,1.6,8.2Hz,1H),7.20(s,2H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H)。ESI-MSm/z395[M+H]+(4)4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-甲氧基苯胺的合成在氫氣氛下，將在實(shí)例4-(3)中獲得的化合物(101mg)和10％的鈀/碳(20mg，包括50％的水含量)在乙醇中(1.0mL)的溶液攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾并且然后將濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(39.8mg，0.109mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.53(s,6H),3.22-3.32(m,2H),3.80-3.94(m,4H),3.89(s,3H),3.99(brs,2H),4.23-4.34(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.21(s,2H)。ESI-MSm/z365[M+H]+(5)3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在冰冷卻下，向在實(shí)例4-(4)中獲得的化合物(20mg，0.055mmol)、水(0.10mL)、和濃縮的硫酸(0.10mL)在乙腈中的溶液里(0.40mL)添加水性亞硝酸鈉溶液(1.0M，0.11mL)。在相同的溫度下將該混合物攪拌10分鐘，然后添加水性溴化銅(I)溶液(2.0M，0.22mL)并將該混合物攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物加熱至50℃并且攪拌5小時(shí)，并且然后冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物里添加乙酸乙酯，使用氨水洗滌兩次，并且使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌。將生成的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(16mg，0.037mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(s,6H),3.27(dd,J＝3.9,5.5Hz,2H),3.84-3.93(m,4H),3.95(s,3H),4.25-4.30(m,2H),6.87(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z428,430[M+H]+實(shí)例5(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸的合成在冰冷卻下，向4-氟-3-羥基苯甲酸(CAS編號(hào)51446-31-2；10.0g，64.1mmol)和TEA(35.7mL，256mmol)在THF(150mL)中的溶液里添加氯甲基甲基醚(14.5mL，192mmol)在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加1N鹽酸和乙酸乙酯，將該有機(jī)層分離，并將分離的有機(jī)層通過(guò)硅膠墊(硅膠，乙酸乙酯/正庚烷)進(jìn)行過(guò)濾。將生成的濾液在減壓下蒸發(fā)。將生成的殘余物溶解在甲醇(100mL)中，添加5N水性氫氧化鈉溶液(38.4mL)，并將該混合物在80℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且向該反應(yīng)混合物里添加5N鹽酸和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗標(biāo)題化合物(10.1g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.54(s,3H),5.28(s,2H),7.13-7.22(m,1H),7.78(ddd,J＝2.0,4.5,8.4Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H)。(2)芐基2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基))苯甲酰氨基)乙酸酯的合成在冰冷卻下，向在DCM(100mL)中的在實(shí)例5-(1)中獲得的化合物(8.90g)、甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸酯(CAS編號(hào)28607-46-7；19.5g；57.8mmol)、HOBT(7.81g，57.8mmol)，和TEA(16.1mL，116mmol)的溶液里添加EDC(11.1g，57.8mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，并且然后添加1N鹽酸和氯仿。將該有機(jī)層分離，連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。在減壓下將該濾液濃縮并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(14.2g，40.9mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.52(s,3H),4.27(d,J＝5.1Hz,2H),5.23(s,2H),5.26(s,2H),6.61(brs,1H),7.14(dd,J＝8.4,10.4Hz,1H),7.30-7.51(m,6H),7.68(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H)。(3)2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺)乙酸的合成在氫氣氛下在室溫下，將在乙醇(100mL)中的在實(shí)例5-(2)中獲得的化合物(14.2g，40.9mmol)和5％的鈀/碳(0.44g，包括50％的水含量)的懸浮液攪拌30分鐘。去除鈀催化劑并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗標(biāo)題化合物(10.3g)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):3.51(s,3H),4.02-4.12(m,2H),5.27(s,2H),7.21(dd,J＝8.4,10.7Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.75(dd,J＝2.2,8.0Hz,1H)。(4)2-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成根據(jù)實(shí)例1-(2)的方法，標(biāo)題化合物(9.11g，26.7mmol)獲取自在實(shí)例5-(3)中獲得的化合物(10.3g)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.54(s,3H),4.42(s,2H),5.28(s,2H),7.20(dd,J＝8.5,10.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝2.1,4.4,8.5Hz,1H),7.84(dd,J＝2.1,7.9Hz,1H)。(5)(R)-1-溴-3-(4-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(3)和1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(388.0mg，1.01mmol)獲取自在實(shí)例5-(4)中獲得的化合物(1.50g，6.27mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例1-(6)中獲得的化合物(0.898g,6.27mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.93-3.10(m,2H),3.52(s,3H),3.58-3.65(m,1H),3.68-3.76(m,1H),3.90(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H),4.14-4.24(m,2H),5.22-5.28(m,2H),7.03-7.07(m,1H),7.16(dd,J＝8.4,10.6Hz,1H),7.32(dd,J＝2.1,7.8Hz,1H)。(6)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(78mg，0.190mmol)獲取自在實(shí)例5-(5)中獲得的化合物(330mg，0.857mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.4Hz,3H),2.55(s,6H),3.12-3.22(m,1H),3.32-3.38(m,1H),3.53(s,3H),3.63-3.68(m,1H),3.76-3.83(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.18-4.27(m,2H),5.24-5.30(m,2H),7.09-7.13(m,1H),7.17-7.22(m,3H),7.36(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H)。(7)(R)-5-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-氟苯酚鹽酸鹽的合成向在實(shí)例5-(6)中獲得的化合物(78mg，190μmol)在甲醇中的溶液里添加4N鹽酸(0.474mL，1.90mmol)并將該混合物在80℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗標(biāo)題化合物(68mg)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):1.26(d,J＝6.3Hz,3H),2.84(s,6H),3.35-3.39(m,1H),3.46-3.51(m,1H),3.74-3.86(m,1H),4.00(t＝6.8Hz,1H),4.22-4.25(m,1H),4.35-4.45(m,2H),7.21(ddd,J＝2.3,4.1,8.4Hz,1H),7.29-7.48(m,2H),7.95(s,2H)。(8)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例5-(7)中獲得的化合物(30.0mg，0.074mmol)、碳酸鉀(30.8mg，0.223mmol)，和DMF(300μL)的混合物里添加2-氟乙基甲苯磺酸酯(24.3mg，0.111mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離，連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(24.3mg，0.059mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.27(m,3H),2.55(s,6H),3.11-3.23(m,1H),3.36(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.60-3.82(m,2H),3.96(dd,J＝8.4,15.0Hz,1H),4.17-4.27(m,2H),4.29-4.44(m,2H),4.69-4.89(m,2H),7.00-7.02(m,1H),7.14-7.25(m,4H)。ESI-MSm/z414[M+H]+實(shí)例6(R)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-5-(1-溴-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-氟苯酚鹽酸鹽的合成將在實(shí)例5-(5)中獲得的化合物(170mg，0.441mmol)在4M氯化氫/甲醇(1.10mL，4.41mmol)中的溶液在80℃下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得粗標(biāo)題化合物(166mg)。1H-NMR(400MHz,MeOH-d4)δ(ppm):1.21(d,J＝6.6Hz,3H),3.07-3.16(m,2H),3.62-3.69(m,1H),3.83-3.89(m,1H),4.13-4.20(m,2H),4.25-4.36(m,1H),7.05-7.10(m,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.31-7.39(m,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-氟苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例6-(1)中獲得的化合物(50.0mg，0.132mmol)、碳酸鉀(110mg，0.794mmol)和DMF(400μL)的混合物里添加環(huán)丙甲基溴(64.2μL，0.662mmol)，并將該混合物在120℃攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯。將該有機(jī)層分離，連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(20.8mg，0.053mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.28-0.42(m,2H),0.59-0.75(m,2H),1.13-1.25(m,3H),1.26-1.40(m,1H),2.87-3.13(m,2H),3.51-3.74(m,2H),3.84-3.96(m,3H),4.10-4.27(m,2H),6.85(ddd,J＝2.0,4.2,8.3Hz,1H),7.07-7.20(m,2H)。(3)(R)-3-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-氟苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(6.80mg，0.016mmol)獲取自在實(shí)例6-(2)中獲得的化合物(19.5mg，0.049mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(8.94mg,0.059mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.29-0.42(m,2H),0.62-0.73(m,2H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H),1.28-1.38(m,1H),2.55(s,6H),3.19(dd,J＝2.3,10.5Hz,1H),3.35(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.60-3.82(m,2H),3.88-4.01(m,3H),4.17-4.28(m,2H),6.93(ddd,J＝2.3,4.1,8.4Hz,1H),7.11-7.23(m,4H)。ESI-MSm/z422[M+H]+實(shí)例7(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)乙酸的合成在冰冷卻下，向3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酸(CAS編號(hào)276861-63-3；20.5g，93.1mmol)和DMF(0.205mL，2.65mmol)在THF(41mL)/DCM(164mL)中的懸浮液里逐滴添加草酰氯(9.59mL，112mmol)。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并且進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得相應(yīng)的粗的?；?。在冰冷卻下，向甘氨酸(8.39g，112mmol)、2N水性氫氧化鈉溶液(93mL)、和THF(200mL)的混合物里經(jīng)15分鐘的時(shí)間逐滴添加粗的?；仍赥HF(40mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。在冰冷卻下，使用5N鹽酸對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化。向該混合物里添加乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將生成的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下蒸發(fā)該溶劑，以獲得標(biāo)題化合物(25.6g，92.0mmol)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):3.94(s,2H),3.96(s,3H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),9.05(brs,1H)。