本發(fā)明涉及磺酰胺(sulfonamide)衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、以及含有這些化合物作為有效成分的藥物組合物。特別涉及作為α4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程與病理狀況相關(guān)的炎性疾病的治療藥或預(yù)防藥有用的化合物。

背景技術(shù)：

作為α4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程與病理狀況相關(guān)的炎性疾病的治療藥或預(yù)防藥有用、具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用、且能夠口服給藥的化合物已為人所知。例如，專利文獻(xiàn)1公開了通式(1)代表的苯丙氨酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其代表性的化合物具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)。

繼而，專利文獻(xiàn)1示出了VCAM抑制活性(VCAM-1/α4β1結(jié)合分析)和(VCAM-1/α4β7結(jié)合分析)的結(jié)果。

進(jìn)而，專利文獻(xiàn)2也公開了末端具有R12(R13)N-X1-基的下列通式(1)代表的苯丙氨酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

該化合物與專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例1的化合物相比，顯示出更高的血清存在下的VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白抑制活性。另外，專利文獻(xiàn)3、4也公開了具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用的化合物。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：WO02/016329A1號公報

專利文獻(xiàn)2：WO05/061466A1號公報

專利文獻(xiàn)3：WO03/070709A1號公報

專利文獻(xiàn)4：WO01/042225A1號公報

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供具有迄今為止未知的化學(xué)結(jié)構(gòu)式、具有優(yōu)異的α4整聯(lián)蛋白抑制作用的新化合物。

本發(fā)明的目的特別在于提供具有對α4β1的效果低、對α4β7的效果高的選擇性高的α4整聯(lián)蛋白抑制作用的新化合物。

另外，本發(fā)明的目的還在于提供能夠口服給藥的具有優(yōu)異的α4整聯(lián)蛋白抑制作用的化合物。

另外，本發(fā)明的目的還在于提供含有上述新化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。

另外，本發(fā)明的目的還在于提供含有上述新化合物的藥物。

另外，本發(fā)明還是α4β7整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程與病理狀況相關(guān)的炎 性疾病的治療劑或預(yù)防劑。

另外，本發(fā)明的目的還在于提供α4整聯(lián)蛋白抑制劑。

本發(fā)明是基于下述見解而完成的發(fā)明：端部具有含有以雜原子為構(gòu)成元素的雜環(huán)基或苯基作為取代基的磺酰胺基的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)異的α4整聯(lián)蛋白抑制活性，若使用這些化合物則可解決上述課題。

即，本發(fā)明包含以下[1]～[17]的方式。

[1]下列通式(1)代表的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，但是，選自下列(a)～(h)中的磺酰胺衍生物除外。

(式中，

A表示下列通式(2-1)、(2-2)、(2-3)代表的基團(tuán)：

(式中，

Arm是含有0、1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子中的雜原子的環(huán)狀烷基或芳香環(huán)，

R1、R11、R21、R51和R52各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基氨基低級烷基、羧基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；?、低級烷?；?、芳?；⒌图壨榛酋；?、氨磺酰基、銨基中的任一者，

R12、R13、R14各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、低級烷基氨基、低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基硫基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基、低級烷基氨基低級烷基、羧基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；?、低級烷酰基、芳?；?、 低級烷基磺?；被酋；?、銨基中的任一者，

R2、R3、R22、R23、R24、R25和R53各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基氨基低級烷基、羧基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；⒌图壨轷；?、芳?；?、低級烷基磺?；?、氨磺?；?、銨基中的任一者。)；

B表示碳原子數(shù)1～10的烷氧基、羥基或羥基氨基中的任一者，這些基團(tuán)可被選自芳基、羥基、碳原子數(shù)1～10的烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、鹵素原子、以及雜環(huán)基中的取代基取代。

R41表示氫原子、低級烷基；

a、b、c、d各自獨(dú)立地表示C-R31、C-R32、C-R33或C-R34，但a、b、c、d中的1或2個也可以表示氮原子，

R31、R32、R33、R34各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基中的任一者，但R31、R32、R33、R34中的任一者為鹵素原子或低級烷基；

e、f、g、h各自獨(dú)立地表示C-R35、C-R36、C-R37或C-R38，但e、f、g、h中的1或2個也可以表示氮原子，

R35、R36、R37、R38各自獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、硝基中的任一者；

D表示可具有選自鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低級烷基氧基羰基、氨甲酰基、低級烷酰基、芳酰基、低級烷基磺?；被酋；?、低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基硫基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基、以及銨基中的取代基的苯基或雜環(huán)基；

當(dāng)A表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基團(tuán)時，E表示5元～6元雜環(huán)基， 且為被選自含有由碳原子連接的氮原子的3元～8元飽和環(huán)基、含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基、低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基硫基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基、低級烷基氨基、以及低級烯基氨基中的取代基取代的5元～6元雜環(huán)基；或者表示含有1～4個氮原子作為成環(huán)原子的5元～6元環(huán)狀酮基，且為被低級烷基或低級烯基取代的環(huán)狀酮基，

當(dāng)A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)時，E表示可具有選自鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、4～6元環(huán)狀氨基、羧基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；⒌图壨轷；⒎减；?、低級烷基磺?；?、氨磺酰基、以及銨基中的取代基的苯基或者5元或6元雜環(huán)基；可具有選自羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烯基、氨基、低級烷基氨基、芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)低級烷基、低級烷基磺酰基、以及氨磺酰基中的取代基的氨基羰基；氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羥基硼基、低級烷基羰基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；?、低級烷酰基、芳酰基、低級烷基磺?；?、氨磺?；@基、或低級烷基氨基亞烷基；或者表示5元～6元雜環(huán)基，且為被選自含有由碳原子連接的氮原子的3元～8元飽和環(huán)基、含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基、低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基硫基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基、低級烷基氨基、以及低級烯基氨基中的取代基取代的5元～6元雜環(huán)基；或者表示含有1～4個氮原子作為成環(huán)原子的5元～6元環(huán)狀酮基，且為被低級烷基或低級烯基取代的環(huán)狀酮基，但低級烷基羰基和低級烷基氧基羰基也可以與D的苯基鍵合形成稠環(huán)。)

(a)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸

(b)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸環(huán)己酯

(c)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸

(d)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

(e)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸

(f)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸環(huán)己酯

(g)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸

(h)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

[2][1]的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，D為可具有選自低級烷基、鹵素原子、羥基、以及低級烷氧基中的取代基的苯基。

[3][1]的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，D為可具有選自低級烷基、鹵素原子、以及低級烷氧基中的取代基，且具有氮原子作為成環(huán)原子的6元芳香族雜環(huán)基。

[4][3]的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，D的雜環(huán)基為可具有選自低級烷基、鹵素原子、以及低級烷氧基中的取代基的吡啶基或吡咯基。

[5][1]～[4]中任一項(xiàng)所述的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，E中的5元～6元雜環(huán)基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基、以及四唑基，環(huán)狀酮基為含有2或3個氮原子作為成環(huán)原子的5元或6元環(huán)狀酮基。

[6][1]～[4]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)，E為可具有選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級亞烷基、以及鹵素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4個選 自氧原子、硫原子或氮原子中的雜原子的芳香族雜環(huán)基。

[7][6]的苯丙氨酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，芳香族雜環(huán)基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基、以及四唑基。

[8][1]～[4]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)，E為可被低級烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)低級烷基取代的氨基羰基或低級烷基氨基亞烷基。

[9][1]～[4]、[5]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，E的雜環(huán)基為可具有選自含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基、低級烷氧基低級亞烷基、或者低級烷基氨基低級亞烷基中的取代基的吡啶基、嘧啶基、三唑基、以及四唑基。

[10][1]～[5]和[9]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，A表示通式(2-2)代表的基團(tuán)，R11、R12和R13選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基、以及鹵素原子。

[11][1]～[10]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，B為可被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、鹵素原子、以及雜環(huán)基中的取代基取代的低級烷氧基或羥基。

[12][1]～[6]、[8]、[9]、[10]和[11]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，低級烷基為直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。

[13][1]～[12]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1、R11、R21、R51和R52為低級烷基。

[14][1]～[13]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，Arm選自苯基、吡啶基、嘧啶基、以及咪唑基。

[15]上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，

A表示通式(2-2)代表的基團(tuán)；

E表示被選自低級烷基、低級烷氧基低級亞烷基、以及含氧原子的5元或6元雜環(huán)基中的取代基取代的含有1～4個氮原子的5元或6元雜環(huán)基；或者被低 級烷基或低級烯基取代的含有1～4個氮原子的環(huán)狀酮基。

[16]上述[15]所述的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，

B可被選自碳原子數(shù)1～10的烷基、低級烷氧基、以及含有1～4個選自氧原子和氮原子的雜原子的雜環(huán)基中的取代基取代；

Arm為吡啶基。

[17]上述[1]～[4]中任一項(xiàng)所述的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，

A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)；

E為含有氧原子的5元或6元雜環(huán)基、或者含有1～4個氮原子的5元或6元雜環(huán)基，

E可具有選自低級烷基、低級烷氧基低級亞烷基、以及含有氧原子的5元或6元雜環(huán)基中的取代基。

[18]藥物組合物，其含有[1]～[17]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

[19]α4β7整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程與病理狀況相關(guān)的炎性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其中，將[1]～[17]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

[20]α4β7整聯(lián)蛋白抑制劑，其中，將[1]～[17]中任一項(xiàng)的磺酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。

具體實(shí)施方式

本說明書中的低級烷基等的用語“低級”是指碳原子數(shù)為1～6的基團(tuán)，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4。作為烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫基、烷?；?、烷基氨基等的成分的烷基、烯基、炔基可以是直鏈或支鏈狀。另外，還可以是環(huán)狀。作為烷基之例，可列舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4。作為烯基，可列舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為 2～6，更優(yōu)選碳原子數(shù)為2～4。作為炔基，可列舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基，優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6，更優(yōu)選碳原子數(shù)為2～4。

作為烷氧基，可列舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6，更優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4。作為雜原子，可列舉出氮、氧、硫等。作為鹵素原子，例舉為氟、氯、溴、碘。作為鹵代烷基，可列舉出氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。作為鹵代烷氧基，可列舉出三氯甲氧基、三氟甲氧基等。作為羥基烷基，可列舉出羥基甲基、羥基乙基等。

本說明書中，芳基是指取代或未取代的芳基，可列舉出苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選為苯基和取代苯基，作為取代基，特別優(yōu)選鹵素原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。雜環(huán)基是指1～3個由碳與氮、氧、硫等構(gòu)成的4～7元環(huán)所形成的雜環(huán)基，具體而言，例如可列舉出：吡啶基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻吩基、噻唑基、三唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁基環(huán)(oxetanyl ring)、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等，優(yōu)選為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基。

本發(fā)明的通式(1)中，優(yōu)選(i)D為可具有選自低級烷基、鹵素原子、羥基、以及低級烷氧基中的取代基的苯基；或者(ii)D為可具有選自低級烷基、鹵素原子和低級烷氧基中的取代基，且具有氮原子作為成環(huán)原子的6元芳香族雜環(huán)基。此處，D的雜環(huán)基特別優(yōu)選為吡啶基。

