取代的苯并噁唑及其使用方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及可用于哺乳動物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并且特別涉及可用于治療鈉通道-介導(dǎo)的疾病或病狀，諸如疼痛以及與鈉通道的調(diào)節(jié)相關(guān)的其它疾病和病狀的鈉通道(例如，NAV1.7)的抑制劑。引發(fā)神經(jīng)、肌肉和其它電可興奮細(xì)胞中的動作電位的跨膜蛋白電壓門控鈉通道，為正常的感覺、情感、思想和運(yùn)動的必須組分(Catterall,W.A.,Nature(2001)，第409卷，第988-990頁)。這些通道由高度處理的α亞基組成，α亞基與輔助性β亞基締合。形成孔的α亞基對于通道功能是充足的，但是通道門控的動力學(xué)和電壓依賴性部分由β亞基修飾(Goldin等，Neuron(2000)，第28卷，第365–368頁)。電生理學(xué)記錄、生化純化以及分子克隆已經(jīng)鑒定十種不同的鈉通道α亞基和四種β亞基(Yu,F.H.等，Sci.STKE(2004),253；和Yu,F.H.等，Neurosci.(2003),20:7577-85)。當(dāng)穿過可興奮細(xì)胞質(zhì)膜的電壓去極化(電壓依賴性門控)時，鈉通道的標(biāo)志包括迅速激活和失活以及鈉離子穿過蛋白結(jié)構(gòu)固有的傳導(dǎo)孔的有效且選擇性傳導(dǎo)(Sato,C.等，Nature(2001),409:1047–1051)。在負(fù)的膜電位或超極化膜電位處，鈉通道閉合。在膜去極化之后，鈉通道迅速打開，然后失活。通道僅在開啟狀態(tài)傳導(dǎo)電流，并且，一旦失活，不得不回至靜息狀態(tài)，在它們重新開啟之前，膜超極化是相當(dāng)重要的。不同的鈉通道亞型在它們激活和失活的電壓范圍內(nèi)以及其激活和失活動力學(xué)中變化。已經(jīng)對鈉通道的蛋白家族進(jìn)行了廣泛研究并且示出參與許多重要的身體功能。在該領(lǐng)域中的研究已經(jīng)鑒定出在通道功能和活性中產(chǎn)生主要變化的α亞基的變體，該變化可最終導(dǎo)致主要的病理生理學(xué)病狀。該蛋白家族的成員表示為NaV1.x，其中x＝1至9。NaV1.1和NaV1.2在大腦中高度表達(dá)(Raymond,C.K.等，J.Biol.Chem.(2004),279(44):46234-41)并且對正常的大腦功能是極其重要的。人類中NaV1.1的一些功能缺失突變導(dǎo)致癲癇，顯然是因?yàn)樵S多這些通道在抑制性神經(jīng)元中表達(dá)(Yu,F.H.等，NatNeurosci(2006),9(9),1142-9)。因此，阻斷CNS中的NaV1.1可能產(chǎn)生相反效果，因?yàn)槠淇僧a(chǎn)生超興奮性。然而，NaV1.1也在周圍神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)并且阻斷可能獲得止痛活性。NaV1.3主要在胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。其在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中以極低的水平表達(dá)或根本不表達(dá)，但是在神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后，在大鼠的背角感覺神經(jīng)元中表達(dá)上調(diào)(Hains,B.D.等，J.Neurosci.(2003),23(26):8881-92)。因此，在神經(jīng)損傷之后，其為用于治療疼痛的可誘導(dǎo)靶標(biāo)。NaV1.4主要在骨骼肌中表達(dá)(Raymond,C.K.等，同前)。已經(jīng)示出該基因的突變對肌肉功能(包括麻痹)具有深遠(yuǎn)影響(TamaokaA.,Intern.Med.(2003),(9):769-70)。NaV1.5主要在心肌細(xì)胞中表達(dá)(Raymond,C.K.等，同前)，包括心房、心室、竇房結(jié)、房室結(jié)和心臟浦肯野(Purkinje)纖維。心臟動作電位的迅速上升(upstroke)和通過心臟組織的迅速脈沖傳導(dǎo)是由于NaV1.5的開啟。NaV1.5功能的異?？蓪?dǎo)致多種心律失常的形成。人類NaV1.5的突變導(dǎo)致多種心律失常綜合征，包括，例如，長QT3(LQT3)、布魯加綜合征(BS)、遺傳性心臟傳導(dǎo)缺陷、突發(fā)性夜間猝死綜合征(SUNDS)和嬰兒猝死綜合征(SIDS)(Liu,H.等，Am.J.Pharmacogenomics(2003),3(3):173-9)。已經(jīng)將鈉通道阻斷劑治療廣泛用于治療心律失常。NaV1.6為遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的廣泛分布的電壓門控鈉通道。其在有髓神經(jīng)元的郎氏(Ranvier)結(jié)中以高密度表達(dá)(Caldwell,J.H.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000),97(10):5616-20)。NaV1.7為由基因SCN9A編碼的河豚毒素敏感性電壓門控鈉通道。人類NaV1.7首次克隆自神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞(Klugbauer,N.等，1995EMBOJ.,14(6):1084-90.)，并且大鼠NaV1.7克隆自嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞系(Toledo-Aral,J.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997),94:1527–1532)和克隆自大鼠背根神經(jīng)節(jié)(Sangameswaran,L.等，(1997),J.Biol.Chem.,272(23):14805-9)。NaV1.7主要在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，特別是傷害感受器和嗅覺神經(jīng)元以及交感神經(jīng)神經(jīng)元中表達(dá)。已經(jīng)示出NaV1.7的抑制或阻斷產(chǎn)生止痛活性。在主要為疼痛的感覺神經(jīng)元的亞型中敲除NaV1.7表達(dá)產(chǎn)生對炎性疼痛的抗性(Nassar等，同前)。同樣地，人類中功能突變的缺失導(dǎo)致先天性痛覺喪失(CIP)，其中個體對炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛均具有抗性(Cox,J.J.等，Nature(2006)；444:894-898；Goldberg,Y.P.等，Clin.Genet.(2007)；71:311-319)。相反地，已經(jīng)在兩種人類可遺傳的疼痛病狀，原發(fā)性紅斑性肢痛癥和家族性直腸痛中建立NaV1.7功能突變的獲得(Yang,Y.等，J.Med.Genet.(2004),41(3):171-4)。另外，對通道門控的時間和電壓依賴性具有非常微弱作用的單核苷酸多態(tài)性(R1150W)對疼痛知覺具有大的作用(Estacion,M.等，2009.AnnNeurol66:862-6；Reimann,F.等，ProcNatlAcadSciUSA(2010),107:5148-53)。約10％的患有多種疼痛病狀的患者具有賦予對疼痛較大敏感性的等位基因并且因此更可能響應(yīng)于NaV1.7的阻斷。因?yàn)镹aV1.7在感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)神經(jīng)元兩者中表達(dá)，所以可以預(yù)期增強(qiáng)的疼痛知覺將伴有心血管異常諸如高血壓，但是未報(bào)道相關(guān)性。因此，CIP突變和SNP分析均表明人類疼痛響應(yīng)對NaV1.7電流的變化比自主神經(jīng)功能的干擾更加敏感。NaV1.8主要在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)節(jié)，諸如背根神經(jīng)節(jié)中表達(dá)(Raymond,C.K.等，同前)。不存在針對NaV1.8鑒定的產(chǎn)生改變的疼痛響應(yīng)的人類突變。NaV1.8不同于大多數(shù)神經(jīng)元NaV，因?yàn)槠鋵νㄟ^河豚毒素的阻斷不敏感。因此，可用河豚毒素分離通過該通道攜帶的電流。這些研究已經(jīng)示出在一些背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中大部分的總鈉電流為NaV1.8(Blair,N.T.等，JNeurosci(2002),22:10277-90)。敲低大鼠中的NaV1.8已經(jīng)通過使用反義DNA或小干擾RNA實(shí)現(xiàn)并且在脊神經(jīng)結(jié)扎和慢性壓迫性損傷模型中實(shí)現(xiàn)神經(jīng)性疼痛的幾乎完全逆轉(zhuǎn)(Dong,X.W.等，Neuroscience(2007),146:812-21；LaiJ.等.Pain(2002),95:143-52)。因此，基于該NaV同種型的有限的組織分布和通過敲低通道表達(dá)產(chǎn)生的止痛活性，NaV1.8被認(rèn)為是用于止痛劑的有希望的靶標(biāo)。NaV1.9也為主要在背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中表達(dá)的河豚毒素不敏感的鈉通道(Dib-Hajj,S.D.等(參見Dib-Hajj,S.D.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998),95(15):8963-8)。其也在腸神經(jīng)元，特別是腸肌叢中表達(dá)(Rugiero,F.等，JNeurosci(2003),23:2715-25)。該NaV同種型的有限的組織分布表明它可以是用于止痛劑的有用的靶標(biāo)(Lai,J.等，同前；Wood,J.N.等，同前；Chung,J.M.等，同前)。敲除NaV1.9導(dǎo)致對一些形式的炎性疼痛產(chǎn)生抗性(Amaya,F.等，JNeurosci(2006),26:12852-60；Priest,B.T等，ProcNatlAcadSciUSA(2005),102:9382-7)。該密切相關(guān)的蛋白家族長期以來已被認(rèn)為是用于治療性干預(yù)的靶標(biāo)。通過各種各樣的藥理學(xué)藥劑靶向鈉通道。這些包括神經(jīng)毒素、抗心律失常藥、抗驚厥藥和局部麻醉劑(England,S.等，F(xiàn)utureMedChem(2010),2:775-90；Termin,A.等，AnnualReportsinMedicinalChemistry(2008),43:43-60)。作用于鈉通道的所有當(dāng)前的藥理學(xué)藥劑在α亞基上具有受體位點(diǎn)。已經(jīng)鑒定神經(jīng)毒素的至少六個不同受體位點(diǎn)以及局部麻醉劑和相關(guān)藥物的一個受體位點(diǎn)(Cestèle,S.等，Biochimie(2000)，第82卷，第883-892頁)。小分子鈉通道阻斷劑或局部麻醉劑和相關(guān)抗癲癇藥以及抗心律失常藥與位于鈉通道的孔的內(nèi)腔中的重疊受體位點(diǎn)相互作用(Catterall,W.A.,Neuron(2000),26:13-25)。來自四個結(jié)構(gòu)域中的至少三個的S6區(qū)段中的氨基酸殘基有助于該復(fù)雜的藥物受體位點(diǎn)，其中IVS6區(qū)段起主要作用。這些區(qū)域?yàn)楦叨缺Ｊ氐牟⑶乙虼酥两褚阎拇蠖鄶?shù)鈉通道阻斷劑與相似效能的所有通道亞型相互作用。然而，可能已經(jīng)產(chǎn)生用于治療癲癇(例如，拉莫崔寧(lamotrignine)、苯妥英和卡馬西平)和某些心律失常(例如，利多卡因、妥卡尼和美西律)的具有治療選擇性和充足的治療窗的鈉通道阻斷劑。然而，這些阻斷劑的效能和治療指數(shù)并不是最佳的并且這些化合物在多種治療領(lǐng)域中具有有限的可用性，在治療領(lǐng)域中鈉通道阻斷劑將為理想上合適的。已經(jīng)示出鈉通道阻斷劑可用于治療疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛和/或神經(jīng)性疼痛(參見，例如，Wood,J.N.等，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71。臨床前證據(jù)顯示鈉通道阻斷劑可抑制周圍感覺神經(jīng)元和中樞感覺神經(jīng)元的神經(jīng)元放電，并且正是經(jīng)由該機(jī)制它們被認(rèn)為可用于緩解疼痛。在一些情況下，異常放電或異位放電可源于損傷的或以其它方式致敏的神經(jīng)元。例如，已經(jīng)示出鈉通道可在軸突損傷位點(diǎn)處的周圍神經(jīng)中積聚并且可以以異位放電的發(fā)生器發(fā)揮作用(Devor等，J.Neurosci.(1993),132:1976)。