(2)2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)噁唑-5(4H)-酮的合成在-10℃向在THF(150mL)中的在實(shí)例7-(1)中獲得的化合物(8.00g,28.9mmol)和NMM(3.33mL，30.3mmol)的溶液里添加氯甲酸甲酯(2.34mL，30.3mmol)。將該反應(yīng)混合物在-10℃攪拌1小時(shí)并且然后攪拌2小時(shí)同時(shí)將它緩慢加溫至室溫。將生成的固體通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾分離。將該濾液在減壓下濃縮，以獲得標(biāo)題化合物(7.48g，28.9mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.95(s,3H),4.44(s,2H),7.32-7.39(m,1H),7.58-7.63(m,3H)。(3)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在實(shí)例7-(2)(4.16g，16.1mmol)中獲得的化合物和在生產(chǎn)實(shí)例1-(6)(2.00g，14.0mmol)中獲得的化合物在甲苯(25mL)中的溶液在回流下加熱6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將生成的殘余物溶解在甲醇(30mL)。向該混合物里添加甲醇鈉(755mg，14.0mmol)，然后將該生成物在回流下加熱。3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且添加乙酸乙酯和飽和水性氯化銨溶液。將該有機(jī)層分離，使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將不溶物通過(guò)過(guò)濾分離，并將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.18g，8.27mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.6Hz,3H),3.11(ddd,J＝2.4,10.9,16.4Hz,1H),3.61-3.74(m,2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),3.96-4.03(m,1H),4.07(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.17-4.25(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.25(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z385[M+H]+(4)(R)-1-溴-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例7-(3)中獲得的化合物(3.18g，8.23mmol)在乙醇(40mL)中的溶液里添加2N水性氫氧化鈉溶液(3.31mL)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且使用5N鹽酸進(jìn)行酸化。將該混合物在減壓下濃縮。向該生成的殘余物里添加乙醇(50mL)并將不溶物通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離。將生成的濾液在減壓下濃縮并且溶解在乙醇(5mL)和DMF(50mL)中。向該反應(yīng)混合物里添加碳酸鉀(2.86g，20.7mmol)和NBS(2.21g，12.4mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。向該混合物里添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將不溶物通過(guò)過(guò)濾分離，并將該濾液濃縮。將該殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(2.73g，6.74mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.3Hz,3H),2.95-3.12(m,2H),3.57-3.65(m,1H),3.67-3.75(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.95(s,3H),4.16-4.28(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z405,407[M+H]+(5)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例7-(4)中獲得的化合物(900mg，2.22mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(402mg，2.67mmol)、(A-taPhos)2PdCl2(79mg，0.111mmol)、水性碳酸鈉溶液(1M，5.55mL)，和DMF(20mL)的混合物在130℃攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后向該混合物里添加乙酸乙酯和水，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將該生成的殘余物連續(xù)使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(750mg，1.74mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),3.20(ddd,J＝2.4,10.5,16.0Hz,1H),3.38(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.64-3.71(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.31(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(s,2H),7.28(s,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z432[M+H]+實(shí)例8(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(5)的方法，標(biāo)題化合物(8.0mg，0.019mmol)獲取自在實(shí)例7-(4)中獲得的化合物(18mg，0.044mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(CAS編號(hào)579476-63-4；18mg，0.13mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.60(s,3H),3.21(ddd,J＝2.3,10.5,16.4Hz,1H),3.38(dd,J＝3.9,15.6Hz,1H)3.64-3.72(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.98(s,3H),4.02(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H)7.28(s,1H),7.30(dd,J＝1.6,5.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。ESI-MSm/z418[M+H]+實(shí)例9(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-溴-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(1)和7-(2)的方法，噁唑酮化合物獲取自3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯甲酸。根據(jù)實(shí)例7-(3)和7-(4)的方法，標(biāo)題化合物(44.0mg，0.151mmol)獲取自噁唑酮化合物(300mg，1.16mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例1-(6)中獲得的化合物(166mg，1.16mmol)。ESI-MSm/z407[M+H]+(2)(R)-6-甲基-3-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(5)的方法，標(biāo)題化合物(7.20mg，0.017mmol)獲取自在實(shí)例9-(1)中獲得的化合物(14.0mg，0.0350mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(9.46mg，0.069mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.3Hz,3H),2.38(s,3H),2.59(s,3H),3.13-3.25(m,1H),3.31-3.42(m,1H),3.62-3.72(m,1H),3.75-3.84(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.18-4.28(m,2H),7.28-7.34(m,3H),7.44-7.52(m,2H),8.47-8.52(m,1H)。ESI-MSm/z418[M+H]+實(shí)例10(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例7-(1)、7-(2)和7-(3)的方法，標(biāo)題化合物(224mg，0.567mmol)合成自4-溴-3-甲氧基苯甲酸(CAS編號(hào)56256-14-5)。ESI-MSm/z395[M+H]+(2)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-乙烯基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在實(shí)例10-(1)中獲得的化合物(214mg，0.541mmol)、三丁基乙烯基錫(0.190mL，0.65mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(25.0mg，0.022mmol)，和DMF(3.00mL)的混合物在130℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后將該溶劑通過(guò)氮吹進(jìn)行濃縮并將該殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯1/1至0/1)進(jìn)行純化，以獲得粗標(biāo)題化合物(190mg)。ESI-MSm/z343[M+H]+(3)(R)-甲基3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在實(shí)例10-(2)中獲得的化合物的粗產(chǎn)物(182mg)、10％的鈀/碳(30mg，包括50％的水含量)，和甲醇(3.00mL)的混合物在氫氣氛下攪拌。進(jìn)一步添加10％鈀/碳(100mg，包括50％水含量)，并將該混合物在氫氣氛下攪拌3天。該反應(yīng)完成后，將不溶物通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾出。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)，以獲得標(biāo)題化合物(157mg，0.456mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.24(m,6H),2.67(q,J＝7.4Hz,2H),3.05-3.15(m,1H),3.61-3.68(m,1H),3.69-3.74(m,1H),3.86(s,3H),3.90(s,3H),3.94(dd,J＝8.4,15.0Hz,1H),4.06(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.29(d,J＝15.2Hz,1H),6.87(dd,J＝1.6,7.4,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,1H)。ESI-MSm/z345[M+H]+(4)(R)-1-溴-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(4)的方法，標(biāo)題化合物(90.0mg，0.246mmol)獲取自在實(shí)例10-(3)中獲得的化合物(157mg，0.456mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.24(m,6H),2.67(q,J＝7.3Hz,2H),2.99(dd,J＝2.6,10.6Hz,1H),3.03-3.11(m,1H),3.62(ddd,J＝1.5,10.6,12.1Hz,1H),3.66-3.76(m,1H),3.82-3.97(m,4H),4.13-4.23(m,1H),4.31(d,J＝14.6Hz,1H),6.85(dd,J＝1.7,7.5Hz,1H),7.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H)。ESI-MSm/z367[M+H]+(5)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-乙基-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(5)的方法(DME用作溶劑)，標(biāo)題化合物(22.8mg，0.058mmol)獲取自在實(shí)例10-(4)中獲得的化合物(30mg，0.082mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(t,J＝7.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.55(s,6H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),3.14-3.23(m,1H),3.33-3.40(m,1H),3.64-3.71(m,1H),3.76-3.82(m,1H),3.88(s,3H),3.92-4.00(m,1H),4.19-4.25(m,1H),4.33(d,J＝14.7Hz,1H),6.92(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,2H)。ESI-MSm/z392[M+H]+實(shí)例11(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例1-(3)的方法，標(biāo)題化合物(1.10g，2.98mmol)獲取自在實(shí)例1-(2)中獲得的化合物(1.39g，6.18mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例3-(7)中獲得的化合物(830mg，5.15mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.04-3.14(m,1H),3.68(t,J＝11.9Hz,1H),3.76-3.86(m,1H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.03(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.17(dd,J＝4.3,16.4Hz,1H),4.23-4.57(m,4H),6.94(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H)。(2)(S)-1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(858mg，2.20mmol)獲取自在實(shí)例11-(1)中獲得的化合物(1.10g，2.98mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.94-3.06(m,1H),3.08-3.16(m,1H),3.65(ddd,J＝1.4,10.9,12.3Hz,1H),3.74-3.87(m,1H),3.94(s,3H),3.99(dd,J＝8.4,14.6Hz,1H),4.23-4.40(m,2H),4.43-4.60(m,2H),6.91(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H)。