另外，本發(fā)明的通式(1)中，B表示碳原子數(shù)1～10的烷氧基、羥基或羥基氨基中的任一者，這些基團(tuán)可被選自芳基、羥基、碳原子數(shù)1～10的烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、鹵素原子、以及雜環(huán)基中的取代基取代，其中優(yōu)選為可被選自低級烷基、低級烷氧基、低級烷基氨基、鹵素原子、以及雜環(huán)基中的取代基取代的低級烷氧基或羥基。此處，作為B是被雜環(huán)基取代的、碳原子數(shù)1～10的烷氧基、羥基或羥基氨基中的任一者時的雜環(huán)基，優(yōu)選為含 有選自氮原子、氧原子和硫原子中的雜原子的飽和環(huán)基，具體可列舉出嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁基等，其中優(yōu)選為四氫吡喃基。

進(jìn)而，本發(fā)明的通式(1)中，或者與上述(i)或(ii)組合，A表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基團(tuán)時，優(yōu)選E表示5元～6元雜環(huán)基，且為被選自含有由碳原子連接的氮原子的3元～8元飽和環(huán)基、含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基、低級烷氧基亞烷基、低級烷基硫基亞烷基、低級烷基氨基亞烷基、低級烷基氨基、以及低級烯基氨基中的取代基取代的5元～6元雜環(huán)基(優(yōu)選為具有上述取代基的含有1～4個氮原子的5元～6元環(huán)狀氨基)；或者表示含有1～4個氮原子作為成環(huán)原子的5元～6元環(huán)狀酮基，且為被低級烷基或低級烯基取代的環(huán)狀酮基。

此處，優(yōu)選E中的5元～6元雜環(huán)基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、三唑基、以及四唑基，環(huán)狀酮基為含有2或3個氮原子作為成環(huán)原子的5元或6元環(huán)狀酮基。

進(jìn)而，低級烷氧基低級亞烷基、低級烷基硫基低級亞烷基、低級烷基氨基低級亞烷基中的低級亞烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6、更優(yōu)選碳原子數(shù)為1～3，低級烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～3。

進(jìn)而，作為含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基，優(yōu)選為含有1個選自氧原子和硫原子的雜原子的5元～6元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基，具體優(yōu)選為四氫吡喃、四氫呋喃、氧雜環(huán)丁烷、呋喃、噻吩等。

此處，作為含有氮原子的3元～8元飽和環(huán)基，優(yōu)選為含有1個氮原子的5元～6元飽和環(huán)基，具體優(yōu)選為吡咯烷、哌啶等。

另外，作為環(huán)狀酮基，具體優(yōu)選為嘧啶酮基，優(yōu)選低級烷基或低級烯基鍵合在構(gòu)成環(huán)狀酮基的氮原子上。

A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)時，優(yōu)選E表示可具有選自鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、低級烷基氧基 羰基、氨甲?；?、低級烷酰基、芳?；?、低級烷基磺酰基、氨磺酰基、以及銨基中的取代基的苯基或5元或6元雜環(huán)基；可具有選自羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烯基、氨基、低級烷基氨基、芳基、雜環(huán)基、低級烷基磺酰基、以及氨磺酰基中的取代基的氨基羰基；氫原子、鹵素原子、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烷基硫基、羥基低級烷基、羥基低級烯基、羥基低級烷氧基、鹵代低級烷基、鹵代低級烷氧基、鹵代低級烷基硫基、鹵代低級烯基、硝基、氰基、氨基、羧基、二羥基硼基、低級烷基氧基羰基、氨甲?；⒌图壨轷；⒎减；?、低級烷基磺酰基、氨磺?；@基、或低級烷基氨基亞烷基；或者表示5元～6元雜環(huán)基，且為被選自含有由碳原子連接的氮原子的3元～8元飽和環(huán)基、含有選自氧原子和硫原子中的雜原子的3元～8元飽和環(huán)基或不飽和環(huán)基、低級烷氧基亞烷基、低級烷基硫基亞烷基、低級烷基氨基亞烷基、低級烷基氨基、以及低級烯基氨基中的取代基取代的5元～6元雜環(huán)基(優(yōu)選為具有上述取代基的含有1～4個氮原子的5元～6元環(huán)狀氨基)；或者表示含有1～4個氮原子作為成環(huán)原子的5元～6元環(huán)狀酮基，且為被低級烷基或低級烯基取代的環(huán)狀酮基。

此處，優(yōu)選的E與A表示通式(2-1)、(2-2)或(2-3)代表的基團(tuán)時的說明相同。

進(jìn)而，A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)時，與上述(i)或(ii)組合，優(yōu)選E為可具有選自低級烷基、低級烷氧基、以及鹵素原子中的取代基的5元或6元的含有1、2、3或4個選自氧原子、硫原子或氮原子中的雜原子的芳香族雜環(huán)基。此處，優(yōu)選芳香族雜環(huán)基選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、三唑基、以及四唑基。

另外，A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)時，與上述(i)或(ii)組合，優(yōu)選E為可被低級烷基、雜環(huán)或雜環(huán)低級烷基取代的氨基羰基或低級烷基氨基亞烷基。另外，優(yōu)選E為可具有低級烷基或4～6元環(huán)狀氨基的吡啶基、嘧啶基、三唑基、或吡咯基，或者為可被低級烷基或雜環(huán)低級烷基取代的氨基羰基。此處，作為4～6元環(huán)狀氨基，可列舉出氮雜環(huán)丁基等，作為雜環(huán)低級烷基，可列舉出 四吡喃低級烷基等。

另外，在E表示低級烷基羰基或低級烷基氧基羰基時，作為這些基團(tuán)與D的苯基鍵合形成的稠環(huán)，可列舉出1-氧代茚滿基、3-氧代-1H-異苯并呋喃基等。

進(jìn)而，在本發(fā)明的通式(1)中，或在上述任一優(yōu)選方式中，優(yōu)選R1、R11、R21、R51和R52為低級烷基。

進(jìn)而，在本發(fā)明的通式(1)中，或在上述任一優(yōu)選方式中，優(yōu)選Arm選自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基。

進(jìn)而，在本發(fā)明的通式(1)中，或在上述任一優(yōu)選方式中，優(yōu)選R31、R32、R33、R34中的1個為鹵素原子且其余為氫原子，或者2個為鹵素原子且其余為氫原子，亦或4個為鹵素原子。

另外，在本發(fā)明的通式(1)中，或在上述任一優(yōu)選方式中，優(yōu)選g為碳或氮原子，e為碳或氮原子。

本發(fā)明中，特別優(yōu)選下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，還優(yōu)選這些化合物的前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸異丙酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二甲基環(huán)己基)酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)戊酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)庚酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二甲基丙酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)丁基甲酯

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-(2-呋喃基磺?；被?苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸

(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸

另外，A表示通式(2-2)代表的基團(tuán)時，優(yōu)選E表示被選自低級烷基、低級烷氧基低級亞烷基、以及含有氧原子的5元或6元雜環(huán)基中的取代基取代的含有1～4個氮原子的5元或6元雜環(huán)基；或者被低級烷基或低級烯基取代的含有1～4個氮原子的環(huán)狀酮基。

進(jìn)而，優(yōu)選E表示被低級烷氧基低級亞烷基或四氫吡喃基取代的嘧啶基、或者被低級烯基取代的嘧啶酮基。

進(jìn)而，優(yōu)選B表示碳原子數(shù)1～10的烷氧基、羥基或羥基氨基，此時，B可被選自碳原子數(shù)1～10的烷基、低級烷氧基、以及含有1～4個選自氧原子和氮原子的雜原子的雜環(huán)基中的取代基取代。

進(jìn)而，優(yōu)選Arm為吡啶基。

另外，A表示通式(2-4)代表的基團(tuán)時，優(yōu)選E為含有氧原子的5元或6元雜環(huán)基、或者含有1～4個氮原子的5元或6元雜環(huán)基，此時，E可具有選自低級烷基、低級烷氧基低級亞烷基、以及含有氧原子的5元或6元雜環(huán)基中的取代基。

進(jìn)而，優(yōu)選E為四氫吡喃基或嘧啶基，此時，E可具有選自低級烷基和四氫吡喃基中的取代基。

進(jìn)而，優(yōu)選B為低級烷氧基或羥基。

進(jìn)而，優(yōu)選R₅₁、R₅₂和R₅₃分別為低級烷基。

另外，本發(fā)明中，特別優(yōu)選下式代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另外，還優(yōu)選這些化合物的前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的通式(1)代表的化合物可以形成鹽的形態(tài)時，該鹽只要是藥學(xué)上可接受的鹽即可，例如，對于式中的羧基等酸性基團(tuán)，可列舉出銨鹽、與鈉、鉀等堿金屬的鹽、與鈣、鎂等堿土金屬的鹽、鋁鹽、鋅鹽、與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等有機(jī)胺的鹽、與精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸的鹽。對于式中存在堿性基團(tuán)時的堿性基團(tuán)，可列舉出與鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽、與乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等有機(jī)羧酸的鹽、與甲磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)磺酸的鹽。作為形成鹽的方法，可以通過將通式(1)的化合物與必要的酸或堿以適當(dāng)?shù)牧勘然旌显谌軇?、分散劑中而得到，或者通過以其他鹽的形態(tài)進(jìn)行陽離子交換或陰離子交換而得到。

本發(fā)明化合物還可以含有通式(1)代表的化合物的溶劑合物，例如水合物、醇加合物等。

本發(fā)明化合物包括通式(1)代表的化合物的前藥形態(tài)。本發(fā)明化合物的前藥是指，在機(jī)體內(nèi)的生理?xiàng)l件下通過酶或胃酸等所致的反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為通式(1)代表的化合物的化合物，即發(fā)生酶學(xué)氧化、還原、水解等而轉(zhuǎn)化為通式(1)代表的化合物的化合物、由胃酸等引起水解等而轉(zhuǎn)化為通式(1)代表的化合物的化合物。作為通式(1)代表的化合物的前藥，可例舉實(shí)施例的化合物，但并不限于此，例如在通式(1)代表的化合物具有氨基時，可以使用該氨基經(jīng)?；⑼榛?、磷氧化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的氨基經(jīng)二十碳酰化、丙氨?；⑽旎被驶?、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化的化 合物等)；在通式(1)代表的化合物具有羥基時，可使用該羥基經(jīng)?；⑼榛?、磷酸化、硼酸化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的羥基經(jīng)乙?；?、棕櫚酰化、丙?；?、新戊?；?、琥珀酰化、富馬?；⒈滨；?、二甲基氨基甲基羰基化的化合物等)；在通式(1)代表的化合物具有羧基時，可以使用該羧基經(jīng)酯化、酰胺化的化合物(例如通式(1)代表的化合物的羧基經(jīng)乙酯化、苯酯化、異丙酯化、異丁酯化、環(huán)戊酯化、環(huán)己酯化、環(huán)庚酯化、環(huán)丁基甲酯化、環(huán)己基甲酯化、正己基酯化、仲丁基酯化、叔丁基酯化、(4-四氫吡喃基)甲酯化、(4-四氫吡喃基)酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯化、環(huán)己基氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化的化合物等)等。這些化合物可以通過公知方法由通式(1)代表的化合物制備。