也已經(jīng)在炎性疼痛的動物模型中示出鈉通道表達(dá)和興奮性的變化，其中用促炎材料(CFA，卡拉膠)治療促進(jìn)疼痛相關(guān)的行為并與鈉通道亞基漸增的表達(dá)相關(guān)(Gould等，BrainRes.,(1999),824(2):296-99；Black等，Pain(2004),108(3):237-47)。因此，鈉通道的表達(dá)水平或分布的改變可以對神經(jīng)元興奮性和疼痛相關(guān)的行為具有主要影響。已知的鈉通道阻斷劑利多卡因的受控輸注指示藥物對神經(jīng)性疼痛有效，但是具有窄的治療指數(shù)。同樣地，可口服利用的局部麻醉劑美西律具有劑量限制性副作用(Wallace,M.S.等，Reg.Anesth.PainMed.(2000),25:459-67)。靶向電壓門控鈉通道的藥物發(fā)現(xiàn)的主要焦點(diǎn)已經(jīng)在用于改善治療指數(shù)的策略上。一種主要的策略為鑒定旨在優(yōu)先地阻斷NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9和/或NaV1.3的選擇性鈉通道阻斷劑。這些為優(yōu)先在感覺神經(jīng)元中表達(dá)并且不可能參與生成任何劑量限制性副作用的鈉通道同種型。例如，存在NaV1.5的阻斷將為致心律失常性的關(guān)注，使得鈉通道阻斷劑對NaV1.5的選擇性被認(rèn)為是非常可取的。此外，編碼NaV1.1的SCN1A基因的幾乎700個突變已經(jīng)在患有嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(SMEI)的患者中得到鑒定，使其成為人類癲癇中最常見的突變基因。半數(shù)這些突變導(dǎo)致蛋白截短(Meisler,M.H.等，TheJournalofPhysiology(2010),588:1841-8)。因此，鈉通道阻斷劑對NaV1.1的選擇性也是可取的。除了鑒定選擇性鈉通道阻斷劑的策略以外，存在鑒定用于治療神經(jīng)性疼痛的治療劑的持續(xù)策略。通過使用最初批準(zhǔn)為抗驚厥藥，諸如加巴噴丁，并且最近為普瑞巴林的藥物在治療神經(jīng)性疼痛癥狀中存在某些程度的成功。然而，用于神經(jīng)性疼痛的藥物治療通常具有多種原因的有限的成功：鎮(zhèn)靜，特別是首次研發(fā)成抗驚厥藥或抗抑郁藥的藥物，上癮或快速耐受，特別是通過鴉片劑，或者缺乏功效，特別是通過NSAID和抗炎劑。因此，仍存在探索用于神經(jīng)性疼痛的新型治療形式的大量需求，神經(jīng)性疼痛包括但不限于皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變、慢性下背疼痛、幻肢痛和由于癌癥和化療的疼痛、慢性骨盆疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合征以及相關(guān)的神經(jīng)痛。存在用于治療疼痛的當(dāng)前在臨床上具有最小的不良副作用的有限數(shù)量的有效的鈉通道阻斷劑。也存在對有效地治療神經(jīng)性疼痛和與病理狀態(tài)相關(guān)的其它鈉通道并且不含由于在傷害感受中未牽涉的阻斷鈉通道的不良副作用的未滿足的藥物需要。本發(fā)明提供了滿足這些關(guān)鍵需求的方法。發(fā)明概述一方面本發(fā)明提供新型化合物。在此類化合物的第一實(shí)施方案(實(shí)施方案1；簡稱為“E1”)中本發(fā)明提供式I化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：R1為C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧基、C3-12碳環(huán)、C連接的C2-11雜環(huán)或-NR1AR1B，其中R1A和R1B各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、(6-10元芳基)-(XR1)0-1-、(5-10元雜芳基)-(XR1)0-1-，并且其中R1A和R1B任選地組合以形成任選地包含1個選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)頂點(diǎn)的3至8元雜環(huán)并且苯或吡啶環(huán)任選地與其稠合；XR1選自由以下組成的組：C1-4亞烷基、C1-4雜亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基；并且其中R1的脂族和芳族部分任選地被1至5個選自由以下組成的組的RR1取代基取代：C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、氧代(＝O)、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、-(X1R)0-1NRR1aRR1b、-(X1R)0-1ORR1a、-(X1R)0-1SRR1a、-(X1R)0-1N(RR1a)C(＝O)ORR1c、-(X1R)0-1OC(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1C(＝O)N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)C(＝O)RR1b、-(X1R)0-1C(＝O)ORR1a、-(X1R)0-1OC(＝O)RR1a、-(X1R)0-1-P(＝O)(ORR1a)(ORR1b)、-(X1R)0-1S(O)1-2RR1c、-(X1R)0-1S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)、-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2N(RR1a)(RR1b)和-(X1R)0-1N(RR1a)S(O)1-2(RR1c)，其中X1R選自由以下組成的組：C1-4亞烷基、C1-4雜亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基；其中RR1a和RR1b獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8碳環(huán)、苯基、芐基、C5-6雜芳基和C2-7雜環(huán)；RR1c選自由以下組成的組：C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8碳環(huán)、苯基、芐基、C5-6雜芳基和C2-7雜環(huán)；RN為氫、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基；R2和R3各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基和C1-8烷氧基；R4選自由以下組成的組：H、F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧基、C3-8碳環(huán)、C2-7雜環(huán)、苯基和包含1至3個選自N、O和S的雜原子的5-6元雜芳基，其中所述5-6元雜芳基進(jìn)一步任選地被1至3個選自以下的R5取代基取代：F、Cl、Br、I、-CN、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C1-4烷氧基；L為選自由以下組成的組的連接基團(tuán)：C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、C2-4亞炔基和C1-4雜亞烷基，其中L任選地被1至3個選自由以下組成的組的RL取代基取代：＝O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基和C1-4?；?；下標(biāo)m表示整數(shù)0或1；X1和X2各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：不存在、–O-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(RX)-，其中Rx為H、C1-8烷基、C1-8?；?S(O)2(C1-8烷基)，并且其中如果下標(biāo)m為0，則X1或X2中的一個不存在；下標(biāo)n是0至5的整數(shù)；A選自由以下組成的組：氫、C3-C20碳環(huán)、C3-C20雜環(huán)、芳基和雜芳基，其中如果A為氫，則下標(biāo)n為0；并且RA選自由以下組成的組：C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO2、碳環(huán)、雜環(huán)、雜芳基、-(XRA)0-1NRA1RA2、-(XRA)0-1ORA1、-(XRA)0-1SRA1、-(XRA)0-1N(RA1)C(＝O)ORA3、-(XRA)0-1OC(＝O)N(RA1)(RA2)、-(XRA)0-1N(RA1)C(＝O)N(RA1)(RA2)、-(XRA)0-1C(＝O)N(RA1)(RA2)、-(XRA)0-1N(RA1)C(＝O)RA2、-(XRA)0-1C(＝O)ORA1、-(XRA)0-1OC(＝O)RA1、-P(＝O)(ORA1)(ORA2)、-(XRA)0-1S(O)1-2RA3、-(XRA)0-1S(O)1-2N(RA1)(RA2)、-(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2N(RA1)(RA2)和-(XRA)0-1N(RA1)S(O)1-2(RA3)，其中XRA選自由以下組成的組：C1-4亞烷基、C1-4雜亞烷基、C2-4亞烯基和C2-4亞炔基；其中RA1和RA2獨(dú)立地選自由以下組成的組：氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8碳環(huán)、四氫化萘、苯基、芐基、C5-6雜芳基和C2-7雜環(huán)；RA3選自由以下組成的組：C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8碳環(huán)、四氫化萘、苯基、芐基、C5-6雜芳基和C2-7雜環(huán)；并且其中RA取代基的脂族和芳族部分任選地被1至5個選自以下的RRA取代基取代：F、Cl、Br、I、-NH2、-OH、-CN、-NO2、＝O、C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C1-4烷氧基、C1-4(鹵代)烷基-C(＝O)-、C1-4(鹵代)烷基-S(O)0-2-、C1-4(鹵代)烷基-C(＝O)N(H)-、C1-4(鹵代)烷基-N(H)-C(＝O)-、((鹵代)烷基)2N-C(＝O)-、C1-4(鹵代)烷基-OC(＝O)N(H)-、C1-4(鹵代)烷基-OC(＝O)N(H)-、(鹵代)烷基-N(H)-C(＝O)O-、((鹵代)烷基)2N-C(＝O)O-、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、C3-6碳環(huán)、C3-6環(huán)烷氧基、C2-5雜環(huán)烷氧基和四氫化萘。本發(fā)明化合物的第一實(shí)施方案的其他實(shí)施方案(E2-E30)在下面描述。E2E1的化合物，其中該化合物具有下式E3E1或E2的化合物，其中R2和R3各自為H。E4E1、E2或E3的化合物，其中R4為F、Cl、Br、I、-CN、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C1-8烷氧基或C3-8碳環(huán)。E5E1、E2或E3的化合物，其中R4為Cl或C3-8碳環(huán)。E6E1、E2或E3的化合物，其中R4為Cl或C3-8環(huán)丙基。E7E1、E2、E3、E4、E5或E6的化合物，其中R1為C1-8烷基或C3-12碳環(huán)，其中R1的脂族部分任選地被1至5個RR1取代基取代。E8E7的化合物，其中R1的脂族部分任選地被-(X1R)0-1ORR1a取代。E9E7的化合物，其中R1為甲基、環(huán)丙基、或2-甲氧基乙基。E10E1、E2、E3、E4、E5或E6的化合物，其中R1選自由以下組成的組：-NH(CH3)、–N(CH3)2、E11E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中X1為–O-或–N(H)-；X2不存在；下標(biāo)m為1；并且–(L)-是任選取代的選自由以下組成的組的基團(tuán)：C1-4亞烷基、C2-4亞烯基或C2-4亞炔基。E12E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中X1為–O-或–N(H)-；X2不存在；下標(biāo)m為1；并且–(L)-選自由以下組成的組：–CH2-、–C(＝O)-、–C(H)(CH3)-、–CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。E13E12的化合物，其中X1為–O-；下標(biāo)m為1；并且–(L)-為–CH2-或-CH2-CH2-。E14E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中X1不存在；X2為–O-或–N(H)-；下標(biāo)m為1；并且–(L)-選自由以下組成的組：–C(H)2-、–C(＝O)-、–C(H)(CH3)-、–CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。