(3)(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-氟甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(364mg，1.28mmol)獲取自在實(shí)例11-(2)中獲得的化合物(500mg，1.28mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(232mg，1.54mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.15-3.26(m,1H),3.38(d,J＝3.9Hz,1H),3.69(t,J＝11.7Hz,1H),3.89(d,J＝7.0Hz,1H),3.95(s,3H),4.03(d,J＝15.2Hz,1H),4.27-4.42(m,2H),4.47-4.65(m,2H),6.99(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(s,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z416[M+H]+實(shí)例12(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)吡啶-2-基)甲醇的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(53.0mg，0.133mmol)獲取自在實(shí)例1-(4)中獲得的化合物(100mg，0.269mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇(CAS編號(hào)1314135-84-6；76.0mg，0.323mmol)。ESI-MSm/z400[M+H]+(2)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在冰冷卻下，向在實(shí)例12-(1)中獲得的化合物(50.0mg，125μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(32.0μL，175μmol)。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并且進(jìn)一步攪拌13小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加飽和水性碳酸氫鈉溶液和DCM，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(9.5mg，24mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.2Hz,3H),3.17-3.26(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.95-4.03(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.30(m,2H),5.52(d,J＝46.9Hz,2H),6.94(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.52(m,2H),7.70(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H)。ESI-MSm/z402[M+H]+實(shí)例13(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-(2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(283mg，0.536mmol)獲取自在實(shí)例1-(4)中獲得的化合物(300mg，0.807mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例24中獲得的化合物(440mg，1.21mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.10-0.16(m,6H),0.92-1.02(m,9H),1.26(d,J＝6.6Hz,3H),2.54(s,3H),3.10-3.24(m,1H),3.42(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),3.61-3.72(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.92-4.04(m,1H),3.96(s,3H),4.15-4.30(m,2H),4.83(s,2H),6.91-6.97(m,1H),7.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.41-7.50(m,3H)。(2)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成在室溫下，向在實(shí)例13-(1)中獲得的化合物(360mg，0.682mmol)在THF(5.00mL)中的溶液里緩慢添加TBAF(1MTHF溶液，0.818mL，0.818mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并且添加水性氯化銨溶液。向該混合物里添加乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層連續(xù)用水以及用飽和水性氯化鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(228mg，0.551mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.3Hz,3H),2.58(s,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.6,16.3Hz,1H),3.30-3.40(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.82(m,1H),3.88(s,3H),3.88-4.03(m,1H),4.15-4.30(m,2H),4.74(s,2H),6.92(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.33(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z414[M+H]+(3)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在室溫下，向在實(shí)例13-(2)中獲得的化合物(31mg，75μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(97.0μL，0.524mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌13小時(shí)，并且向該反應(yīng)混合物里添加飽和水性碳酸氫鈉溶液和DCM。將該有機(jī)層分離并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將該生成的殘余物使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.5mg，8.4μmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.2Hz,3H),2.58(s,3H),3.16-3.25(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.29(m,2H),5.50(d,J＝47.1Hz,2H),6.94(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.48(m,3H)。ESI-MSm/z416[M+H]+實(shí)例13-A(實(shí)例13的替代方法)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(實(shí)例13)(1)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-2,6-二甲基吡啶1-氧化物的合成向在實(shí)例1-(5)中獲得的化合物(50.0mg，0.126mmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加mCPBA(按重量計(jì)75％，24.0mg，0.138mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將該混合物使用NH硅膠柱層析(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(45.0mg，0.109mmol)。ESI-MSm/z414[M+H]+(2)(R)-(4-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成將在實(shí)例13-(1)-A-(1)中獲得的化合物(45.0mg，109μmol)在乙酸酐(2mL)中的溶液在100℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在減壓下濃縮。向該生成的殘余物里添加氯仿和飽和水性碳酸氫鈉溶液，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將生成的殘余物溶解在甲醇(3mL)中并添加碳酸鉀(45.1mg，326μmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌3小時(shí)并且然后冷卻至室溫。向該反應(yīng)混合物里添加乙酸乙酯和飽和水性碳酸氫鈉溶液，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑蒸發(fā)。將該生成的殘余物連續(xù)使用NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.5mg，8.4μmol)。ESI-MSm/z414[M+H]+(3)(R)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在室溫下，向在實(shí)例13-A-(2)中獲得的化合物(31mg，75μmol)在DCM(2mL)中的溶液里添加BAST(97.0μL，0.524mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌13小時(shí)，并且然后向該反應(yīng)混合物里添加飽和水性碳酸氫鈉溶液和DCM。將該有機(jī)層分離并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該有機(jī)層在減壓下濃縮。將該生成的殘余物連續(xù)使用NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)以及硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.5mg，8.4μmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.2Hz,3H),2.58(s,3H),3.16-3.25(m,1H),3.34-3.41(m,1H),3.63-3.71(m,1H),3.75-3.83(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.97(s,3H),4.20-4.29(m,2H),5.50(d,J＝47.1Hz,2H),6.94(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.42-7.48(m,3H)。ESI-MSm/z416[M+H]+實(shí)例14(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(300mg，1.23mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲基-苯硼酸(CAS編號(hào)958451-72-4；297mg，1.47mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(142mg，0.123mmol)、水性碳酸鈉溶液(1M，2.45mL，2.45mmol)和DME(6mL)的混合物在微波輻射下在130℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且添加乙酸乙酯和飽和水性氯化銨溶液。將該有機(jī)層分離，使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將不溶物通過(guò)過(guò)濾分離，并將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(290mg，0.792mmol)。ESI-MSm/z367[M+H]+(2)(R)-1-溴-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基）-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例14-(1)中獲得的化合物(290mg，0.792mmol)在乙醇(4mL)中的溶液里添加2N水性氫氧化鈉溶液(0.317mL)。將該反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并使用5N鹽酸進(jìn)行酸化。將該混合物在減壓下濃縮，并且向該殘余物添加DMF(4mL)。向該反應(yīng)混合物里添加碳酸鉀(273mg，1.98mmol)和NBS(211mg，1.19mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。向該混合物里添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將不溶物通過(guò)過(guò)濾分離，并將該濾液濃縮。將該殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(135mg，0.349mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(d,J＝6.5Hz,3H),2.32(s,3H),2.97-3.10(m,2H),3.57-3.74(m,2H),3.92(dd,J＝8.4,14.7Hz,1H),4.14-4.23(m,2H),6.55(t,J＝73.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H)。ESI-MSm/z387[M+H]+(3)(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例14-(2)中獲得的化合物(135mg，0.349mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(73.7mg，0.488mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(20.1mg，0.017mmol)、水性碳酸鈉溶液(1M，0.697mL)，和DME(3.00mL)的混合物在微波輻射下在150℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后連續(xù)使用硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇)以及NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(104mg，0.252mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.7Hz,3H),2.35(s,3H),2.55(s,6H),3.14-3.22(m,1H),3.32-3.39(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.74-3.82(m,1H),3.94-4.01(m,1H),4.19-4.26(m,2H),6.55(t,J＝73.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,2H),7.28(dd,J＝2.3,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H)。ESI-MSm/z414[M+H]+實(shí)例15(R)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例8的方法，標(biāo)題化合物(8.1mg，0.020mmol)獲取自在實(shí)例14-(2)中獲得的化合物(24mg，0.062mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.2Hz,3H),2.35(s,3H),2.58(s,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.36(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.62-3.71(m,1H),3.74-3.84(m,1H),3.98(dd,J＝8.4,14,6Hz,1H),4.22(ddd,J＝2.3,5.1,12.1Hz,1H),4.24(d,J＝14.4Hz,1H)6.56(t,J＝73.8Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.44-7.48(m,2H),8.47-8.50(m,1H)。