另外，化合物(1)的前藥可以是在如廣川書店1990年刊“(藥品的開發(fā))醫(yī)薬品の開発”第7卷分子設(shè)計(jì)163頁至198頁記載的生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為化合物(1)的物質(zhì)。

本發(fā)明包括式(1)代表的化合物的所有同位素。本發(fā)明化合物的同位素是至少1個原子被原子序數(shù)(質(zhì)子數(shù))相同、質(zhì)量數(shù)(質(zhì)子和中子的數(shù)量和)不同的原子取代的物質(zhì)。作為本發(fā)明化合物所含的同位素之例，有氫原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子等，分別包括²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl等。尤其是³H、¹⁴C之類產(chǎn)生放射能并釋放中子的不穩(wěn)定的放射性同位素在進(jìn)行藥品或化合物的體內(nèi)組織分布試驗(yàn)等時有用。穩(wěn)定同位素由于不發(fā)生衰變，存在量基本不變，也沒有放射能，因此可以安全使用。本發(fā)明的化合物的同位素可以通過將合成中所用的試劑替換為含有相應(yīng)同位素的試劑，按照常法進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

本發(fā)明的通式(1)代表的化合物例如可以通過對通式(M-I)代表的末端具有氨基的中間體與通式(M-II)代表的末端具有羧基的中間體進(jìn)行脫水反應(yīng)來制備。

其中，通式(M-II)代表的末端具有羧基的中間體例如可通過下列方法制備。

本發(fā)明的化合物即通式(M-II)代表的末端具有羧基的中間體中的代表性化合物的制備方法如下所示。應(yīng)予說明，在以下說明中，無特別說明時，式中的符號與上述式(I)中的定義相同。

(1)通式(M-II)中，D為可具有選自低級烷基和鹵素原子中的取代基的苯基或吡啶基、E為可具有取代基的5元或6元的含有1、2、3、或4個選自氧原子、硫原子或氮原子中的雜原子的芳香族雜環(huán)基的末端具有羧基的中間體(S6)例如可采用以下記載的方法(制備方法A、B、C和D)進(jìn)行合成。

<制備方法A>

式中D’表示上述D代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地轉(zhuǎn)化為D的取代基，式中E’表示上述E代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地衍生為E的取代基。另外，R51表示例如低級烷基等常見的酯的取代基。

通過使磺酰氯衍生物(S1)(式中的X表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子 或例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán))與胺衍生物(S2)，在例如二氯甲烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶等堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以合成磺酰胺衍生物(S3)。所得的磺酰胺衍生物(S3)通過與硼酸衍生物(S4)進(jìn)行鈴木(Suzuki)偶聯(lián)反應(yīng)，可以衍生為相應(yīng)的磺酰胺衍生物(S5)。接著，通過將所得的磺酰胺衍生物(S5)在例如四氫呋喃、甲醇或乙醇等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，進(jìn)行使用例如氫氧化鈉等堿的堿水解、或使用例如鹽酸、三氟乙酸的酸水解等的脫保護(hù)，可以制備末端具有羧基的目標(biāo)中間體(S6)。

鈴木偶聯(lián)反應(yīng)是公知的，通過使硼酸衍生物或硼酸酯衍生物與鹵素衍生物、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯，在例如1，4-二噁烷、四氫呋喃、甲苯、二甲基亞砜、1，2-二甲氧基乙烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如水等共溶劑的存在下或不存在下，使用例如四(三苯基膦)鈀(0)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)等過渡金屬催化劑、或者例如乙酸鈀(II)等過渡金屬催化劑和例如三苯基膦等配體，在例如碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉、氫氧化鈉等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行。

<制備方法B>

式中D’表示上述D代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地轉(zhuǎn)化為D的取代基，式中E’表示上述E代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地衍生為E的取代基。此外，R51表示例如低級烷基等常見的酯的取代基。

將<制備方法A>記載的中間體即磺酰胺衍生物(S3)與例如雙(頻哪醇合)二硼烷等硼烷衍生物，在例如N，N-二甲基甲酰胺等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如乙酸鉀等堿的存在下，使用例如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等金屬催化劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，由此衍生為相應(yīng)的硼酸酯衍生物，接著，對于所得的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，通過添加例如高碘酸鈉、乙酸銨和水進(jìn)行處理而除去硼酸酯，可以合成相應(yīng)的硼酸衍生物(S7)。所得的硼酸衍生物(S7)可以通過與鹵素衍生物(S8)(式中的X表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子或例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán))的鈴木偶聯(lián)反應(yīng)(如上所述)而衍生為相應(yīng)的磺酰胺衍生物(S5)。使用<制備方法A>記載的方法通過水解等對磺酰胺衍生物(S5)進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制備末端具有羧基的目標(biāo)中間體(S6)。

<制備方法C>

式中D’表示上述D代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地轉(zhuǎn)化為D的取代基，式中E’表示上述E代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地衍生為E的取代基。另外，R51表示例如低級烷基等常見的酯的取代基。

將<制備方法A>記載的中間體即磺酰胺衍生物(S3)(式中的X表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子或例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán))與芳香族雜環(huán)(S9)，在例如N-甲基吡咯烷酮等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如反式-N，N’-二甲基環(huán)己烷-1，2-二胺等有機(jī)合成中常用的配體、以及例如在磷酸鉀等堿的存在下，使用例如碘化銅(I)等金屬催化劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，由此可以衍生為相應(yīng)的磺酰胺衍生物(S5)。接著，對所得的磺酰胺衍生物(S5)，采用<制備方法A>記載的方法，通過水解等進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制備末端具有羧基的目標(biāo)中間體(S6)。

<制備方法D>

式中D’表示上述D代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地轉(zhuǎn)化為D的取代基，式中E’表示上述E代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作容易地衍生為E的取代基。另外，R51表示例如低級烷基等常見的酯的取代基。

將磺酰胺衍生物(S10)(式中的X表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子或例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán))與鹵素衍生物(S11)，在例如1，4-二噁烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)等金屬催化劑、例如XantPHOS等有機(jī)合成中常用的配體、以及例如碳酸銫等堿的存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，由此可以衍生為相應(yīng)的磺酰胺衍生物(S5)。接著，采用例如<制備方法A>所述的方法對所得的磺酰胺衍生物(S5)進(jìn)行水解等脫保護(hù)，由此可以制備末端具有羧基的目標(biāo)中間體(S6)。

通式(M-II)中，末端具有羧基的中間體可以通過采用以下記載的方法(制備方法E)進(jìn)行合成，該末端具有羧基的中間體中，D為可具有選自低級烷基和鹵素原子中的取代基的苯基或吡啶基、E為可被低級烷基、雜環(huán)、或被雜環(huán)取代的低級烷基所取代的氨基羰基。

<制備方法E>

式中D’表示上述D代表的取代基或可通過例如脫保護(hù)等操作而容易地轉(zhuǎn)化為D的取代基。另外，R51表示例如低級烷基等常見的酯的取代基。此外， R61、R71表示例如低級烷基、雜環(huán)基、或者被雜環(huán)取代的低級烷基等常見的胺上的取代基。

通過使具有羧酸或能夠容易地轉(zhuǎn)化為羧酸的取代基的磺酰氯衍生物(S12)與胺衍生物(S2)，在例如二氯甲烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶等堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以合成相應(yīng)的羧酸衍生物(S13)。通過將所得的羧酸衍生物(S13)與胺衍生物(S14)進(jìn)行酰胺化，可以合成相應(yīng)的酰胺衍生物(S15)。

接著，對所得的酰胺衍生物(S15)，使用<制備方法A>記載的方法進(jìn)行水解等脫保護(hù)，由此可以制備末端具有羧基的中間體(S16)。

酰胺化反應(yīng)是公知的，例如可列舉出(1)使用縮合劑的方法、(2)使用酰鹵化物的方法等。

(1)使用縮合劑的方法如下進(jìn)行：將例如羧酸與胺或其鹽在例如二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、或者乙腈等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶、三乙胺或N-乙基二異丙胺等堿的存在下或不存在下，并在例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、或者N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)等縮合助劑的存在下或不存在下，使用例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(WSC)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、或者O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等縮合劑進(jìn)行反應(yīng)。

(2)使用酰鹵化物的方法如下進(jìn)行：在例如二氯甲烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中或在無溶劑下，在例如N，N-二甲基甲酰胺等催化劑的存在下或不存在下，使羧酸與例如亞硫酰氯、草酰氯或亞硫酰溴等進(jìn)行反應(yīng)，所得的酰鹵化物在例如二氯甲烷或四氫呋喃等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如吡啶、三乙胺或N-乙基二異丙胺之類的堿的存在下與胺或其鹽進(jìn)行反應(yīng)。

在各步驟中，可以通過使用通常能夠替換的反應(yīng)條件來進(jìn)行合成，應(yīng)根據(jù)原料化合物的種類等進(jìn)行適時選擇。應(yīng)予說明，通過上述方法得到的本發(fā)明的化合物可以采用有機(jī)合成中常用的萃取、蒸餾、結(jié)晶、柱層析等手法來 進(jìn)行純化。

本發(fā)明化合物即通式(M-I)代表的在末端具有氨基的中間體，可以通過采用例如專利文獻(xiàn)1記載的方法、或者以下所示的制備方法(制備方法F和G)等進(jìn)行合成。應(yīng)予說明，在以下說明中，無特別說明時，式中的符號與上述式(I)中的定義相同。

<制備方法F>

式中，R81表示例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等可通過例如脫保護(hù)等操作除去的常見的胺的取代基，式中的Y表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子、或者例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán)。式中Y’表示可通過例如三氟甲烷磺?；炔僮魅菀椎匮苌鸀閅的取代基。

在例如四氫呋喃等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如二異丙基乙胺等堿的存在下，使氨基酸衍生物(S17)與例如N-苯基雙(三氟甲烷磺酰胺)反應(yīng)，由此可以合成相應(yīng)的氨基酸衍生物(S18)。對于所得的氨基酸衍生物(S18)，在例如1，4-二噁烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如乙酸鉀等堿的存在下，使用例如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等金屬催化劑，與例如雙(2，2，3，3-四甲基-2，3-丁二酮基)二硼等硼酸衍生物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，由此可以衍生為相應(yīng)的硼酸酯衍生物，接著，對于所得的硼酸酯衍生物，在例如丙酮等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，加入例如高碘酸鈉、乙酸銨和水進(jìn)行處理，由此可以使硼酸酯水解，合成相應(yīng)的硼酸衍生物(S19)。所得的硼酸衍生物(S19)與化合物(S20)，在例如二氯甲烷等不會對本 反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如三乙胺等堿的存在下，進(jìn)行使用乙酸銅(II)等金屬催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)；或者在例如1，4-二噁烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如碳酸鈉等堿的存在下，進(jìn)行使用例如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)等金屬催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)，由此可以制備氨基酸衍生物(S21)。將所得的氨基酸衍生物(S21)通過使用例如鹽酸、三氟乙酸的酸水解，或者通過在氫存在下使用鈀碳等催化劑的氫化反應(yīng)等進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制備末端具有氨基的目標(biāo)中間體(S22)。

