IDO抑制劑相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2013年3月15日提交的美國臨時申請?zhí)?1/787,939的權(quán)益；將其全部內(nèi)容通過引用的方式并入本申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明大體涉及調(diào)節(jié)或抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)酶活性的化合物、含有所述化合物的藥物組合物以及利用本發(fā)明化合物治療增殖性疾病(例如癌癥)、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法。發(fā)明背景色氨酸是細胞增殖和存活所必需的一種氨基酸。吲哚胺-2,3-雙加氧酶是一種含血紅素胞內(nèi)酶，其催化將必需氨基酸L-色氨酸降解為N-甲?；?犬尿氨酸中的第一和限速步驟。N-甲?；?犬尿氨酸然后通過多個步驟代謝以最終產(chǎn)生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)。已知產(chǎn)生自N-甲酰基-犬尿氨酸的色氨酸分解產(chǎn)物例如犬尿氨酸對于T細胞具有優(yōu)先細胞毒性。因此IDO過表達可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中增加的耐受性。已顯示IDO過表達為尤其患有黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌的患者中減少存活的獨立預(yù)后因子。此外，已發(fā)現(xiàn)IDO涉及包括情緒障礙在內(nèi)的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)紊亂以及特征在于IDO活化和色氨酸損耗的其它慢性疾病，例如病毒感染(例如AIDS)、阿爾茨海默病、癌癥(包括T細胞白血病和結(jié)腸癌)、自身免疫疾病、眼病(例如白內(nèi)障)、細菌感染(例如萊姆病和鏈球菌感染)。因此，安全和有效抑制IDO產(chǎn)生的藥劑將最被歡迎加入醫(yī)師的醫(yī)療配備(armamentarium)。發(fā)明概述本發(fā)明提供了化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體，調(diào)節(jié)或抑制IDO酶活性的方法，以及使用所述化合物治療各種醫(yī)學(xué)病癥(medicalcondition)的方法。本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的方法和中間體。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體可用于治療和/或預(yù)防與IDO酶活性抑制相關(guān)的多種疾病或紊亂，例如癌癥、病毒感染、自身免疫疾病和其它疾病。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體可用于治療中。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體可用于制造用于治療和/或預(yù)防與IDO酶活性相關(guān)的多種疾病或紊亂的藥物。本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體可單獨使用、與本發(fā)明其它化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體組合使用或與一或多種其它藥劑組合使用。由以下詳細說明和權(quán)利要求可明了本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。發(fā)明詳述I.本發(fā)明化合物在第一方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物其中X是W是N或CR10；Y是N或CR11；V是N或CR12；R1是任選取代的芳基-C1-C10-烷基或任選取代的芳基；R2是-CO2H、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的–CONHSO2R14、任選取代的-CONHCOR13、任選取代的–SO2NHCOR13或任選取代的–NHSO2R14；R13是任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的C2-C10烯基或任選取代的C2-C10炔基；R14是CF3或任選取代的C1-C10烷基；R3是H、鹵素、CN、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的C2-C10烯基或任選取代的C2-C10炔基；R4是H或任選取代的C1-C10烷基；R5和R6獨立地為H、任選取代的C1-C10烷基或OH，或者R5和R6與它們相連的碳一起形成R7和R8獨立地為H、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任選取代的C1-C10烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-C10-烷基、任選取代的5-至8-元雜芳基或任選取代的C3-C8環(huán)烷基；R9是任選取代的芳基、任選取代的C1-C10烷基芳基、任選取代的C1-C10烷氧基芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C1-C10-烷基雜芳基、任選取代的芳基-C1-C10-烷基芳基、任選取代的芳氧基芳基、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C2-C10烯基、任選取代的C2-C10炔基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基或任選取代的C4-C8環(huán)烯基；R10、R11和R12是H；和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。在第二方面中，本發(fā)明提供了在第一方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物其中X是R1是任選取代的芳基-C1-C10-烷基或任選取代的芳基；R2是-CO2H、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的–CONHSO2R14、任選取代的-CONHCOR13、任選取代的–SO2NHCOR13或任選取代的–NHSO2R14；R13是任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的C2-C10烯基或任選取代的C2-C10炔基；R14是CF3或任選取代的C1-C10烷基；R3是H、鹵素、CN、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基、任選取代的C2-C10烯基或任選取代的C2-C10炔基；R4是H或任選取代的C1-C10烷基；R5和R6獨立地為H、任選取代的C1-C10烷基或OH，或者R5和R6與它們相連的碳一起形成R7和R8獨立地為H、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、任選取代的C1-C10烷氧基、任選取代的芳基、任選取代的芳基-C1-C10-烷基、任選取代的5-至8-元雜芳基或任選取代的C3-C8環(huán)烷基；R9是任選取代的芳基、任選取代的C1-C10烷基芳基、任選取代的C1-C10烷氧基芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的C1-C10-烷基雜芳基、任選取代的芳基-C1-C10-烷基芳基、任選取代的芳氧基芳基、任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C2-C10烯基、任選取代的C2-C10炔基、任選取代的C3-C8環(huán)烷基或任選取代的C4-C8環(huán)烯基；R10、R11和R12是H；和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。在第三方面中，本發(fā)明提供了在第一和第二方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是NR7R8。在第四方面中，本發(fā)明提供了在第一和第二方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是OR1。在第五方面中，本發(fā)明提供了在第一、第二和第三方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物，其中X是NR7R8；R2是CO2H或R3是H或C1-C6烷基；R4是H或C1-C6烷基；R5和R6獨立地為H、C1-C6烷基、CF3或OH，或者R5和R6與它們相連的碳一起形成R7和R8獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C10烷基、C1-C6烷氧基或任選取代的芳基-C1-C6-烷基；R9是芳基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷氧基芳基或任選取代的雜芳基；和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。在第六方面中，本發(fā)明提供了在一個或多個之前方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物，其中R2是CO2H或R3是H或CH3；R4是H或CH3；R5和R6獨立地選自H、CH3、CF3或OH，或者R5和R6與它們相連的碳一起形成R7和R8獨立選自H、R9是R10是H；R11是H；以及R12是H；和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。在另一方面中，本發(fā)明提供了在一個或多個之前方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物，其中X是OR1；R1是芳基-C1-C6-烷基或芳基(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷基；R2是CO2H；R3是H；R4是H；R5和R6獨立地選自H或C1-C6烷基；R9是C1-C6烷基芳基或鹵代芳基；和/或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。在另一方面中，本發(fā)明提供了在一個或多個之前方面范圍內(nèi)的式(I)或(II)化合物，R2是CO2H；R3是H；R4是H；R5和R6獨立地選自H或CH3；R4是R9是R10是H；R11是H；以及R12是H；和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。在另一方面中，本發(fā)明提供了在第一方面范圍內(nèi)的選自示例性實施例的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。在另一方面中，本發(fā)明提供了在任一以上方面范圍內(nèi)的選自任一化合物亞組列表的化合物。在另一實施方式中，本發(fā)明化合物具有≤250nM的人IDOIC50值。在另一實施方式中，本發(fā)明化合物具有≤50nM的人IDOIC50值。在另一實施方式中，本發(fā)明化合物具有≤20nM的人IDOIC50值。在另一實施方式中，本發(fā)明化合物具有≤10nM的人IDOIC50值。II.本發(fā)明其它實施方式在另一實施方式中，本發(fā)明提供了一種組合物，其包含一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其溶劑合物。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其溶劑合物。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其溶劑合物。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其溶劑合物的方法。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于制備本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體或其溶劑合物的中間體。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療和/或預(yù)防各種類型癌癥、病毒感染和/或自身免疫疾病的方法，其包括向有此治療和/或預(yù)防需求的患者單獨或任選地與另一本發(fā)明化合物和/或至少一種其它類型治療劑(例如化療劑或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子抑制劑)組合給藥治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于治療中的本發(fā)明化合物，和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于同時、分開或順序用于治療中的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體與附加治療劑的組合制劑。在另一實施方式中，本發(fā)明提供了用于同時、分開或順序用于治療和/或預(yù)防與IDO酶活性相關(guān)的多種疾病或紊亂中的本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體與附加治療劑的組合制劑。在另一方面，本發(fā)明提供了治療患有對于IDO酶活性敏感的醫(yī)學(xué)病癥或易受其影響的患者的方法。多種醫(yī)學(xué)病癥可被治療。所述方法包括給藥至所述患者患者治療有效量的組合物，所述組合物包含本文中所述化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體。例如，本文中所述化合物可用于治療或預(yù)防病毒感染、增殖性疾病(例如癌癥)和自身免疫疾病。III.治療應(yīng)用本發(fā)明化合物和藥物組合物用于治療或預(yù)防對IDO酶活性敏感的任何疾病或病癥。其包括病毒及其它感染(例如，皮膚感染、GI感染、尿路感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、全身性感染)，增殖性疾病(例如癌癥)以及自身免疫疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡)。所述化合物和藥物組合物可給藥至動物，優(yōu)選哺乳動物(例如家養(yǎng)動物、貓、狗、小鼠、大鼠)，并更優(yōu)選人類?？墒褂萌魏谓o藥方法遞送所述化合物或藥物組合物至所述患者。在某些實施方式中，所述化合物或藥物組合物為口服給藥。在其它實施方式中，所述化合物或藥物組合物為腸胃外給藥。本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的酶活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”意欲是指增加或降低酶或受體活性的能力。因此，通過使IDO與本文中所述的任何一種或多種化合物或組合物接觸可將本發(fā)明化合物用于調(diào)節(jié)該酶的方法中。在一些實施方式中，本發(fā)明化合物可用作IDO抑制劑。在進一步的實施方式中，通過給藥調(diào)節(jié)(例如抑制)量的本發(fā)明化合物，可將本發(fā)明的化合物用于在存在IDO調(diào)節(jié)需求的細胞或個體中調(diào)節(jié)此酶活性。本發(fā)明化合物可抑制吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)的酶活性。例如，通過給藥抑制量的本發(fā)明化合物，可將本發(fā)明的化合物用于在存在IDO調(diào)節(jié)需求的細胞或個體中調(diào)節(jié)此酶活性。本發(fā)明進一步提供了在含有表達IDO的細胞的系統(tǒng)(例如組織、生物體或細胞培養(yǎng))中抑制色氨酸降解的方法。在一些實施方式中，本發(fā)明提供了通過給藥有效量的本文中提供的化合物或組合物改變(例如增加)哺乳動物中胞外色氨酸水平的方法。測量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本領(lǐng)域中常規(guī)的。本發(fā)明進一步提供了通過給藥至患者有效量的本文中列舉的化合物或組合物在所述患者中抑制免疫抑制(例如IDO介導(dǎo)的免疫抑制)的方法。IDO介導(dǎo)的免疫抑制已與例如癌癥、腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、病毒感染和病毒復(fù)制相關(guān)。本發(fā)明進一步提供了通過給藥至有此治療需求的個體(例如患者)治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物治療與個體中IDO活性或表達(包括異?；钚院?或過表達)相關(guān)的疾病的方法。疾病實例可包括與IDO酶表達或活性(例如，過表達或異?；钚?直接或間接相關(guān)的任何疾病、紊亂或病癥。IDO相關(guān)性疾病還可包括通過調(diào)節(jié)酶活性而可預(yù)防、改善或治愈的任何疾病、紊亂或病癥。IDO相關(guān)性疾病的實例包括癌癥、諸如HIV感染、HCV感染的病毒感染、抑郁、諸如阿爾茨海默病和亨廷頓氏病的神經(jīng)退行性病變、創(chuàng)傷、年齡相關(guān)性白內(nèi)障、器官移植(例如器官移植排斥)以及自身免疫疾病，其包括哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、過敏性炎癥、炎性腸病、牛皮癬和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。如本文中使用的，術(shù)語“細胞”意欲是指體外(invitro)、活體外(離體)(exvivo)或活體內(nèi)(invivo)的細胞。在一些實施方式中，活體外細胞可為離體自生物體例如哺乳動物的組織標(biāo)本的一部分。在一些實施方式中，體外細胞可為細胞培養(yǎng)中的細胞。在一些實施方式中，活體內(nèi)細胞是存活在生物體例如哺乳動物中的細胞。如本文中使用的，術(shù)語“接觸”是指在體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中結(jié)合所示部分。例如，使IDO酶與本發(fā)明化合物“接觸”包括將本發(fā)明化合物給藥至具有IDO的個體或患者(例如人類)，以及例如，將本發(fā)明化合物引入包含含有IDO酶的細胞或純化制品的樣本。術(shù)語“IDO抑制劑”是指可抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)活性并從而逆轉(zhuǎn)IDO介導(dǎo)的免疫抑制的藥劑。所述IDO抑制劑可抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。IDO抑制劑可為可逆或不可逆IDO抑制劑?！翱赡鍵DO抑制劑”是在催化位點或在非催化位點可逆抑制IDO酶活性的化合物而“不可逆IDO抑制劑”是通過與所述酶形成共價鍵不可逆破壞IDO酶活性的化合物?？刹捎帽景l(fā)明化合物治療的癌癥類型包括但不限于，腦癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、血癌、肺癌和骨癌。此類癌癥類型的實例包括成神經(jīng)母細胞瘤、腸癌例如直腸癌、結(jié)腸癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遺傳性非息肉性結(jié)腸直腸癌、食管癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺乳頭狀癌、腎癌、腎實質(zhì)腫瘤、卵巢癌、宮頸癌、子宮體癌、子宮內(nèi)膜癌、絨毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睪丸癌、乳腺癌、泌尿系統(tǒng)癌、黑色素瘤、腦腫瘤例如膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、腦膜瘤、髓母細胞瘤(medulloblastoma)和外周神經(jīng)外胚層腫瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、成人T細胞白血病淋巴瘤、彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、肝細胞癌、膽囊癌、支氣管癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、基底細胞癌、畸胎瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、精原細胞瘤、橫紋肌肉瘤、顱咽管瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、尤文肉瘤和漿細胞瘤(plasmocytoma)。因此，根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供了通過提供至有此需要的患者本發(fā)明化合物或組合物治療自身免疫疾病的方法。此類自身免疫疾病的實例包括但不限于，膠原病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。夏普綜合征、CREST綜合征(鈣質(zhì)沉著、雷諾綜合征、食管蠕動障礙、毛細血管擴張)、皮肌炎、血管炎(MorbusWegener)和綜合征、伸張疾病例如古德帕斯丘綜合征、快速進展性腎小球性腎炎和薄膜-增生性腎小球腎炎II型、內(nèi)分泌疾病例如I型糖尿病、自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良綜合征(APECED)、自身免疫性甲狀旁腺病、惡性貧血、性腺機能不足、特發(fā)性愛迪生氏病、甲狀腺功能亢進、橋本氏甲狀腺炎和原發(fā)性粘液性水腫、皮膚疾病例如尋常性天皰瘡、大皰性類天皰瘡、妊娠皰疹、大皰性表皮松解和重癥多形紅斑、肝病例如原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性膽管炎、自身免疫性肝炎1型、自身免疫性肝炎2型、原發(fā)性硬化性膽管炎、神經(jīng)疾病例如多發(fā)性硬化、重癥肌無力、肌無力Lambert-Eaton綜合征、獲得性神經(jīng)肌強直(acquiredneuromyotomy)、吉蘭-巴雷綜合征(穆勒-菲舍爾綜合征)、僵人綜合征、小腦變性、共濟失調(diào)、斜視眼陣攣(opsoclonus)、感覺神經(jīng)病變弛緩不能、血液疾病例如自身免疫性溶血性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜(MorbusWerlhof)、具有相關(guān)自身免疫反應(yīng)的感染性疾病例如AIDS、瘧疾和查加斯病(Chagasdisease)。一種或多種附加藥劑或治療方法，例如抗病毒劑、化療劑或其它抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射、抗腫瘤和抗病毒疫苗、細胞因子療法(例如IL2和GM-CSF)和/或酪氨酸激酶抑制劑可任選與本發(fā)明化合物組合使用用于治療IDO相關(guān)性疾病、紊亂或病癥。所述藥劑可在單一劑型中與本發(fā)明化合物組合，或者所述藥劑可作為分開劑型同時或順序給藥。適合的化療劑或其它抗癌劑包括例如，烷化劑(包括但不限于氮芥，乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯)例如尿嘧啶氮芥、鹽酸氮芥(chlormethine)、環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亞乙基三聚氰胺、三亞乙基硫代磷胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲菌素、達卡巴嗪和替莫唑胺。