ESI-MSm/z400[M+H]+實(shí)例16(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，粗標(biāo)題化合物(319mg)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(200mg，0.761mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例21中獲得的化合物(484mg，1.52mmol)。ESI-MSm/z419[M+H]+.(2)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(4)的方法，標(biāo)題化合物(138mg，0.314mmol)獲取自在實(shí)例16-(1)中獲得的化合物(319mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.98-3.17(m,2H),3.62-3.70(m,1H),3.78-3.88(m,1H),3.92(s,3H),3.98-4.06(m,1H),4.24-4.63(m,4H),6.96(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.33(m,1H)。(3)(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(42mg，0.09mmol)獲取自在實(shí)例16-(2)中獲得的化合物(69.0mg，0.157mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(35.6mg，0.236mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.24(dd,J＝2.3,10.9Hz,1H),3.42(dd,J＝3.9,16.4Hz,1H),3.71(t,J＝11.5Hz,1H),3.84-3.97(m,1H),3.93(s,3H),4.06(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.28-4.66(m,4H),7.04(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.22(s,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(m,1H)。ESI-MSm/z466[M+H]+實(shí)例17(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(36mg，0.08mmol)獲取自在實(shí)例16-(2)中獲得的化合物(69mg，0.157mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(32mg，0.24mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.23(ddd,J＝2.5,11.1,16.4Hz,1H),3.37-3.46(m,1H),3.72(t,J＝11.3Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.94(s,3H),4.07(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.29-4.66(m,4H),7.04(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(dd,J＝1.2,5.1Hz,1H),7.34(dq,J＝1.3,8.4Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H)。實(shí)例18(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，標(biāo)題化合物(143mg，0.433mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(150mg，0.613mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸(CAS編號(hào)175883-62-2；122mg，0.736mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16-1.24(m,3H),2.24(s,3H),3.01-3.17(m,1H),3.56-3.76(m,2H),3.87(s,3H),3.89(s,3H),3.90-3.98(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.16-4.28(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例18-(1)中獲得的化合物(143mg，0.433mmol)在甲醇(2.0mL)/THF(2.0mL)中的溶液里添加5N水性氫氧化鈉溶液(433μL，2.16mL)，并且將該混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加5N鹽酸用于中和并將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。向該殘余物里添加DMF(2.0mL)和乙醇(2.0mL)，并向該混合物里添加碳酸鉀(59.8mg，0.433mL)和NBS(108mg，0.606mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后向該反應(yīng)混合物里添加亞硫酸鈉(510mg，4.04mL)和水。將該水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌兩次并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該溶劑在減壓下蒸發(fā)并將該殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(81.0mg，0.231mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.15-1.24(m,3H),2.24(s,3H),2.91-3.11(m,2H),3.55-3.75(m,2H),3.87(s,3H),3.83-3.96(m,1H),4.12-4.30(m,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝22,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H)。(3)(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9,-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例14-(3)的方法，標(biāo)題化合物(9.1mg，0.024mmol)獲取自在實(shí)例18-(2)中獲得的化合物(30.0mg，0.085mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(20.6mg，0.137mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.18-1.32(m,3H),2.26(s,3H),2.55(s,6H),3.09-3.24(m,1H),3.30-3.41(m,1H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.83(m,1H),3.89(s,3H),3.90-4.00(m,1H),4.15-4.32(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(s,2H),7.27(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z378[M+H]+實(shí)例19(R)-3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，標(biāo)題化合物(89.0mg，0.236mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(115mg，0.470mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例12中獲得的化合物(115mg，0.541mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.93(m,4H),1.21-1.26(m,3H),3.00-3.21(m,1H),3.56-3.76(m,2H),3.81-3.88(m,1H),3.90(s,3H),3.93-4.10(m,2H),4.16-4.24(m,2H),7.34(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝0.6,8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝0.6,1.8Hz,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(48.0mg，0.121mmol)獲取自在實(shí)例19-(1)中獲得的化合物(89.0mg，0.236mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.84-0.91(m,4H),1.21-1.26(m,3H),2.88-3.15(m,2H),3.55-3.76(m,2H),3.80-3.88(m,1H),3.89-3.98(m,1H),4.13-4.25(m,2H),7.32(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H)。(3)(R)-3-(3-氯-4-環(huán)丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(15mg，0.035mmol)獲取自在實(shí)例19-(2)中獲得的化合物(25.0mg，0.063mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(15.2mg，0.101mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.85-0.93(m,4H),1.24-1.32(m,3H),2.55(s,6H),3.11-3.24(m,1H),3.28-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.90(m,2H),3.92-4.05(m,1H),4.16-4.30(m,2H),7.21(s,2H),7.37-7.40(m,2H),7.52-7.55(m,1H)。ESI-MSm/z424[M+H]+實(shí)例20(R)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，標(biāo)題化合物(248mg，0.696mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(200mg，0.817mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例16中獲得的化合物(269mg，0.981mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69-0.92(m,4H),1.12-1.33(m,3H),2.19(s,3H),3.00-3.18(m,1H),3.58-3.80(m,3H),3.89(s,3H),3.90-3.98(m,1H),4.00-4.09(m,1H),4.15-4.31(m,2H),7.22-7.25(m,2H),7.28-7.30(m,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(115mg，0.305mmol)獲取自在實(shí)例20-(1)中獲得的化合物(248mg，0.696mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.90(m,4H),1.17-1.27(m,3H),2.19(s,3H),2.90-3.01(m,1H),3.02-3.11(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.66-3.81(m,2H),3.84-3.96(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.22-4.32(m,1H),7.17-7.31(m,3H)。(3)(R)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(2.7mg，6.7μmol)獲取自在實(shí)例20-(2)中獲得的化合物(30.0mg，0.080mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(19.2mg，0.127mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.90(m,4H),1.21-1.32(m,3H),2.21(s,3H),2.55(s,6H),3.11-3.24(m,1H),3.28-3.43(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.73-3.86(m,2H),3.88-4.03(m,1H),4.16-4.35(m,2H),7.22(s,2H),7.25-7.28(m,2H),7.29-7.32(m,1H)。ESI-MSm/z404[M+H]+實(shí)例21(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，標(biāo)題化合物(177mg，0.458mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(150mg，0.613mmol)和2-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(CAS編號(hào)1310949-92-8；224mg，0.736mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16-1.30(m,3H),3.01-3.22(m,1H),3.59-3.77(m,2H),3.90(s,3H),3.95-4.11(m,2H),4.14-4.28(m,2H),6.60(t,J＝72.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(98.0mg，0.240mmol)獲取自在實(shí)例21-(1)中獲得的化合物(177mg，0.458mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.13-1.34(m,3H),2.91-3.03(m,1H),3.04-3.16(m,1H),3.56-3.79(m,2H),3.89-4.03(m,1H),4.14-4.25(m,2H),6.59(t,J＝72.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.62(d,J＝1.9Hz,1H)。(3)(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例17的方法，標(biāo)題化合物(13.8mg，0.033mmol)獲取自在實(shí)例21-(2)中獲得的化合物(30.0mg，0.074mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(15.1mg，0.110mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.38(m,3H),2.59(s,3H),3.12-3.29(m,1H),3.31-3.43(m,1H),3.61-3.72(m,1H),3.74-3.87(m,1H),3.96-4.08(m,1H),4.16-4.28(m,2H),6.60(t,J＝72.9Hz,1H),7.28(brd,J＝5.2Hz,1H),7.36(brd,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.44(brs,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.2Hz,1H)。ESI-MSm/z420[M+H]+實(shí)例22(S)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例14-(1)的方法，標(biāo)題化合物(107mg，0.286mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(200mg，0.761mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例16中獲得的化合物(251mg，0.914mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73-0.87(m,4H),2.18(s,3H),2.97-3.19(m,1H),3.63-3.72(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.90(s,3H),3.96-4.06(m,1H),4.12-4.20(m,1H),4.24-4.64(m,4H),7.22-7.27(m,2H),7.29-7.32(m,1H)。