<制備方法G>

式中，R81表示例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基等可通過例如脫保護(hù)等操作除去的常見的胺的取代基，式中的X’、X”各自獨(dú)立地表示例如氯、溴、碘之類的鹵素原子、或者例如三氟甲磺酰氧基之類的離去基團(tuán)。

對于胺衍生物(S23)，相對于例如專利文獻(xiàn)1中記載的方法或者與專利文獻(xiàn)1的記載相同的基質(zhì)，在例如二氯甲烷等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，進(jìn)行使用例如三光氣等的脲化反應(yīng)，以及接著在例如N，N-二甲基甲酰胺等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，使用例如碳酸鉀、以及例如對甲苯磺酸甲酯或碘甲烷等進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，以及接著進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)，由此可以合成相應(yīng)的鹵素衍生物(S24)。將氨基酸衍生物(S25)與鹵素衍生物(S24)在例如N，N-二甲基甲酰胺等不會對本反應(yīng)造成不良影響的溶劑中，在例如鋅等金屬的存在下，使用例如雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物等金屬催化劑進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，由此可以衍生為相應(yīng)的氨基酸衍生物(S21)。將所得的氨基酸衍生物(S21)通過使用例如鹽酸、三氟乙酸的酸水解，或者在氫存在下使用鈀碳等催化劑 的氫化反應(yīng)等進(jìn)行脫保護(hù)，由此可以制備末端具有氨基的目標(biāo)中間體(S22)。

應(yīng)予說明，具有A為通式(2-4)代表的基團(tuán)的化合物也可以按照上述方法或?qū)＠墨I(xiàn)4記載的方法進(jìn)行制備。

通式(1)代表的化合物或其鹽可以直接或以各種藥物組合物的形式給藥。作為這樣的藥物組合物的劑型，可以制成例如片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、貯庫制劑、或糖漿劑，可以使用普通的制劑助劑按照常法制備。

例如，片劑可通過將本發(fā)明的有效成分即苯丙氨酸衍生物與已知的輔助物質(zhì)，例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等惰性稀釋劑，阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠等粘合劑，海藻酸、玉米淀粉或預(yù)膠化淀粉等膨脹劑、蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑，薄荷、白珠樹油(Gaultheria adenothrix oil)或櫻桃等調(diào)味劑，硬脂酸鎂、滑石或羧甲基纖維素等潤滑濕潤劑，脂肪、蠟、半固體及液體多元醇、天然油或氫化油等軟明膠膠囊、以及栓劑用的賦形劑，水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等溶液用賦形劑進(jìn)行混合而得到。

以通式(1)代表的化合物或其鹽為有效成分的抑制劑可用于α4整聯(lián)蛋白依賴性的粘附過程與病理狀況相關(guān)的炎性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、舍格倫綜合征、哮喘、牛皮癬、變態(tài)反應(yīng)、糖尿病、心血管疾病、動脈硬化、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中的任一者的治療劑或預(yù)防劑。

用于上述目的的給藥量根據(jù)目標(biāo)治療效果、給藥方法、治療期間、年齡、體重等來決定，根據(jù)口服或胃腸外途徑，通常成人每天給藥量在口服給藥的情況下可以使用1μg～5g、在胃腸外給藥的情況下可以使用0.01μg～1g。

實(shí)施例

通過以下實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實(shí)施例是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1：M-1的合成

(步驟1)3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲?；被鵠吡啶-4-羧酸甲酯

將3-氨基吡啶-4-羧酸甲酯(31.8g，209mmol)溶解于二氯甲烷(1.1L)中，加入三光氣(20.7g，69.8mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，0℃下攪拌3小時。向該反應(yīng)溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(30.0g，174mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，室溫下攪拌12小時。將析出的固體過濾，用二氯甲烷洗滌后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(30g，49％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.02(s，1H)，10.36(s，1H)，9.44(s，1H)，8.39(s，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74-7.73(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，3.92(s，3H).

(步驟2)3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

將3-[(5-溴-2-吡啶基)氨甲?；被鵠吡啶-4-羧酸甲酯<參照(步驟1)>(30g，85.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(600ml)中，加入碳酸鉀(23.7g，171mmol)的水溶液(80ml)，室溫下攪拌3小時。向該溶液中再加入碳酸鉀(23.7g，171mmol)、以及對甲苯磺酸甲酯(31.9g，171mmol)，室溫下攪拌90分鐘。將反應(yīng)液冷卻至0℃后，用水稀釋，用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得殘?jiān)谑兔阎袛嚢?0分鐘，對所得的固體進(jìn)行過濾，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(9.8g，34％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.00(s，1H)，8.77(m，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32-8.29(m，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61(s，3H).

(步驟3)(2S)-3-芐氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸環(huán)己酯

將(2S)-3-芐氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(300g，1.02mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0L)中，加入EDCL(189g，1.22mmol)、環(huán)己醇(210g，2.10mol)、以及N，N-二甲基-4-氨基吡啶(12.4g，102mmol)，在氮?dú)獯嬖谙?、室溫下攪?0分鐘。將反應(yīng)溶液用水(5.0L)稀釋后，用乙酸乙酯(1.0L×2)萃取。將萃取液合并，用水(1.0L)、1N鹽酸(900ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1.0L)、以及飽和食鹽水(900ml)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(360g，94％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.35-7.25(m，5H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.26-4.21(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，1.47-1.10(m，19H).

(步驟4)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-丙酸環(huán)己酯

將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-丙酸環(huán)己酯(360g，954mmol)<參照(步驟3)>溶解于乙醇(1.6L)中，加入20％氫氧化鈀/碳(40g)，在氫氣存在下(50psi)、70℃下攪拌3天。對反應(yīng)溶液進(jìn)行過濾，所得濾液濃縮后，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(250g，91％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.72-4.67(m，1H)，4.37(s，1H)，4.01-3.99(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，1.48-1.35(m，19H).

(步驟5)(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸環(huán)己酯

將三苯基膦(275g，1.05mol)和咪唑(75.0g，1.05mol)溶解于二氯甲烷(3.0L)中，冷卻至0℃后，加入碘(270g，1.05mol)，在氮?dú)獯嬖谙?、室溫下攪?0分鐘。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃后，用1小時緩慢滴加(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基-丙酸環(huán)己酯<參照(步驟4)>(250g，871mmol)的二氯甲烷溶液(500ml)，然后將反應(yīng)液在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液過濾后，用己烷/二乙醚(1∶1)洗滌，所得濾液用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(200g，58％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.24(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75-4.69(m，1H)，4.21-4.16(m，1H)，3.51-3.47(m，1H)，3.36-3.33(m，1H)，1.75-1.10(m，19H).

(步驟6)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

將鋅(9.50g，146mmol)在210℃下加熱10分鐘，冷卻至70℃后，再次加熱至210℃，攪拌10分鐘。冷卻至室溫后，加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和二溴乙烷(2，10g，11.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)，90℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，加入氯化三甲基硅烷(243mg，2.25mmol)，室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘-丙酸環(huán)己酯<參照(步驟5)>(8.90g，22.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15ml)，35℃下攪拌90分鐘。將該鋅衍生物加入使3-(5-溴-2-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<參照(步驟2)>(2.50g，7.49mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(788mg，1.12mmol)懸浮在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中而成的溶液中，然后在氮?dú)獯嬖谙隆?0℃下攪拌2 小時。冷卻至室溫后，對反應(yīng)溶液進(jìn)行過濾，所得的濾液用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(1.88g，48％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.99(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46-8.45(m，1H)，7.92-7.89(m，2H)，743-7.40(m，2H)，4.69-4.67(m，1H)，4.26-4.21(m，1H)，3.60(s，3H)，3.13-2.96(m，2H)，1.76-1.20(m，19H).

(步驟7)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸環(huán)己酯(M-1)

將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯<參照(步驟6)>(7.50g，14.3mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中，加入4N鹽酸/乙酸乙酯(25ml)，室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑后，加入乙酸乙酯(30ml)，攪拌5分鐘。對所得的白色固體進(jìn)行過濾，減壓干燥，以鹽酸鹽形式得到標(biāo)題化合物(5.77g，87％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃ OD)：δ9.29(s，1H)，8.75(d，J＝6.0Hz，1H)，8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，4.87-4.83(m，1H)，4.47(t，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.40-3.38(m，2H)，1.87-1.29(m，10H)；MS(ESI)m/z 424(M+H)⁺

實(shí)施例2：M-2的合成

(步驟1)5-碘-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮

將碘苯二乙酸(38.0g，119mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入碘(5.00g，19.8mmol)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5.01g，39.7mmol)進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(3.50g，35％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ11.3(s，2H)，2.27(s，3H).

(步驟2)5-碘-1，3，6-三甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮

將5-碘-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(3.50g，13.9mmol)<參照(步驟1)>、碳酸鉀(5.70g，41.7mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入碘甲烷(5.02g，34.7mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液用水稀釋后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。將有機(jī)層混合后，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(3.15g，81％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ3.41(s，3H)，3.22(s，3H)，2.61(s，3H)

(步驟3)N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺?；鵠-L-酪氨酸甲酯

將N-(叔丁氧基羰基)-L-酪氨酸甲酯(60.0g，203mmol)溶解于四氫呋喃中，加入N-苯基雙(三氟甲烷磺酰胺)(79.8g，224mmol)和二異丙基乙胺(90.0g，714mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(74.0g，85％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.25-7.19(m，4H)，5.08-5.06(m，1H)，4.61-4.59(m，1H)，3.71(3H，s)，3.19-3.15(m，1H)，3.06-3.01(m，1H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)m/z 328(M+H)⁺

(步驟4)N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-L-苯基丙氨酸甲酯

將N-(叔丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺?；鵠-L-酪氨酸甲酯<參照(步驟3)>(74.0g，173mmol)和雙(頻哪醇合)二硼烷(66.0g，260mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0L)中。向該溶液中加入[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13.6g，18.6mmol)和乙酸鉀(60.0g，612mmol)，95℃下攪拌12小時。冷卻至室溫后，對反應(yīng)溶液進(jìn)行硅藻土過濾，將所得濾液減壓濃縮。所得殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(45.0g，65％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.73(d，J＝8Hz，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)，4.59-4.57(m，1H)，3.70(3H，s)，3.11-3.06(m，2H)，1.41(s，9H)，1.13(s，12H)；MS(ESI)m/z 306(M+H)⁺

(步驟5)[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸

將N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-L-苯基丙氨酸甲酯<參照(步驟4)>(67.0g，165mmol)溶解于丙酮(700ml)中，加入高碘酸鈉(71.0g，330mmol)、乙酸銨(25.0g，330mmol)、水(300ml)，室溫下攪拌55小時。對反應(yīng)溶液進(jìn)行硅藻土過濾后，將濾液減壓濃縮，加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，析出的固體用石油醚∶乙酸乙酯(1∶10)的混合溶劑洗滌后，干燥，得到標(biāo)題化合物(29.0g，55％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ：7.71-7.56(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，4.39-4.37(m，1H)，3.71(s，3H)，3.14-3.10(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z 224(M+H)⁺