在黑色素瘤的治療中，用于與本發(fā)明化合物組合的適合的藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，任選連同其它化療藥物例如卡莫司汀(BCNU)和順鉑；組成為DTIC、BCNU、順鉑和他莫昔芬的“達特茅斯治療方案(Dartmouthregimen)”；順鉑、長春花堿和DTIC、替莫唑胺或YERVOYTM的組合。在黑色素瘤的治療中，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可與免疫治療藥物組合，所述免疫治療藥物包括細胞因子例如干擾素α、白介素2和腫瘤壞死因子(TNF)。在黑色素瘤的治療中，本發(fā)明化合物還可與疫苗療法組合使用。在某些方面，抗黑色素瘤疫苗類似于用于預(yù)防由病毒引起的疾病(例如小兒麻痹癥、麻疹和流行性腮腺炎)的抗病毒疫苗?？蓪⒎Q作抗原的弱化黑色素瘤細胞或黑色素瘤細胞部分注入患者以刺激機體免疫系統(tǒng)消滅黑色素瘤細胞。局限于手臂或腿部的黑色素瘤也可采用包含一種或多種本發(fā)明化合物的藥劑的組合，使用高溫隔離肢體灌注技術(shù)進行治療。此治療方案暫時性分離所涉肢體與機體其它部分的循環(huán)并將高劑量化療注入供給所述肢體的動脈，從而將高劑量提供至腫瘤區(qū)域而不會暴露內(nèi)臟至否則可能引起嚴重副作用的這些劑量。通常將流體加溫至102-104°F。美法侖是此化療程序中最常使用的藥物。其可與稱作腫瘤壞死因子(TNF)的其它藥劑一起給予。適合的化療劑或其它抗癌劑包括例如，抗代謝物(包括但不限于，葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑)例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱。適合的化療劑或其它抗癌劑進一步包括例如，特定天然產(chǎn)物及其衍生物(例如，長春花生物堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和鬼臼毒素類)例如長春花堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、道諾霉素、多柔比星、表柔比星、伊達比星、阿糖胞苷、紫杉醇(Taxol)、光神霉素、脫氧柯福霉素、絲裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干擾素(特別是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。其它細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬和屈洛昔芬。還適合的細胞毒性劑是例如表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗腫瘤酶；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；甲基芐肼；米托蒽醌；鉑類配合物例如順鉑和卡鉑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；亞葉酸；替加氟；和造血生長因子。其它抗癌劑包括抗體療法例如曲妥單抗共刺激分子抗體例如CTLA-4、4-1BB和PD-1，或細胞因子抗體(IL-1O或TGF-β)。其它抗癌劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，例如趨化因子受體拮抗劑，包括CCR2和CCR4。其它抗癌劑還包括增強免疫系統(tǒng)的那些，例如佐劑或過繼性T細胞轉(zhuǎn)移?？拱┮呙绨渫患毎?、合成多肽、DNA疫苗和重組病毒。本發(fā)明藥物組合物可任選包含至少一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(STI)?！靶盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑”是選擇性抑制癌細胞正常功能中的信號通路中的一個或多個重要步驟，從而導(dǎo)致細胞凋亡的試劑。適合的STI包括但不限于：(i)bcr/abl激酶抑制劑例如STI571(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑例如激酶抑制劑(SSI-774和抗體(Imclone:C225[Goldstein等人，Clin.CancerRes.，1:1311-1318(1995)]以及Abgenix:ABX-EGF)；(iii)her-2/neu受體抑制劑例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)例如L-744，832(Kohl等人，Nat.Med.，1(8):792-797(1995))；(iv)Akt家族激酶或Akt通路抑制劑例如雷帕霉素(參見例如，Sekulic等人，CancerRes.，60:3504-3513(2000))；(v)細胞周期激酶抑制劑例如夫拉平度(flavopiridol)和UCN-O1(參見例如，Sausville，Curr.Med.Chem.Anti-Canc.Agents，3:47-56(2003))；以及(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制劑例如LY294002(參見例如，Vlahos等人，J.Biol.Chem.，269:5241-5248(1994))。或者，至少一種STI和至少一種IDO抑制劑可在分開的藥物組合物中。在本發(fā)明的一個具體實施方式中，至少一種IDO抑制劑和至少一種STI可同時或順序給藥至患者。換而言之，可首先給藥至少一種IDO抑制劑、可首先給藥至少一種STI、或者可同時給藥至少一種IDO抑制劑和至少一種STI。此外，當(dāng)使用超過一種IDO抑制劑和/或STI時，所述化合物可以任意次序給藥。本發(fā)明進一步提供了用于在患者中治療慢性病毒感染的藥物組合物，其在藥學(xué)上可接受的載體中包含至少一種IDO抑制劑，任選地至少一種化療藥物以及任選地至少一種抗病毒劑。除了至少一種已確定(已知)IDO抑制劑外，所述藥物組合物可包含至少一種本發(fā)明IDO抑制劑。在一個具體實施方式中，所述藥物組合物的至少一種IDO抑制劑選自式(I)和(II)化合物。還提供了通過給藥有效量的以上藥物組合物在患者中治療慢性病毒感染的方法。在本發(fā)明的一個具體實施方式中，至少一種IDO抑制劑和至少一種化療劑可同時或順序給藥至患者。換而言之，可首先給藥至少一種IDO抑制劑、可首先給藥至少一種化療劑、或者可同時給藥至少一種IDO抑制劑和至少一種STI。此外，當(dāng)使用超過一種IDO抑制劑和/或化療劑時，所述化合物可以任意次序給藥。同樣地，相比于給藥IDO抑制劑，還可在任意點給藥任意抗病毒劑或STI。可使用本發(fā)明組合治療進行治療的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾?。罕透窝撞《?HCV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹病毒(HSV)、EB病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒、柯薩奇病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)。特別地，還可通過以上方法治療寄生蟲感染(例如瘧疾)，其中任選加入已知治療寄生病癥的化合物代替抗病毒劑。又在另一實施方式中，可將包含至少一種本發(fā)明IDO抑制劑的藥物組合物給藥至患者以預(yù)防動脈再狹窄，例如在氣球內(nèi)窺鏡檢查或支架植入之后。在一個特別實施方式中，所述藥物組合物進一步包含至少一種紫杉烷(例如紫杉醇(Taxol)；參見例如Scheller等人，Circulation，110:810-814(2004))?？紤]用于與本發(fā)明化合物組合使用的適合的抗病毒劑可包括核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑及其它抗病毒藥物。合適的NRTI的實例包括齊多夫定(AZT)；地達諾新(ddl)；扎西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿德福韋酯[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-I0652；恩曲他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4(還稱作β-L-D4C且命名為β-L-5-氟-2′,3′-雙脫氧-2′,3′-雙脫氫胞嘧啶核苷)；DAPD，((-)-β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán))；以及洛德腺苷(FddA)。典型適合的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)；地拉韋定(BHAP，U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H,3H)-嘧啶二酮)；以及(+)-胡桐素A(NSC-675451)和B。典型適合的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro31-8959)；利托那韋(ABT-538)；茚地那韋(MK-639)；那非那韋(AG-1343)；安普那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其它抗病毒劑包括羥基脲，利巴韋林，IL-2，IL-12，噴他夫西和Yissum項目編號11607。本發(fā)明還包括用于例如治療或預(yù)防IDO相關(guān)性疾病或紊亂、肥胖癥、糖尿病及本文中提及的其它疾病的藥學(xué)試劑盒，其包括一個或多個容器，所述容器包含含有治療有效量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。如果需要，此類試劑盒可進一步包含一種或多種不同常規(guī)藥學(xué)試劑盒組分，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的具有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器、附加的容器。所述試劑盒中還可包含插件或標(biāo)簽形式的指示給藥組分量的說明書、給藥指南和/或組分混合指南。組合治療意欲包括以順序方式給藥這些治療劑，即，其中各治療劑在不同時間給藥，以及以實質(zhì)上同時的方式給藥這些治療劑或至少兩種所述治療劑。實質(zhì)上同時給藥可通過例如以下完成：給藥至受試者具有固定比率的各治療劑的單一劑型或多種各治療劑的單一劑型。可通過任何適當(dāng)途徑實現(xiàn)順序或?qū)嵸|(zhì)上同時給藥，所述途徑包括但不限于口服途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑和通過粘膜組織直接吸收。各治療劑可通過相同途徑或不同途徑給藥。例如，組合所選第一治療劑可通過靜脈注射給藥而組合的其它治療劑可口服給藥?；蛘呃?，所有治療劑可口服給藥或所有治療劑可通過靜脈注射給藥。組合治療還可包括進一步與其它生物學(xué)活性成分及非藥物治療(例如外科手術(shù)或放射治療)組合給藥如上所述的治療劑。在組合治療進一步包括非藥物治療的情況下，只要由治療劑和非藥物治療的聯(lián)合作用實現(xiàn)有益效應(yīng)，則可在任何適當(dāng)?shù)臅r間進行所述非藥物治療。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r下，當(dāng)從給藥治療劑暫時移除非藥物治療(可能數(shù)天或甚至數(shù)周)時仍實現(xiàn)該有益效應(yīng)。藥物組合物和給藥本發(fā)明還提供了藥學(xué)上可接受的組合物，其包含治療有效量的一種或多種式I化合物，其與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體(添加劑)和/或稀釋劑，以及任選地一種或多種上述附加治療劑一起配制?？赏ㄟ^任何合適方式給藥本發(fā)明化合物以用于本文中任意所述用途，所述方式例如，口服，諸如片劑、膠囊劑(各包括持續(xù)釋放或定時釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液(包括納米懸浮液、微懸浮液、噴霧干燥分散液)、糖漿和乳液；經(jīng)舌下；含服；腸胃外，例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)(例如，以無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經(jīng)鼻，包括向鼻膜給藥，諸如通過吸入噴霧；局部，例如以乳膏劑或軟膏劑形式；或經(jīng)直腸，例如以栓劑形式。其可單獨給藥，但通常采用基于所選給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐選擇的藥物載體給藥。短語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型：在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，其適于與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，并與合理的收益/風(fēng)險比相稱。如本文中使用的短語“藥學(xué)上可接受的載體”是指藥學(xué)上可接受的物質(zhì)、組合物或媒介物，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、制造助劑(例如，潤滑劑、滑石鎂、硬脂酸鈣或鋅或硬脂酸)或溶劑包封物質(zhì)，其涉及將主題化合物從機體的一個器官或部分載帶或運輸至機體的另一器官或部分。從與制劑其它成分相容并對患者無害的意義上而言各載體必須是“可接受的”。術(shù)語“藥物組合物”是指包含本發(fā)明化合物與至少一種附加藥學(xué)上可接受的載體的組合物?！八帉W(xué)上可接受的載體”是指本領(lǐng)域中通常接受用于將生物活性劑遞送至動物(特別是哺乳動物)的介質(zhì)，包括(即)佐劑、賦形劑或媒介物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調(diào)控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、增甜劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑，其取決于給藥模式和劑型的性質(zhì)。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員認識范圍內(nèi)的諸多因素來配制藥學(xué)上可接受的載體。這些因素包括但不限于：所配制活性劑的類型和性質(zhì)；含有活性劑的藥劑所要給藥的受試者；組合物的預(yù)期給藥途徑；及所靶向的治療適應(yīng)癥。藥學(xué)上可接受的載體包括水性和非水性液體介質(zhì)以及各種固體和半固體劑型。此類載體可包括除活性劑外的諸多不同成分和添加劑，此類附加成分由于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各種原因包括于制劑中，例如，穩(wěn)定活性劑、粘合劑等。關(guān)于合適的藥學(xué)上可接受的載體和載體選擇中所涉及的因素的描述可參見多個容易獲得的來源，例如Allen,L.V.,Jr.等人，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(2卷)，第22版(2012)，PharmaceuticalPress。當(dāng)然，本發(fā)明化合物的劑量方案取決于已知因素而有所變化，例如具體藥劑的藥效學(xué)特性及其給藥模式和途徑；接受者的物種、年齡、性別、健康狀況、醫(yī)學(xué)病狀和重量；癥狀的性質(zhì)和程度；同時治療的種類；治療頻率；給藥途徑、患者的腎和肝功能及期望效應(yīng)。根據(jù)一般指導(dǎo)，當(dāng)用于指定效應(yīng)時，各活性成分的日口服劑量應(yīng)為約0.001至約5000mg/天，優(yōu)選地為約0.01至約1000mg/天，且最優(yōu)選地為約0.1至約250mg/天。在恒速輸注期間，靜脈內(nèi)最優(yōu)選劑量將為約0.01至約10mg/kg/分鐘。本發(fā)明化合物可以單一日劑量給藥，或可以每日兩次、三次或四次的分開劑量給藥總?cè)談┝俊Ｋ龌衔锿ǔＲ耘c根據(jù)預(yù)期給藥形式(例如，口服片劑、膠囊劑、酏劑和糖漿劑)適當(dāng)?shù)剡x擇且與常規(guī)藥學(xué)實踐相符合的合適藥物稀釋劑、賦形劑或載體(在本文中統(tǒng)稱為藥物載體)的混合物形式進行給藥。適于給藥的劑型(藥物組合物)可含有約1毫克至約2000毫克活性成分/劑量單位。在這些藥物組合物中，以組合物的總重量計，活性成分通常將以約0.1-95重量％的量存在。用于口服給藥的典型膠囊劑含有至少一種本發(fā)明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸鎂(15mg)。使該混合物通過60網(wǎng)目篩并裝入1號明膠膠囊。通過以無菌方式將至少一種本發(fā)明化合物(250mg)置于小瓶中、以無菌方式凍干并密封來產(chǎn)生典型的可注射制劑。為進行使用，將小瓶內(nèi)容物與2mL生理鹽水混合，以產(chǎn)生可注射制劑。本發(fā)明范圍內(nèi)包括(單獨或與藥物載體組合)包含治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物組合物。任選地，本發(fā)明化合物可單獨使用、與本發(fā)明其它化合物組合使用或與一種或多種其它治療劑(例如抗癌劑或其它藥學(xué)活性物質(zhì))組合使用。不論所選給藥途徑，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法將本發(fā)明化合物(其可以適合的水合形式使用)和/或本發(fā)明藥物組合物配制成藥學(xué)上可接受的劑型。可改變本發(fā)明藥物組合物中活性成分的實際劑量水平以獲得有效實現(xiàn)對于特定患者、組合物和給藥模式而言的期望治療反應(yīng)而對患者無毒的活性成分量。所選劑量水平將取決于包括以下的各種因素：所使用的本發(fā)明特定化合物或其酯、鹽或酰胺的活性、給藥途徑、給藥時間、所使用特定化合物的排泄或代謝率、吸收速率和程度、治療持續(xù)時間、與所使用特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、所治療患者的年齡、性別、體重、狀態(tài)、總體健康狀況和先前病史等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的因素。具有本領(lǐng)域普通技術(shù)的醫(yī)師或獸醫(yī)可輕易確定并處方所需的藥物組合物有效量。例如，所述醫(yī)師或獸醫(yī)可以低于實現(xiàn)期望治療效應(yīng)所需的水平開始給藥藥物組合物中使用的本發(fā)明化合物，并逐漸增加劑量直至實現(xiàn)期望效應(yīng)。通常，本發(fā)明化合物的適合每日劑量將為有效產(chǎn)生治療效應(yīng)的最低劑量。此有效劑量將通常取決于上述因素。通常，針對患者的本發(fā)明化合物的口服、靜脈內(nèi)、腦室內(nèi)和皮下劑量范圍將為約0.01至約50mg/千克體重/天。如果需要，活性化合物的有效每日劑量可被給藥為一天中以適當(dāng)間隔分開給藥的兩個、三個、四個、五個、六個或更多個亞劑量，其任選為單位劑型。在本發(fā)明的某些方面中，給藥為每天一次給藥。雖然本發(fā)明化合物可單獨給藥，但優(yōu)選以藥物制劑(組合物)的形式給藥所述化合物。定義除非本文中另外明確說明，否則以單獨形式提及也可包括復(fù)數(shù)。例如，例如，“一(a)”和“一(an)”可指一個，或一個或多個。除非另外指明，否則具有未滿足價態(tài)的任意雜原子被假定為具有足以滿足所述價態(tài)的氫原子。貫穿說明書和所附權(quán)利要求書，給定化學(xué)式或名稱應(yīng)涵蓋所有立體和光學(xué)異構(gòu)體及其外消旋體(在存在此異構(gòu)體的情況下)。除非另外指明，否則所有手性(對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)和外消旋形式均在本發(fā)明范圍內(nèi)?；衔镏羞€可存在C＝C雙鍵、C＝N雙鍵、環(huán)系等的許多幾何異構(gòu)體，且所有此類穩(wěn)定異構(gòu)體均考慮在本發(fā)明內(nèi)。本發(fā)明描述了本發(fā)明化合物的順式和反式(或E-和Z-)幾何異構(gòu)體，且其可分離成異構(gòu)體的混合物或分開的異構(gòu)體形式。本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性或外消旋形式加以分離?？赏ㄟ^拆分外消旋形式或通過從光學(xué)活性起始物質(zhì)合成來制備光學(xué)活性形式。用于制備本發(fā)明化合物和其中制得的中間體的所有方法均視為本發(fā)明的部分。當(dāng)制備對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體產(chǎn)物時，其可通過常規(guī)方法(例如，通過層析或分步結(jié)晶)進行分離。取決于方法條件，以游離(中性)或鹽形式獲得本發(fā)明的最終產(chǎn)物。這些最終產(chǎn)物的游離形式和鹽均在本發(fā)明范圍內(nèi)。如果需要，則可將化合物的一種形式轉(zhuǎn)化成另一形式?？蓪⒂坞x堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽；可將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物或另一種鹽；可將本發(fā)明異構(gòu)體化合物的混合物分離成個體異構(gòu)體。本發(fā)明化合物、其游離形式和鹽可以多種互變異構(gòu)體形式存在，其中氫原子轉(zhuǎn)置至分子的其它部分上且由此分子的原子之間的化學(xué)鍵發(fā)生重排。應(yīng)當(dāng)理解的是，可存在的所有互變異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明內(nèi)。當(dāng)注明取代基為“任選取代的”時，除非另外定義，否則取代基選自例如，取代基例如烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、烷氧基、氧代、烷?；?、芳氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二取代胺(其中2個胺基取代基選自烷基、芳基或芳基烷基)；烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳基烷?；被?、取代烷酰基氨基、取代芳基氨基、取代芳基烷酰基氨基、巰基、烷基硫基、芳基硫基、芳基烷基硫基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、芳基烷基硫羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基烷基磺?；⒅T如-SO2NH2的磺酰胺基、取代磺酰胺基、硝基、氰基、羧基、諸如-CONH2的氨基甲?；?、諸如-CONH烷基的取代氨基甲酰基、-CONH芳基、-CONH芳基烷基或在氮上具有選自烷基、芳基或芳基烷基的兩個取代基的情形；烷氧基羰基、芳基、取代芳基、胍基、雜環(huán)基(例如，吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基(pyrrolidinyl)、哌啶基，嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)等)和取代雜環(huán)基。為了清楚以及與本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)慣例相一致的目的，符號用于結(jié)構(gòu)式和表格中以顯示作為部分或取代基與結(jié)構(gòu)內(nèi)核/核心連接點的鍵。此外，為了清楚的目的，在取代基具有不是介于兩個字母或符號之間的連接號(-)的情況下；其用于指示取代基的連接點。例如，-CONH2是通過碳原子連接。此外，為了清楚的目的，當(dāng)在實線末端處未顯示取代基時，這表明具有連接至所述鍵的甲基(CH3)基團。