(2)(S)-1-溴-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(75.0mg，0.190mmol)獲取自在實(shí)例22-(1)中獲得的化合物(107mg，0.286mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72-0.87(m,4H),2.18(d,J＝0.8Hz,3H),2.94-3.18(m,2H),3.57-3.70(m,1H),3.71-3.88(m,2H),3.91-4.05(m,1H),4.20-4.63(m,4H),7.24(d,J＝1.4Hz,2H),7.28(qd,J＝0.8,1.4Hz,1H)。(3)(S)-3-(4-環(huán)丙氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例14-(3)的方法，標(biāo)題化合物(12.0mg，0.028mmol)獲取自在實(shí)例22-(2)中獲得的化合物(26mg，0.066mmol)和2.6-二甲基吡啶-4-硼酸(15.9mg，0.105mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70-0.93(m,4H),2.20(s,3H),2.55(s,6H),3.12-3.29(m,1H),3.33-3.45(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.75-3.94(m,2H),3.97-4.09(m,1H),4.23-4.66(m,4H),7.22(s,2H),7.25-7.35(m,3H)。ESI-MSm/z422[M+H]+實(shí)例23(R)-3-(4-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-(4-(1-溴-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酮的合成根據(jù)生產(chǎn)實(shí)例14-(1)和18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(79.4mg，0.209mmol)獲取自1-(2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)乙酮(CAS編號(hào)638214-65-0；293mg，1.06mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(173mg，0.707mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.2Hz,3H),2.64(s,3H),2.99(ddd,J＝2.7,10.9,16.4Hz,1H),3.09(ddd,J＝1.6,4.3,16.4Hz,1H),3.62(ddd,J＝1.4,10.6,12.2Hz,1H),3.67-3.76(m,1H),3.95(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),3.97(s,3H),4.19(ddd,J＝2.7,3.9,12.5Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),6.93(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z379,381[M+H]+401,403[M+Na]+(2)(R)-1-(4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-甲氧基苯基)乙酮的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)，標(biāo)題化合物(35mg，0.086mmol)獲取自在實(shí)例23-(1)中獲得的化合物(39mg，0.10mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.27(d,J＝6.6Hz,3H),2.56(s,6H),2.65(d,J＝0.8Hz,3H),3.19(ddd,J＝2.3,10.9,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.5,16.2Hz,1H),3.67(t,J＝11.5Hz,1H),3.75-3.85(m,1H),3.96-4.05(m,1H),3.99(s,3H),4.23(ddd,J＝2.3,4.3,12.5Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),7.22(s,2H),7.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z406[M+H]+,428[M+Na]+(3)(R)-3-(4-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在-78℃，向在實(shí)例23-(2)中獲得的化合物(35mg，0.073mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加DAST(23μL，0.17mmol)。將該反應(yīng)混合物加溫至室溫并且攪拌16小時(shí)，并且然后添加DCE(1mL)和BAST(0.080mL，0.43mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至80℃并且攪拌2小時(shí)，并且然后添加BAST(0.20mL，1.1mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)，并且然后添加BAST(0.50mL，2.7mmol)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)，然后冷卻至室溫，并且然后通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將該生成的化合物連續(xù)使用硅薄層層析法(乙酸乙酯)以及NH硅膠薄層層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.4mg，0.0080mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.2Hz,3H),2.03(t,J＝18.7Hz,3H),2.63(s,6H),3.21(ddd,J＝2.3,10.7,16.2Hz,1H),3.38(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.68(t,J＝11.1Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.00(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.30(d,J＝14.8Hz,1H),7.00(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.30(s,2H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z428[M+H]+實(shí)例24(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(600mg，2.45mmol)、在生產(chǎn)實(shí)例21中獲得的化合物(1.56g，4.90mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(283mg，0.245mmol)、水性碳酸鈉溶液(2M，4.9mL)，和DME(15mL)的混合物在微波輻射下在130℃攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后添加乙酸乙酯和飽和水性氯化銨溶液。將不溶物通過(guò)Celite(商標(biāo))過(guò)濾出并將該生成的濾液的有機(jī)層進(jìn)行分離。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(982mg，2.45mmol)。ESI-MSm/z401[M+H]+(2)(R)-1-溴-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例24-(1)中獲得的化合物(982mg，2.45mmol)在乙醇(10.0mL)中的溶液里添加5N水性氫氧化鈉溶液(0.981mL)。將該反應(yīng)混合物加熱并且在45℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后添加5N鹽酸(0.98mL)用于中和。將不溶物過(guò)濾出，然后將該濾液在減壓下濃縮，并且然后向該生成的殘余物里添加DMF(5mL)。向該反應(yīng)混合物里添加碳酸鉀(678mg，4.91mmol)和NBS(480mg，2.70mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌14小時(shí)。向該混合物里添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(640mg，1.52mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24(d,J＝6.3Hz,3H),2.94-3.12(m,2H),3.58-3.66(m,1H),3.67-3.76(m,1H),3.93(s,3H),3.94-3.99(m,1H),4.15-4.22(m,1H),4.23-4.30(m,1H),6.83-6.93(m,1H),7.20-7.24(m,1H),7.27-7.33(m,1H)。(3)(R)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例24-(2)中獲得的化合物(640mg，1.52mmol)、2-甲基吡啶-4-硼酸(312mg，2.28mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(176mg，0.152mmol)、水性碳酸鈉溶液(2M，3.04mL，6.08mmol)，和DME(10mL)的混合物在微波輻射下在150℃攪拌30小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且添加乙酸乙酯和飽和水性氯化銨溶液用于分離。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物連續(xù)使用NH硅膠柱層析法(庚烷-乙酸乙酯)以及硅膠柱層析法(甲醇-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(152mg，0.351mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.3Hz,3H),2.59(s,3H),3.16-3.26(m,1H),3.33-3.42(m,1H),3.64-3.73(m,1H),3.76-3.85(m,1H),3.95(s,3H),3.96-4.05(m,1H),4.19-4.32(m,2H),6.95-7.00(m,1H),7.25-7.36(m,3H),7.45-7.48(m,1H),8.47-8.52(m,1H)。ESI-MSm/z434[M+H]+。實(shí)例25(R)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例7-(5)的方法，標(biāo)題化合物(6.7mg，0.015mmol)獲取自在實(shí)例24-(2)中獲得的化合物(19mg，0.045mmol)和2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(14mg，0.093mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.2Hz,3H),2.56(s,6H),3.19(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.67(t,J＝11.3Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),3.94(s,3H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,4.7,12.5Hz,1H),4.27(d,J＝14.8Hz,1H),6.97(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.22(s,2H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.2,8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z448[M+H]+。實(shí)例26(S)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-6-氟甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(13.3mg，0.033mmol)獲取自在實(shí)例11-(2)中獲得的化合物(30.0mg，0.077mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(21.1mg，0.154mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.59(s,3H),3.15-3.28(m,1H),3.41(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.70(t,J＝11.5Hz,1H),3.84-3.93(m,1H),3.95(s,3H),4.04(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.26-4.44(m,2H),4.47-4.64(m,2H),6.96-7.03(m,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.51(m,2H),8.50(d,J＝5.5Hz,1H)。ESI-MSm/z402[M+H]+實(shí)例27(S)-3-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在DME(3.09mL)中的在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(203mg，0.773mmol)、4-二氟甲氧基-3-甲基-苯硼酸(234mg，1.16mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(89mg，0.077mmol)、和水性碳酸鈉溶液(1M，1.47mL)的混合物在微波輻射下在130℃攪拌30分鐘。向該混合物里添加乙酸乙酯和水性氯化鈉溶液。將該有機(jī)層分離。將該水層使用乙酸乙酯萃取三次，然后將該生成的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(281mg，0.731mmol)。ESI-MSm/z385[M+H]+(2)(S)-1-溴-3-(4-二氟甲氧基-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例27-(1)中獲得的化合物(281mg，0.731mmol)和5N水性氫氧化鈉溶液(0.731mL，3.66mmol)在THF(1.8mL)-甲醇(1.8mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物使用鹽酸進(jìn)行中和。將該混合物在減壓下濃縮并且將生成的殘余物與甲苯進(jìn)行共沸。向該殘余物添加DMF(3.6mL)、乙醇(3.6mL)、碳酸鉀(101mg，0.731mmol)，和NBS(260mg，1.46mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加亞硫酸鈉并在減壓下將乙醇蒸發(fā)。向該生成的溶液里添加乙酸乙酯，并且然后將該混合物使用水洗滌五次并且然后使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(140mg，0.346mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.33(s,3H),3.02(ddd,J＝2.7,10.9,16.4Hz,1H),3.12(ddd,J＝1.2,3.5,16.4Hz,1H),3.65(dt,J＝1.2,11.7Hz,1H),3.74-3.86(m,1H),4.00(dd,J＝8.8,14.6Hz,1H),4.23-4.30(m,1H),4.40(ddd,J＝6.6,9.4,46.9Hz,1H)4.51(ddd,J＝4.7,9.8,46.1Hz,1H),4.53(d,J＝14.8Hz,1H),6.55(t,J＝73.