(步驟6)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯

將5-碘-1，3，6-三甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮<參照(步驟2)>(0.52g，1.8mmol)、[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<參照(步驟5)>(0.50g，1.5mmol)、碳酸鈉(0.49g，4.65mmol)、Pd(dppf)Cl₂(57mg，0.078mmol)溶解于二噁烷(100ml)、水(3.0ml)中，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.35g，51％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ7.20-7.13(m，4H)，5.04-5.02(m，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.74(s，3H)，3.51(s，3H)，3.41(s，3H)，3.14-3.07(m，2H)，2.05(s，3H)，1.35(s，9H)；MS(ESI)m/z 432(M+H)⁺

(步驟7)(2S)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(M-2)

將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯<參照(步驟6)>(1.30g，2.80mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，冷卻至0℃后，加入3N鹽酸/二氯甲烷(10.0ml，30.0mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，加入二氯甲烷(10.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。將析出的固體過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(0.84g，82％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.35(d，J＝10.0Hz，2H)，7.24(t，J＝11.2Hz，2H)，4.39(dd，J＝11.2，7.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.53(s，3H)，3.36(s，3H)，3.34-3.15(m，2H)，2.21(s，3H)；MS(ESI)m/z 332(M+H)⁺

實(shí)施例3：M-3的合成

(步驟1)5-(甲基氨基甲基)-2-硝基-苯甲酸

使5-甲基-2-硝基-苯甲酸(50.0g，276mmol)和5-二甲基乙內(nèi)酰脲(36.6g，128mmol)懸浮于氯苯(100ml)中，在氬氣存在下加熱至40℃。加入偶氮二(2-甲基丙腈)(1.26g，7.69mmol)，80℃下攪拌1小時。將反應(yīng)液一次性冷卻至40℃后，再次加入5-二甲基乙內(nèi)酰脲(18.3g，64.1mmol)和偶氮二(2-甲基丙腈)(1.26g，7.69mmol)，80℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至10℃后，攪拌12小時。濾去結(jié)晶而成固體，將所得的濾液用80分鐘滴入冷卻至10℃的40％甲胺/甲醇溶液(260ml，2.56mol)中，在25℃下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入2-丙醇(100ml)，50℃下攪拌1小時，然后對冷卻至9℃所析出的固體進(jìn)行過濾，用2-丙醇(100ml)洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(42.2g，52％)。

¹H NMR(400MHz，D₂ O)：δ8.03(d，J＝8.44Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.44Hz，1.92Hz，1H)，7.49(t，1H)，4.25(s，2H)，2.70(s，3H)；MS(ESI)m/z 210.8(M+H)⁺

(步驟2)5-[[甲?；?甲基)氨基]甲基]-2-硝基-苯甲酸

將5-(甲基氨基甲基)-2-硝基-苯甲酸<參照(步驟1)>(5.58g)和甲酸鈉(0.65g，9.52mmol)溶解于甲酸(4.00ml)和乙酸酐(2.70mml，14.3mmol)中，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液用水(32ml)稀釋，使結(jié)晶析出，成為漿液。將漿液在9℃下攪拌12小時后，對析出的固體進(jìn)行過濾，減壓干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(3.95g，87％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.32(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01(d，J＝ 8.24Hz，1H)，7.98(d，J＝8.24Hz，1H)，7.73(d，1H，J＝1.88Hz)，7.66(d，J＝1.92Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.24Hz，1.72Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.24Hz，1.92Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.57(s，2H)，2.89(s，3H)，2.65(s，3H)；MS(ESI)m/z 239(M+H)⁺

(步驟3)2-氨基-5-[[甲?；?甲基)氨基]甲基]苯甲酸

使5-[[甲?；?甲基)氨基]甲基]-2-硝基-苯甲酸<參照(步驟2)>(6.96g，25.19mmol)懸浮于甲醇(48.0ml)中，加入6N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)使其溶解。加入5％Pd/C(1.03g，0.250mmol)，在氫氣存在下、40℃下攪拌5小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)屑尤胨?48ml)和2N鹽酸水溶液(11.0ml)，對析出的固體進(jìn)行過濾，用水(24.0ml)洗滌，減壓干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(4.84g，92.3％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.49(bs，2H)，8.25(s，PhCCH₂NMeCH_aO)，8.08(s，PhCCH2NMeCH_bO)，7.60and 7.59(s，1H)，7.12(m，1H)，6.74(m，1H)，4.27(s，2H)，2.77and 2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 231(M+H)⁺

(步驟4)(2S)-2-[叔丁氧基羰基氨基]-3-[4-[6-[[甲酰基(甲基)氨基]甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸甲酯

將羰基二咪唑(carbodiimidazole)(16.4g，101mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，加入(2S)-3-(4-氨基苯基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(25.0g，84.9mmol)和2-氨基-5-[[甲?；?甲基)氨基]甲基]苯甲酸<參照(步驟3)>(17.6g，84.5mmol)，在65℃下進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，再次加入羰基二咪 唑(16.4g，101mmol)，在65℃下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液用水(2000ml)稀釋，用二氯甲烷(500ml、100ml)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，干燥。將所得的化合物用于(步驟5)。

(步驟5)(2S)-2-氨基-3-[4-[6-[[甲?；?甲基)氨基]甲基]-1-甲基-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸甲酯(M-3)

將(步驟4)中所得的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，加入碳酸鉀(21.7g)和對甲苯酸磺酸甲酯(17.8ml)，在40℃下攪拌4小時。加入乙酸(9.0ml)后，將反應(yīng)液用水(1500ml)稀釋，用二氯甲烷(1000ml)萃取，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)進(jìn)行純化。將所得的化合物溶解于異丙醇(150ml)中，加入4N鹽酸/二噁烷(150ml)，室溫下攪拌1小時。對析出的固體進(jìn)行過濾，用異丙醇(100ml)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(28.0g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.70(s，3H)，8.35(s，PhCCH₂NMeCH_aO)，8.16(s，PhCCH2NMeCH_bO)，7.93(dd，J＝15.8，2.1Hz，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.53(dd，J＝11.7，8.6Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，4.55and4.53(s，2H)，4.36(dd，J＝7.3，6.0Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.54and 3.53(s，3H)，3.33(s，3H)，3.25(dd，J＝14.1，5.9Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.1，7.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z 425.48(M+H)⁺

實(shí)施例4：M-4的合成

(步驟1)2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸

將2-氯-4-甲基-5-硝基-吡啶(20.5g，119mmol)溶解于濃硫酸(200ml)中，冷 卻至0℃后，加入氧化鉻(VI)(40.0g，400mmol)，0℃下攪拌1小時、室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液用水(2000ml)稀釋，對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(18.0g，75％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃ OD)：δ10.8(br，s，1H)，9.13(s，1H)，7.70(s，1H).

(步驟2)2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯

將2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸<參照(步驟1)>(20.2g，100mmol)溶解于乙酸乙酯(100ml)中，冷卻至0℃后，加入重氮甲烷/二乙醚溶液，0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)液濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(20.0g，92％)。

(步驟3)2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯

將2-氯-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯<參照(步驟2)>(10.8g，50.0mmol)溶解于甲醇(100ml)中，加入甲醇鈉(8.10g，150mmol)，65℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1至4∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(8.0g，75％)。

(步驟4)5-氨基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸甲酯

將2-甲氧基-5-硝基-吡啶-4-羧酸甲酯<參照(步驟3)>(8.0g，37mmol)溶解于甲醇(100ml)中，加入飽和氯化銨水溶液(50ml)和鐵(10.6g，175mmol)，65℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整為pH＞7.0，過濾，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無 水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(5.80g，84％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，1H)，7.15(s，1H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).

(步驟5)3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

對于5-氨基-2-甲氧基-吡啶-4-羧酸甲酯<參照(步驟4)>(21.0g，115mmol)和6-溴吡啶-3-胺(19.9g，115mmol)，通過與實(shí)施例1(步驟1)、(步驟2)同樣的兩個步驟，得到標(biāo)題化合物(12.9g，31％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.30(s，1H)，3.93(s，3H)，3.57(s，3H).

(步驟6)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯

對于3-(6-溴-3-吡啶基)-6-甲氧基-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<參照(步驟5)>(12.5g，34.6mmol)，通過與實(shí)施例1(步驟6)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物(10.0g，60％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.57(s，1H)，8.45(s，1H)，7.43(d，J＝17.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.29(s，1H)，4.55-4.49(m，1H)，3.93(s，3H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)，3.33-3.07(m，2H)，1.37(s，9H).

(步驟7)(2S)-2-氨基-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(M-4)

對于(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯<參照(步驟6)>(10.0g，20.0mmol)，與實(shí)施例1(步驟7)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。向所得的鹽酸鹽中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)后，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(4.20g，53％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃ OD)：δ8.49(s，1H)，8.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.02-3.98(m，4H)，3.73(s，3H)，3.67(s，3H)，3.33-3.30(m，1H)，3.22-3.16(m，1H)；MS(ESI)m/z 386(M+H)⁺

實(shí)施例5：M-5的合成

(步驟1)N-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯

將嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(30.0g，268mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(550ml)、以及氯化三甲基硅烷(55ml)在130℃下攪拌5小時。將反應(yīng)溶液冷卻至60℃后，加入碘甲烷(200ml)，60℃下攪拌30小時。將反應(yīng)溶液冷卻至0℃，緩慢加入乙酸(500ml)，然后減壓除去溶劑。向殘?jiān)屑尤?-丙醇(1600ml)，劇烈攪拌后，對所得的固體進(jìn)行過濾，用水(500ml)洗滌，得到白色固體(22g，67％)。將[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<參照實(shí)施例2(步驟5)>(49.0g，152mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)后，加入所得的 白色固體(22.0g，175mmol)、乙酸銅(II)(18.0g，98.9mmol)、以及三乙胺(40ml)，室溫下攪拌60小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，以白色結(jié)晶形式得到標(biāo)題化合物(6.0g，10％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.20-7.15(m，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，5.76(d，J＝8.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.60(s，3H)，3.35(s，3H)，3.06(d，J＝4.0Hz，1H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺

(步驟2)4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(M-5)

將N-(叔丁氧基羰基)-4-(3-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫嘧啶-1(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯<參照(步驟1)>(6.00g，15.0mmol)溶解于3N鹽酸/乙酸乙酯溶液(100ml)中，室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑后，加入乙酸乙酯(50ml)，室溫下再攪拌0.5小時。對懸濁液進(jìn)行過濾，將所得的固體干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(4.0g，80％)。

¹H NMR(CD3OD，500MHz)：δ7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，5.85(d，J＝8Hz，1H)，4.44-4.41(m，1H)，3.91(s，3H)，3.49-3.45(m，4H)，3.23-3.17(m，1H)；MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺

實(shí)施例6：M-6的合成

(步驟1)4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯

將4-氨基嘧啶-5-羧酸(10.0g，71.9mmol)溶解于甲醇(100ml)中，冷卻至0℃后，緩慢滴加濃硫酸(25ml)，85℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用 水稀釋，加入碳酸氫鈉(10.0g)。用乙酸乙酯(80ml×4)萃取，將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，所得的殘?jiān)诨旌先軇?石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)中攪拌，對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(9.90g，90％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.72(s，1H)，8.53(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，3.83(s，3H)；MS(ESI)m/z 154(M+H)⁺

(步驟2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮

對于4-氨基嘧啶-5-羧酸甲酯<參照(步驟1)>(4.50g，29.4mmol)和6-溴吡啶-3-胺(4.20g，24.7mmol)，通過與實(shí)施例1(步驟1)、(步驟2)同樣的兩個步驟(※使用碘甲烷代替對甲苯磺酸甲酯)，得到標(biāo)題化合物(3.10g，38％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.30(s，1H)，9.23(s，1H)，8.40(s，1H)，7.89(d，J＝11.2Hz，1H)，7.81-7.77(m，1H)，3.57(s，3H).