如本文中使用的，術(shù)語“烷基”或“亞烷基”意欲包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。例如，“C1-C6烷基”表示具有1個至6個碳原子的烷基。烷基實例包括但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。術(shù)語“烯基”表示含有一個或多個雙鍵和典型2-20個碳原子長度的直鏈或支鏈烴基。例如，“C2-C8烯基”含有2至8個碳原子。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。術(shù)語“炔基”表示含有一個或多個三鍵和典型2-20個碳原子長度的直鏈或支鏈烴基。例如，“C2-C8烯基”含有2至8個碳原子。代表性炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。術(shù)語“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基?！癈1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和異丙氧基)和叔丁氧基。類似地，“烷基硫基”或“硫代烷基”代表具有指定數(shù)量碳原子的借由硫橋進行連接的如上所定義的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。單獨或作為更大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧烷基”)的一部分的術(shù)語“芳基”是指具有總共5-15個環(huán)成員的單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中系統(tǒng)中至少一個環(huán)是芳香的且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。在本發(fā)明某些實施方式中，“芳基”是指芳香環(huán)系統(tǒng)，其包括但不限于苯基、聯(lián)苯基、茚滿基、1-萘基、2-萘基和四氫萘基。術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指連接芳環(huán)的烷基殘基。非限制性實例包括芐基、苯乙基等。稠和芳基可在環(huán)烷基環(huán)或芳香環(huán)上的適合位點處連接至另一基團。例如：從環(huán)系繪出的箭頭線表明該鍵可連接至任何適合的環(huán)原子。術(shù)語“環(huán)烷基”是指環(huán)化烷基基團。C3-6環(huán)烷基意欲包括C3、C4、C5和C6環(huán)烷基。環(huán)烷基實例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和降莰基。支鏈環(huán)烷基例如1-甲基環(huán)丙基和2-甲基環(huán)丙基包括在“環(huán)烷基”定義內(nèi)。術(shù)語“環(huán)烯基”是指環(huán)化烯基基團。C4-6環(huán)烯基意欲包括C4、C5和C6環(huán)烯基。環(huán)烯基實例包括但不限于，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指鍵合連接至化合物咔唑核心的烷基基團的環(huán)烷基或取代環(huán)烷基?！胞u基”或“鹵素”包括氟、氯、溴和碘?！胞u代烷基”意欲包括具有指定碳原子數(shù)且取代有1個或多個鹵素的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基。鹵代烷基的實例包括但不限于，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。鹵代烷基的實例還包括意欲包括具有指定碳原子數(shù)且取代有一個或多個氟原子的支鏈和直鏈飽和脂肪族烴基的“氟烷基”?！胞u代烷氧基”或“鹵代烷基氧基”代表具有指定數(shù)量碳原子的借由氧橋進行連接的如上所定義的鹵代烷基。例如，“C1-6鹵代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6鹵代烷氧基。鹵代烷氧基的實例包括但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。類似地，“鹵代烷基硫基”或“硫代鹵代烷基”代表具有指定數(shù)量碳原子的借由硫橋進行連接的如上所定義的鹵代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。如本文中使用的，術(shù)語“芐基”是指其中一個氫原子被苯基取代的甲基。如本文中使用的，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團”意指穩(wěn)定的3元、4元、5元、6元或7元單環(huán)或雙環(huán)或7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多環(huán)雜環(huán)，其為飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的，且其含有碳原子和1個、2個、3個或4個獨立選自N、O和S的雜原子；且包括任一上文所定義雜環(huán)稠合至苯環(huán)的任何多環(huán)基團。氮和硫雜原子可任選被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可為取代或未取代的(即，如果被定義，則為N或NR，其中R為H或另外的取代基)。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接至其側(cè)基，從而得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。若所得化合物穩(wěn)定，則本文所述的雜環(huán)基可在碳或氮原子上被取代。雜環(huán)中的氮可任選被季銨化。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)基中的S和O原子總數(shù)超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選地，雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)不超過1。當(dāng)使用術(shù)語“雜環(huán)”時，其意欲包括雜芳基。雜環(huán)的實例包括但不限于，吖啶基、氮雜環(huán)丁基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并硫代苯基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基(cinnolinyl)、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran)、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基(imidazolopyridinyl)、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；?isatinoyl)、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羥吲哚基(oxindolyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基(pyridooxazolyl)、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基(pyridothiazolyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠合環(huán)和螺環(huán)化合物。如本文中使用的，術(shù)語“雙環(huán)雜環(huán)”或“雙環(huán)雜環(huán)基”意欲指穩(wěn)定的9或10元雜環(huán)環(huán)統(tǒng)，其含有兩個稠合環(huán)且由碳原子和1個、2個、3個或4個獨立地選自N、O和S的雜原子組成。在所述兩個稠合環(huán)中，一個環(huán)為5或6元單環(huán)芳香族環(huán)，其包含5元雜芳基環(huán)、6元雜芳基環(huán)或苯并環(huán)且各自稠合至第二環(huán)。第二環(huán)為飽和的、部分不飽和的或不飽和的5或6元單環(huán)，且包含5元雜環(huán)、6元雜環(huán)或碳環(huán)(條件是當(dāng)?shù)诙h(huán)為碳環(huán)時第一環(huán)并非苯并環(huán))。雙環(huán)雜環(huán)基可在任何雜原子或碳原子處連接至其側(cè)基，從而得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。如果所得化合物穩(wěn)定，則本文所述的雙環(huán)雜環(huán)基可在碳或氮原子上被取代。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優(yōu)選地，雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)不超過1。雙環(huán)雜環(huán)基的實例為，但不限于，喹啉基、異喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、色滿基、1,2,3,4-四氫-喹喔啉基和1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。如本文中使用的，術(shù)語“芳香雜環(huán)基”或“雜芳基”意欲指包括至少一個諸如硫、氧或氮雜原子環(huán)成員的穩(wěn)定單環(huán)和多環(huán)芳族烴。雜芳基包括但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧雜環(huán)戊基和苯并二噁烷基。雜芳基為取代或未取代的。氮原子為取代或未取代的(即，如果被定義，則為N或NR，其中R為H或另一取代基)。氮和硫雜原子可任選被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p為0、1或2)。橋接環(huán)也包括在雜環(huán)的定義中。當(dāng)一個或多個、優(yōu)選地一個至三個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非相鄰碳或氮原子時，產(chǎn)生橋接環(huán)。橋接環(huán)的實例包括但不限于，一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和碳-氮基團。應(yīng)當(dāng)注意的是，橋總是將單環(huán)轉(zhuǎn)化成三環(huán)。當(dāng)環(huán)橋接時，針對環(huán)所列舉的取代基也可存在于橋上。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指鍵合連接至化合物咔唑核心的烷基基團的雜環(huán)基或取代雜環(huán)基。術(shù)語“抗衡離子”是用于代表帶負電荷物質(zhì)(例如氯離子、溴離子、氫氧根、醋酸根和硫酸根)或帶正電荷物質(zhì)(例如鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)、銨離子(RnNHm+，其中n＝0-4且m＝0-4))等。術(shù)語“吸電子基團”(EWG)是指將鍵極化，拖拽電子密度朝向自身并遠離其它鍵合原子的取代基。EWG的實例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、鹵素、鹵代烷基、NO2、砜、亞砜、酯、磺酰胺、甲酰胺、烷氧基、烷氧基醚、烯基、炔基、OH、C(O)烷基、CO2H、苯基、雜芳基、-O-苯基和-O-雜芳基。EWG的優(yōu)選實例包括但不限于，CF3、CF2CF3、CN、鹵素、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和雜芳基。EWG的更優(yōu)選實例包括但不限于，CF3和CN。如本文中使用的，術(shù)語“胺保護基”意指在有機合成領(lǐng)域中已知用于保護胺基的任意基團，其對于酯還原劑、二取代肼、R4-M及R7-M、親核試劑、肼還原劑、活化劑、強堿、受阻胺堿和環(huán)化劑是穩(wěn)定的。符合這些標(biāo)準(zhǔn)的上述胺保護基包括Wuts,P.G.M和Greene,T.W.ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第4版，Wiley(2007)和ThePeptides:Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，AcademicPress，NewYork(1981)中列舉的那些，通過引用方式將其公開內(nèi)容并入本文中。胺保護基的實例包括但不限于以下類型：(1)酰基類型，例如甲?；?、三氟乙?；⑧彵蕉柞；蛯妆交酋；?；(2)芳族氨基甲酸酯類型，例如芐基氧基羰基(Cbz)和取代的芐基氧基羰基、1-(對聯(lián)苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯類型，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)環(huán)狀烷基氨基甲酸酯類型，例如環(huán)戊基氧基羰基和金剛烷基氧基羰基；(5)烷基類型，例如三苯基甲基和芐基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的類型，例如苯基硫羰基和二硫雜琥珀酰基；和(8)烷基類型，例如三苯基甲基、甲基及芐基；及取代的烷基類型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；及三烷基甲硅烷類型，例如三甲基甲硅烷。如本文中所提及的，術(shù)語“取代的”意指至少一個氫原子被非氫基團替代，條件是保持正常化合價且該取代得到穩(wěn)定化合物。如本文中使用的環(huán)雙鍵為在兩個相鄰環(huán)原子之間形成的雙鍵(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。在本發(fā)明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情形下，可通過使用氧化劑(例如，mCPBA和/或過氧化氫)進行處理來將這些氮原子轉(zhuǎn)化成N-氧化物以獲得本發(fā)明的其它化合物。因此，所顯示和要求保護的氮原子視為均涵蓋所顯示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。當(dāng)任何變量在化合物的任何組成或式中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義均獨立于其在每種其它出現(xiàn)下的定義。因此，例如，如果顯示基團取代有0-3個R，則所述基團可任選地取代有至多三個R基團，且在每次出現(xiàn)時R獨立地選自R的定義。并且，取代基和/或變量的組合僅在此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才容許。當(dāng)鍵合至取代基的鍵顯示為與連接環(huán)中的兩個原子的鍵交叉時，則該取代基可鍵合至該環(huán)上的任意原子。當(dāng)列舉取代基但未指明該取代基中鍵合至具有給定式的化合物的其余部分上的原子時，則該取代基可經(jīng)由該取代基中的任意原子來鍵合。取代基和/或變量的組合僅在此類組合可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才容許。短語“藥學(xué)上可接受的”在本文中用于指那些如下化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型：在合理醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，其適于與人類和動物的組織接觸使用而無過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)和/或其它問題或并發(fā)癥，并與合理的收益/風(fēng)險比相稱。如本文中使用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿鹽來修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于，堿性基團(例如胺)的無機或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧酸)的堿性或有機鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒的無機或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，此類常規(guī)無毒鹽包括衍生自諸如以下無機酸的那些：鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；及由諸如以下有機酸制備的鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸(pamoicacid)、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸(isethionicacid)等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，可通過在水或有機溶劑或二者的混合物中使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計量量的適合堿或酸反應(yīng)來制備此類鹽；通常，優(yōu)選如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質(zhì)。合適鹽的列表可參見Allen,L.V.，Jr.編，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第22版，PharmaceuticalPress，London，UK(2012)，通過引用方式將其公開內(nèi)容并入本文中。此外，式I化合物可具有前藥形式。本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)的前藥為在體內(nèi)將轉(zhuǎn)化以提供生物活性劑(即，式I化合物)的任意化合物。前藥的各種形式是本領(lǐng)域中公知的。例如，此類前藥衍生物參見：a)Bundgaard,H.編，DesignofProdrugs，Elsevier(1985)，以及Widder,K.等人編，MethodsinEnzymology，112:309-396，AcademicPress(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，"DesignandApplicationofProdrugs"，Krosgaard-Larsen,P.等人編，ATextbookofDrugDesignandDevelopment，113-191頁，HarwoodAcademicPublishers(1991)；c)Bundgaard,H.，Adv.DrugDeliv.Rev.，8:1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.，77:285(1988)；e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.，32:692(1984)；f)Rautio,J(編)，ProdrugsandTargetedDelivery(MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry)，Vol.47，Wiley-VCH(2011)。含有羧基的化合物可形成生理學(xué)上可水解的酯，所述酯通過在機體中自身水解以產(chǎn)生式I化合物來用作前藥。由于在許多情形下主要在消化酶的影響下發(fā)生水解，因此優(yōu)選口服給藥此類前藥。腸胃外給藥可用于酯自身具有活性的情形或在血液中發(fā)生水解的那些情形。式I化合物的生理學(xué)上可水解的酯的實例包括C1-6烷基、C1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷?；趸?C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊?；趸谆虮；趸谆?、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基(glycyloxymethyl)、苯基甘氨?；趸谆?、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和頭孢菌素技術(shù)中的其它公知的生理學(xué)上可水解的酯?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中已知的常規(guī)技術(shù)來制備此類酯。前藥的制備是本領(lǐng)域中公知的且描述在例如King,F.D.編，MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice，TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK(第2版，復(fù)制，2006)；Testa,B.等人，HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry，BiochemistryandEnzymology，VCHAandWiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編，ThePracticeofMedicinalChemistry，第3版，AcademicPress，SanDiego，CA(2008)中。本發(fā)明意欲包括出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數(shù)而質(zhì)量數(shù)不同的那些原子。作為普通實例而非限制，氫的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物通?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)來制備，或可通過與本文所述方法類似的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑替代原本采用的未經(jīng)標(biāo)記試劑來制備。術(shù)語“溶劑合物”意指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子(無論有機還是無機的)的物理締合。該物理締合包括氫鍵。在某些情形中，例如，當(dāng)一種或多種溶劑分子納入結(jié)晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠被分離。溶劑合物中的溶劑分子可以規(guī)則配置和/或無序配置存在。溶劑合物可包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量量的溶劑分子。“溶劑合物”涵蓋溶液相和可分離溶劑合物。示例性溶劑合物包括但不限于，水合物、乙醇合物、甲醇合物和異丙醇合物。溶劑化方法是本領(lǐng)域公知的。如本文中使用的，術(shù)語“患者”是指被本發(fā)明方法治療的生物體。此類生物體優(yōu)選包括但不限于，哺乳動物(例如，鼠科動物、猿類、馬類、?？苿游?、豬類、犬類、貓科動物等)，且最優(yōu)選人類。如本文中使用的，術(shù)語“有效量”是指將引起例如由研究者或醫(yī)師所尋求中組織、系統(tǒng)、動物或人體生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的藥物或藥劑(即，本發(fā)明化合物)量。此外，術(shù)語“治療有效量”是指相比于未接受此量的相應(yīng)受試者，導(dǎo)致改進的疾病、紊亂或副作用治療、治愈、預(yù)防或改善，或者疾病或紊亂進展率降低的任何量?？梢砸淮位蚨啻谓o藥、施用或劑量給藥有效量，其無意將其限制為特定制劑或給藥途徑。所述術(shù)語在其范圍內(nèi)還包括有效增強正常生理機能的量。