E15E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中X1和X2不存在；下標(biāo)m為1；并且–(L)-選自由以下組成的組：-C(H)2-、-C(＝O)-、-C(H)(CH3)-、–CH2-CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-、–C(H)(CH3)-C(H2)-、–CH2CH2CH2-、–CH2-C(H)(CH3)-CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。E16E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中X1和X2不存在；下標(biāo)m為1；并且–(L)-是任選取代的C1-4雜亞烷基。E17E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中m為0；X1選自–O-和–N(H)-；和X2不存在。E18E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中A是任選取代的選自由以下組成的組的環(huán)：環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、金剛烷、二環(huán)[2.1.1]己烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[3.2.1]辛烷、二環(huán)[4.1.1]辛烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和1,2,3,4-四氫-1,4-亞甲基萘、1,2,3,4-四氫異喹啉和色滿。E19E18的化合物，其中環(huán)A是任選取代的選自由以下組成的組的環(huán)：環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、金剛烷、立方烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、螺[2,5]辛烷、四氫化萘和色滿。E20E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中環(huán)A選自由以下組成的組：E21E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中環(huán)A是任選取代的選自由以下組成的組的環(huán)：氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、高哌啶、(1R,5S)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷、3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]-壬烷、(1s,4s)-7-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、(1R,4S)-5-氮雜二環(huán)[2.1.1]己烷、7-(三氟甲基)-1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪和奎寧環(huán)。E22E17的化合物，其中A選自由以下組成的組：E23E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16、E17、E18、E20或E21的化合物，其中RA選自由以下組成的組：C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-5碳環(huán)、C2-4雜環(huán)、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷氧基、-C(＝O)-N(RA1)(RA2)和-N(RA1)(RA2)。E24E23的化合物，其中RA為甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、乙基、五氟乙基、環(huán)丙基、-F、Cl、-OH、-NH2或–CN。E25E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中A選自由以下組成的組：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、苯并噻唑、吲哚、喹啉、異喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、二氫苯并呋喃、二氫化茚和吲哚啉。E26E26的化合物，其中RA選自由以下組成的組：C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-5碳環(huán)、3-5元雜環(huán)、C1-4鹵代烷氧基、F、Cl、Br、I、-OH、-NH2、-CN、-NO2、C1-4烷氧基、-(XRA)0-1ORA1、-C(＝O)-N(RA1)(RA2)和-N(RA1)(RA2)，)，其中RA的所述脂族部分任選地被1至5個選自F、Cl、Br和I的RRA取代基取代。E27E26的化合物，其中RA為甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、乙基、五氟乙基、環(huán)丙基、正丙氧基、異丙氧基、仲丁基氧基、正丁基氧基、叔丁基氧基、-F、Cl、-OH、-NH2或–CN。E28E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、E10、E11、E12、E13、E14、E15、E16或E17的化合物，其中選自：E29E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9或E10的化合物，其中：選自：E30E1的化合物，其選自由本文實(shí)施例中制備的化合物。在另一方面，本發(fā)明提供包含式I化合物或其任何實(shí)施方案以及藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物的選自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病及其組合組成的組的疾病或病狀的方法，此類疾病或病狀可包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、分娩疼痛、產(chǎn)痛、神經(jīng)源性膀胱障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導(dǎo)性疼痛、中樞介導(dǎo)性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、外周神經(jīng)損傷或其組合。此類疾病或病狀可包括與HIV相關(guān)的疼痛、HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、急性疼痛(eudynia)、熱敏感性、結(jié)節(jié)病(tosarcoidosis)、腸易激綜合征、克羅恩病、與多發(fā)性硬化(MS)相關(guān)的疼痛、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、糖尿病性神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、陣發(fā)性肌張力障礙、肌無力綜合征、肌強(qiáng)直、惡性高熱癥、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退癥、雙相抑郁、焦慮、精神分裂癥、鈉通道毒素相關(guān)疾病、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥、家族性直腸疼痛、癌癥、癲癇、部分性和全身性強(qiáng)直發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、纖維肌痛、由中風(fēng)或神經(jīng)創(chuàng)傷引起的局部缺血狀態(tài)下的神經(jīng)保護(hù)、快速心律失常、心房纖顫和心室纖顫。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了通過抑制離子流穿過哺乳動物中的電壓依賴性鈉通道治療哺乳動物中的疼痛的方法，其中該方法包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其任何實(shí)施方案。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供減少離子流穿過哺乳動物細(xì)胞中的電壓依賴性鈉通道的方法，其中該方法包括將細(xì)胞與式I化合物或其任何實(shí)施方案相接觸。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物中的瘙癢癥的方法，其中該方法包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其任何實(shí)施方案。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物中的癌癥的方法，其中該方法包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其任何實(shí)施方案。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供治療但不預(yù)防哺乳動物中的疼痛的方法，其中該方法包括向有需要的哺乳動物施用治療有效量的式I化合物或其任何實(shí)施方案。在此類方法中，疼痛可包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、內(nèi)臟痛、癌癥疼痛、化療疼痛、創(chuàng)傷疼痛、手術(shù)疼痛、術(shù)后疼痛、分娩疼痛、產(chǎn)痛、神經(jīng)源性膀胱障礙、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性疼痛、持續(xù)性疼痛、外周介導(dǎo)性疼痛、中樞介導(dǎo)性疼痛、慢性頭痛、偏頭痛、竇性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、牙痛、外周神經(jīng)損傷或其組合。在此類方法中，疼痛可包括與選自由以下組成的組的疾病或病狀相關(guān)的疼痛：HIV、HIV治療誘導(dǎo)的神經(jīng)病變、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、急性疼痛、熱敏感性、結(jié)節(jié)病、腸易激綜合征、克羅恩病、與多發(fā)性硬化(MS)相關(guān)的疼痛、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、糖尿病性神經(jīng)病變、外周神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、陣發(fā)性肌張力障礙、肌無力綜合征、肌強(qiáng)直、惡性高熱癥、囊性纖維化、假性醛固酮增多癥、橫紋肌溶解癥、甲狀腺功能減退癥、雙相抑郁、焦慮、精神分裂癥、鈉通道毒素相關(guān)疾病、家族性紅斑性肢痛癥、原發(fā)性紅斑性肢痛癥、家族性直腸疼痛、癌癥、癲癇、部分性和全身性強(qiáng)直發(fā)作、不寧腿綜合征、心律失常、纖維肌痛、由中風(fēng)或神經(jīng)創(chuàng)傷引起的局部缺血狀態(tài)下的神經(jīng)保護(hù)、快速心律失常、心房纖顫和心室纖顫。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病及其組合的方法，該方法包括施用有效量的本發(fā)明化合物。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其任何實(shí)施方案或作為用于治療選自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病、或其組合組成的組的疾病和病癥的藥劑的用途。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供任何式I化合物或其實(shí)施方案用于制造用于治療選自由疼痛、抑郁、心血管疾病、呼吸疾病和精神疾病、或其組合組成的組的疾病和病癥的藥劑的用途發(fā)明詳述定義如本文所使用，術(shù)語“烷基，”自身或作為另一取代基的部分，意指(除非另外說明)具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烴基(即，C1-8意指一至八個碳)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。術(shù)語“烯基”是指具有一個或多個雙鍵的不飽和烷基。類似地，術(shù)語“炔基”是指具有一個或多個三鍵的不飽和烷基。