(步驟3)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯

對于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮<參照(步驟2)>(1.50g，4.50mmol)，通過與實(shí)施例1(步驟6)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物(1.33g，65％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.29(s，1H)，9.20(s，1H)，8.44(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.55-4.50(m，1H)，3.62(s，3H)，3.56(s，3H)，3.22-3.06(m，2H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z 457(M+H)⁺

(步驟4)(2S)-2-氨基-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(M-6)

對于(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸甲酯<參照(步驟3)>(1.30g，2.85mmol)，通過與實(shí)施例1(步驟7)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(1.10g，98％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.36(s，1H)，9.33(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68-3.65(m，2H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)⁺

實(shí)施例7：M-7的合成

(步驟1)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-3-基]苯基]丙酸甲酯

將6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(1.00g，5.60mmol)和[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]苯基]硼酸<參照實(shí)施例2(步驟5)>(2.00g，6.20mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，加入乙酸銅(II)(3.01g，15.1mmol)和三乙胺(2.40g，2.40mmol)，室溫下攪拌12小時。對反應(yīng)液進(jìn)行過濾，將濾液減壓濃縮。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)進(jìn)行純化，以黃色結(jié)晶形式得到標(biāo)題化合物(750mg，29％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.26(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.45-4.41(m，1H)，3.73(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.07 -3.02(m，1H)，1.43(s，9H)

(步驟2)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯

將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[2，4-二氧代-6-(三氟甲基)-1H-嘧啶-3-基]苯基]丙酸甲酯<參照(步驟1)>(700mg，1.53mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，加入碳酸鉀(400mg，2.90mmol)和碘甲烷(6.60g，46.0mmol)，室溫下攪拌90分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，用水(20ml)稀釋后，用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，以黃色結(jié)晶形式得到標(biāo)題化合物(700mg，97％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.73(s，3H)，3.34(s，3H)，3.21-3.16(m，1H)，3.07-3.02(m，1H)，1.43(s，9H)

(步驟3)(2S)-2-氨基-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯(M-7)

將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸甲酯<參照(步驟2)>(604mg，1.28mmol)溶解于6N鹽酸/乙酸乙酯(10.0ml)中，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?30.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(470mg，90％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.78(s，3H)，3.43(s，3H)，3.36-3.31(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)；MS(ESI)m/z 372(M+H)⁺

實(shí)施例8：M-8的合成

(步驟1)N-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯

將3-氨基異煙酸甲酯(10.0g，65.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入二異丙基乙胺(17.0g，130mmol)和三光氣(6.40g，22.0mmol)，0℃下攪拌3小時。向該溶液中加入4-氨基-N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸甲酯(19.0g，65.0mmol)，從0℃緩慢升溫至室溫的同時攪拌12小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化。將所得的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中，加入碳酸鉀(1.20g，8.70mmol)的水溶液，室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(12.0g，兩個步驟43％)。

¹H NMR(CD3Cl3，400MHz)：δ10.07(1H，s)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12-6.10(m，1H)，4.73-4.69(m，1H)，3.71(s，3H)，3.22-3.21(m 2H)，1.44(s，9H)

(步驟2)N-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯

將N-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯<參照(步驟1)>(8.00g，18.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中，加入碳酸鉀(5.10g，37.0mmol)和碘甲烷(1.9ml，37mmol)，室溫下攪拌3小時。對懸濁液進(jìn)行過濾，所得濾液減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.5g，43％)。

¹H NMR(CD3Cl3，400MHz)：δ8.81(1H，s)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(d，J＝5.6Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，5.05-5.03(m，1H)，4.65-4.63(m，1H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，3.18-3.16(m 2H)，1.44(s，9H)；MS(ESI)m/z 355(M+H-Boc)⁺

(步驟3)4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(M-8)

將N-(叔丁氧基羰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(3.5g，7.7mmol)溶解于4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(40ml)中，室溫下攪拌1小時。對該反應(yīng)液進(jìn)行過濾后，將所得的固體減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(3.0g，94％)。

¹H NMR(CD3OD，400MHz)：δ9.28(s，1H)，8.76(d，J＝0.8Hz，1H)，8.56(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，4.48-4.44(m，1H)，3.90(s，3H)，3.76(s，3H)，3.49-3.44(m 1H)，3.30-3.24(m，1H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)⁺

實(shí)施例9：M-9的合成

(步驟1)6-溴吡啶-3-胺

將2-溴-5-硝基-吡啶(202g，1.0mol)溶解于甲醇(2.0L)中，加入飽和氯化銨水溶液(2.0L)，在50℃下進(jìn)行攪拌后，緩慢加入鐵(224g，4.0mol)，50℃下攪拌6小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，過濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液用水稀釋后，用乙酸乙酯(1.0L×6)萃取。將萃取液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2.0L)和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(126g，73％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，5.50(s，2H)

(步驟2)3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮

對于6-溴吡啶-3-胺<參照(步驟1)>(67.7g，394mmol)，采用與實(shí)施例1(步驟1)、(步驟2)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物(32.5g，兩個步驟24.8％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.00(s，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.92(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，3.62(s，3H)

(步驟3)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

對于3-(6-溴-3-吡啶基)-1-甲基-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮<參照(步驟2)>(23.0g，69.2mmol)，采用與實(shí)施例1(步驟6)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物(21.7g，60％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ8.99(s，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，4.67-4.65(m，1H)，4.48-4.47(m，1H)，3.61(s，3H)，3.17-3.13(m，2H)，1.71-1.25(m，19H)

(步驟4)3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸環(huán)己酯(M-9)

對于(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯<參照(步驟3)>(35.0g，66.9mmol)，采用與實(shí)施例1(步驟7)同樣的方法，以鹽酸鹽形式得到標(biāo)題化合物(27.9g，91％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃ OD)：δ9.16(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)；4.80(m，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.46-3.59(m，2H)，1.70-1.20(m，10H)；MS(ESI)m/z 424(M+H)⁺

實(shí)施例10：M-10的合成

(步驟1)4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

將5-溴-2-碘-嘧啶(210mg，0.74mmol)和4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(275mg，0.890mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)和水 (10ml)中，加入碳酸鉀(255mg，1.85mmol)、Pd(PPh3)4(805mg，1.10mmol)，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(78mg，31％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(s，2H)，7.23-7.20(m，1H)，4.19-4.17(m，2H)，3.66-3.62(m，2H)，2.72-2.66(m，2H)，8.72(s，9H)

(步驟2)4-溴-2，5-二氟苯甲酸

將1，4-二溴-2，5-二氟苯(51.2g，188mmol)溶解于1，2-二乙氧基乙烷(400ml)，在氮?dú)獯嬖谙隆?78℃下緩慢滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(76.0ml，190mmol)。將反應(yīng)溶液在-78℃下攪拌30分鐘后，加入干冰，再攪拌30分鐘。緩慢升溫至室溫后，向反應(yīng)液中加入水(200ml)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用10％碳酸鈉水溶液(200ml×2)洗滌后，將所得的水層合并，用1N鹽酸調(diào)整為酸性，對析出的黃色固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(30.0g，67％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ7.90-7.87(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)；MS(ESI)m/z 191(M+H-44)⁺

(步驟3)4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯

將4-溴-2，5-二氟苯甲酸<參照(步驟2)>(30.0g，127mmol)溶解于乙酸乙酯(500ml)中，冷卻至0℃后，加入重氮甲烷/乙醚(ether)溶液。將反應(yīng)液在0℃下攪拌1小時，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(25.0g，78％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ7.93-7.89(m，1H)，7.80-7.77(m，1H)，3.86(s，3H)

(步驟4)4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯

將4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(25.0g，99.6mmol)和BINAP(1.86g，3.00mmol)溶解于甲苯(500ml)中。向該溶液中加入乙酸鈀(II)(672mg，3.00mmol)、碳酸銫(52.0g，160mmol)和二苯甲酮亞胺(25.3g，140mmol)，110℃下攪拌12小時。冷卻至室溫后，進(jìn)行硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。將所得的濾液減壓濃縮。將所得的化合物溶解于水(30ml)和四氫呋喃(80ml)中，加入濃鹽酸(30ml)，室溫下攪拌2小時。對析出的固體進(jìn)行過濾，得到白色固體。

濾液也減壓濃縮至白色固體析出，對所得的固體進(jìn)行過濾，將白色固體合并，干燥，得到標(biāo)題化合物(9.8g，兩個步驟53％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.53-7.49(m，1H)，6.60-6.56(m，1H)，3.85(s，3H)；MS(ESI)m/z 188(M+H)⁺

(步驟5)4-[(4-溴苯基)磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟4)>(24.4g，130mmol)溶解于二氯甲烷(1.0L)中，加入4-溴苯磺酰氯(50.0g，196mmol)和吡啶(100ml)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)屑尤?N鹽酸，調(diào)整為pH＝1.0。對所得的黃色固體進(jìn)行過濾，用水和二氯甲烷洗滌，干燥，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(36.5g，69％)。

MS(ESI)m/z 406(M+H)⁺

(步驟6)[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]硼酸

將4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟5)>(40.5g，100mmol)和雙(頻哪醇合)二硼烷(35.5g，140mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(800ml)中。向該溶液中加入[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.20g，3.00mmol)和乙酸鉀(29.4g，300mmol)，在氮?dú)獯嬖谙隆?0℃下攪拌12小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯(600ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)進(jìn)行純化，得到2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯(40.0g，88％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.89(s，4H)，7.62-7.58(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，3.87(s，3H)，1.36(s，12H)；MS(ESI)m/z 454(M+H)⁺

將所得的2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯(59.0g，130mmol)溶解于丙酮(450ml)中，加入高碘酸鈉(83.6g，390mmol)、乙酸銨(30.0g，390mmol)、以及水(150ml)，室溫下攪拌72小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用水稀釋，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)没旌先軇?石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(43.0g，89％)。

¹H NMR：(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.05(s，1H)，8.37(s，2H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，3.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 372(M+H)⁺

(步驟7)4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]嘧啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

將4-(5-溴嘧啶-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯<參照(步驟1)>(100mg，0.290mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]硼酸<參照(步驟6)>(131mg，0.350mmol)、碳酸鈉(93.8mg，0.885mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(11.0mg，0.030mmol)溶解于二噁烷(10.0ml)、水(0.50ml)中，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(50.0mg，29％)。

MS(ESI)m/z 587(M+H)⁺

(步驟8)4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]嘧啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