如本文中使用的，術(shù)語“治療”包括任何效應(yīng)，例如導(dǎo)致病癥、疾病、紊亂等改善的減輕、減小、調(diào)節(jié)、改善或消除，或改善其癥狀。如本文中使用的，術(shù)語“藥物組合物”是指活性劑與惰性或活性載體的組合，使得組合物特別適用于體內(nèi)或體外診斷或治療用途。堿的實例包括但不限于，堿金屬(例如鈉)氫氧化物、堿土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨和式NW4+的化合物，其中W是C1-4烷基等。對于治療用途，預(yù)期本發(fā)明化合物的鹽類是藥學(xué)上可接受的。然而，還可發(fā)現(xiàn)使用非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽類，例如，在藥學(xué)上可接受的化合物的制備或純化中。制備方法本發(fā)明化合物可通過例如以下方案中闡釋的那些方法，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)轉(zhuǎn)化進行制備。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可輕易選擇溶劑、溫度、壓力及其它反應(yīng)條件。起始原料是商業(yè)可購的或由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員輕易制備。這些方案是示例性的且無意于限制本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用以制備本文中所公開化合物的可能技術(shù)。不同方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言可為顯而易見的。此外，合成中的不同步驟可以替代順序或次序進行以得到期望化合物。此外，在這些方案中將反應(yīng)表現(xiàn)為離散步驟并不排除其串聯(lián)進行，所述串聯(lián)進行是通過在相同反應(yīng)容器中的疊進多重步驟或通過進行多個步驟而無中間體的純化或表征。此外，通過以下方法制備的多種化合物可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)化學(xué)手段進一步修飾。本文中引用的所用文獻通過引用整體并入本文中。本文中使用的許多這些化學(xué)轉(zhuǎn)化的參考可見于Smith,M.B.等人，March'sAdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure，第5版，Wiley-Interscience，NewYork(2001)，或合成有機化學(xué)主題的其它標(biāo)準(zhǔn)文獻。某些轉(zhuǎn)化可能需要通過保護基掩蔽反應(yīng)性官能團。提供這些基團的引入、移除條件以及對反應(yīng)條件的相對敏感性的常規(guī)參考文獻是Greene,T.W.等人，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley-Interscience，NewYork(1999)。實施例現(xiàn)通過參考以下實施例描述本發(fā)明。提供這些實施例僅用于示例目的，且本發(fā)明不應(yīng)以任何方式被理解為受限于這些實施例，而應(yīng)被理解為包含由于本文中提供的教導(dǎo)而變得顯而易見的任何和所有變體。如本文中使用的縮寫定義如下：“1x”表示一次，“2x”表示兩次，“3x”表示三次，“℃”表示攝氏度，“eq”表示當(dāng)量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示當(dāng)量濃度(normal)，“M”表示摩爾濃度(molar)，“mmol”表示毫摩爾(millimole或millimoles)，“min”表示分鐘，“h”表示小時，“rt”表示室溫，“RT”表示保留時間，“atm”表示氣壓，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示濃縮物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat'd”表示飽和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔點，“MS”或“MassSpec”表示質(zhì)譜，“ESI”表示電噴霧電離質(zhì)譜，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率質(zhì)譜，“LCMS”表示液相色譜質(zhì)譜，“HPLC”表示高壓液相色譜，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄層色譜，“NMR”表示核磁共振光譜，“nOe”表示核歐佛豪瑟效應(yīng)光譜(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”表示質(zhì)子，“δ”表示德爾塔(delta)，“s”表示單峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示寬峰，“Hz”表示赫茲(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的立體化學(xué)名稱?？梢杂袡C合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的諸多方式來制備本發(fā)明化合物?？墒褂孟率龇椒ㄟB同合成有機化學(xué)技術(shù)中已知的合成方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的其變化形式來合成本發(fā)明化合物。優(yōu)選方法包括但不限于下文所述的那些方法。在適于所用試劑和物質(zhì)且適于所實現(xiàn)轉(zhuǎn)變的溶劑或溶劑混合物中進行反應(yīng)。有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，分子上存在的官能團應(yīng)與所提出的轉(zhuǎn)化保持一致。有時這需要進行判斷以修改合成步驟的順序或選擇一種特定方法方案而非另一種以獲得本發(fā)明的期望化合物。可使用此部分中所述的反應(yīng)和技術(shù)來制備本發(fā)明的新穎化合物。而且，在下文所述合成方法的說明中，應(yīng)當(dāng)理解的是，所有所提出反應(yīng)條件(包括溶劑選擇、反應(yīng)氛圍、反應(yīng)溫度、實驗持續(xù)時間和后處理程序)均選擇用于該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，其應(yīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地識別。本領(lǐng)域技術(shù)人員將易于明了與反應(yīng)條件相容的取代基的限制且然后必須使用替代方法?？赏ㄟ^在下列方案和工作實施例中所述的示例性方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員所使用的相關(guān)公開文獻程序來制備式(I)化合物。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和程序呈現(xiàn)于下文和工作實施例中。下文方法中的保護和去保護可通過本領(lǐng)域中熟知的程序來實施(參見，例如，Greene,T.W.等人，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley(1999))。有機合成和官能團轉(zhuǎn)變的一般方法參見：Trost，B.M.等人編，ComprehensiveOrganicSynthesis:Selectivity，Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry，PergamonPress，NewYork，NY(1991)；March,J.，AdvancedOrganicChemistry:Reactions，Mechanisms，andStructure.第4版，Wiley&Sons，NewYork，NY(1992)；Katritzky,A.R.等人編，ComprehensiveOrganicFunctionalGroupsTransformations，第1版，ElsevierScienceInc.，Tarrytown，NY(1995)；Larock,R.C.，ComprehensiveOrganicTransformations，VCHPublishers，Inc.，NewYork，NY(1989)，及其中的參考文獻?；衔?i)(其中X＝F且Z可為Br、Cl和I)是商業(yè)可購的或可利用有機/藥物化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)換進行制備。在溶劑例如THF、DMF、NMP等中用胺HNR7R8(方案1)和適合的堿處理化合物(i)得到中間體(ii)。通常需要加熱。適合的堿包括但不限于脂肪族叔胺或過量的反應(yīng)伯胺或仲胺HNR7R8。在標(biāo)準(zhǔn)Heck鈀偶聯(lián)條件例如PdII催化劑Pd(OAc)2和含烯烴化合物(iii)下在溶劑例如THF中處理化合物(ii)得到化合物(iv)?？稍谶€原條件例如但不限于H2氣氛下的Pd/C條件下并在溶劑例如乙酸乙酯或甲醇中還原化合物(iv)中的烯烴和硝基芳烴以得到飽和苯胺化合物(v)。用異氰酸酯R9N＝C＝O處理苯胺(v)得到脲化合物(vi)。典型地，此反應(yīng)在溶劑例如THF中在環(huán)境溫度和所述溶劑沸點之間的溫度下進行。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的各種條件下可將酯(vi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的相應(yīng)羧酸I。通常使用水溶液中的堿金屬氫氧化物(MOH)實現(xiàn)此反應(yīng)，優(yōu)選采用有機共溶劑例如甲醇或THF。方案1在溶劑例如THF、DMF、NMP等中用胺HNR7R8(方案1)和適合的堿處理含羰基化合物(vii)(其中X＝F且Z可為Br、Cl和I)得到中間體(ii)。通常需要加熱。適合的堿包括但不限于脂肪族叔胺或過量的反應(yīng)伯胺或仲胺HNR7R8?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種方法實現(xiàn)將羰基醛或酮烯化，例如如方案2中所示的霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons)條件。在實踐中，可在存在堿例如六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS)的情況下用膦酸酯(x)處理羰基化合物(ix)以得到烯烴(iv)。通過方案1中所述方法可將烯烴(iv)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案2在方案3中，可通過包括催化氫化和溶解金屬還原的各種方式以其各種形式實現(xiàn)將化合物(ii)中硝基還原以得到苯胺(xi)。參見：HerbertO.House，ModernSyntheticReactions，第2版，BenjaminCummings，MenloPark，California，1972。實現(xiàn)此還原而不除去鹵素取代基Z的一種優(yōu)選方法涉及攪拌(ii)在濕醇性溶劑中的溶液與酸例如氯化銨以及細分鋅?？稍跇?biāo)準(zhǔn)Heck偶聯(lián)條件下采用PdII催化劑例如Pd(OAc)2將苯胺(xi)偶聯(lián)至烯烴(xii)以得到烯烴(xiii)。然后通過采用如前所述的異氰酸酯處理可將苯胺化合物(xiii)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案3如方案4中所示，可使用肽偶聯(lián)試劑例如Bop、Pybop、HATU或類似試劑以及適合的堿在溶劑例如THF、DMF、NMP等中將化合物(v)(通過上述方法制備)與羧酸偶聯(lián)以得到中間體(xv)。此類肽偶聯(lián)試劑的使用已由Han,S-Y等人綜述，Tetrahedron，60:2447-2467(2004)。適合的堿包括但不限于脂肪族叔胺。或者，再在溶劑中在堿存在的情況下，胺(v)可與式R9CH2COCl酰氯反應(yīng)以得到酰胺(xv)。通過之前所述的方法通過將酯水解實現(xiàn)將(xv)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I以得到本發(fā)明化合物I。方案4在方案5中，可用合適的有機金屬化合物例如銅酸鹽處理化合物(iv)以得到化合物(xvi)，其中R5已裝入酯羰基的β位。這些反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的且包括烷基或芳基格氏試劑例如5R-MgBr和CuI試劑例如碘化銅(I)。如此形成的銅酸鹽之后可以1,4官能(sense)加至不飽和酯(iv)以得到化合物(xvi)，通過前述方法將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案5以下方案6論證了本發(fā)明化合物I的制備，其中R5和R6已連接以形成環(huán)丙烷。芐基溴xvii可購買或由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員合成。在存在堿例如碳酸鉀的情況下用氰化物陰離子源例如氰化鉀處理(xvii)將得到腈化合物xviii。如前所述用HNR7R8處理xviii將得到胺化合物(xix)。環(huán)丙烷的形成可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的數(shù)種方法實現(xiàn)。其中一種方法在強堿例如氫化鈉的存在下使用1-溴-2-氯乙烷以得到環(huán)丙烷(xx)。通過在提高的溫度下用強堿例如氫氧化鉀首次處理實現(xiàn)水解腈xx以得到相應(yīng)的羧酸(xxi)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的數(shù)種方法可實現(xiàn)酸(xxi)的單碳同系化。方案6描述了從xxi產(chǎn)生同系化類似物(xxii)的三步法(Qiao,J.等人PCT國際申請2003099276)。然后通過先前討論的方法可將酸xxii轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案6以下方案7顯示了本發(fā)明氧雜環(huán)丁烷化合物I的制備。2-氧雜環(huán)丁酮是商業(yè)可購的并可在標(biāo)準(zhǔn)霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯烯化條件下在堿例如六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS)存在的情況下使用膦酸酯(x)處理以得到不飽和酯(xxxiv)。硼酸(xxv)和不飽和酯(xxiv)的銠催化1,4-共軛加成是公知的(Zou,G.等人，DaltonTrans。(28)，3055，2007)并可使用銠II催化劑例如Rh(COD)2Cl]2在強堿例如KOH存在的情況下完成以得到具有環(huán)外烯烴的氧雜環(huán)丁烷(xxvi)。通過前述方法可將所述氧雜環(huán)丁烷(xxvi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案7方案8描述了本發(fā)明化合物I(其中X＝OR1)的制備?？捎孟┍u化物(xxviii)例如烯丙基碘和堿例如碳酸鉀在溶劑例如DMF中處理可購化合物(xxvii)以得到烷基醚(xxix)。醚形成可能需要加熱。通過加熱至高溫例如155℃在溶劑例如二甘醇二甲醚中促進烯丙基醚xxix經(jīng)歷[3,3]-σ遷移重排以得到酚類化合物(xxx)，其烯丙基轉(zhuǎn)移至鄰近的芳環(huán)鄰位?？捎脡A和烷基鹵化物R1-Z在室溫或提高的溫度下在溶劑例如THF中處理酚(xxx)以得到芳基醚(xxxi)。如前所述用催化Pd/C和氫氣還原芳基硝基和烯烴將得到飽和苯胺化合物(xxxii)，通過已經(jīng)描述的方法可將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案8方案8描述了本發(fā)明化合物I(其中X＝OR1)的制備。可用烯丙醇(xxviii)和堿例如LiHMDS在溶劑例如DMF中處理可購或可由本領(lǐng)域技術(shù)人員輕易制備的化合物(xxvii)以得到烷基醚(xxix)。通過加熱至高溫例如155℃在溶劑例如二甘醇二甲醚中促進烯丙基醚(xxix)經(jīng)歷[3,3]-σ遷移重排以得到苯酚化合物(xxx)，其烯丙基轉(zhuǎn)移至芳環(huán)鄰位。繼續(xù)可用堿和烷基鹵化物R1-Z(其中Z＝Br或I)在室溫或提高的溫度下在溶劑例如THF中處理苯酚(xxx)以得到芳基醚(xxxi)。如前所述用催化Pd/C和氫氣還原芳基硝基和烯烴將得到飽和苯胺化合物(xxxii)，通過前述方法可將其轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案8在方案9中描述的另一實施方式中，可用醇R1-OH在存在堿例如BuLi的情況下在溶劑例如THF中處理芳基鹵化物(i)以得到芳基醚(xxxiii)。通過本文中已經(jīng)描述的方法可將所述芳基醚(xxxiii)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物I。方案9實施例提供以下實施例以用于說明目的、用作本發(fā)明的部分范圍和具體實施方案，且無意于限制本發(fā)明范圍。除非另外指明，否則縮寫和化學(xué)符號具有其常用和習(xí)慣含義。除非另外指明，否則本文中所述的化合物已使用本文中所公開的方案和其它方法進行了制備、分離和表征或可使用其進行制備。實施例的表征或純化中所使用的HPLC/MS和制備性/分析性HPLC方法使用以下方法進行分析性HPLC/MS：方法A：ShimadzuSCL-10A液相色譜儀和WatersZQ質(zhì)譜儀(去溶劑化氣體:氮氣；去溶劑化溫度250℃；離子源溫度:120℃；正離子電噴霧條件)，使用以下方法：經(jīng)4min從0％至100％溶劑B的線性梯度；220nm下UV可視化；柱:WatersSunfireC182.1mmx30mm；2.5μm顆粒(加熱至40℃溫度)；流速:1ml/min；流動相A:10％MeOH，90％水，0.1％TFA；流動相B:90％MeOH，10％水，0.1％TFA；方法B：WatersAcquitySDS，使用以下方法：經(jīng)1.6min從2％至98％溶劑B的線性梯度；220nm下UV可視化；柱:BEHC182.1mmx50mm；1.7μm顆粒(加熱至50℃溫度)；流速:1ml/min；流動相A:100％水，0.05％TFA；流動相B:100％乙腈，0.05％TFA；方法C：Phenomenex-LunaC183μm4.6x30mm，0％B-95％B，流速4mL/min且梯度時間2min；流動相A:具有10mMNH4OAc的10％水/90％乙腈；流動相B:具有10mMNH4OAc的10％水/90％乙腈，波長220nM。方法D：PhenomenexLunaC18，2.0x30mm，5-μm顆粒；流動相A:10:90水:MeOH0.1％TFA；流動相B:10:90水:MeOH0.1％TFA；溫度:RT；梯度：經(jīng)2分鐘0-100％B，然后在100％B下保持0.5分鐘；流速:1.5mL/min。方法E：YMCS5ODS，4.6x50mm，1.7-μm顆粒；流動相A:10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；流動相B:90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4；溫度:40℃；梯度：經(jīng)4分鐘0-100％B，然后在100％B下保持1分鐘；流速:4mL/min。方法F：WatersAcquityUPLC柱:BEHC18，2.1x50mm，1.7-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有0.05％TFA的水；流動相B:95:5乙腈:具有0.05％TFA的水；溫度:50℃；梯度：經(jīng)3分鐘0-100％B，然后在100％B下保持0.75分鐘；流速:1.11mL/min。使用以下方法在Thar350SFC色譜儀上進行制備性手性SFC色譜：方法G：220nm下UV可視化；柱：ChiralpakAD-HSFC，5x25cmID，5μm；流速：60.0mL/min，100巴背壓；溫度:40℃；流動相:92/8，CO2/MeOH。使用以下方法在Berger分析性平行SFC色譜儀上進行分析性手性SFC色譜：方法H：220nm下UV可視化；柱：RR，Whelk-O1，250x4.6mmID，5μm；流速：2mL/min，150巴背壓；流動相：80/20，CO2/MeOH。方法I(SFC)：220nm下UV可視化；柱：AD，250x4.6mmID，5μm；流速：3mL/min，100巴背壓；流動相：85/15，CO2/MeOH。實施例的表征中所采用的NMR采用JEOL或Bruker變換光譜儀在400MHz或500MHz下操作獲得1HNMR光譜(除非另有說明)。在一些情況下采用400MHzBruker變換光譜儀進行1H-nOe實驗以用于區(qū)域選擇性說明。以化學(xué)位移(多重性、氫數(shù)、偶合常數(shù)(以Hz表示))形式報告光譜數(shù)據(jù)，且對于1HNMR光譜而言以相對于內(nèi)標(biāo)(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ單位)形式進行報告，或參照殘余溶劑峰(CD3SOCD2H為2.49ppm，CD2HOD為3.30ppm，CHD2CN為1.94，CHCl3為7.26ppm，CDHCl2為5.32ppm)。實施例1對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2：3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸1A.4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯甲醛將在DMF(70mL)中含有4-氟-3-硝基苯甲醛(7.000g，41.4mmol)、碳酸銫(20.23g，62.1mmol)和二異丁胺(16.05g，124mmol)的混懸液加熱至100℃1h。冷卻至室溫后，用水和EtOAc稀釋該混合物。分離各層并用EtOAc(2x25mL)萃取水相。合并有機層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。通過快速層析純化得到1A(橙色固體，10.79g，38.8mmol，94％收率)。LC-MSC15H22N2O3分析計算值278.16，測得值[M+H]279.3。Tr＝1.12min(方法B)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)9.79(s，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝9.0Hz，1H)，3.14(d，J＝7.3Hz，4H)，2.02(dt，J＝13.4，6.9Hz，2H)，0.97-0.78(m，12H)1B.3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯0℃向氫化鈉(17.24mg，0.431mmol)在2mLTHF中的溶液中滴加2-(二乙氧基磷?；?丙酸乙酯(103mg，0.431mmol)。所得混懸液轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻迦芤?。在相同溫度下攪?0min后，緩慢加入2mL1A(100mg，0.359mmol)的THF溶液，將所得溶液加溫至室溫并攪拌1h。LC-MS顯示產(chǎn)物形成，用EtOAc(10mL)和水(10mL)將其稀釋。用EtOAc(2x10mL)進一步萃取水層，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(l淡黃色油狀物，50mg，0.138mmol，38.4％收率)。