此類不飽和烷基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高級同系物和異構(gòu)體。術(shù)語“雜烷基，”自身或與另一術(shù)語組合，意指(除非另外說明)由規(guī)定數(shù)目的碳原子和一至三個選自由O、N、Si和S組成的組的雜原子組成的穩(wěn)定的直鏈或支鏈烴基，并且其中氮和硫原子可任選地被氧化并且氮雜原子可任選地被季銨化。可將雜原子O、N和S置于雜烷基的任何內(nèi)部位置?？蓪㈦s原子Si置于雜烷基的任何位置處，包括烷基連接于分子的剩余部分的位置?！半s烷基”可含有高達(dá)三個不飽和單元，并且還包括單鹵代和多鹵代變體或其組合。實(shí)例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CF3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多達(dá)兩個雜原子可為連續(xù)的，諸如，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術(shù)語“亞烷基”自身或作為另一取代基的部分意指來源于烷烴(包括支鏈烷烴)的二價基團(tuán)，如通過-CH2CH2CH2CH2-和–CH(CH2)CH2CH2-所例證。通常，烷基(或亞烷基)將具有1至24個碳原子，其中具有10個或更少碳原子的那些基團(tuán)在本發(fā)明中為優(yōu)選的?！皝喯┗焙汀皝喨不笔侵阜謩e具有雙鍵和三鍵的“亞烷基”的不飽和形式?！皝喭榛?、“亞烯基”和“亞炔基”也意在包括單鹵代和多鹵代變體。術(shù)語“雜亞烷基”自身或作為另一取代基的部分意指來源于雜烷基的飽和或不飽和或多不飽和的二價基團(tuán)，如通過-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-、-O-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和–S-CH2-C≡C-所例證。對于雜亞烷基，雜原子也可占據(jù)鏈末端的一端或兩端(例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基等)。術(shù)語“雜亞烷基”也意在包括單鹵代和多鹵代變體。術(shù)語"烷氧基"、"烷基氨基"和“烷基硫基”，以其常規(guī)意義使用并且是指經(jīng)由氧原子(“氧基”)、氨基(“氨基”)或硫基連接于分子的剩余部分的那些烷基，并且還包括其單鹵代和多鹵代變體。另外，對于二烷基氨基，烷基部分可相同或不同。術(shù)語"鹵代"或"鹵素"，自身或作為另一取代基的部分，意指(除非另外說明)氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“(鹵代)烷基”意在包括“烷基”和“鹵代烷基”取代基。另外，術(shù)語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語“C1-4鹵代烷基”意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。如本文所使用的術(shù)語“芳基”是指全碳單芳族環(huán)或全碳多稠環(huán)系，其中至少一個環(huán)為芳族。例如，在某些實(shí)施方案中，芳基具有6至20個碳原子、6至14個碳原子、或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基也包括具有約9至20個碳原子的多稠環(huán)系(例如，包含2、3或4個環(huán)的環(huán)系)，其中至少一個環(huán)為芳族并且其中另一個環(huán)可以為芳族或不為芳族(即，碳環(huán))。此類多稠環(huán)系任選地被多稠環(huán)系的任何碳環(huán)部分上的一個或多個(例如，1、2或3個)氧代基取代。多稠環(huán)系的環(huán)可在化合價需要允許時經(jīng)由稠合鍵、螺鍵和橋接鍵彼此連接。應(yīng)理解，如上文定義的多稠環(huán)系的連接點(diǎn)可位于環(huán)系的任何位置處，包括環(huán)的芳族或碳環(huán)部分。芳基的非限制性實(shí)例包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、蒽基等。術(shù)語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”是指具有3至7個碳原子的單個飽和的(即，環(huán)烷基)或單個部分不飽和的(例如，環(huán)烯基、環(huán)烷二烯基等)全碳環(huán)(即，(C3-C7)碳環(huán))。術(shù)語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基”也包括多個稠合的、飽和的和部分不飽和的全碳環(huán)系(例如，包含2、3或4個碳環(huán)的環(huán)系)。因此，碳環(huán)包括多環(huán)碳環(huán)諸如雙環(huán)碳環(huán)(例如，具有約6至12個碳原子的雙環(huán)碳環(huán)諸如二環(huán)[3.1.0]己烷和二環(huán)[2.1.1]己烷)，和多環(huán)碳環(huán)(例如，具有多達(dá)約20個碳原子的三環(huán)和四環(huán)碳環(huán))。多稠環(huán)系的環(huán)可在化合價需要允許時經(jīng)由稠合鍵、螺鍵和橋接鍵彼此連接。例如，多環(huán)碳環(huán)可經(jīng)由單碳原子彼此連接以形成螺連接(例如，螺戊烷、螺[4,5]癸烷等)，經(jīng)由兩個相鄰碳原子彼此連接以形成稠合的連接(例如，碳環(huán)諸如十氫化萘、3,3-二甲基-1-氯丁烷(norsabinane)、降蒈烷(norcarane))或經(jīng)由兩個非相鄰碳原子彼此連接以形成橋接的連接(例如，降冰片烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷等)?！疤辑h(huán)”或“碳環(huán)基”也可任選地被一個或多個(例如，1、2或3個)氧代基取代。碳環(huán)的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、1-環(huán)己-2-烯基、二環(huán)[2.2.1]庚烷、蒎烷、金剛烷、降冰片烯、螺環(huán)C5-12烷烴和1-環(huán)己-3-烯基。如本文所使用的術(shù)語“雜芳基”是指在環(huán)中具有至少一個非碳原子的芳族單環(huán)，其中該原子選自由氧、氮和硫組成的組；“雜芳基”也包括具有至少一個此類芳族環(huán)的多稠環(huán)系，該多稠環(huán)系進(jìn)一步在下文描述。因此，“雜芳基”包括具有約1至6個碳原子和約1-4個選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子的芳族單環(huán)。硫和氮原子也可以氧化形式存在，條件是該環(huán)為芳族的。示例性雜芳基環(huán)系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基?！半s芳基”也包括多稠環(huán)系(例如，包含2、3或4個環(huán)的環(huán)系)，其中如上文定義的雜芳基與一個或多個選自雜芳基(以形成，例如萘啶基諸如1,8-萘啶基)、雜環(huán)(以形成，例如1,2,3,4-四氫化萘啶基諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(huán)(以形成，例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成，例如吲唑基)的環(huán)稠合以形成多稠環(huán)系。因此，雜芳基(芳族單環(huán)或多稠環(huán)系)在雜芳基環(huán)內(nèi)具有約1-20個碳原子和約1-6個雜原子。此類多稠環(huán)系可任選地被稠環(huán)的碳環(huán)或雜環(huán)部分上的一個或多個(例如，1、2、3或4個)氧代基取代。多稠環(huán)系的環(huán)可在化合價需要允許時經(jīng)由稠合鍵、螺鍵和橋接鍵彼此連接。應(yīng)理解，多稠環(huán)系的單環(huán)可以相對于彼此的任意次序連接。還應(yīng)理解，多稠環(huán)系的連接點(diǎn)(如上文對于雜芳基所定義)可位于多稠環(huán)系的任何位置處，包括多稠環(huán)系的雜芳基、雜環(huán)、芳基或碳環(huán)部分。還應(yīng)理解，雜芳基或雜芳基多稠環(huán)系的的連接點(diǎn)可位于包括碳原子和雜原子(例如氮)的雜芳基或雜芳基多稠環(huán)系的任何適合的原子處。示例性雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氫異喹啉基苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基(thianaphthenyl)、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基-4(3H)-酮、三唑基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑和3b,4,4a,5-四氫-1H-環(huán)丙[3,4]環(huán)戊[1,2-c]吡唑。如本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指在環(huán)中具有至少一個非碳原子的單個飽和的或部分不飽和的環(huán)，其中該原子選自由氧、氮和硫組成的組；術(shù)語也包括具有至少一個此類飽和的或部分不飽和的環(huán)的多稠環(huán)系，該多稠環(huán)系在下文進(jìn)一步描述。因此，術(shù)語包括在環(huán)中具有約1至6個碳原子和約1至3個選自由氧、氮和硫組成的組的雜原子的單個飽和的或部分不飽和的環(huán)(例如，3、4、5、6或7-元環(huán))。該環(huán)可被一個或多個(例如，1、2或3個)氧代基取代并且硫和氮原子也可以其氧化形式存在。示例性雜環(huán)包括但不限于氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基和哌啶基。術(shù)語“雜環(huán)”也包括多稠環(huán)系(例如，包含2、3或4個環(huán)的環(huán)系)，其中單個雜環(huán)(如上文定義的)可與一個或多個選自雜環(huán)(以形成例如1,8-十氫萘啶基)、碳環(huán)(以形成例如十氫喹啉基)和芳基的基團(tuán)稠合以形成多稠環(huán)系。因此，雜環(huán)(單個飽和的或單個部分不飽和的環(huán)或多稠環(huán)系)具有在雜環(huán)內(nèi)的約2-20個碳原子和1-6個雜原子。此類多稠環(huán)系可任選地被多稠環(huán)系的碳環(huán)或雜環(huán)部分上的一個或多個(例如，1、2、3或4個)氧代基取代。多稠環(huán)系的環(huán)可在化合價需要允許時經(jīng)由稠合鍵、螺鍵和橋接鍵彼此連接。應(yīng)理解，多稠環(huán)系的單環(huán)可以相對于彼此的任意次序連接。還應(yīng)理解，多稠環(huán)系的連接點(diǎn)(如上文對于雜環(huán)所定義)可位于多稠環(huán)系的任何位置處，包括環(huán)的雜環(huán)、芳基和碳環(huán)部分。還應(yīng)理解，雜環(huán)或雜環(huán)多稠環(huán)系的連接點(diǎn)可位于雜環(huán)或雜環(huán)多稠環(huán)系的任何適合的原子處，包括碳原子和雜原子(例如氮)。示例性雜環(huán)包括但不限于氮丙啶基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫噁唑基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、苯并噁嗪基、二氫噁唑基、色滿基、1,2-二氫吡啶基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、螺[環(huán)丙烷-1,1'-異吲哚啉基]-3'-酮、異吲哚啉基-1-酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、咪唑烷-2-酮N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁內(nèi)酰胺、戊內(nèi)酰胺、咪唑烷酮、乙內(nèi)酰脲、二氧戊環(huán)、鄰苯二甲酰亞胺、1,4-二噁烷、硫代嗎啉、硫代嗎啉-S-氧化物、硫代嗎啉-S,S-氧化物、吡喃、3-吡咯啉、硫代吡喃、吡喃酮、四氫噻吩、奎寧環(huán)、莨菪烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷和吡咯烷-2-酮。以上術(shù)語(例如，“烷基”、“芳基”和“雜芳基”)，在一些實(shí)施方案中，將包括指示基團(tuán)的取代形式和未取代形式兩者。每種類型的基團(tuán)的優(yōu)選取代基提供于下文中。