使4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]嘧啶-2-基]-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯<參照(步驟7)>(120mg，0.20mmol)和10％Pd/C(濕(wet)，50mg)懸浮于甲醇(10ml)中，在氫氣存在下(50psi)、50℃下攪拌24小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過濾，將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(31.0mg，27％)。

MS(ESI)m/z 589(M+H)⁺

(步驟9)4-[[4-[2-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(M-10)

將4-[5-[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]嘧啶-2-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯<參照(步驟8)>(60mg，0.10mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶劑洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(45mg，78％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.93(s，2H)，7.94-7.91(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.05-2.99(m，1H)，2.90-2.81(m，2H)，1.91-1.89(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.43(s，9H)；MS(ESI)m/z 573(M-1)

實(shí)施例11：M-11的合成

(步驟1)5-溴-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶

使5-溴-2-碘嘧啶(5.87g，20.7mmol)、2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(4.35g，20.7mmol)、碳酸鉀(5.70g，41.4mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(805mg，1.10mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)、水(10ml)中，在氮?dú)夥障隆?00℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(1.44g，29％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.72(s，2H)，7.25(s，1H)，4.42-3.38(m，2H)，3.94-3.91(m，2H)，2.68-2.66(m，2H)

(步驟2)4-[[2-(3，6-二氫-2H-吡喃4-基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟苯甲酸甲酯

使5-溴-2-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶<參照(步驟1)>(1.44g，6.00mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(2.20g，6.00mmol)、碳酸鈉(1.27g，12.0mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(220mg，0.3mmol)懸浮于二噁烷(20ml)和水(5.0ml)中，100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(1.20g，41％)。

MS(ESI)m/z 488(M+H)⁺

(步驟3)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

將4-[[4-[2-(3，6-二氫-2H-吡喃4-基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(1.20g，2.46mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入Pd/C(10％，500mg)，在氫氣氛下(50psi)、50℃下攪拌24小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，過濾，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(843mg，70％)。

MS(ESI)m/z 490(M+H)⁺

(步驟4)2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-11)

將2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(600mg，1.22mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸，將pH值調(diào)整為4-5，對析出的白色固體進(jìn)行過濾，干燥，用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗滌，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(512mg，88％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ9.07(s，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，4.10-4.07(m，2H)，3.66-3.59(m，2H)，3.25-3.19(m，1H)，2.04-1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z 476(M+H)⁺

實(shí)施例12：M-12的合成

(步驟1)氯甲基苯甲酸酯

將多聚甲醛(4.5g)和氯化鋅(催化劑量)在0℃下混合。用1小時向其中滴加苯甲酰氯(20g，0.14mol)。將反應(yīng)液升溫至室溫后，55℃下攪拌10小時。冷卻后，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(9.7g，40％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)∶δ8.09-8.07(m，2H)，7.63-7.60(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，5.96(s，2H)

(步驟2)碘甲基苯甲酸酯

將氯甲基苯甲酸酯<參照(步驟1)>(10.0g，58.8mmol)溶解于乙腈(70.0ml)中，加入碘化鈉(17.6g，117mmol)，室溫下攪拌24小時。減壓蒸餾除去乙腈，加入二乙醚。對析出的固體進(jìn)行過濾，用二乙醚洗滌，減壓干燥后，用硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1至10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(14.5g，94％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.06-8.04(m，2H)，7.64-7.62(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，6.17(s，2H)

(步驟3)(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯

將鋅(21.6g，332mmol)在210℃下加熱10分鐘后，冷卻至70℃，再次加熱至210℃，攪拌10分鐘，冷卻至室溫。加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)和二溴甲烷(7.72g，41.2mmol)/N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)，90℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，加入氯化三甲基硅烷(900mg，8.30mmol)，室溫下攪拌10分鐘。滴加碘甲基苯甲酸酯<參照(步驟2)>(14.5g，55.3mmol)/N，N-二甲基甲酰胺溶液(60ml)，在35℃下、攪拌90分鐘。使5-溴-2-碘嘧啶(7.90g，28.0mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(3.0g，4.1mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中，用注射器加入上述所得的鋅試劑，在氮?dú)夥障隆?0℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾后，將濾液用水(600ml)稀釋，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1至2∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(7.38g，90％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.79(s，2H)，8.15-8.13(m，2H)，7.63-7.57(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，5.63(s，2H)

(步驟4)(5-溴嘧啶-2-基)甲醇

將(5-溴嘧啶-2-基)甲基苯甲酸酯<參照(步驟3)>(7.30g，25.0mmol)溶解于甲醇(15ml)中，加入1N甲醇鈉/甲醇溶液(50.0ml，0.500mmol)，室溫下進(jìn)行攪拌。脫保護(hù)結(jié)束后，蒸餾除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1至15∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.58g，76％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.80(s，2H)，4.82(d，J＝4.0Hz，2H)，3.39(s，1H)

(步驟5)5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶

將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<參照(步驟4)>(3.72g，19.8mmol)溶解于四氫呋喃(10ml)中，冷卻至0℃后，加入氫化鈉(60％在油中(in oil)，1.19g，29.7mmol)和碘甲烷(4.20g，29.7mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(2.40g，60％)。

(步驟6)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

使5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶<參照(步驟5)>(2.30g，11.3mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(4.20g，11.3mmol)、碳酸鈉(2.40g，22.6mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(415mg，0.57mmol)懸浮于二噁烷(50ml)和水(10ml)中，100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化 合物(2.95g，58％)。

MS(ESI)m/z 450(M+H)⁺

(步驟7)2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-12)

將2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟5)>(700mg，1.56mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸，將pH值調(diào)整為4-5。對析出的白色固體進(jìn)行過濾，干燥，用混合溶劑(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)洗滌，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(617mg，91％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ9.06(s，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，4.68(s，2H)，3.47(s，3H)；MS(ESI)m/z 436(M+H)⁺

實(shí)施例13：M-13的合成

(步驟1)4-甲氧基-2-丁炔酸

將3-甲氧基丙炔(1.00g，14.3mmol)溶解于四氫呋喃(100ml)中，冷卻至-78℃后，滴加2.5M正丁基鋰/己烷溶液(24.4ml，61.0mmol)。-78℃下攪拌1小時后，向反應(yīng)液中加入干冰，緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)液用水稀釋后，加入4N鹽酸，調(diào)整為pH＝5.0。用二氯甲烷(50ml×3)萃取，將有機(jī)層合并，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，以黃色油狀物形式得到標(biāo)題化合物(1.50g，92％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.97(s，1H)，4.27(s，2H)，3.44(s，3H)

(步驟2)2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

對于4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照實(shí)施例10(步驟4)>(6.50g，34.8mmol)和4-碘苯磺酰氯(21.0g，69.5mmol)，采用與實(shí)施例10(步驟5)同樣的方法，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(14.0g，89％)。

MS(ESI)m/z 452(M-1)

(步驟3)2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯

將4-甲氧基-2-丁炔酸<參照(步驟1)>(502mg，4.40mmol)和2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(2.00g，4.40mmol)溶解于二甲基亞砜(25.0ml)和水(3.0ml)中，依次加入L-脯氨酸(102mg，0.880mmol)、硫酸銅(II)五水合物(110mg，0.440mmol)、抗壞血酸鈉(175mg，0.880mmol)、疊氮化鈉(345mg，5.30mmol)、碳酸鉀(731mg，5.30mmol)，65℃下攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(50ml)、氨水(50ml)和水(100ml)后，用乙酸乙酯(60ml×10)萃取，將有機(jī)層合并，用飽和食鹽水(300ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(510mg，26％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.48(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.94-6.88(m，1H)，4.50(s，2H)，3.68(s，3H)，3.31(s，3H)

(步驟4)2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-13)

將2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(500mg，1.14mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(5.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(450mg，93％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.66(s，1H)，8.14-8.08(m，4H)，7.56-7.47(m，2H)，4.64(s，2H)，3.44(s，3H)；MS(ESI)m/z 425(M+H)⁺

實(shí)施例14：M-14的合成

(步驟1)2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶

將5-溴-2-氯-嘧啶(30.0g，0.150mol)溶解于四氫呋喃(300ml)中，加入叔丁氧基鉀(20.1g，0.180mol)和烯丙醇(19.9g，0.170mol)，0℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用二乙醚(300ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(23.3g，70％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.53(s，2H)，6.11-6.02(m，1H)，5.45-5.39(m，1H)，5.30-5.26(m，1H)，4.89-4.87(m，2H)

(步驟2)4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將2-烯丙氧基-5-溴-嘧啶<參照(步驟1)>(7.12g，3.30wmmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(8.19g，22.1mmol)、碳酸鈉(7.03g，66，1mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(2.40g，3.30mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)、水(20ml)中，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)肏PLC(乙腈∶水)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.56g，35％)。

MS(ESI)m/z 462(M+H)⁺

(步驟3)4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸

將4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(3.51g，7.60mmol)溶解于甲醇(30ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(10.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(2.72g，80％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.42-13.40(br，1H)，11.13-11.05(br，1H)，9.04(d，J＝3.3Hz，1H)，8.72(d，J＝3.3Hz，1H)，7.93-7.85(m，4H)，7.67-7.57(m，1H)，6.07-5.95(m，1H)，5.25-5.18(m，2H)，4.58-4.51(m，2H)；MS(ESI)m/z 448(M+H)⁺

實(shí)施例15：M-15的合成

(步驟1)5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶

將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<參照實(shí)施例12(步驟4)>(3.72g，19.8mmol)溶解于四氫呋喃(10.0ml)中，冷卻至0℃后，依次加入氫化鈉(60％wt在礦物油中，1.19g，29.7mmol)和碘化乙烷(4.63mmol，29.7mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(2.58g，60％)。

(步驟2)4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將5-溴-2-(乙氧基甲基)嘧啶<參照(步驟1)>(2.45g，11.3mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(4.20g，11.3mmol)、碳酸鈉(2.40g，22.6mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(415mg，0.57mmol)溶解于二噁烷(50.0ml)、水(10.0ml)中，在氮存在下、100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(2.94g，56％)。

MS(ESI)m/z 464(M+H)⁺

(步驟3)4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸(M-15)

將4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲 酯<參照(步驟2)>(800mg，1.72mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶劑進(jìn)行洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(698mg，90％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.35(br，1H)，11.19(br，1H)，9.25(d，J＝7.6Hz，2H)，8.16-7.96(m，4H)，7.63-7.56(m，1H)，7.31-7.27(m，1H)，4.67(s，2H)，3.63-3.48(m，2H)，1.23-1.15(m，3H)；MS(ESI)m/z 450(M+H)⁺