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H)。ESI-MSm/z405,407[M+H]+427,429[M+Na]+(3)(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例27-(2)中獲得的化合物(28mg，0.069mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(20.9mg，0.138mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(8.0mg，0.0069mmol)、水性碳酸鈉溶液(1M，0.35mL)，和DME(0.70mL)的混合物在微波輻射下在150℃攪拌30分鐘。向該混合物里添加乙酸乙酯，然后將該混合物通過(guò)硅膠墊(NH硅膠)進(jìn)行過(guò)濾，并且然后將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(21.0mg，0.049mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),2.56(s,6H),3.21(ddd,J＝2.7,11.3,16.4Hz,1H),3.41(dd,J＝3.9,16.0Hz,1H),3.70(t,J＝11.3Hz,1H),3.83-3.94(m,1H),4.05(d,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.46(m,2H),4.55(ddd,J＝5.1,9.8,46.5Hz,1H),4.55(d,J＝14.8Hz,1H),6.56(t,J＝73.4Hz,1H),7.17-7.21(m,1H),7.21(s,2H),7.33(d,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H)。ESI-MSm/z432[M+H]+實(shí)例28(S)-3-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-1-溴-3-(4-二氟甲基-3-甲氧基苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例27-(1)和27-(2)的方法，標(biāo)題化合物(107mg，0.264mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(140mg，0.533mmol)和2-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(CAS編號(hào)1310949-77-9；267mg，0.940mmol)。ESI-MSm/z405,407[M+H]+427,429[M+Na]+(2)(S)-3-(4-(二氟甲基)-3-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例27-(3)的方法，標(biāo)題化合物(16mg，0.037mmol)獲取自在實(shí)例28-(1)中獲得的化合物(21mg，0.052mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.22(ddd,J＝2.3,10.9,16.4Hz,1H),3.42(dd,J＝3.7,16.2Hz,1H),3.71(t,J＝11.3Hz,1H),3.84-3.96(m,1H),3.93(s,3H),4.06(dd,J＝8.6,14.8,1H),4.28-4.66(m,4H),6.98(t,J＝55.5Hz,1H),7.10-7.25(m,4H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z432[M+H]+實(shí)例29(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在DME(3.08mL)中的在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(202mg，0.769mmol)、2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(CAS編號(hào)1004775-33-0；465mg，1.54mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(89mg，0.077mmol)、和水性碳酸鈉溶液(1M，1.46mL)的混合物在微波輻射下在130℃攪拌30分鐘。將乙酸乙酯和氯化鈉添加到該混合物中。將該有機(jī)層分離。將該水層使用乙酸乙酯萃取四次，并且然后將該生成的有機(jī)層用無(wú)水硫酸納干燥并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得粗標(biāo)題化合物(391mg)。ESI-MSm/z403[M+H]+(2)(S)-1-溴-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例29-(1)中獲得的化合物(391mg)和5N水性氫氧化鈉溶液(0.972mL)在THF(2.4mL)/甲醇(2.4mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物使用鹽酸進(jìn)行中和。將該混合物在減壓下濃縮并且將生成的殘余物與甲苯共沸。在室溫下，向該殘余物添加DMF(2.4mL)、乙醇(2.4mL)、碳酸鉀(134mg，0.972mmol)，和NBS(346mg，1.94mmol)。在室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加NBS(346mg，1.94mmol)并且然后將該混合物攪拌5小時(shí)。向該反應(yīng)混合物里添加亞硫酸鈉并在減壓下將乙醇蒸發(fā)。向該生成的溶液里添加乙酸乙酯，并且將該混合物使用水洗滌五次并且然后使用飽和水性氯化鈉溶液洗滌。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(179mg，0.423mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.06(ddd,J＝2.7,10.9,16.0Hz,1H),3.14(ddd,J＝1.6,3.9,16.4Hz,1H),3.66(ddd,J＝1.4,10.9,12.3Hz,1H),3.79-3.89(m,1H),3.95(s,3H),4.02(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.25-4.42(m,2H),4.53(ddd,J＝4.7,9.4,46.1Hz,1H),4.59(d,J＝15.6Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z423,425[M+H]+445,447[M+Na]+(3)(S)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例29-(2)中獲得的化合物(26mg，0.061mmol)、2,6-二甲基-吡啶-4-硼酸(18.6mg，0.123mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(7.1mg，0.0061mmol)、水性碳酸鈉溶液(1M，0.40mL)，和DME(0.80mL)的混合物在微波輻射下在150℃攪拌30分鐘。向該混合物里添加乙酸乙酯，并且然后將該混合物通過(guò)一種硅膠墊(NH硅膠)進(jìn)行過(guò)濾，并且然后在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得該標(biāo)題化合物(17.3mg，0.038mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.57(s,6H),3.21(ddd,J＝2.7,11.3,16.4Hz,1H)3.42(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.71(t,J＝11.7Hz,1H),3.87-3.99(m,1H),3.97(s,3H),4.07(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.47(m,2H),4.57(ddd,J＝4.5,9.6,46.1Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,2H),7.26(s,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H)。ESI-MSm/z450[M+H]+實(shí)例30(R)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-(4-(3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(7.1mg，0.015mmol)獲取自在實(shí)例24-(2)中獲得的化合物(39mg，0.093mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例23中獲得的化合物(37.7mg，0.185mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.20(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.1,16.2Hz,1H),3.67(t,J＝11.3Hz,1H),3.76-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.23(ddd,J＝2.3,5.1,12.5Hz,1H),4.28(d,J＝14.8Hz,1H),4.75(s,2H),6.97(dd,2.0,8.2Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.31-7.40(m,2H)。ESI-MSm/z464[M+H]+(2)(R)-1-(2-(氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在-78℃，向在實(shí)例30-(1)中獲得的化合物(7.1mg，0.015mmol)在DCM(1.0mL)中的溶液里添加DAST(12μL，0.091mmol)。將該反應(yīng)溶液加溫至室溫，攪拌16小時(shí)并且然后通過(guò)一種硅膠墊(NH硅膠)過(guò)濾。在減壓下將該濾液濃縮并然后將該生成的殘余物通過(guò)硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.5mg，0.0075mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.58(s,3H),3.22(ddd,J＝2.3,10.7,16.2Hz,1H),3.38(dd,J＝4.7,16.4Hz,1H),3.68(dd,J＝10.5,11.7Hz,1H),3.75-3.84(m,1H),3.95(s,3H),4.01(dd,J＝8.2,14.8Hz,1H),4.24(ddd,J＝2.3,4.7,12.1Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),5.49(d,J＝46.9Hz,2H),6.98(dd,2.0,8.6Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.43(s,1H),7.46(s,1H)。ESI-MSm/z466[M+H]+488[M+Na]+實(shí)例31(S)-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-1-(2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，粗標(biāo)題化合物(148mg，0.255mmol)獲取自在實(shí)例29-(2)中獲得的化合物(140mg，0.331mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例24-(2)中獲得的化合物(162mg，0.446mmol)。ESI-MSm/z580[M+H]+(2)(S)-(4-(6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-基)-6-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成在室溫下，向在實(shí)例31-(1)中獲得的化合物(144mg，0.248mmol)在THF(3mL)中的溶液里添加TBAF(1MTHF溶液，0.373mL，0.373mmol)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后添加乙酸乙酯和水，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌并用無(wú)水硫酸鎂干燥。將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(88.0mg，0.189mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.60(s,3H),3.17-3.29(m,1H),3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.71(t,J＝12.0Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.97(s,3H),4.08(dd,J＝8.0,16.0Hz,1H),4.28-4.66(m,4H),4.76(s,2H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.27(s,1H),7.33(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H)。(3)(S)-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在室溫下，向在實(shí)例31-(2)中獲得的化合物(60.0mg，0.129mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液里添加DMPI(82.0mg，0.193mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并且然后添加飽和水性硫代硫酸鈉溶液，飽和水性碳酸氫鈉溶液以及乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物溶解在DCM(2.5mL)中并在-20℃向其中逐滴添加DAST(0.043mL，0.32mmol)。將該混合物緩慢加溫至室溫，攪拌3小時(shí)，并且向該反應(yīng)混合物里添加冰水、飽和水性碳酸氫鈉溶液，以及乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，并且然后用無(wú)水硫酸鎂干燥，將該干燥劑過(guò)濾出，并且然后將該溶劑在減壓下蒸發(fā)。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(55.3mg，0.114mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63(s,3H),3.22-3.32(m,1H),3.42(dd,J＝4.0,16.0Hz,1H),3.72(t,J＝11.1Hz,1H),3.87-3.96(m,1H),3.97(s,3H),4.09(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.29-4.66(m,4H),6.64(t,J＝56.0Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H),7.63(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H)。ESI-MSm/z486[M+H]+。實(shí)例32(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-甲基3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成將在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(470mg，1.92mmol)、在生產(chǎn)實(shí)例13中獲得的化合物(688mg，2.31mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(166mg，0.144mmol)、水性碳酸鈉溶液(2M，1.92mL)和DME(7.5mL)的混合物在微波輻射下在130℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加乙酸乙酯和水，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(460mg，1.21mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.26(m,3H),3.02-3.17(m,1H),3.54(s,3H),3.59-3.77(m,2H),3.90(s,3H),3.92-4.09(m,2H),4.16-4.24(m,2H),5.31(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H)。