烷基(包括經(jīng)常被稱為亞烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環(huán)和雜環(huán)的那些基團(tuán))的取代基可為多種基團(tuán)，包括但不限于，-鹵素、-OR'、-NR'R”、-SR'、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR”'C(O)NR'R”、-NR”C(O)2R'、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR'、-NR”'C(NR'R”)＝N-CN、-NR”'C(NR'R”)＝NOR'、-NHC(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-NR”'S(O)2NR'R”、-CN、-NO2、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R”、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R”R”'、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-(CH2)1-4CONR'R”，數(shù)值范圍為零至(2m'+1)，其中m'為此類基團(tuán)中的碳原子的總數(shù)目。R'、R″和R″'各自獨(dú)立地指代包括，例如，氫、未取代的C1-6烷基、未取代的雜烷基、未取代的芳基、被1-3個鹵素取代的芳基、未取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基或未取代的芳基-C1-4烷基、未取代的雜芳基、取代的雜芳基等的基團(tuán)。當(dāng)R'和R″連接于相同氮原子時，它們可與氮原子組合以形成3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR'R″意在包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。用于烷基(包括雜烷基、亞烷基)的其它取代基包括例如，＝O、＝NR'、＝N-OR'、＝N-CN、＝NH，其中R'包括如上所述的取代基。類似地，芳基和雜芳基的取代基為變化的并且通常選自以下基團(tuán)，包括但不限于，-鹵素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R”、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R”、-C(O)R'、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR”C(O)2R'、-NR'C(O)NR”R”'、-NHC(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NR'S(O)2R”、-N3、全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基、-(CH2)1-4-OR'、-(CH2)1-4-NR'R”、-(CH2)1-4-SR'、-(CH2)1-4-SiR'R”R”'、-(CH2)1-4-OC(O)R'、-(CH2)1-4-C(O)R'、-(CH2)1-4-CO2R'、-(CH2)1-4CONR'R”，數(shù)值范圍為零至芳族環(huán)系上開放化合價的總數(shù)目；并且其中R'、R”和R”'獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)、C2-6烯基、C2-6炔基、未取代的芳基和雜芳基、(未取代的芳基)-C1-4烷基以及未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合適的取代基包括通過來自1-4個碳原子的亞烷基系鏈連接至環(huán)原子的每種上述芳基取代基。當(dāng)芳基或雜芳基的取代基含有亞烷基連接基因(例如，-(CH2)1-4-NR'R")時，亞烷基連接基團(tuán)也包括鹵基變體。例如，當(dāng)用作取代基的部分時，連接基團(tuán)“-(CH2)1-4-”意在包括二氟亞甲基、1,2-二氟亞乙基等。如本文所使用，術(shù)語“雜原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。如本文所使用，術(shù)語“手性”是指具有鏡像配偶體(mirrorimagepartner)的不可重迭特性的分子，而術(shù)語“非手性”是指其鏡像配偶體可重迭的分子。如本文所使用，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)組成但是關(guān)于原子或基團(tuán)的空間排列不同的化合物。如本文所使用，在化學(xué)結(jié)構(gòu)中與鍵相交的波浪線指示鍵的附連點(diǎn)，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)中的波浪鍵與分子的其余部分相交。如本文所使用，術(shù)語“C-連接的”意指術(shù)語描述的基團(tuán)通過環(huán)碳原子連接于分子的剩余部分。如本文所使用，術(shù)語“N-連接的”意指術(shù)語描述的基團(tuán)通過環(huán)氮原子連接于分子的剩余部分?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是指具有兩個或更多個手性中心且其分子并非彼此鏡像的立體異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)，例如，熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、光譜特性和反應(yīng)性。非對映異構(gòu)體混合物可在高分辨率分析程序(諸如電泳和色譜法)下進(jìn)行分離。“對映異構(gòu)體”是指彼此為不重迭性鏡像的化合物的兩種立體異構(gòu)體。本文使用的立體化學(xué)的定義和慣例通常遵循S.P.Parker編輯，McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany，NewYork；以及Eliel,E.和Wilen,S.，“StereochemistryofOrganicCompounds”，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork，1994。本發(fā)明化合物可含有不對稱中心或手性中心，并且因此以不同的立體異構(gòu)形式存在。預(yù)期包括但不限于非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體以及其混合物例如外消旋混合物的本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)形式，形成本發(fā)明的一部分。許多有機(jī)化合物以光學(xué)活性形式存在，即，它們具有旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面的能力。在描述光學(xué)活性化合物時，前綴D和L或R和S用于表示分子關(guān)于其手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(-)用于表示化合物的平面偏振光的旋轉(zhuǎn)標(biāo)記，其中(-)或1意指化合物為左旋的。前綴為(+)或d的化合物為右旋的。對于給定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除了彼此互為鏡像以外，這些立體異構(gòu)體是相同的。還可以將特定的立體異構(gòu)體稱為對映異構(gòu)體，并且此類異構(gòu)體的混合物經(jīng)常被稱為對映異構(gòu)體混合物。50:50的對映異構(gòu)體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋物，它們可在化學(xué)反應(yīng)或過程中沒有立體選擇性或立體特異性的情況下產(chǎn)生。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋物”是指無光學(xué)活性的兩種對映體物質(zhì)的等摩爾混合物。如本文所使用，術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”是指經(jīng)由低能量屏障可相互轉(zhuǎn)化的不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(也稱為質(zhì)子異變互變異構(gòu)體)包括經(jīng)由質(zhì)子遷移的互變，諸如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價互變異構(gòu)體包括通過一些成鍵電子的重組而相互轉(zhuǎn)化。如本文所使用，術(shù)語“溶劑化物”是指一種或多種溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合或復(fù)合。形成溶劑化物的溶劑的實(shí)例包括但不限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子為水的情況下的復(fù)合物。如本文所使用，術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”是指通常用于阻斷或保護(hù)化合物上特定官能團(tuán)的取代基。例如，“氨基-保護(hù)基團(tuán)”為連接于氨基的阻斷或保護(hù)化合物中的氨基官能度的取代基。合適的氨基-保護(hù)基團(tuán)包括乙?；?、三氟乙?；?、叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基(CBZ)和9-芴基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，“羥基-保護(hù)基團(tuán)”是指阻斷或保護(hù)羥基官能度的羥基的取代基。合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛??！棒然?保護(hù)基團(tuán)”是指阻斷或保護(hù)羧基官能度的羧基的取代基。常見的羧基-保護(hù)基團(tuán)包括苯乙基磺?；⑶枰一?、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-(對硝基苯基亞磺酰基)乙基、2-(二苯基膦)-乙基、硝基乙基等。對于保護(hù)基團(tuán)及其用途的一般描述，參見P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第4版，Wiley-Interscience,NewYork,2006。如本文所使用，術(shù)語“哺乳動物”包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、猴、犬、貓、馬、牛、豬和羊。如本文所使用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”意在包括用相對無毒的酸或堿制備(這取決于本文所述的化合物上發(fā)現(xiàn)的特定取代基)的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對酸性官能團(tuán)時，可通過將此類化合物的中性形式與足量的純的或在合適的惰性溶劑中的所需堿接觸獲得堿加成鹽。衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿的鹽的實(shí)例包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉、鋅等。衍生自藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺(包括取代的胺、環(huán)胺、天然存在的胺等)的鹽，諸如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組氨酸、哈胺、異丙基胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對堿性官能團(tuán)時，可通過將此類化合物的中性形式與足量的純的或在合適的惰性溶劑中的所需酸接觸獲得酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些以及衍生自相對無毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等的鹽。還包括氨基酸諸如精氨酸等的鹽以及有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(參見，例如，Berge,S.M.等，"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience,1977,66,1-19)。本發(fā)明的某些特定化合物含有使得化合物轉(zhuǎn)化成堿加成鹽或酸加成鹽的堿性官能團(tuán)和酸性官能團(tuán)?；衔锏闹行孕问娇赏ㄟ^將鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物而再生?