向以上獲得的(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯(50mg，0.138mmol)在MeOH(4mL)中的攪拌溶液中加入鈀碳(14.68mg，0.014mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液3h。LC-MS指示完成。將該混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(20mL)沖洗濾餅。真空蒸發(fā)經(jīng)合并濾液和沖洗液以獲得1B(淡黃色油狀物，25mg，0.07mmol，54％收率)。將1B未經(jīng)純化而用于下一步中。LC-MSC20H34N2O2分析計算值334.26，測得值[M+H]335.41。Tr＝3.06min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.57-6.48(m，2H)，4.17-4.02(m，4H)，2.90(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.57(d，J＝7.3Hz，4H)，2.55-2.46(m，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14(d，J＝7.0Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)1C.外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸向1B(25mg，0.075mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(29.9mg，0.224mmol)。室溫下攪拌所得溶液2h。濃縮反應(yīng)混合物并將其未經(jīng)純化而用于下一步中。將粗酯溶于THF(1.500mL)中并加入水(0.450mL)，然后是氫氧化鈉(0.224mL，0.224mmol)。沉淀出固體。加入MeOH(～1mL)。16h后，真空除去MeOH和THF，用2mL水稀釋粗料并使用1NHCl調(diào)節(jié)pH至～4。然后用EtOAc(2x20mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機相，采用Na2SO4干燥并濃縮以得到標(biāo)題化合物(32.6mg，0.074mmol，99％收率)。LC-MSC26H37N3O3分析計算值439.28，測得值[M+H]440.37。Tr＝3.40min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.33(s，1H)，7.88-7.76(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15-7.04(m，3H)，6.77(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，2.62(d，J＝6.9Hz，4H)，2.59-2.53(m，1H)，2.24(s，3H)，1.62(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，12H)異構(gòu)體1和異構(gòu)體2：3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-2-甲基丙酸手性拆分1C得到1D對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2，絕對立體化學(xué)未知；制備性手性拆分(方法G)1C得到1D對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2，絕對立體化學(xué)未知。對映異構(gòu)體1：手性HPLCTr＝7.57min(方法H)；對映異構(gòu)體1：LC-MSC26H37N3O3分析計算值439.28，測得值[M+H]440.36。Tr＝3.43min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.17-8.04(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.78(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.1，7.2Hz，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.53-2.41(m，4H)，2.32(s，3H)，1.59(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(dd，J＝6.6，3.5Hz，12H)。對映異構(gòu)體2：手性HPLCTr＝9.03min(方法H)；LC-MSC26H37N3O3分析計算值439.28，測得值[M+H]440.34。Tr＝3.32min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.17-8.03(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.15-7.07(m，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.96(br.s.，1H)，6.78(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，3.01(dd，J＝13.1，7.4Hz，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.66(d，J＝13.2Hz，1H)，2.55-2.39(m，4H)，2.32(s，3H)，1.59(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，0.74(dd，J＝6.6，3.7Hz，12H)。實施例22-(3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)氧雜環(huán)丁-3-基)乙酸2A.2-(氧雜環(huán)丁-3-亞基)乙酸乙酯0℃向氧雜環(huán)丁-3-酮(500mg，6.94mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液中加入2-(三苯基膦烯)乙酸乙酯(2659mg，7.63mmol)。將反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌2h。LC-MS指示期望峰。然后用水(5mL)淬滅該反應(yīng)混合物，用CH2Cl2(2x10mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到2A(無色油狀物，800mg，5.63mmol，81％收率)。LC-MSC7H10O3分析計算值142.06，測得值[M+H]143.11。Tr＝1.65min(方法B)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)5.62(quin，J＝2.4Hz，1H)，5.54-5.44(m，2H)，5.29(td，J＝3.5，2.2Hz，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)2B.2-(3-(4-氟-3-硝基苯基)氧雜環(huán)丁-3-基)乙酸乙酯向[Rh(COD)2Cl]2(26.0mg，0.053mmol)在1,4-二氧六環(huán)(5mL)中的溶液中加入氫氧化鉀(0.915mL，1.372mmol)，然后是2A(150mg，1.055mmol)(用1mL1,4-二氧六環(huán)沖洗)和(4-氟-3-硝基苯基)硼酸(293mg，1.583mmol)在1,4-二氧六環(huán)(1.000mL)中的溶液。加入氫氧化鉀后，溶液轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色混懸液。加入氧雜環(huán)丁烷后，其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻搴稚芤骸Ｊ覝叵聰嚢?2h后，LC-MS顯示新峰。50℃加熱2h，無變化。冷卻至室溫后，用5mL鹽水和10mLEtOAc將其稀釋。用EtOAc(3x10mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到2B(黃色固體，30mg，0.106mmol，10.04％收率)。LC-MSC13H14FNO5分析計算值283.09，MS中未顯示母體離子，Tr＝2.48min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.90(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.6，4.1，2.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，4.96(d，J＝6.4Hz，2H)，4.88(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.18(s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)2C.2-(3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)氧雜環(huán)丁-3-基)乙酸乙酯向在DMF(1mL)中含有2B(30mg，0.106mmol)的燒瓶中加入二異丁胺(110mg，0.847mmol)和碳酸銫(41.4mg，0.127mmol)。100℃加熱反應(yīng)混合物3h。LC-MS指示期望峰。然后在110℃將其加熱4h。LC-MS指示完成。冷卻至室溫后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)將其稀釋。用EtOAc(3x10mL)進一步萃取水層，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到2C(黃色油狀物，18mg，0.046mmol，43.3％收率)。LC-MSC21H32N2O5分析計算值392.23，測得值[M+H]393.23。Tr＝3.79min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.52(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，4.95(d，J＝6.2Hz，2H)，4.85(d，J＝6.2Hz，2H)，4.04(q，J＝7.0Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.92(d，J＝7.3Hz，4H)，1.90(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)2-(3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)氧雜環(huán)丁-3-基)乙酸向2C(18mg，0.046mmol)在乙酸乙酯(2.00mL)的攪拌溶液中加入鈀碳(9.76mg，9.17μmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液1小時。然后將該混懸液過濾通過Celite墊。用EtOAc(2x)沖洗濾餅并真空蒸發(fā)經(jīng)合并濾液和沖洗液。向在THF(2mL)中的此粗苯胺溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(9.16mg，0.069mmol)。室溫下攪拌所得溶液3小時。濃縮反應(yīng)混合物并將其未經(jīng)純化而用于下一步中。將粗酯溶于THF(1.000mL)中并加入水(0.500mL)，然后是氫氧化鈉(1M溶液，0.138mL，0.138mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。16小時后，真空除去MeOH和THF并用2mL水稀釋粗料。使用1NHCl調(diào)節(jié)pH至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機相，采用Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)由制備性LC/MS采用以下條件純化該粗料：柱：WatersXBridgeC18，19x150mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A：5:95乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；流動相B：95:5乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；梯度：經(jīng)15分鐘15-100％B，然后在100％B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥以得到標(biāo)題化合物(14.4mg，0.027mmol，58％收率)。LC-MSC27H37N3O4分析計算值467.28，測得值[M+H]468.25。Tr＝3.34min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.41-7.33(m，3H)，7.32-7.20(m，2H)，7.12(d，J＝7.9Hz，2H)，5.00-4.85(m，4H)，3.24(d，J＝6.6Hz，4H)，3.13(s，2H)，2.38-2.27(m，3H)，2.15-2.02(m，2H)，1.05(d，J＝5.9Hz，12H)實施例3外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸3A.1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)乙酮向在DMF(30mL)中含有1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(1.700g，9.28mmol)的燒瓶中加入二異丁胺(1g，7.74mmol)和碳酸銫(3.03g，9.28mmol)。100℃加熱反應(yīng)混合物3h。LC-MS指示產(chǎn)物形成。冷卻至室溫后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)將其稀釋。用EtOAc(2x20mL)進一步萃取水層，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到3A(橙色油狀物，1.6g，5.47mmol，70.7％收率)。LC-MSC16H24N2O3分析計算值292.18，測得值[M+H]293.25。Tr＝3.65min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.03(d，J＝7.3Hz，4H)，2.55(s，3H)，1.98(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，12H)3B.3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯的E和Z異構(gòu)體0℃向NaH(0.482g，12.04mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(2.191mL，10.94mmol)。攪拌30min后，加入3A(2.191mL，10.94mmol)在THF(10mL)中的溶液。室溫下攪拌36h后，LC-MS指示1.5:1的起始原料和期望產(chǎn)物。50℃加熱反應(yīng)混合物12h，比率變?yōu)?:1但停止改變。冷卻至室溫后，用10mL飽和NH4Cl水溶液將其淬滅。用EtOAc(3x20mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到3BE異構(gòu)體(橙色油狀物，0.4g，1.104mmol，20.17％收率)和3BZ異構(gòu)體(橙色油狀物，0.03g，0.083mmol，1.512％收率)。LC-MSC20H30N2O4分析計算值362.22，測得值[M+H]363.22。Tr＝4.03min(E)和4.24min(Z)(方法A)。主要的E異構(gòu)體：1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.14(d，J＝1.3Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.98(d，J＝7.3Hz，4H)，2.56(d，J＝1.1Hz，3H)，2.01-1.89(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，12H)較少的Z異構(gòu)體：1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，1H)，5.90(d，J＝1.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，2.95(d，J＝7.3Hz，4H)，2.18(d，J＝1.5Hz，3H)，1.94(dt，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.91-0.80(m，12H)3C.3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸乙酯向E異構(gòu)體3B(200mg，0.552mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中加入鈀碳(58.7mg，0.055mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液2h。LC-MS指示反應(yīng)完成。將該混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(3x20mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。經(jīng)由快速層析純化得到3C(淡黃色油狀物，140mg，0.419mmol，76％收率)。LC-MSC20H34N2O2分析計算值334.26，測得值[M+H]335.31。Tr＝3.09min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，6.62-6.51(m，2H)，4.09(q，J＝7.3Hz，4H)(來自NH2的2個質(zhì)子)，3.20-3.08(m，1H)，2.63-2.52(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸向3C(70mg，0.209mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(41.8mg，0.314mmol)。室溫下攪拌所得溶液1h。濃縮反應(yīng)混合物并將其未經(jīng)純化而用于下一步中。將粗酯溶于THF(2mL)中并加入水(1mL)，然后是氫氧化鈉(0.628mL，0.628mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。20h后，真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀釋粗料。使用1NHCl調(diào)節(jié)pH至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機相，采用Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)由制備性LC/MS采用以下條件純化粗料：柱：WatersXBridgeC18，19x250mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；流動相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；梯度：經(jīng)25分鐘25-100％B，然后在100％B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥。經(jīng)由準(zhǔn)備性LC/MS采用以下條件進一步純化材料：柱：WatersXBridgeC18，19x250mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；流動相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；梯度：經(jīng)25分鐘55-95％B，然后在100％B下保持15分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥以得到標(biāo)題化合物(65.4mg，0.149mmol，71％收率)。LC-MSC26H37N3O3分析計算值439.28，測得值[M+H]440.32。Tr＝3.41min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.32(s，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(dd，J＝16.1，8.2Hz，3H)，6.83(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.61(d，J＝6.9Hz，4H)，2.44-2.34(m，2H)，2.24(s，3H)，1.68-1.53(m，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例4對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體23-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例3的相同步驟利用2-氟苯胺形成脲獲得外消旋實施例4。通過手性HPLC(方法G)獲得對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2，其絕對立體化學(xué)未知。對映異構(gòu)體1：分析性手性HPLCTr＝5.642min(方法H)；LC-MSC25H34FN3O3分析計算值，測得值[M+H]444.16.Tr＝3.32min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.36(s，1H)，8.16-8.05(m，2H)，7.18-6.97(m，4H)，6.88(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，6.54(d，J＝3.3Hz，1H)，3.34-3.20(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.64-2.53(m，5H)，1.72(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，12H)；對映異構(gòu)體2：分析性手性HPLCTr＝6.293min(方法H)；LC-MSC25H34FN3O3分析計算值，測得值[M+H]444.17。Tr＝3.30min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.36(s，1H)，8.18-8.04(m，2H)，7.21-6.97(m，4H)，6.88(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.55(d，J＝2.9Hz，1H)，3.35-3.19(m，1H)，2.76-2.64(m，1H)，2.64-2.52(m，5H)，1.72(dquin，J＝13.4，6.8Hz，2H)，1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，12H)實施例5外消旋3-(3-(3-(4-氯-2-氟苯基)脲基)-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸遵循實施例3的相同步驟利用3-氟-4-氯苯胺形成脲獲得實施例5。LC-MSC25H33ClFN3O3分析計算值477.22，測得值[M+H]478.17。