(2)(R)-1-溴-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例32-(1)中獲得的化合物(460mg，1.21mmol)溶解在THF(5mL)和甲醇(5mL)中，并且添加5N水性氫氧化鈉溶液(1.21mL，6.04mmol)。在室溫下將該混合物攪拌15小時(shí)，使用5N鹽酸中和，并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物溶解在乙醇(5mL)和DMF(5mL)中，添加碳酸鉀(167mg，1.21mmol)和NBS(301mg，1.69mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中添加亞硫酸鈉(1.22g，9.66mmol)，水，和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將該殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(240mg，0.597mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20-1.26(m,3H),2.91-3.01(m,1H),3.02-3.14(m,1H),3.54(s,3H),3.56-3.77(m,2H),3.84-4.01(m,1H),4.10-4.28(m,2H),5.30(s,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H)。(3)(R)-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例32-(2)中獲得的化合物(200mg，0.498mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-硼酸(120mg，0.797mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(43.2mg，0.0370mmol)、水性碳酸鈉溶液(2M，0.80mL)，和DME(1.7mL)的混合物在微波輻射下在120℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該生成的有機(jī)層使用飽和水性氯化鈉溶液進(jìn)行洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化。將該生成物使用硅膠層析法(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)一步純化，以獲得該標(biāo)題化合物(175mg，0.409mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.32(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.25(m,1H),3.29-3.40(m,1H),3.55(s,3H),3.60-3.71(m,1H),3.73-3.85(m,1H),3.91-4.04(m,1H),4.17-4.28(m,2H),5.31(s,2H),7.20(s,2H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H)。(4)(R)-2-氯-4-[1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基]苯酚的合成將在實(shí)例32-(3)中獲得的化合物(175mg，0.409mmol)溶解在甲醇(8mL)中，并在室溫下添加5N鹽酸(0.818mL，4.09mmol)，并將該混合物在70℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，并且然后在減壓下蒸發(fā)甲醇。向該殘余物里添加乙酸乙酯和水并將該生成的固體通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行收集。將該生成的固體在減壓下干燥，以獲得粗標(biāo)題化合物(360mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.29(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.24(m,1H),3.29-3.40(m,1H),3.59-3.85(m,2H),3.90-4.04(m,1H),4.16-4.27(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(s,2H),7.27(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H)。(5)(R)-3-(3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將在實(shí)例32-(4)中獲得的化合物的粗產(chǎn)物(69mg)、二氟氯乙酸鈉(29.8mg，0.195mmol)、碳酸銫(33.1mg，0.102mmol)，和水(35.2μL，1.95mmol)的在DMF(0.30mL)中混合物在80℃攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且然后添加水和乙酸乙酯，以分離該有機(jī)層。將該有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，并且在減壓下將該溶劑濃縮。將該生成的殘余物連續(xù)使用NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)以及硅膠薄層層析法(乙酸乙酯/甲醇)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(6.7mg，0.015mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.35(m,3H),2.56(s,6H),3.11-3.28(m,1H),3.29-3.43(m,1H),3.60-3.72(m,1H),3.73-3.88(m,1H),3.93-4.08(m,1H),4.14-4.29(m,2H),6.60(t,J＝73.0Hz,1H),7.19(s,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H)。ESI-MSm/z434[M+H]+實(shí)例33(R)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成將碳酸銫(34.0mg，0.104mmol)添加到在實(shí)例32-(4)中獲得的化合物(46mg)、硫酸二甲酯(9.86μL，0.104mmol)、和DMF(0.3mL)的混合物里，并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用DCM稀釋并將生成的固體通過(guò)過(guò)濾分離。將該濾液在減壓下濃縮并將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(8.1mg，0.020mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23-1.35(m,3H),2.55(s,6H),3.10-3.24(m,1H),3.28-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.85(m,1H),3.89-4.05(m,1H),3.97(s,3H),4.16-4.29(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.38(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z398[M+H]+實(shí)例34(R)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例33的方法，標(biāo)題化合物(10.6mg，0.026mmol)獲取自在實(shí)例32-(4)中獲得的化合物(46mg)和碘乙烷(8.33μL，0.104mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22-1.33(m,3H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H),2.55(s,6H),3.10-3.25(m,1H),3.29-3.42(m,1H),3.59-3.72(m,1H),3.72-3.84(m,1H),3.91-4.04(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.17-4.28(m,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(s,2H),7.35(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z412[M+H]+實(shí)例35(R)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成向在實(shí)例32-(4)中獲得的化合物(46mg)、2-溴丙烷(9.78μL，0.104mmol)，和DMF(0.3mL)的混合物里添加碳酸銫(50.9mg，0.156mmol)。將該反應(yīng)混合物在100℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且然后使用DCM稀釋。將產(chǎn)生的不溶物通過(guò)過(guò)濾分離，并將該濾液在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(12.0mg，0.028mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.24-1.30(m,3H),1.42(d,J＝6.1Hz,6H),2.55(s,6H),3.09-3.25(m,1H),3.29-3.42(m,1H),3.59-3.71(m,1H),3.72-3.86(m,1H),3.88-4.04(m,1H),4.15-4.29(m,2H),4.63(sep,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(s,2H),7.35(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z426[M+H]+實(shí)例36(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(S)-甲基3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-1-羧酸酯的合成根據(jù)實(shí)例32-(1)的方法，標(biāo)題化合物(760mg，1.91mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例9中獲得的化合物(600mg，2.28mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例13中獲得的化合物(818mg，2.74mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.00-3.17(m,1H),3.54(s,3H),3.62-3.72(m,1H),3.73-3.86(m,1H),3.91(s,3H),3.99-4.10(m,1H),4.12-4.21(m,1H),4.23-4.66(m,4H),5.30(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H)。(2)(S)-1-溴-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例32-(2)的方法，標(biāo)題化合物(530mg，1.26mmol)獲取自在實(shí)例36-(1)中獲得的化合物(760mg，1.91mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.85-3.18(m,2H),3.54(s,3H),3.59-3.70(m,1H),3.73-3.87(m,1H),3.95-4.09(m,1H),4.19-4.63(m,4H),5.30(s,2H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H)。(3)(S)-3-(3-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例32-(3)的方法，標(biāo)題化合物(154mg，0.345mmol)獲取自在實(shí)例36-(2)中獲得的化合物(200mg，0.477mmol)和2,6-二甲基吡啶-4-硼酸(115mg，0.762mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.11-3.30(m,1H),3.33-3.48(m,1H),3.55(s,3H),3.62-3.77(m,1H),3.79-3.95(m,1H),3.99-4.11(m,1H),4.24-4.69(m,4H),5.31(s,2H),7.20(s,2H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.35(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H)。(4)(S)-2-氯-4-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)苯酚的合成根據(jù)實(shí)例32-(4)的方法，粗標(biāo)題化合物(330mg)獲取自在實(shí)例36-(3)中獲得的化合物(154mg，0.345mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.14-3.28(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.62-3.76(m,1H),3.78-3.94(m,1H),3.98-4.09(m,1H),4.24-4.67(m,4H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(s,2H),7.30(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H)。(5)(S)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例33的方法，標(biāo)題化合物(5.1mg，0.012mmol)獲取自在實(shí)例36-(4)中獲得的化合物(48mg)和硫酸二甲酯(9.42μL，0.100mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.56(s,6H),3.14-3.29(m,1H),3.33-3.44(m,1H),3.62-3.76(m,1H),3.79-3.92(m,1H),3.97(s,3H),4.00-4.10(m,1H),4.25-4.67(m,4H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.39(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z416[M+H]+實(shí)例37(S)-3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例33的方法，標(biāo)題化合物(8.8mg，0.020mmol)獲取自在實(shí)例36-(4)中獲得的化合物(48mg)和碘乙烷(7.96μL，0.100mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(t,J＝7.0Hz,3H),2.56(s,6H),3.11-3.29(m,1H),3.33-3.46(m,1H),3.60-3.77(m,1H),3.79-3.94(m,1H),3.98-4.10(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.24-4.66(m,4H),7.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.36(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.1Hz,1H)。