；衔锏哪阁w形式在某些物理性質(zhì)，諸如在極性溶劑中的溶解度方面不同于各種鹽形式，但是為了本發(fā)明的目的鹽等同于化合物的母體形式。除了鹽形式，本發(fā)明提供了呈前藥形式的化合物。如本文所使用，術(shù)語“前藥”是指在生理?xiàng)l件下易于經(jīng)歷化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。另外，可將前藥通過化學(xué)或生化方法在離體環(huán)境中轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。例如，當(dāng)置于含有合適的酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可緩慢地轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥包括這樣的化合物，其中氨基酸殘基或兩種或更多種(例如，兩種、三種或四種)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺或酯鍵共價鍵合至本發(fā)明化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)。氨基酸殘基包括但不限于通常由三個字母符號指定的20種天然存在的氨基酸以及還包括磷酸絲氨酸、磷酸蘇氨酸、磷酸酪氨酸、4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈素(demosine)、異鎖鏈素、γ-羧基谷氨酸、馬尿酸、八氫吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、青霉胺、鳥氨酸、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、甲基-丙氨酸、對苯甲?；奖彼?、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。還涵蓋了其它類型的前藥。例如，本發(fā)明化合物的游離羧基可衍生為酰胺或烷基酯。作為另一實(shí)例，包含游離羥基的本發(fā)明化合物可通過將羥基轉(zhuǎn)化成諸如，但不限于磷酸酯、半琥珠酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基的基團(tuán)而衍生為前藥，如Fleisher,D.等，(1996)Improvedoraldrugdelivery:solubilitylimitationsovercomebytheuseofprodrugsAdvancedDrugDeliveryReviews,19:115中概述。還包括羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥，如為碳酸酯前藥、羥基的磺酸酯和硫酸酯。還涵蓋以(?；趸?甲基和(?；趸?乙醚的羥基的衍生化，其中?；蔀槿芜x地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)取代的烷基酯，或其中酰基為如上所述的氨基酸酯。這種類型的前藥描述于J.Med.Chem.,(1996),39:10。更具體的實(shí)例包括用諸如(C1-6)烷?；趸谆?、1-((C1-6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷?；趸?乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰、(C1-6)烷?；?、α-氨基(C1-4)烷?；⒎蓟；挺?氨基酰基或α-氨基?；?α-氨基酰基的基團(tuán)替換醇基的氫原子，其中每個α-氨基?；?dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(得自碳水化合物的半縮醛形式的羥基的去除的基團(tuán))。前藥衍生物的其它實(shí)例，參見，例如，a)DesignofProdrugs，由H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)和MethodsinEnzymology，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等編輯(AcademicPress,1985)；b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章“DesignandApplicationofProdrugs”，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences，77:285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)，其每一篇通過引用明確地并入本文。另外，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物的代謝物。如本文所使用，“代謝物”是指通過指定化合物或其鹽的體內(nèi)代謝產(chǎn)生的產(chǎn)物。此類產(chǎn)物可通過施用化合物的例如氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、酯化、脫酯、酶裂解等而產(chǎn)生。代謝物通常通過以下鑒定：制備本發(fā)明化合物的放射性標(biāo)記(例如，14C或3H)同位素，將其以可檢測的劑量(例如，大于約0.5mg/kg)胃腸外施用至諸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子的動物或至人，使代謝發(fā)生充足的時間(通常約30秒至30個小時)并從尿、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。這些產(chǎn)物容易地分離因?yàn)樗鼈優(yōu)闃?biāo)記的(其它通過使用能夠結(jié)合代謝物中幸存的表位的抗體分離)。代謝物結(jié)構(gòu)以常規(guī)方式，例如，通過MS、LC/MS或NMR分析確定。通常，代謝物的分析以與本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)藥物代謝研究相同的方式進(jìn)行。只要它們未在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，代謝物就可用于本發(fā)明化合物的治療劑量的診斷測定。本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。通常，溶劑化形式等同于非溶劑化形式并且旨在涵蓋在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多個結(jié)晶形式或無定形形式存在。通常，所有物理形式對于本發(fā)明所涵蓋的用途而言是等同的并旨在落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和各異構(gòu)體(例如，單獨(dú)的對映異構(gòu)體)均旨在涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物還可在組成此類化合物的一個或多個原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，本發(fā)明還包括與本文所敘述的那些相同，但事實(shí)上一個或多個原子被具有與通常在自然界發(fā)現(xiàn)的原子的主要原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換的經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明的變體。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素都被考慮在本發(fā)明化合物及其用途的范圍內(nèi)?？蓳饺氡景l(fā)明化合物的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，諸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物(例如，用3H或14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布測定。氚化(即3H)同位素及碳-14(即14C)同位素是有用的，因?yàn)樗鼈円子谥苽浜蜋z測。另外，經(jīng)較重同位素諸如氘(即2H)取代可提供由較大的代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的某些治療優(yōu)勢(如體內(nèi)半衰期延長或劑量需要減少)，并且因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。諸如15O、13N、11C及18F的正電子發(fā)射同位素可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究以檢查底物受體占有率。經(jīng)同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物一般可通過遵循與本文下面的方案和/或?qū)嵤├兴_的程序類似的程序，通過用經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。術(shù)語“治療(treat)”和“治療(treatment)”是指治療性治療和/或預(yù)防性治療或防止性措施，其中目標(biāo)為預(yù)防或減緩(減輕)不希望的生理變化或病癥，諸如，例如，癌癥的形成或擴(kuò)散。為了本發(fā)明的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于，癥狀的減輕、疾病或病癥程度的減小、穩(wěn)定的(即，不惡化)疾病或病癥狀態(tài)、疾病進(jìn)展的延遲或減慢、疾病狀態(tài)或病癥的改善或減輕以及緩解(無論是部分還是全部)，無論是可檢測的還是不可檢測的。“治療”還可意指相比于如果不接受治療的預(yù)期生存，延長生存。需要治療的那些包括已經(jīng)患有疾病或病癥的那些，以及易患疾病或病癥的那些或?qū)㈩A(yù)防疾病或病癥的那些。短語“治療有效量”或“有效量”意指(i)治療或預(yù)防特定的疾病、病狀或病癥、(ii)減少、改善或消除特定的疾病、病狀或病癥的一個或多個癥狀或(iii)防止或延遲本文描述的特定的疾病、病狀或病癥的一個或多個癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。對于癌癥治療，功效可(例如)通過評估疾病進(jìn)展的時間(TTP)和/或確定反應(yīng)率(RR)測量。術(shù)語“生物利用率”是指施用于患者的給定藥物量的全身利用率(即，血液/血漿水平)。生物利用率為指示時間(速率)和由施用的劑型達(dá)到體循環(huán)的藥物的總量(程度)的測量的絕對術(shù)語。A.化合物在另一個實(shí)施方案中，化合物選自本文實(shí)施例中描述的式I化合物及其鹽?；衔锏暮铣墒?I)化合物可通過方案1中所示的方法制備。方案1式I化合物可通過用磺酰化試劑例如式X-SO2-R1的試劑(其中X為適合的離去基團(tuán)諸如氯)處理式II的胺來制備以提供式I化合物。因此，本發(fā)明還提供新型的式II的胺，其是可用于制備相應(yīng)的式I的磺酰胺的中間體。本發(fā)明還提供用于制備式I化合物的方法，其包括用相應(yīng)的磺?；噭┨幚硐鄳?yīng)的式II的胺以提供式I化合物。式II的中間體胺(其中RN為H)可如方案2中所述通過用N-羥基乙酰胺處理式III的氰基氟化物來制備。方案2式II的胺(其中RN為H)是可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)轉(zhuǎn)化成式I化合物的通用中間體。因此，本發(fā)明也提供新型的式II的胺(其中RN為H)以及新型的式III化合物，其是用于制備相應(yīng)的式I磺酰胺的有用中間體。本發(fā)明也提供用于制備式II化合物(其中RN為H)的方法，其包括用N-羥基乙酰胺處理相應(yīng)的式III的胺以提供式II化合物。B.藥物組合物和施用除了上文提供的一種或多種化合物(或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、同位素、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥)，本發(fā)明還提供了包含式I化合物或和其實(shí)施方案以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物和藥劑。本發(fā)明的組合物可用于選擇性抑制患者(例如，人)中的NaV1.7。如本文所使用，術(shù)語“組合物”意欲涵蓋包含規(guī)定量的規(guī)定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接源于規(guī)定量的規(guī)定成分的組合的任何產(chǎn)品。短語“藥學(xué)上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其它成分相容并且對其受者無害。