Tr＝3.63min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(t，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝10.9，2.5Hz，1H)，7.26-7.18(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，6.87(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.11-3.01(m，1H)，2.64(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.37(m，2H)，1.64(dquin，J＝13.2，6.7Hz，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)實施例6外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(4-乙氧基苯基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例3的相同步驟利用4-乙氧基苯胺形成脲獲得實施例6。LC-MSC27H39N3O4分析計算值469.29，測得值[M+H]470.24。Tr＝3.41min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.21(s，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43-7.29(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90-6.74(m，3H)，3.97(q，J＝6.9Hz，2H)，3.12-2.99(m，1H)，2.60(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.35(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)實施例73-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)脲基)苯基)丁酸外消旋除了以下脲形成步驟以外，遵循實施例3的相同步驟獲得實施例7：向三光氣(89mg，0.299mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入6-甲基吡啶-3-胺(81mg，0.747mmol)和二異丙基乙胺(Hunig'sBase)(0.261mL，1.495mmol)。攪拌1h后，加入THF(2.000mL)中的3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸乙酯(50mg，0.149mmol)。室溫下攪拌所得溶液1h。真空除去溶劑后，將粗酯溶于THF(1.000mL)中并加入水(0.200mL)，然后是1N氫氧化鈉水溶液(0.448mL，0.448mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻妩S色溶液。48h后，通過LC-MS檢測反應(yīng)完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀釋粗料，使用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)pH至約6。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。制備性HPLC得到實施例7(淡黃色油狀物，43mg，0.097mmol，65％收率)。LC-MSC25H36N4O3分析計算值440.28，測得值[M+H]441.19。Tr＝2.83min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.15(dd，J＝14.9，8.4Hz，2H)，6.85(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.63(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.41(m，2H)，2.40(s，3H)，1.62(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)實施例83-(4-((4-氯芐基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸外消旋0℃向NaH(0.480g，12.01mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(2.186mL，10.92mmol)。攪拌2h后，加入1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮(2.19mL，10.92mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得溶液緩慢升溫至室溫并攪拌20h。LC-MS指示期望產(chǎn)物。用飽和NH4Cl水溶液將其淬滅。用EtOAc(3x20mL)進一步提取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(橙色油狀物，700mg，2.76mmol，50.6％收率)，向含有在DMF(10mL)中的以上獲得的3-(4-氟-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(300mg，1.185mmol)的燒瓶中加入N-(4-氯芐基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽(308mg，1.303mmol)和碳酸銫(463mg，1.422mmol)。100℃加熱反應(yīng)混合物16h。冷卻至室溫后，用EtOAc(20mL)和水(10mL)將其稀釋。用EtOAc(3x20mL)進一步萃取水層，用水、鹽水洗滌經(jīng)合并萃取物并經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到3-(4-((4-氯芐基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(黃色油狀物，200mg，0.462mmol，39.0％收率)。向以上獲得的3-(4-((4-氯芐基)(2-甲氧基乙基)氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯(200mg，0.462mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中加入鈀碳(49.2mg，0.046mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液1h。將混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(3x20mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。經(jīng)由快速層析純化得到3-(3-氨基-4-((4-氯芐基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯(黃色油狀物，120mg，0.296mmol，64.1％收率)。向以上獲得的3-(3-氨基-4-((4-氯芐基)(2-甲氧基乙基)氨基)苯基)丁酸乙酯(120mg，0.296mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(59.2mg，0.445mmol)。室溫下攪拌所得溶液2h。濃縮該反應(yīng)混合物。經(jīng)由快速層析純化得到12mg脲產(chǎn)物。將該酯溶于THF(2.000mL)中并加入水(1.000mL)，然后是1N氫氧化鈉水溶液(0.889mL，0.889mmol)。加入MeOH(2mL)以溶解沉淀物且其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻妩S色溶液。24h后，通過LC-MS檢測反應(yīng)完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀釋粗料，使用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)pH至約4。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。制備性HPLC得到實施例8(淡黃色油狀物，2.5mg，0.0049mmol，1.7％收率)。LC-MSC28H32ClN3O4分析計算值509.21，測得值[M+H]510.16。Tr＝3.69min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)8.30(d，J＝1.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，3H)，6.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.17(s，3H)，3.07-2.95(m，4H)，2.40-2.26(m，2H)，2.25(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)(一些峰在DMSO下埋藏)實施例93-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸(非對映體的外消旋混合物)9A.1-(3-硝基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)乙酮向三苯基膦(1086mg，4.14mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIAD(0.805mL，4.14mmol)。攪拌反應(yīng)混合物10min。然后滴加1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酮(500mg，2.76mmol)和1-苯基丙-1-醇(376mg，2.76mmol)在THF(10.00mL)中的溶液。然后在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3h。接著用EtOAc(20mL)和水(10mL)將其稀釋。用EtOAc(2x20mL)萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到9A(淡黃色油狀物，600mg，2.005mmol，72.6％收率)。LC-MSC17H17NO4分析計算值299.12，測得苯酚質(zhì)量252.09；Tr＝3.41min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.37(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.40-7.34(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝7.0，5.5Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.18-2.04(m，1H)，2.04-1.91(m，1H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)9B.3-(3-氨基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸乙酯(外消旋)0℃向NaH(176mg，4.41mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷?；?乙酸乙酯(0.802mL，4.01mmol)。15min后，其變?yōu)槌吻迦芤?。然后加入THF(4.00mL)中的9A(600mg，2.005mmol)。室溫下攪拌4h后，LC-MS指示產(chǎn)物形成，用10mL飽和NH4Cl水溶液將其淬滅。用EtOAc(3x20mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到E和Z3-(3-硝基-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁-2-烯酸乙酯的不可分離混合物(黃色油狀物，580mg，1.570mmol，78％收率)。向以上獲得的混合物(340mg，0.920mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的攪拌溶液中加入鈀碳(98mg，0.092mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液1h。將該混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(3x20mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。經(jīng)由快速層析純化得到9B(黃色油狀物，120mg，0.351mmol，38.2％收率)。LC-MSC21H27NO3分析計算值341.20，測得值[M+H]342.24。Tr＝2.85min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.43-7.32(m，3H)，7.32-7.23(m，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.41(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.02(dd，J＝7.0，5.7Hz，1H)，4.09(qd，J＝7.2,3.2Hz，2H)，3.88(br.s.，2H)，3.18-3.05(m，1H)，2.60-2.37(m，2H)，2.13-1.85(m，2H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(td，J＝7.2，4.0Hz，3H)，1.03(t，J＝7.5Hz，3H)3-(3-(3-(2-氟苯基)脲基)-4-(1-苯基丙氧基)苯基)丁酸(非對映體的外消旋混合物)向9B(15mg，0.044mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-氟-2-異氰酸基苯(9.04mg，0.066mmol)。室溫下攪拌所得溶液1h。濃縮反應(yīng)混合物并將粗酯溶于THF(2mL)中，加入水(1mL)，然后是氫氧化鈉(0.132mL，0.132mmol)。沉淀形成，然后加入MeOH(～1mL)。20h后，真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀釋該粗料。使用1NHCl將pH調(diào)節(jié)至～4。然后用EtOAc(3x)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機相，采用Na2SO4干燥并濃縮。經(jīng)由制備性HPLC采用以下條件純化粗料：柱：WatersXBridgeC18，19x150mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有0.05％TFA的水；流動相B:95:5乙腈:具有0.05％TFA的水；梯度：經(jīng)15分鐘25-100％B，然后在100％B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥以得到標(biāo)題化合物(15.2mg，0.034mmol，77％收率)。LC-MSC26H27FN2O4分析計算值450.20，測得值[M+H]451.07。Tr＝3.63min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.63-8.50(m，1H)，8.24-8.10(m，1H)，7.97(t，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝6.9Hz，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.18-7.11(m，1H)，7.07-6.97(m，1H)，6.74(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.66(dt，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.4，5.9Hz，1H)，2.98(sxt，J＝7.1Hz，1H)，2.44-2.31(m，2H)，2.06(dquin，J＝14.2，7.2Hz，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).實施例10非對映體的外消旋混合物3-(4-(1-苯基丙氧基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例9中相同步驟在脲形成中利用對甲苯基異氰酸酯獲得實施例10。LC-MSC27H30N2O4分析計算值446.22，測得值[M+H]447.12。Tr＝3.70min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.42(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00(t，J＝2.0Hz，1H)，7.41(dd，J＝16.6，7.7Hz，4H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29-7.21(m，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(dd，J＝8.4，3.0Hz，1H)，6.62(dt，J＝8.4，2.5Hz，1H)，5.26(dd，J＝7.2，5.7Hz，1H)，2.98(sxt，J＝7.1Hz，1H)，2.40-2.31(m，2H)，2.26(s，3H)，2.12-1.99(m，1H)，1.92-1.78(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)實施例11非對映體的外消旋混合物3-(4-(環(huán)丙基(苯基)甲氧基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸除了在芳基醚形成中使用環(huán)丙基(苯基)甲醇以外，遵循實施例9中相同步驟獲得實施例11。LC-MSC28H30N2O4分析計算值458.22，測得值[M+H]459.16。Tr＝3.67min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03-7.94(m，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.27-7.20(m，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，6.80-6.69(m，1H)，6.61(dt，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.72(d，J＝8.6Hz，1H)，2.98(dq，J＝14.5，7.3Hz，1H)，2.41-2.28(m，2H)，2.26(s，3H)，1.47-1.36(m，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，0.71-0.61(m，1H)，0.57-0.41(m，3H)實施例123-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸外消旋12A.(E)-1-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)乙酮向1-(4-羥基-3-硝基苯基)乙酮(2g，11.04mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入碳酸鉀(3.05g，22.08mmol)。然后緩慢加入(E)-(3-溴丙-1-烯-1-基)苯(3.59mL，24.29mmol)。溶液由澄清轉(zhuǎn)變?yōu)槌壬?黃色混懸液。16h后，LC-MS指示少量產(chǎn)物。然后在60℃將其加熱1h，開始看到更多產(chǎn)物。將其冷卻至室溫。用水(20mL)稀釋反應(yīng)混合物。用EtOAc(3x20mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。用CH2Cl2(10mL)和己烷(50mL)研磨沉淀出黃色固體。過濾并真空干燥得到12A(黃色固體，2g，6.73mmol，60.9％收率)。LC-MSC17H15NO4分析計算值297.10，MS中未顯示母體離子，Tr＝3.33min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.45(d，J＝2.2Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(d，J＝15.8Hz，1H)，6.39(dt，J＝15.9，5.7Hz，1H)，4.95(dd，J＝5.6，1.4Hz，2H)，2.61(s，3H)3-(4-(3-苯基丙氧基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸(外消旋)0℃向NaH(0.148g，3.70mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.673mL，3.36mmol)。攪拌1h后，加入12A(0.5g，1.68mmol)在THF中的溶液。然后在室溫下攪拌所得反應(yīng)混合物16h。LC-MS顯示反應(yīng)完成。用10mL飽和NH4Cl水溶液將其淬滅并用20mLEtOAc稀釋。用EtOAc(2x20mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到E和Z異構(gòu)體混合物形式的3-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)丁-2-酸乙酯(黃色油狀物，0.35g，0.953mmol，56.6％收率)。向以上獲得的3-(4-(肉桂氧基)-3-硝基苯基)丁-2-酸乙酯E和Z混合物(150mg，0.408mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的攪拌溶液中加入鈀碳(43.4mg，0.041mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液1h。LC-MS指示反應(yīng)完成。將該混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(3x10mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。將粗料未經(jīng)純化而用于隨后步驟中。向以上獲得的粗3-(3-氨基-4-(3-苯基丙氧基)苯基)丁酸乙酯(100mg，0.293mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(58.5mg，0.439mmol)。室溫下攪拌所得溶液12h。濃縮該反應(yīng)混合物并將粗酯溶于THF(4.00mL)中，加入水(2.000mL)，然后是1N氫氧化鈉水溶液(0.879mL，0.879mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻妩S色溶液。3天后，通過LC-MS檢測反應(yīng)完成。真空除去大部分MeOH和THF并用2mL水稀釋粗料，使用1NHCl水溶液將pH調(diào)至約4。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。制備性HPLC得到12B(淡黃色油狀物，9.1mg，0.020mmol，6.7％收率)。LC-MSC27H30N2O4分析計算值446.22，測得值[M+H]447.17。