ESI-MSm/z430[M+H]+實(shí)例38(S)-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(氟甲基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例35的方法，標(biāo)題化合物(14.0mg，0.032mmol)獲取自在實(shí)例36-(4)中獲得的化合物(48mg)和2-溴丙烷(9.35μL，0.100mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42(d,J＝6.1Hz,6H),2.56(s,6H),3.11-3.29(m,1H),3.33-3.48(m,1H),3.63-3.75(m,1H),3.78-3.95(m,1H),3.98-4.11(m,1H),4.24-4.63(m,4H),4.64(sep,J＝6.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(s,2H),7.36(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.57(d,J＝2.2Hz,1H)。ESI-MSm/z444[M+H]+實(shí)例39(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成(1)(R)-1-溴-3-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例27-(1)和18-(2)的方法，標(biāo)題化合物(101mg，0.217mmol)獲取自在生產(chǎn)實(shí)例19中獲得的化合物(370mg，1.02mmol)和在生產(chǎn)實(shí)例8-(3)中獲得的化合物(125mg，0.511mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.23(d,J＝6.6Hz,3H),2.97(ddd,J＝2.7,10.5,16.0Hz,1H),3.07(ddd,J＝1.2,3.9,16.0Hz,1H),3.40(s,3H),3.61(ddd,J＝1.6,10.5,12.5Hz,1H),3.67-3.79(m,1H),3.94(dd,J＝8.4,14.6Hz,1H),4.14-4.27(m,2H),4.63-4.73(m,2H),4.74(s,2H),7.28-7.37(m,1H),7.43(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H)。ESI-MSm/z465,467[M+H]+487,489[M+Na]+(2)(R)-3-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例1-(5)的方法，標(biāo)題化合物(46.8mg，0.098mmol)獲取自在實(shí)例39-(1)中獲得的化合物(50.0mg，0.107mmol)和2-甲基吡啶-4-硼酸(29.4mg，0.215mmol)。ESI-MSm/z478[M+H]+(3)(R)-(5-(6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇的合成將在實(shí)例39-(2)中獲得的化合物(46.8mg，0.098mmol)和CSA(68.3mg，0.294mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液進(jìn)行攪拌并且在回流下加熱4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加TEA(0.1mL)，并且然后將該混合物在減壓下濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)一種硅膠墊(NH硅膠)過(guò)濾并且然后在減壓下將該洗脫液濃縮。將該生成的殘余物通過(guò)NH硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(25.2mg，0.058mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.20(ddd,J＝2.3,10.5,16.4Hz,1H),3.36(dd,J＝3.9,15.6,1H),3.59-3.73(m,1H),3.74-3.87(m,1H),4.00(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.18-4.32(m,2H),4.80(s,2H),7.29-7.38(m,2H),7.43-7.52(m,2H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),8.49(d,J＝4.7Hz,1H)。ESI-MSm/z434[M+H]+(4)(R)-3-(3-(氟甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-6-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成在冰冷卻下，向在DCM(1.0mL)中的在實(shí)例39-(3)中獲得的化合物(21.3mg，0.049mmol)和TEA(69μL，0.50mmol)的溶液里添加DAST(0.033mL，0.25mmol)。將該反應(yīng)溶液加熱至室溫，攪拌20小時(shí)，并且然后通過(guò)一種硅膠墊(NH硅膠)過(guò)濾。將該生成的溶液在減壓下濃縮并且將殘余物連續(xù)使用硅膠薄層層析法(乙酸乙酯)以及NH硅膠薄層層析法(正庚烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化，以獲得標(biāo)題化合物(3.0mg，0.0069mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.59(s,3H),3.21(ddd,J＝2.3,10.5,16.0Hz,1H),3.37(dd,J＝4.3,16.0Hz,1H),3.68(t,J＝11.1Hz,1H),3.76-3.87(m,1H),4.03(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.19-4.28(m,2H),5.55(d,J＝46.9Hz,2H),7.29(dd,J＝1.4,5.3Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),7.45(s,1H),7.58(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。ESI-MSm/z436[M+H]+實(shí)例40(S)-3-(4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基)-6-(氟甲基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例39-(2)的方法，標(biāo)題化合物(18mg，0.043mmol)獲取自在實(shí)例27-(2)中獲得的化合物(28mg，0.069mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.35(s,3H),2.59(s,3H),3.22(ddd,J＝2.3,10.9,16.0Hz,1H),3.41(dd,J＝3.7,16.2Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.83-3.95(m,1H),4.06(dd,J＝8.6,14.8Hz,1H),4.28-4.46(m,2H),4.55(ddd,J＝4.7,9.8,46.1Hz,1H),4.56(d,J＝14.8Hz,1H),6.57(t,J＝73.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(dd,J＝1.4,4.9Hz,1H),7.33(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.45-7.48(m,2H),8.50(d,J＝5.1Hz,1H)。ESI-MSm/z418[M+H]+實(shí)例41(S)-6-(氟甲基)-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,8,9-四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓的合成根據(jù)實(shí)例39-(2)的方法，標(biāo)題化合物(13mg，0.030mmol)獲取自在實(shí)例29-(2)中獲得的化合物(26mg，0.061mmol)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.60(s,3H)3.19-3.29(m,1H)3.42(dd,J＝4.3,16.4Hz,1H),3.72(t,J＝11.9Hz,1H),3.86-4.00(m,4H)4.08(dd,J＝9.0,14.8Hz,1H),4.28-4.47(m,2H),4.48-4.66(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.52(d,J＝5.1Hz,1H)。ESI-MSm/z436[M+H]+每個(gè)在表1至表7中描述的每個(gè)化合物根據(jù)以上描述的任何實(shí)例的一種或多種方法合成。[表1][表2][表3][表4][表5][表6][表7]實(shí)例RR1R2R3R4ESI-MS編號(hào)[M+H]+236CH3OCHF2CH2FHCH3418237CH3OCHF2CH2OHHCH3416238CH3ClCH2FCH3CH3400239CH3OCH2CH2FClCH3CH3430240CH3CF2CH3OCH3HCH3414241CH3OCH2CH3CH3CH3CH3392242CH3OCH(CH3)2CH3CH3CH3406243CH2FOCH2CH3CH3CH3CH3410244CH2FOCH(CH3)2CH3CH3CH3424245CH2FOCH3CH3CH3CH3396測(cè)試實(shí)例1：對(duì)mGluR2的親和性(穩(wěn)定表達(dá)人類(lèi)代謝型谷氨酸受體2(mGluR2)的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜級(jí)分的制備)在37℃在5％CO2下，將穩(wěn)定表達(dá)人類(lèi)mGluR2和人類(lèi)谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC1A3的HEK293細(xì)胞培養(yǎng)在具有10％胎牛血清的達(dá)爾伯克氏改良伊格爾氏培養(yǎng)基(Dulbecco'smodifiedEagle'smedium)中(50單位/mL的青霉素，50μg/mL的鏈霉素，60μg/mL的遺傳霉素，400μg/mL的潮霉素B和2mM的谷氨酰胺)。將融合的細(xì)胞培養(yǎng)物用PBS(-)洗滌兩次，并且然后用細(xì)胞刮棒刮掉，并且在4℃和1500rpm經(jīng)受離心分離5分鐘以用于收集細(xì)胞。將離心的沉淀物(細(xì)胞沉淀物)在包含10mMEDTA的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)中進(jìn)行均勻化并且在4℃和1500xg經(jīng)受離心30分鐘。將該上清液(溶解的級(jí)分)在4℃和40,000xg經(jīng)受離心分離30分鐘，并且因此，收獲不溶解的級(jí)分。在用包含10mMEDTA的20mMHEPES緩沖液(pH7.4)另外地離心洗滌該獲得的級(jí)分之后，將該沉淀物用包含0.1mMEDTA的20mMHEPES緩沖液進(jìn)行離心懸浮，并且通過(guò)在4℃和40,000xg離心分離30分鐘而獲得細(xì)胞膜級(jí)分。將由此收獲的細(xì)胞膜級(jí)分以3mg/mL的蛋白質(zhì)濃度懸浮在包含0.1mMEDTA的20mMHEPES緩沖液中，將其在-80℃貯存。([35S]GTPγS結(jié)合測(cè)定)將如以上描述制備的冰凍細(xì)胞膜級(jí)分在使用之前解凍，并將該生成物使用緩沖液稀釋以用于結(jié)合測(cè)定(終濃度：20mMHEPES，100mMNaCl，1mMMgCl2，3μMGDP，300μg/mL皂苷，0.1％BSA)。向在平皿上的包含1.8μg至3μg/測(cè)定膜蛋白的細(xì)胞膜級(jí)分添加每個(gè)實(shí)例的化合物，隨后在室溫下孵育30分鐘。此后，對(duì)其添加谷氨酸(以10μM的終濃度)，在室溫下孵育15分鐘，并且此后，對(duì)其添加[35S]GTPγS(以0.8kBq的終濃度)和588μgWGA-SPA珠，隨后在室溫下孵育1小時(shí)。孵育后，將該平皿在2,500rpm和室溫下經(jīng)受離心分離，并且然后，使用酶報(bào)告分析儀測(cè)量膜細(xì)胞結(jié)合放射活性。通過(guò)在谷氨酸的缺失下實(shí)施以上描述反應(yīng)獲得的[35S]GTPγS結(jié)合量定義為非特異性結(jié)合，并且與在谷氨酸存在下獲得的[35S]GTPγS結(jié)合量的不同定義為特異性結(jié)合?；谠诟鱾€(gè)實(shí)例的化合物的不同濃度處抑制特異性結(jié)合的比率，獲得了抑制曲線?；谶@些抑制曲線計(jì)算特異性[35S]GTPγS結(jié)合量被抑制50％(IC50值)時(shí)的各個(gè)實(shí)例的化合物的濃度并且顯示在表8和表9中。[表8][表9]測(cè)試實(shí)例2：大鼠中的新穎物體識(shí)別(NOR)測(cè)試使用六周大的雄性Long-Evans大鼠用于此項(xiàng)測(cè)試。開(kāi)始這項(xiàng)測(cè)試前兩天，使這些大鼠適應(yīng)實(shí)驗(yàn)操作，例如給藥和測(cè)試裝置(即，一種黑色或灰色的40cm寬，30cm深以及45cm高的塑料籠子)。將每個(gè)測(cè)試化合物溶解在0.1N的鹽酸中，用于口服給予。給藥后三十分鐘，以0.3mg/kg的劑量進(jìn)行氫溴酸東莨菪堿的腹膜內(nèi)給藥，以誘導(dǎo)認(rèn)知缺損。另一個(gè)30分鐘后，將每個(gè)大鼠在該測(cè)試裝置中適應(yīng)3分鐘，并且此后，將處于相同形狀的兩個(gè)障礙(block)放置在該測(cè)試裝置中作為習(xí)得試驗(yàn)(acquisitiontrial)，用于每個(gè)障礙的探索時(shí)間測(cè)量為5分鐘。該習(xí)得試驗(yàn)后兩個(gè)小時(shí)，將該大鼠在該測(cè)試裝置中適應(yīng)3分鐘，并且此后，將與在該習(xí)得試驗(yàn)中使用過(guò)的那些相同的障礙和具有不同形狀的新障礙放置在籠中用于記憶試驗(yàn)(retentiontrial)。用于每個(gè)障礙的探索時(shí)間測(cè)量為3分鐘，新使用的障礙的探索時(shí)間與各個(gè)障礙的探索時(shí)間的總和的比率計(jì)算為鑒別指數(shù)。將如此獲得的鑒別指數(shù)與以下進(jìn)行比較：?jiǎn)为?dú)給予基質(zhì)(基質(zhì)組)的一組大鼠，單獨(dú)給予東莨菪堿(單獨(dú)東莨菪堿組)的一組大鼠，以及給予測(cè)試化合物和東莨菪堿兩者的一組大鼠，以便評(píng)估該測(cè)試化合物對(duì)大鼠的新穎物體識(shí)別功能(認(rèn)知功能)的作用。每個(gè)鑒別指數(shù)顯示為平均值以及標(biāo)準(zhǔn)差。在基質(zhì)組以及單獨(dú)東莨菪堿組之間的統(tǒng)計(jì)顯著性通過(guò)獨(dú)立t-檢驗(yàn)進(jìn)行分析。在單獨(dú)東莨菪堿組和每個(gè)樣品組之間的統(tǒng)計(jì)顯著性通過(guò)單向方差分析并且然后通過(guò)Dunnett's多重比較檢驗(yàn)進(jìn)行分析。在兩側(cè)，顯著性水平設(shè)置為5％。如果單獨(dú)東莨菪堿組中的鑒別指數(shù)顯著低于在基質(zhì)組中的鑒別指數(shù)，確定的是，認(rèn)知缺損已被充分誘導(dǎo)，并且因此，在相應(yīng)的組中評(píng)估該測(cè)試化合物。通過(guò)使用用于日本版本5.03的視窗操作系統(tǒng)的Prism5進(jìn)行該分析。在經(jīng)受由東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知缺損的組和使用每個(gè)化合物處理的組之間發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上的顯著差異的最小有效劑量顯示在表10中。[表10]*在該測(cè)試劑量沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯著差異。工業(yè)實(shí)用性如以上描述的，本發(fā)明的四氫咪唑并[1,5-d][1,4]氧氮雜卓衍生物或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是一種針對(duì)組II代謝型谷氨酸受體的拮抗劑并且顯示了一種抑制mGluR2的下游信號(hào)的作用。此外，本發(fā)明的化合物在經(jīng)受由東莨菪堿誘導(dǎo)的認(rèn)知缺損的大鼠中顯示了改進(jìn)新穎物體識(shí)別功能的作用。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物作為治療劑用于與谷氨酸鹽機(jī)能障礙相關(guān)的神經(jīng)障礙以及涉及mGluR2(即，這些代謝型受體的亞型)的疾病是適用的，例如阿爾茨海默病。