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含式I化合物或其實(shí)施方案(和其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物、代謝物、同位素、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥)以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物(或藥劑)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備包含本發(fā)明化合物的組合物(或藥劑)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了將式I化合物或其實(shí)施方案以及包含式I化合物或其實(shí)施方案的組合物施用于有需要的患者(例如，人類患者)。以符合良好醫(yī)療實(shí)踐的方式配制、給藥和施用組合物。在此背景下考慮的因素包括受治療的具體病癥、受治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病狀、病癥的起因、藥劑的遞送部位、施用方法、施用時程以及從業(yè)醫(yī)生已知的其它因素。待施用化合物的有效量將由此類考慮因素決定，并且是防止或治療不希望的疾病或病癥(諸如例如，疼痛)所需的抑制NaV1.7活性所必需的最低量。例如，此量可能低于對正常細(xì)胞或作為整體的哺乳動物有毒的量。在一個實(shí)例中，每劑量胃腸外施用的本發(fā)明化合物的治療有效量的范圍將為約0.01-100mg/kg，或者約如，0.1至20mg/kg患者體重/天，其中所用化合物的典型初始范圍為0.3至15mg/kg/天。在某些實(shí)施方案中，給定的日劑量為單一的日劑量或一天二至六次的分開的劑量或呈緩釋形式。就70kg成人而言，總的日劑量通常將為約7mg至約1,400mg?？梢哉{(diào)節(jié)該給藥方案以提供最佳的治療響應(yīng)。可以以每天1至4次，優(yōu)選每天一次或兩次的方案施用化合物。本發(fā)明化合物可以以任何便利的施用形式被施用，例如，片劑、粉末劑、膠囊劑、溶液劑、分散劑、混懸劑、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠劑、乳劑、貼劑等。此類組合物可以包含藥物制劑中常規(guī)的組分，例如，稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、增甜劑、填充劑和另外的活性劑。本發(fā)明化合物可以通過任何合適的方式施用，包括口服、局部(包括頰部和舌下)、直腸、陰道、透皮、腸胃外、皮下、腹膜內(nèi)、肺內(nèi)、皮膚內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外以及鼻內(nèi)，并且，如果需要用于局部治療，病灶內(nèi)施用。腸胃外輸注包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、大腦內(nèi)、眼內(nèi)、病灶內(nèi)或皮下施用。包含式I化合物或其實(shí)施方案的組合物通常根據(jù)作為藥物組合物的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐配制。典型的制劑通過將本發(fā)明化合物與稀釋劑、載體或賦形劑混合制備。合適的稀釋劑、載體和賦形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員為熟知的并且詳細(xì)描述于如，Ansel，HowardC.等，Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.等，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；以及Rowe,RaymondC.HandbookofPharmaceuticalExcipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。制劑還可以包括緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、調(diào)味劑、稀釋劑和其它已知的添加劑中的一種或多種以提供藥物(即，本發(fā)明化合物或其藥物組合物)的精致外觀或幫助制造藥物產(chǎn)品(即，藥劑)。合適的載體、稀釋劑和賦形劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且包括諸如以下的物質(zhì)：碳水化合物、蠟、水溶性和/或水溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決于應(yīng)用本發(fā)明化合物的方式及目的。溶劑一般是基于本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為施用給哺乳動物安全(GRAS)的溶劑來選擇。通常，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及可溶于水或可與水混溶的其它無毒溶劑。合適的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等以及它們的混合物。制劑還可以包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、調(diào)味劑和其它已知的添加劑以提供藥物(即，本發(fā)明化合物或其藥物組合物)的精致外觀或幫助制造藥物產(chǎn)品(即，藥劑)。可接受的稀釋劑、載體、賦形劑和穩(wěn)定劑在所使用劑量和濃度下對接受者無毒性，并且包括：諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機(jī)酸的緩沖劑；包括抗壞血酸和甲硫氨酸的抗氧化劑；防腐劑(如十八烷基二甲基芐基氯化銨；氯化六烴季銨；氯化苯甲烴銨、氯化芐乙氧銨；苯酚、丁醇或芐醇；諸如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的對羥基苯甲酸烷基酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白的蛋白質(zhì)；諸如聚乙烯吡咯烷酮的親水性聚合物；諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸或賴氨酸的氨基酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；諸如EDTA的螯合劑；諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇的糖類；諸如鈉的成鹽平衡離子；金屬絡(luò)合物(例如Zn-蛋白絡(luò)合物)；和/或諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)的非離子表面活性劑。本發(fā)明的活性藥物成分(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)也可包埋在例如通過凝聚技術(shù)或通過界面聚合制備的微膠囊(例如分別為羥甲基纖維素或明膠微膠囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中、包埋在膠體藥物遞送系統(tǒng)(例如，脂質(zhì)體、白蛋白微球、微乳劑、納米顆粒和納米膠囊)中或包埋在粗乳劑中。此類技術(shù)公開于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy:RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第21版，LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA?？芍苽浔景l(fā)明化合物(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)的緩釋制劑。緩釋制劑的合適實(shí)例包括含有式I化合物或其實(shí)施方案的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)呈成形制品，如薄膜或微膠囊的形式。緩釋基質(zhì)的實(shí)例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)、聚交酯(美國專利號3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酰胺的共聚物(Sidman等，Biopolymers22:547,1983)、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等，J.Biomed.Mater.Res.15:167,1981)、諸如LUPRONDEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林組成的可注射微球)等可降解的乳酸-乙醇酸共聚物和聚-D(-)-3-羥基丁酸(EP133,988A)。緩釋組合物還包括脂質(zhì)體包埋的化合物，其可通過自身已知的方法制備(Epstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82:3688,1985；Hwang等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77:4030,1980；美國專利號4,485,045和4,544,545；以及EP102,324A)。通常，脂質(zhì)體為小的(約200-800埃)單層類型，其中脂質(zhì)含量為大于約30摩爾％的膽固醇，調(diào)節(jié)選定的比例用于最佳治療。制劑包括適合于本文詳述的施用途徑的制劑。制劑可方便地以單位劑型呈現(xiàn)并且可通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。技術(shù)和制劑通常見于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy:RemingtontheScienceandPracticeofPharmacy(2005)，第21版，LippincottWilliams&Wilkins,Philidelphia,PA。此類方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體締合的步驟。通常，制劑通過如下方式制備：使活性成分與液體載體、稀釋劑或賦形劑或細(xì)粉狀固體載體、稀釋劑或賦形劑或兩者均勻且精細(xì)地締合，然后如果需要，使產(chǎn)物成形。典型的制劑通過將本發(fā)明化合物與載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。可使用常規(guī)溶解及混合程序制備制劑。例如，將散裝原料藥(即本發(fā)明化合物或化合物的穩(wěn)定化形式(如與環(huán)糊精衍生物或其它已知絡(luò)合劑的絡(luò)合物)在存在一種或多種上述賦形劑的情況下溶解于合適的溶劑中。通常將本發(fā)明化合物配制成藥物劑型以使藥物的劑量易于控制并且使患者能夠依從指定方案。在一個實(shí)例中，式I化合物或其實(shí)施方案可以通過在環(huán)境溫度下在適當(dāng)?shù)膒H下并且以所需純度與生理學(xué)上可接受的載體(即，在采用至草本制劑施用形式的劑量和濃度下對接受者無毒的載體)混合來進(jìn)行配制。制劑的pH主要取決于化合物的具體用途及濃度，但優(yōu)選在約3至約8的任何范圍內(nèi)。在一個實(shí)例中，式I化合物(或其實(shí)施方案)配制成pH為5的乙酸鹽緩沖液。在另一實(shí)施方案中，式I化合物或其實(shí)施方案為無菌的?？梢詫⒒衔飪Υ?，例如，為固體或無定形組合物，為凍干制劑或?yàn)樗芤??？蓪⑦m合于口服施用的本發(fā)明化合物(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)的制劑制備成離散單元諸如丸劑、膠囊、扁囊劑或片劑，它們各自含有預(yù)定量的本發(fā)明化合物。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中壓制任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合的呈自由流動形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制備?？赏ㄟ^在適合的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀活性成分的混合物制成模制片劑?？扇芜x地為片劑包衣或刻痕并且任選地配制以便提供其中的活性成分的緩釋或控釋?？芍苽淦瑒?、錠劑、糖錠劑、水性或油性混懸劑、分散性粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑(例如，明膠膠囊劑)、糖漿劑或酏劑用于口服用途。