Tr＝3.78min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.29(s，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.10-2.99(m，1H)，2.83-2.75(m，2H)，2.43(dd，J＝7.4，4.0Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.13-2.02(m，2H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)實施例13外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(3-甲基異噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例3中步驟獲得實施例13，在脲形成中使用3C和3-甲基異噁唑-5-胺。LC-MSC23H34N4O4分析計算值430.26，測得值[M+H]431.4。Tr＝0.93min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.00-6.87(m，1H)，6.06(s，1H)，3.30-3.13(m，1H)，2.64(d，J＝7.4Hz，5H)，2.55-2.45(m，1H)，2.25(s，3H)，1.77-1.62(m，2H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，12H)實施例14外消旋體，對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體23-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸14A.1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醇0℃將TBAF(21.56mL，21.56mmol)加至4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯甲醛(1g，3.59mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.766g，5.39mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得混合物加溫至室溫并沖洗12h。LC-MS指示反應(yīng)完成。然后用5mL1NHCl水溶液處理該反應(yīng)混合物。攪拌15min后，用EtOAc(2x30mL)萃取產(chǎn)物。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到14A(橙色油狀物，1.2g，3.44mmol，96％收率)。LC-MSC16H23F3N2O3分析計算值348.17，測得值[M+H]349.14。Tr＝3.76min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，4.97(q，J＝6.6Hz，1H)，2.96(d，J＝7.3Hz，4H)，1.93(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，12H)14B.1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酮0℃向14A(1.3g，3.73mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入碳酸氫鈉(0.940g，11.20mmol)，然后是戴斯馬丁氧化劑(Dess-MartinPeriodinane)(2.374g，5.60mmol)。攪拌16h后，LC-MS指示反應(yīng)完成，然后用20mL飽和NaHCO3水溶液稀釋該反應(yīng)混合物。攪拌15min后，分離有機層并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到14B(綠色油狀物，0.9g，2.60mmol，69.6％收率)。LC-MSC16H21F3N2O3分析計算值346.15，MS中未顯示母體離子，Tr＝3.88min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.50-8.42(m，1H)，8.05-7.97(m，1H)，7.14(d，J＝9.2Hz，1H)，3.09(d，J＝7.5Hz，4H)，2.01(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，12H)14C.3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯0℃向NaH(0.254g，6.35mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.156mL，5.77mmol)。30min后，其變?yōu)槌吻迦芤骸Ｈ缓蠹尤隩HF(8.00mL)中的14B(1g，2.89mmol)。室溫下攪拌1h后，LC-MS指示反應(yīng)完成。用10mL飽和NH4Cl水溶液將其淬滅。用EtOAc(3x20mL)進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(E/Z幾何學(xué)未定義)(黃色油狀物，1g，2.401mmol，83％收率)。向以上獲得的3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(550mg，1.321mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的攪拌溶液加入鈀碳(141mg，0.132mmol)并氫化(1atm，氣球)混懸液2h。LC-MS指示反應(yīng)完成。將混懸液過濾通過Celite墊并用EtOAc(3x20mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。經(jīng)由快速層析純化得到14C(淡黃色油狀物，200mg，0.515mmol，39.0％收率)。LC-MSC20H31F3N2O2分析計算值388.23，測得值[M+H]389.22。Tr＝3.52min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.54(m，2H)，4.18-4.11(m，2H)，4.08(qd，J＝7.1，3.3Hz，2H)，3.83-3.72(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.59(d，J＝7.3Hz，4H)，1.74(dquin，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，12H)14D.外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸向14C(25mg，0.064mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(12.85mg，0.097mmol)。室溫下攪拌所得溶液6h。濃縮反應(yīng)混合物并將粗酯溶于THF(2.000mL)中，加入水(1.000mL)，然后是1N氫氧化鈉水溶液(0.193mL，0.193mmol)。加入MeOH(1mL)以溶解沉淀物且其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻妩S色溶液。16h后，通過LC-MS檢測反應(yīng)完成。真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀釋粗料，使用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)pH至約4。然后用EtOAc(3x10mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。制備性HPLC得到14D(淡黃色油狀物，25.8mg，0.052mmol，81％收率)。LC-MSC26H34F3N3O3分析計算值493.26，測得值[M+H]494.20。Tr＝3.83min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.39(s，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.89(td，J＝9.0，5.7Hz，1H)，2.66(d，J＝6.9Hz，4H)，2.24(s，3H)，1.64(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸的對映異構(gòu)體1和對映異構(gòu)體2通過手性拆分14D(方法G)獲得個體對映異構(gòu)體；對映異構(gòu)體1Tr＝9.50min且對映異構(gòu)體2Tr＝11.50min(方法H)。對映異構(gòu)體1(較快洗脫)：LC-MSC26H34F3N3O3分析計算值493.26，測得值[M+H]494.5。Tr＝1.07min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.71(br.s.，1H)，7.19-7.06(m，5H)，7.00(d，J＝8.1Hz，1H)，4.06-3.91(m，1H)，3.07(dd，J＝16.6，3.6Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.5，10.1Hz，1H)，2.55-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.56(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，0.69(dd，J＝15.4，6.6Hz，12H)；對映異構(gòu)體2(較慢洗脫)：LC-MSC26H34F3N3O3分析計算值493.26，測得值[M+H]494.5。Tr＝1.07min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.19-7.06(m，5H)，7.03-6.96(m，1H)，3.98(quind，J＝9.7，3.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.5，3.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝16.5，10.3Hz，1H)，2.56-2.38(m，4H)，2.33(s，3H)，1.56(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，0.70(dd，J＝14.7，6.6Hz，12H)實施例15外消旋3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2-氟苯基)脲基)苯基)-4,4,4-三氟丁酸遵循實施例14步驟使用相應(yīng)異氰酸酯獲得實施例15。LC-MSC25H31F4N3O3分析計算值497.23，測得值[M+H]498.19。Tr＝3.75min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.37(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(td，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.10(m，3H)，7.08-6.93(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，2.99-2.90(m，1H)，2.80(dd，J＝16.3，8.9Hz，1H)，2.69(d，J＝6.9Hz，4H)，1.66(dquin，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)實施例16–31遵循實施例中14步驟使用相應(yīng)異氰酸酯獲得這些化合物。實施例321-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二異丁基氨基)苯基)-3-(對甲苯基)脲32A:(E)-4-(2-(1H-四唑-5-基)乙烯基)-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺用4-溴-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺(1g，3.04mmol)、5-乙烯基-1H-四唑(0.292g，3.04mmol)、醋酸鈀(II)(6.82mg，0.030mmol)和三乙醇胺(7mL)裝填含有攪拌棒的烘干的雙頸圓底燒瓶。加熱該混合物并在100℃攪拌10h。LC-MS顯示僅有少量期望產(chǎn)物和大量起始原料殘余。另外加入0.01當(dāng)量醋酸鈀(II)。加熱該混合物并在100℃另外攪拌48h。LC-MS指示反應(yīng)完成。冷卻至室溫后，用DCM(20ml)將其稀釋，過濾通過硅膠塞，用DCM中的15％(v/v)MeOH洗滌，濃縮有機沖洗液并經(jīng)由快速層析純化得到32A(橙色固體，0.699g，2.030mmol，66.8％收率)。LC-MSC17H24N6O2分析計算值344.20，測得值[M+H]345.3。Tr＝1.08min(方法B)。32B:4-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-N1,N1-二異丁基苯-1,2-二胺N2氣氛下向32A(50mg，0.145mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.154mg，1.452μmol)。通過真空管道(housevacuum)將混合物脫氣，并接著在氫氣氛(氫氣球)下攪拌14h。將反應(yīng)混合物過濾并濃縮以得到淡黃色油狀的32B，將其未經(jīng)純化而用于下一步中。LC-MSC17H28N6316.44分析計算值316.44，測得值[M+H]317.2。Tr＝0.71min(方法A)。1-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二異丁基氨基)苯基)-3-(對甲苯基)脲向32C(30mg，0.095mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(0.024mL，0.190mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)2h，然后用0.03mLN,N-二甲基乙二胺將其淬滅。通過制備性HPLC純化粗料以得到標(biāo)題化合物(2.9mg，6.45mol，7％收率)。LC-MSC25H35N7O分析計算值449.29，測得值[M+H]450.3。Tr＝3.44min(方法A)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37-7.22(m，3H)，7.19-7.06(m，3H)，3.25(s，2H)，3.05(s，2H)，2.60(d，J＝7.4Hz，4H)，2.31-2.22(m，3H)，1.78-1.59(m，2H)，0.84(d，J＝6.9Hz，12H)。實施例331-(5-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-2-(二異丁基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲除了在脲形成中使用4-氟苯胺以外，遵循實施例32中步驟獲得33。LC-MSC24H32FN7O分析計算值453.27，測得值[M+H]454.27。Tr＝2.21min(方法A)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.61(s，1H)，7.48-7.33(m，3H)，7.00(dt，J＝15.0，8.9Hz，3H)，3.33-3.20(m，2H)，3.17-3.04(m，2H)，2.78-2.47(m，4H)，1.82-1.54(m，2H)，0.88(br.s.，12H)實施例342-(1-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)環(huán)丙基)乙酸34A:2-(4-氟-3-硝基苯基)乙腈向4-(溴甲基)-1-氟-2-硝基苯(1g，4.27mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入氰化四乙基銨(0.801g，5.13mmol)。室溫下攪拌所得深綠色溶液4h。然后真空除去溶劑，經(jīng)由快速層析純化得到34A(淡黃色油狀物，617mg，3.43mmol，80％收率)。LC-MSC8H5FN2O2分析計算值180.03，未顯示母體離子，Tr＝0.74min(方法B)。34B:2-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)乙腈130℃加熱34A(600mg，3.33mmol)和二異丁胺(2152mg，16.65mmol)2h。冷卻至室溫后經(jīng)由快速層析純化得到34B(橙色油狀物，579mg，2.001mmol，60.1％收率)。LC-MSC16H23N3O2分析計算值289.18，測得值[M+H]290.9。Tr＝1.12min(方法B)。34C:1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)環(huán)丙烷甲腈0℃氬氣下向34B(400mg，1.382mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.172mL，2.073mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入NaH(138mg，3.46mmol)。溶液變暗。10min后，移除冰浴并將混合物加溫至室溫。室溫下30min后，LC-MS指示完全轉(zhuǎn)化為期望產(chǎn)物。用飽和氯化銨水溶液淬滅該反應(yīng)混合物并接著用水和EtOAc稀釋。分離各層并用EtOAc(2x20mL)萃取水相。合并有機萃取物，用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由快速層析純化得到34C(橙色油狀物，331mg，1.049mmol，76％收率)。LC-MSC18H25N3O2分析計算值315.19，測得值[M+H]316.4。Tr＝1.18min(方法B)。34D:1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)環(huán)丙烷甲酸向34C(280mg，0.888mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入NaOH(533mg，13.32mmol)在水(5mL)中的溶液，并將混合物加熱至100℃16h。LC-MS指示60％期望酸和40％原始酰胺。100℃另外加熱反應(yīng)混合物8h。LC-MS指示無改善。然后將其冷卻至室溫。真空濃縮，用5ml水稀釋，用1NHCl水溶液酸化至pH＝約2。然后用EtOAc(2x20ml)萃取。用水和鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由制備性HPLC純化得到34D(123mg，0.368mmol，41.4％收率)。LC-MSC18H26N2O4分析計算值334.19，測得值[M+H]334.8。Tr＝1.09min(方法B)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)9.45-9.17(m，1H)，7.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，3.05-2.88(m，4H)，1.93(dt，J＝13.5，6.8Hz，2H)，1.79-1.63(m，2H)，1.36-1.23(m，2H)，0.95-0.79(m，12H)34E:2-(1-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)環(huán)丙基)乙酸向34D(159mg，0.475mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.083mL，0.951mmol)和DMF(0.368μl，4.75μmol)，室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h。然后將其真空濃縮，高真空下干燥1h。將粗料溶于THF(3mL)和乙腈(3mL)中，冷卻至0℃并加入三甲基硅烷化重氮甲烷(2.377mL，4.75mmol)。經(jīng)4.5h將反應(yīng)混合物逐漸加溫至室溫。然后用EtOAc將其稀釋，用水和鹽水洗滌，蒸發(fā)溶劑。向殘留物中加入氧化銀(551mg，2.377mmol)、DMF(4mL)和水(2mL)。120℃攪拌15min，然后冷卻至室溫，過濾通過Celite墊，采用EtOAc沖洗。濃縮后，經(jīng)由制備性HPLC純化得到34E(黃色油狀物，29.7mg，0.085mmol，17.9％收率)。LC-MSC19H28N2O4分析計算值348.20，測得值[M+H]349.3。Tr＝1.12min(方法B)。34F:2-(1-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)環(huán)丙基)乙酸N2氣氛下向34E(29mg，0.083mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入10％Pd-C(8.86mg，8.32μmol)。然后通過真空管道脫氣該混合物，并接著在氫氣氛(氫氣球)下攪拌2h。將反應(yīng)混合物過濾通過Celite墊并濃縮以獲得淡黃色油狀的34F(13.1mg，0.041mmol，49.4％收率)。LC-MSC19H28N2O4分析計算值318.23，測得值[M+H]319.3。Tr＝0.79min(方法B)。2-(1-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)環(huán)丙基)乙酸向34F(13mg，0.041mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(10.87mg，0.082mmol)。室溫下攪拌該溶液3h，然后真空濃縮并通過HPLC純化以獲得34G(1.2mg，2.66μmol，6.51％收率)。LC-MSC27H37N3O3分析計算值451.28，測得值[M+H]452.5。Tr＝0.95min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06-6.97(m，2H)，2.60-2.52(m，4H)，2.35-2.24(m，3H)，1.97(s，2H)，1.66(s，2H)，1.00-0.91(m，4H)，0.83(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例35(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸35A.4-溴-N,N-二異丁基-2-硝基苯胺130℃加熱4-溴-1-氟-2-硝基苯(7g，31.8mmol)和二異丁胺(12.23ml，70.0mmol)3h。然后將其冷卻至室溫，通過快速層析純化得到35A(亮紅色固體，8.19g，24.88mmol，78％收率)。LC-MSC14H21BrN2O2分析計算值328.08，測得值[M+3]331.03，Tr＝2.63min(方法A)。35B.(E)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯向35A(2g，6.07mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(1.216g，12.15mmol)、四丁基溴化銨(0.392g，1.215mmol)、三乙胺(1.693mL，12.15mmol)和雙(三鄰甲苯膦)二氯化鈀(II)(0.239g，0.304mmol)。用氮氣噴霧該混合物10min，然后將其密封并在110℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾通過包裝Celite，用水和EtOAc稀釋。分離有機相并用鹽水洗滌，經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾并濃縮以得到粗產(chǎn)物。經(jīng)由快速層析純化得到35B(1.5g，4.31mmol，71％收率)。35C.(R)-3-(3-氨基-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸甲酯室溫下向MeOH(50mL)中的35B(1.5g，4.31mmol)中加入10％Pd/C(0.644g，0.607mmol)。