旨在用于口服使用的本發(fā)明(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)化合物的制劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的用于制造藥物組合物的任何方法制備，并且此類組合物可含有包括以下的一種或多種劑：甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑，以便提供可口的制劑。含有適合于制造片劑的與無毒藥學(xué)上可接受的賦形劑配混的活性成分的片劑是可接受的。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，諸如玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑，諸如淀粉、明膠或阿拉伯樹膠；以及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣的，或者它們可通過已知技術(shù)(包括微型膠囊)包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，并從而在更長的時間內(nèi)提供持久的作用。例如，可采用諸如單獨(dú)或與蠟一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的延時材料。合適的口服施用形式的實(shí)例為含有約1mg、5mg、10mg、25mg、30mg、50mg、80mg、100mg、150mg、250mg、300mg和500mg的本發(fā)明化合物與約90-30mg無水乳糖、約5-40mg交聯(lián)羧甲纖維素鈉、約5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和約1-10mg硬脂酸鎂混合的片劑。粉末狀成分首先一起混合，然后與PVP溶液混合?？墒褂贸Ｒ?guī)設(shè)備將所得組合物干燥、制粒、與硬脂酸鎂混合并壓縮成片劑形式。氣溶膠制劑的實(shí)例可通過以下制備：將本發(fā)明化合物，例如5-400mg，溶解于合適的緩沖溶液，如磷酸鹽緩沖液，如果需要的話加入張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)，如鹽諸如氯化鈉?？梢匀缡褂?.2微米的過濾器過濾溶液以去除雜質(zhì)和污染物。為治療眼部或其它外部組織，如嘴部和皮膚，可將制劑作為含有例如0.075至20％w/w量的一種(多種)活性成分的局部軟膏劑或霜劑施用。當(dāng)配制成軟膏劑時，活性成分可與石蠟基料或水混溶性軟膏劑基料一起使用?？蛇x地，可將活性成分與水包油霜劑基料一起配制成霜劑。如果需要，霜劑基料的水相可包括多元醇，即，具有兩個或更多個羥基的醇，諸如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它們的混合物。局部制劑可理想地包括增強(qiáng)活性成分穿過皮膚或其它受感染區(qū)域的吸收或滲透的化合物。此類皮膚滲透增強(qiáng)劑的實(shí)例包括二甲亞砜及相關(guān)類似物。本發(fā)明乳劑的油相可由已知的成分以已知的方式構(gòu)成。雖然油相可僅包含乳化劑，但它理想地包含至少一種乳化劑與脂肪或油或與脂肪和油兩者的混合物。優(yōu)選地，親水性乳化劑可與用作穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑一起包括在內(nèi)。還優(yōu)選包括油和脂肪兩者。總之，一種(多種)乳化劑與或不與一種(多種)穩(wěn)定劑一起組成所謂的乳化蠟，并且該蠟與油和脂肪一起組成所謂的乳化軟膏劑基料，該乳化軟膏劑基料形成霜劑制劑的油性分散相。適用于本發(fā)明制劑中的乳化劑和乳液穩(wěn)定劑包括60、80、十六醇十八醇混合物、芐醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。在局部施用的一方面，期望將根據(jù)本發(fā)明的有效量的藥物組合物施用至靶標(biāo)區(qū)域，例如，皮膚表面，粘膜等，它們鄰近于待治療的周圍神經(jīng)元。該量范圍通常將為約0.0001mg至約1g本發(fā)明化合物/施用，這取決于待治療的區(qū)域，是否用途為診斷性、預(yù)防性或治療性的，癥狀的嚴(yán)重度以及采用的局部媒介物的性質(zhì)。優(yōu)選的局部制劑為軟膏劑，其中每cc的軟膏劑基料使用約0.001至約50mg活性成分?？蓪⑺幬锝M合物配制成透皮組合物或透皮遞送裝置(“貼劑”)。此類組合物包括，例如，背襯、活性化合物儲庫、控制膜、襯墊和接觸粘合劑。可以使用此類透皮貼劑以提供連續(xù)的脈沖或需要時按需遞送本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)的水性混懸劑含有與適合于制造水性混懸劑的賦形劑混合的活性物質(zhì)。此類賦形劑包括助懸劑，諸如羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，以及分散劑或濕潤劑諸如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如，十七亞乙基氧基鯨蠟醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性混懸劑還可含有一種或多種防腐劑諸如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一或多種甜味劑諸如蔗糖或糖精。本發(fā)明化合物(例如，式I化合物或其實(shí)施方案)的制劑可呈無菌可注射制劑形式，諸如無菌可注射水性混懸劑或油性混懸劑?？墒褂蒙衔囊呀?jīng)提及的那些合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑根據(jù)已知的領(lǐng)域配制該混懸劑。無菌可注射制劑也可為在無毒胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，諸如1,3-丁二醇的溶液或制備成凍干粉末。可采用的可接受媒介物和溶劑為水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，可將無菌不揮發(fā)性油方便地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸諸如油酸也可同樣地用于制備可注射劑。可與載體物質(zhì)組合以產(chǎn)生單一劑型的活性成分的量將取決于所治療的宿主和特殊施用模式。例如，意欲供人經(jīng)口施用的定時釋放制劑可含有與適當(dāng)且方便量的載體物質(zhì)混合的約1至1000mg活性物質(zhì)，該載體物質(zhì)的量可在總組合物的約5％至約95％(重量:重量)之間變化。可制備藥物組合物以提供可容易測量的施用量。例如，意欲用于靜脈輸注的水溶液可含有約3至500μg的活性成分/毫升溶液以便以約30毫升/小時的速率產(chǎn)生合適的輸注體積。適用于胃腸外施用的制劑包括水性和非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和賦予制劑與預(yù)期受者血液等滲的溶質(zhì)；以及水性和非水性無菌混懸劑，其可包括懸浮劑和增稠劑。適合于局部施用至眼部的制劑還包括滴眼劑，其中活性成分溶解于或懸浮于合適的載體中，特別是用于活性成分的水溶劑?；钚猿煞謨?yōu)選以約0.5至20％w/w，例如約0.5至10％w/w，例如約1.5％w/w的濃度存在于此類制劑中。適合于局部施用于口的制劑包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中包含活性成分的糖錠劑；在惰性基質(zhì)(諸如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯樹膠)中包含活性成分的糖果錠劑；和在合適的液體載體中包含活性成分的漱口水。用于直腸施用的制劑可呈現(xiàn)為具有合適基料(包含例如可可油或水楊酸鹽)的栓劑。適合于肺內(nèi)或鼻施用的制劑具有例如0.1至500微米范圍內(nèi)的粒度(包括在0.1微米與500微米之間的范圍內(nèi)的粒度，增量為微米，諸如0.5微米、1微米、30微米、35微米等)，其通過經(jīng)由鼻通道快速吸入或通過經(jīng)口吸入以達(dá)到肺泡囊來進(jìn)行施用。合適的制劑包括活性成分的水溶液或油溶液。適合于氣溶膠或干粉施用的制劑可根據(jù)常規(guī)方法制備并且可用其它治療劑(諸如如下文所述迄今用于病癥的治療的化合物)遞送?？蓪⒅苿┌b在單位劑量或多劑量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可將其儲存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需要在臨用前添加無菌注射用液體載體，例如水。臨時注射液和混懸劑是由先前所述的種類的無菌粉末、顆粒劑和片劑制備。優(yōu)選的單位劑量制劑為含有如上文所述的日劑量或單位日亞劑量或其合適分量的活性成分的那些。當(dāng)結(jié)合靶標(biāo)位于大腦時，本發(fā)明的某些實(shí)施方案提供了式I化合物(或其實(shí)施方案)以穿過血腦屏障。某些神經(jīng)變性疾病與血腦屏障的滲透性增加相關(guān)，使得式I化合物(或其實(shí)施方案)可容易地被引入大腦。當(dāng)血腦屏障保持完整時，存在若干領(lǐng)域已知的方法用于將分子運(yùn)輸穿過血腦屏障，包括但不限于物理方法、基于脂質(zhì)的方法以及基于受體和通道的方法。將式I化合物(或其實(shí)施方案)運(yùn)輸穿過血腦屏障的物理方法包括但不限于完全規(guī)避血腦屏障或通過在血腦屏障中產(chǎn)生開口。規(guī)避方法包括但不限于直接注入大腦(參見，例如，Papanastassiou等，GeneTherapy9:398-406,2002)、間質(zhì)輸注/對流增強(qiáng)的遞送(參見，例如，Bobo等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91:2076-2080,1994)以及在大腦中植入遞送裝置(參見，例如，Gill等，NatureMed.9:589-595,2003；和GliadelWafersTM,Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中產(chǎn)生開口的方法包括但不限于超聲(參見，例如，美國專利公開號2002/0038086)、滲透壓(例如，通過施用高滲的甘露醇(Neuwelt,E.A.,ImplicationoftheBlood-BrainBarrieranditsManipulation，第1卷和第2卷，PlenumPress,N.Y.,1989))以及通過例如，緩激肽或透化劑(permeabilizer)A-7的透化作用(參見，例如，美國專利號5,112,596、5,268,164、5,506,206和5,686,416)。將式I化合物(或其實(shí)施方案)運(yùn)輸穿過血腦屏障的基于脂質(zhì)的方法包括但不限于將式I化合物(或其實(shí)施方案)包封在脂質(zhì)體中，該脂質(zhì)體偶聯(lián)至結(jié)合于血腦屏障的血管內(nèi)皮上的受體的抗體結(jié)合片段(參見，例如，美國專利申請公開號2002/0025313)以及將式I化合物(或其實(shí)施方案)包衣于低密度脂蛋白顆粒(參見，例如，美國專利申請公開號2004/0204354)或載脂蛋白E(參見，例如，美國專利申請公開號2004/0131692)。將式I化合物(或其實(shí)施方案)運(yùn)輸穿過血腦屏障的基于受體和通道的方法包括但不限于使用糖皮質(zhì)激素阻斷劑以增加血腦屏障的滲透性(參見，例如，美國專利申請公開號2002/0065259、2003/0162695和2005/0124533)；激活鉀通道(參見，例如，美國專利申請公開號2005/0089473)，抑制ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(參見，例如，美國專利申請公開號2003/0073713)；將式I化合物(或其實(shí)施方案)用轉(zhuǎn)鐵蛋白包衣以及調(diào)節(jié)一個或多個轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的活性(參見，例如，美國專利申請公開號2003/0129186)和使抗體陽離子化(參見，例如，美國專利號5,004,697)。對于大腦內(nèi)使用，在某些實(shí)施方案中，可通過輸注至CNS的儲液室連續(xù)施用化合物，盡管彈丸注射是可以接受的?？蓪⒁种苿┦┯弥链竽X的心室或以其它方式引入至CNS或腦脊液?？赏ㄟ^使用留置導(dǎo)管和連續(xù)的施用裝置諸如泵進(jìn)行施用或可通過移植如，緩釋媒介物的大腦內(nèi)移植來施用。更具體地說，可通過長期植入的套管或在滲透性微型泵的幫助下長期輸注來注射抑制劑。皮下用泵為可用的，其將蛋白質(zhì)通過小的管遞送至腦室。通過皮膚可再充滿高度精密的泵并且可在沒有外科手術(shù)干預(yù)的情況下設(shè)置它們的遞送速率。合適的施用方案和涉及皮下用泵裝置或通過完全植入的藥物遞送系統(tǒng)的連續(xù)腦室內(nèi)輸注的遞送系統(tǒng)的實(shí)例為用于施用多巴胺、多巴胺激動劑和阿爾茨海默氏病患者...