排空混合物并用H2(3x)反填充，在H2氣氛下攪拌該混合物過夜。用真空排空反應(yīng)混合物并用氮氣反填充，然后將其過濾通過包裝Celite并濃縮濾液。經(jīng)由快速層析純化得到無色液體狀的外消旋35C(0.85g，2.60mmol，42.8％收率)。通過方法G手性拆分外消旋35C得到較快洗脫的對映異構(gòu)體1(0.410g，1.267mmol，48％)Tr＝1.80min(方法I)和較慢洗脫的對映異構(gòu)體2(0.40g，1.24mmol，46％)Tr＝2.19min(方法I)，二者均為淺褐色油狀物。絕對立體化學(xué)未知。35D.(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸甲酯向35C對映異構(gòu)體1(0.0251g，0.078mmol)在THF(1.205ml)中的溶液中加入對硝基氯甲酸苯酯(0.017g，0.082mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)30min。向此反應(yīng)中加入喹喔啉-6-胺(0.034g，0.235mmol)和三乙胺(0.033ml，0.235mmol)。50℃加熱反應(yīng)過夜，然后冷卻至室溫。用H2O和EtOAc稀釋該反應(yīng)。分離各層并用EtOAc(3X)萃取水相。合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮以得到褐色殘留物形式的35D。將該粗料未經(jīng)進一步純化而使用。(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸向35D(0.039g，0.079mmol)在四氫呋喃(0.088ml)和MeOH(0.044ml)中的溶液中加入1.5M氫氧化鋰水溶液(0.529ml，0.793mmol)。70℃加熱該混合物5h，然后可在室溫下攪拌過夜。用1NHCl(0.79mL)中和反應(yīng)并用EtOAc稀釋。分離各層并用EtOAc(3X)萃取水相。合并有機相并蒸發(fā)溶劑以得到紅色殘留物形式的粗產(chǎn)物。經(jīng)由制備性LC/MS采用以下條件純化粗料：柱：WatersXBridgeC18，19x250mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；流動相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；梯度：經(jīng)25分鐘15-100％B，然后在100％B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥以得到標(biāo)題化合物(16.0mg，0.033mmol，41％收率)。C27H35N5O3分析計算值477.27，測得值[M+H]478.4，Tr＝1.43min(方法C)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.94(d，J＝2.5Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.02(s，1H)，2.89(s，1H)，2.68(d，J＝6.9Hz，4H)，2.59-2.48(m，1H)，1.75(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。實施例36(S)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(喹喔啉-6-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟制備實施例36，在脲形成中使用35C對映異構(gòu)體2和喹喔啉-6-胺。C27H35N5O3分析計算值477.27，測得值[M+H]478.4，Tr＝1.39min(方法C)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)8.79(d，J＝1.5Hz，1H)，8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.98(brs，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，3.31-3.22(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.68(d，J＝7.4Hz，4H)，2.65(m，1H)，2.54(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.75(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例37(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，利用35C對映異構(gòu)體1和嘧啶-5-胺制備實施例37。C23H33N5O3分析計算值427.26，測得值[M+H]428.3，Tr＝1.96min(方法D)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)9.00(s，2H)，8.80(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，3.31-3.20(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.66(d，J＝6.9Hz，4H)，2.64(d，J＝6.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.73(dquin，J＝13.5，6.7Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。實施例38(S)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟制備實施例38，在脲形成中使用35C對映異構(gòu)體2和嘧啶-5-胺。C23H33N5O3分析計算值427.26，測得值[M+H]428.3，Tr＝1.93min(方法D)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)9.00(s，2H)，8.79(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，3.30-3.19(m，1H)，3.02(s，1H)，2.90(s，1H)，2.67(d，J＝6.9Hz，4H)，2.63(d，J＝5.9Hz，1H)，2.53(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，1.73(dquin，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.33(d，J＝6.9Hz，3H)，0.92(d，J＝6.9Hz，12H)。實施例39(S)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，使用35C對映異構(gòu)體2和2-甲基嘧啶-5-胺制備實施例39。C24H35N5O3分析計算值441.27，測得值[M+H]442.3，Tr＝1.22min(方法C)。實施例40(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲基)苯基)丁遵循實施例35步驟，采用35C對映異構(gòu)體1和2-甲基嘧啶-5-胺制備實施例40。C24H35N5O3分析計算值441.27，測得值[M+H]442.2，Tr＝1.27min(方法C)。實施例41(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，利用35C對映異構(gòu)體1和對甲苯基異氰酸酯制備實施例41。C23H33N5O3分析計算值439.2，測得值[M+H]440.2，Tr＝1.02min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.29(br.s.，3H)，2.63-2.54(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，12H)實施例42(R)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，利用35C對映異構(gòu)體1和5-甲基異噁唑-3-胺制備實施例42。C23H34N4O4分析計算值430.26，測得值[M+H]431.4，Tr＝1.02min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝15.1，6.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.68(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例43(S)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，使用35C對映異構(gòu)體2和對甲苯基異氰酸酯制備實施例43。C23H33N5O3分析計算值439.2，測得值[M+H]440.2，Tr＝1.02min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11-7.00(m，3H)，6.84(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.29(br.s.，3H)，2.63-2.54(m，5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.28(s，3H)，1.70-1.53(m，2H)，1.28(d，J＝6.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例44(S)-3-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸遵循實施例35步驟，使用35C對映異構(gòu)體2和5-甲基異噁唑-3-胺制備實施例44。C23H34N4O4分析計算值430.26，測得值[M+H]431.4，Tr＝1.02min(方法B)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.30(s，1H)，3.25-3.13(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝15.1，6.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝15.1，8.7Hz，1H)，2.37(s，3H)，1.68(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，12H)實施例45(R)-3-(3-(2-(4-氰基苯基)乙酰胺基)-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸向35C對映異構(gòu)體1(0.030g，0.094mmol)在DMF(0.936ml)中的溶液中加入2-(4-氰基苯基)乙酸(0.030g，0.187mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(0.025g，0.187mmol)、HOBT(0.029g，0.187mmol)和EDC(0.036g，0.187mmol)。室溫下攪拌此混合物10分鐘并接著加入DIEA(0.049ml，0.281mmol)。室溫下攪拌反應(yīng)3h并接著用EtOAc稀釋。然后將其用1NHCl洗滌一次、用水洗滌兩次并用鹽水洗滌一次。經(jīng)MgSO4干燥有機物，過濾并濃縮以得到黃色固體狀的粗產(chǎn)物。向此材料中加入2.0mLTHF、0.4mLMeOH和0.4mL1NNaOH。55℃加熱此混合物72小時并接著冷卻至室溫，加入0.5mL1NHCl以中和該溶液并用EtOAc將其萃取三次。經(jīng)MgSO4干燥有機物，過濾并濃縮以得到粗酸。經(jīng)由制備性LC/MS采用以下條件純化粗料：柱：WatersXBridgeC18，19x150mm，5-μm顆粒；Guard柱：WatersXBridgeC18，19x10mm，5-μm顆粒；流動相A:5:95乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；流動相B:95:5乙腈:具有10-mM乙酸銨的水；梯度：經(jīng)15分鐘15-100％B，然后在100％B下保持5分鐘；流速：20mL/min。合并含有期望產(chǎn)物的級份并經(jīng)由離心蒸發(fā)干燥以得到實施例45(21.9mg，0.048mmol，51％)。LC-MSC27H35N3O3分析計算值449.6，測得值[M+H]450.3，Tr＝1.957min(方法E)。實施例463-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(3-(三氟甲基)異噁唑-5-基)脲基)苯基)丁酸外消旋遵循實施例3步驟制備實施例46。C23H31F3N4O4分析計算值484.23，測得值[M+H]485.5，Tr＝1.02min(方法B)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)8.34-8.23(m，1H)，7.94-7.84(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.99-6.87(m，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.64(d，J＝6.9Hz，4H)，2.48-2.39(m，2H)，1.70-1.52(m，2H)，1.28-1.11(m，3H)，0.86(d，J＝6.4Hz，12H)。實施例473-(3-(3-(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)脲基)-4-(二異丁基氨基)苯基)丁酸外消旋遵循實施例3步驟制備實施例47。LC-MSC25H36N4O4分析計算值456.27，測得值[M+H]457.20，Tr＝3.61min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)8.16(s，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.61(d，J＝6.9Hz，4H)，2.47-2.28(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.60(tq，J＝13.2，6.6Hz，2H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02-0.91(m，2H)，0.87-0.80(m，12H)，0.77-0.71(m，2H)。實施例483-(4-(二異丁基氨基)-3-(3-(5-甲基異噁唑-3-基)脲基)苯基)丁酸外消旋遵循實施例3步驟制備實施例48。LC-MSC23H34N4O4分析計算值430.26，測得值[M+H]431.20，Tr＝3.53min(方法A)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)7.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，3.25-3.15(m，1H)，2.65(d，J＝6.9Hz，4H)，2.60(dd，J＝14.9，6.4Hz，1H)，2.51-2.43(m，1H)，2.37(s，3H)，1.75-1.64(m，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，0.85(d，J＝6.9Hz，12H)。實施例49外消旋3-(4-(環(huán)己基(異丁基)氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸49A:1-(5-溴-2-(環(huán)己基(異丁基)氨基)苯基)-3-(對甲苯基)脲向冷卻至0℃的環(huán)己胺(2.309mL，20.17mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入TEA(4.22mL，30.2mmol)。0℃攪拌該混合物5min，之后滴加異丁酰氯(2.54mL，24.20mmol)。攪拌該混合物并可緩慢升溫至室溫。2h后，LC/MS指示反應(yīng)完成。用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)混合物并接著用二氯甲烷萃取。用1NHCl水溶液、鹽水洗滌經(jīng)合并有機萃取物，然后經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮以得到3.5g白色固體狀的N-環(huán)己基異丁酰胺。將其未經(jīng)純化而使用。向以上獲得的N-環(huán)己基異丁酰胺(2.3g，13.59mmol)在THF(50mL)中的溶液中緩慢加入LAH(27.2mL，27.2mmol)。70℃回流所得溶液16h。LC/MS指示SM耗盡。費塞爾淬滅(Fieserquench)后，濾出固體。分離兩層后，用EtOAc進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮以得到2gN-異丁基環(huán)己胺。將其未經(jīng)純化而使用。向以上獲得的N-異丁基環(huán)己胺(1.412g，9.09mmol)在NMP(2mL)中的溶液中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(1g，4.55mmol)和二異丙基乙胺(2.382mL，13.64mmol)。120℃加熱所得溶液6h。LC/MS指示期望產(chǎn)物。冷卻至室溫后，將其過濾通過Celite墊，用EtOAc沖洗。濃縮后，經(jīng)由硅膠層析純化得到4-溴-N-環(huán)己基-N-異丁基-2-硝基苯胺(橙色固體，0.85g，2.60mmol，42.8％收率)。向以上獲得的4-溴-N-環(huán)己基-N-異丁基-2-硝基苯胺(570mg，1.444mmol)在MeOH(10.00mL)中的冰水浴冷卻攪拌溶液中加入氯化銨(1545mg，28.9mmol)和鋅(944mg，14.44mmol)。攪拌5min后，加水(1.0mL)并攪拌該反應(yīng)混合物2h。LC/MS指示期望產(chǎn)物。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并接著將混懸液過濾通過硅藻土墊。用EtOAc沖洗濾餅。用EtOAc進一步萃取水層并用水、鹽水洗滌經(jīng)合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)由硅膠層析純化得到4-溴-N1-環(huán)己基-N1-異丁基苯-1,2-二胺(黃色油狀物，400mg，1.230mmol，85％收率)。向以上獲得的4-溴-N1-環(huán)己基-N1-異丁基苯-1,2-二胺(200mg，0.615mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入1-異氰酸基-4-甲基苯(123mg，0.922mmol)。室溫下攪拌所得溶液16h。LC/MS指示期望峰且反應(yīng)完成。濃縮反應(yīng)混合物并經(jīng)由硅膠層析純化得到49A(白色固體，130mg，0.284mmol，46.1％收率)。LC-MSC24H32BrN3O分析計算值457.17，測得值[M+3H]459.91。Tr＝4.32min(方法A)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25-7.15(m，4H)，7.06(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，2.61(br.s.，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，1.63(br.s.，2H)，1.59-1.51(m，1H)，1.38-1.22(m，3H)，1.12-0.93(m，5H)，0.71(d，J＝6.6Hz，6H)49B:3-(4-(環(huán)己基(異丁基)氨基)-3-(3-(對甲苯基)脲基)苯基)丁酸室溫下向49A(70mg，0.153mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入(E)-丁-2-烯酸甲酯(0.049mL，0.458mmol)、四丁基溴化銨(9.84mg，0.031mmol)、三乙胺(0.043mL，0.305mmol)和雙(三鄰甲苯膦)二氯化鈀(II)(6.00mg，7.63μmol)。用氮氣凈化該混合物5min，然后將其密封并在110℃攪拌6h。LC/MS指示期望產(chǎn)物。然后將其冷卻至室溫，經(jīng)由硅膠層析純化粗料得到50mg不飽和酯。將其溶于MeOH(5mL)中，然后加入Pd碳(32.5mg，0.031mmol)。氫化(1atm，氣球)該混懸液1h。LC/MS指示產(chǎn)物。將混懸液過濾通過硅藻土墊并用EtOAc(2x20mL)沖洗濾餅。真空濃縮經(jīng)合并濾液和沖洗液。然后將其溶于THF(1.5mL)中，接著加入NaOH(0.458mL，0.458mmol)。加入MeOH且其轉(zhuǎn)變?yōu)槌吻妩S色/橙色溶液。通過LC/MS監(jiān)控反應(yīng)。16h后，通過LC/MS檢測反應(yīng)完成。然后真空除去大部分MeOH和THF并用5mL水稀釋粗料。使用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)水層pH至4。然后用EtOAc(2x10mL)萃取水相并用鹽水洗滌經(jīng)合并有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并濃縮。制備性HPLC純化得到49B(黃色油狀物，18.8mg，0.038mmol，25％收率)。LC-MSC28H39N3O3分析計算值465.30，測得值[M+H]466.22，Tr＝3.41min(方法A)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)9.40(s，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.05(m，3H)，6.81(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.85-2.66(m，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.24(s，3H)，1.87(d，J＝10.9Hz，2H)，1.68(d，J＝11.9Hz，2H)，1.51(d，J＝12.4Hz，1H)，1.29(dt，J＝13.0，6.6Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，4H)，1.14-0.94(m，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，6H)(一個質(zhì)子埋藏在DMSO溶劑峰下)。生物學(xué)活性評價測試示例性化合物的IDO抑制活性。以下提供了實驗步驟和結(jié)果。采用人IDO1/HEK293細胞進行IDO犬尿氨酸分析采用含有10％FBS的RPMI/無酚紅培養(yǎng)基以10,000細胞/50μL/孔在384-孔黑壁清底組織培養(yǎng)板(MatrixTechnologiesLLC)中種植人IDO1/HEK293細胞。然后使用ECHO液體處理系統(tǒng)將125nL特定濃度的化合物加至各孔。在37℃培養(yǎng)器中伴隨5％CO2溫育細胞20小時。通過加入三氯乙酸(Sigma-Aldrich)至最終濃度為0.2％以停止化合物處理。50℃進一步培養(yǎng)細胞板30分鐘。在新的清底384-孔板中混合等體積的上清液(20μL)和冰醋酸中的0.2％(w/v)Ehrlich試劑(4-二甲基氨基苯甲醛，Sigma-Aldrich)。然后在室溫下溫育此板30分鐘。在Envision酶標(biāo)儀上測量490nm下的吸光度。使用計數(shù)500nM參照標(biāo)準(zhǔn)處理為100％抑制、計數(shù)無化合物而采用DMSO處理為0％抑制而對化合物IC50值進行計算。下表中顯示了所述IDO分析結(jié)果。表1.HEK人IDO-1