實(shí)施例16：M-16的合成

(步驟1)4-硝基-2-四氫吡喃-4-基-吡啶

將鋅(19.2g，293mmol)在210℃下加熱10分鐘，冷卻至70℃后，再次加熱至210℃，攪拌10分鐘。冷卻至室溫后，加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)、以及二溴乙烷(6.87g，33.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10.0ml)，90℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，加入氯化三甲基硅烷(800mg，7.30mmol)，室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入4-碘四氫吡喃(10.4g，49.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(60.0ml)，35℃下攪拌90分鐘。將所得鋅衍生物添加到使2-溴-4-硝基-吡啶(5.00g，24.6mmol)和Pd(PPh3)₂Cl₂(2.60g，3.70mmol)懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(80.0ml)中而成的溶液中后，在氮?dú)獯嬖谙隆?0℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，對反應(yīng)溶液進(jìn)行過濾，所得的濾液用水(600ml)稀釋，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(900mg，17％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.85(d，J＝5.6Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，4.15-4.11(m，2H)，3.61-3.54(m，2H)，3.16-3.10(m，1H)，2.00-1.91(m，4H)

(步驟2)2-四氫吡喃-4-基吡啶-4-胺

使4-硝基-2-四氫吡喃-4-基-吡啶<參照(步驟1)>(900mg，4.30mmol)和10％Pd/C(濕，100mg)懸浮于甲醇(5.0ml)中，在氫存在下、室溫下攪拌24小時。對反應(yīng)液進(jìn)行過濾，將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物(700mg，91％)。

¹H NMR(CD₃ OD，300MHz)：δ7.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.49-6.41(m，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.80-2.71(m，1H)，1.84-1.76(m，4H)

(步驟3)4-溴-2-四氫吡喃-4-基-吡啶

將2-四氫吡喃-4-基吡啶-4-胺<參照(步驟2)>(700mg，3.90mmol)溶解于三溴甲烷(30ml)中，加入亞硝酸戊酯(20ml)，在氮?dú)獯嬖谙隆?5℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(350mg，37％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)：δ8.37(d，1H，J＝5.4Hz)，7.36-7.27(m，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.97-2.92(m，1H)，1.92-1.84(m，4H)

(步驟4)2-芐基硫烷基-5-溴-吡啶

將5-溴-2-氯-吡啶(80.0g，645mmol)溶解于四氫呋喃(600ml)中，用20分鐘加入氫化鈉(60％wt在礦物油中，45.0g，1.13mol)，室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入芐硫醇(123g，640mmol)，室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用二乙醚萃取，將萃取液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。 用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(148g，82％)。

(步驟5)5-溴吡啶-2-磺酰氯

使2-芐基硫烷基-5-溴-吡啶<參照(步驟4)>(250g，0.89mol)懸浮于乙酸(2250ml)和水(750ml)中，加入NCS(340g，2.60mol)，室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將萃取液合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(60.4g，26％)。

(步驟6)4-[(5-溴-2-吡啶基)磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將4-氨基-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照實(shí)施例10(步驟4)>(14.1g，75.0mmol)和5-溴吡啶-2-磺酰氯<參照(步驟5)>(29.0g，113mmol)溶解于二氯甲烷(250ml)中，加入吡啶(23ml)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮，加入6N鹽酸調(diào)整為pH＝1.0，對析出的黃色固體進(jìn)行過濾。將所得的固體用水洗滌，干燥，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(21.4g，70％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.30(s，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，3.83(s，3H)；MS(ESI)m/z 407，409(M+H)⁺

(步驟7)[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]-3-吡啶基]硼酸

對于4-[(5-溴-2-吡啶基)磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟 6)>(41g，0.10mol)，通過與實(shí)施例10(步驟6)同樣的兩個步驟，以黑色油狀物形式得到標(biāo)題化合物(30g，81％)。

MS(ESI)m/z 371(M-1)

(步驟8)2，5-二氟-4-[[5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

將4-溴-2-四氫吡喃-4-基-吡啶<參照(步驟3)>(350mg，1.45mmol)、[6-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠-3-吡啶基]硼酸<參照(步驟7)＞(647mg，1.74mmol)、碳酸鈉(462mg，4.83mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(106mg，0.14mmol)溶解于二噁烷(10.0ml)、水(2.0ml)中，在氮存在下、105℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(210mg，29％)。

(步驟9)2，5-二氟-4-[[5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酸(M-16)

將2，5-二氟-4-[[5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟8)＞(210mg，0.43mmol)溶解于甲醇(5.0ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(140mg，69％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ13.32(br s，1H)，11.27(br s，1H)，9.18(s，1H)，8.65(d，J＝3.6Hz，1H)，8.53(dd，J＝6.0，1.2Hz，1H)，8.15(d，J＝6.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.69(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.3，5.1Hz，1H)，3.98-3.96(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.04-2.99(m，1H)，1.87-1.78(m，4H)；MS(ESI)m/z 476(M+H)⁺

實(shí)施例17：M-17的合成

(步驟1)甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯

將(5-溴嘧啶-2-基)甲醇<參照實(shí)施例12(步驟4)＞(3.72g，19.7mmol)溶解于四氫呋喃(10ml)中，0℃下加入三乙胺(3.0g，30mmol)和甲磺酰氯(3.38g，29.6mmol)，室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(4.54g，86％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.83(s，2H)，5.39(s，2H)，3.20(s，3H)

(步驟2)N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]丙烷-2-胺

將甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯((5-bromopyrimidine-2-yl)methyl methanesulfonate)<參照(步驟1)>(200mg，0.750mmol)溶解于乙醇(10ml)中，加入異丙胺(88.5mg，1.50mmol)和三乙胺(151mg，1.50mmol)，80℃下攪拌1小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(144mg，84％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.77(s，2H)，4.08(s，2H)，2.89-2.83(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，6H)

(步驟3)2，5-二氟-4-[[4-[2-[(異丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯

將N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]丙烷-2-胺<參照(步驟2)>(0.260g，1.13mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(0.420g，1.13mmol)、碳酸鈉(0.24g，2.2mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(41.5mg，0.057mmol)溶解于二噁烷(5.0ml)、水(1.0ml)中，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶4)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(0.32g，59％)。

MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺

(步驟4)2，5-二氟-4-[[4-[2-[(異丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-17)

將2，5-二氟-4-[[4-[2-[(異丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(476mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(3.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)的混合溶劑進(jìn)行洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(406mg，88％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ9.06(s，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.56(m，2H)，4.44(s，2H)，3.48-3.45(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)⁺

實(shí)施例18：M-18的合成

(步驟1)5-溴-2-乙烯基-嘧啶

將5-溴-2-碘-嘧啶(28.4g，0.100mol)和Pd(PPh3)4(1.73g，1.50mmol)溶解于四氫呋喃(350ml)中，加入1.5M乙烯基溴化鎂(vinylmagnesium bromide)/四氫呋喃溶液(75.0ml，0.110mol)，室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)液用水(200ml)稀釋，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。

MS(ESI)m/z 185，187(M+H)⁺

(步驟2)2-(5-溴嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-乙胺

將5-溴-2-乙烯基-嘧啶<參照(步驟1)>溶解于甲醇(50ml)中，加入二甲胺(40％水溶液，19.0ml，0.250mol)，室溫下攪拌90分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(6.90g，30％，兩個步驟)。

¹H NMR(CD₃ OD，300MHz)：δ8.82(s，2H)，3.33-3.32(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)，2.30(s，6H)

(步驟3)4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將2-(5-溴嘧啶-2-基)-N，N-二甲基-乙胺<參照(步驟2)>(5.20g，22.6mmol)、2，5-二氟-4-[[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照實(shí)施例10(步驟6)>(10.2g，22.6mmol)、碳酸鈉(3.60g， 33.9mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(830mg，1.14mmol)溶解于二噁烷(60ml)、水(20ml)中，在氮存在下、100℃下攪拌8小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1至10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(5.90g，55％)。

MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺

(步驟4)4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸(M-18)

將4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(5.90g，12.4mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(30ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝5.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(4.6g，81％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)：δ9.11(s，2H)，7.86(s，4H)，7.30-7.23(m，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.55-3.51(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，2.81(s，6H)；MS(ESI)m/z 463(M+H)⁺

實(shí)施例19：M-19的合成

(步驟1)5-溴-2-(異丙氧基甲基)嘧啶

向氫化鈉(60％wt在礦物油中，225mg，5.60mmol)中加入異丙醇(10ml)，60℃下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，加入甲磺酸(5-溴嘧啶-2-基)甲酯<參照實(shí)施例17(步驟1)>(1.0g，3.7mmol)的異丙醇溶液(15ml)，0℃下攪拌3小時。將反應(yīng)液用水(50ml)稀釋，用二乙醚(50ml×3)萃取，將萃取液合并， 用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(657mg，76％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.80(s，2H)，4.71(s，2H)，3.82-3.79(m，1H)，1.28-1.27(d，J＝6.0Hz，6H)

(步驟2)2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

將5-溴-2-(異丙氧基甲基)嘧啶<參照(步驟1)>(508mg，2.20mmol)、[4-[(2，5-二氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺酰基]苯基]硼酸<參照實(shí)施例10(步驟6)>(820mg，2.20mmol)、碳酸鈉(700mg，6.60mmol)、以及Pd(dppf)Cl₂(48mg，0.066mmol)溶解于二噁烷(20ml)、水(7.0ml)中，在氮存在下、105℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)枚颐?20ml)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.50g)。

MS(ESI)m/z 478(M+H)⁺

(步驟3)2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-19)

將2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(1.50g)溶解于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(6.0ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用乙腈洗滌，干燥，以黃色固體形式得到標(biāo)題化合物(763mg，75％兩個步驟)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.41(br，1H)，11.15(br，1H)，9.19(s，2H)，8.07-7.97(m，4H)，7.62(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.81-3.75(m，1H)，1.24(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z464(M+H)⁺

實(shí)施例20：M-20的合成

(步驟1)2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶

將5-溴-2-氯-嘧啶(29.9g，0.150mol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中，加入氮雜環(huán)丁烷(11.4g，0.200mol)和碳酸鉀(42.5g，0.310mol)，50℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用二乙醚(300ml×3)萃取，將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(30g，93％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.26(s，2H)，4.12(t，J＝7.4Hz，4H)，2.40-2.33(m，2H)

(步驟2)4-[[4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

對于2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-溴-嘧啶<參照(步驟1)>(10.7g，50.4mmol)，采用與實(shí)施例10(步驟7)同樣的方法，得到標(biāo)題化合物(15.0g，64％)。

MS(ESI)m/z 461(M+H)⁺

(步驟3)4-[[4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酸(M-20)

將4-[[4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(15.0g，32.6mmol)溶解于甲醇(180ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(60ml)，室溫下攪拌2小時。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用混合溶劑(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(10.0g，69％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.43-13.40(br，1H)，11.13-11.05(br，1H)，8.78(d，J＝10.0Hz，2H)，7.98-7.88(m，4H)，7.62(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝12.0，6.4Hz，1H)，4.12(t，J＝7.2Hz，4H)，2.52-2.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 447(M+H)⁺

實(shí)施例21：M-21的合成

(步驟1)2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯

將2-丁炔酸(3.70g，44.0mmol)和2，5-二氟-4-[(5-碘-2-吡啶基)磺?；被鵠苯甲酸甲酯<與實(shí)施例16(步驟6)同樣的方法進(jìn)行合成>(20.0g，44.0mmol)溶解于二甲基亞砜(250ml)和水(30ml)中，依次加入L-脯氨酸(1.00g，8.80mmol)、硫酸銅(II)五水合物(1.10g，4.40mmol)、抗壞血酸鈉(1.70g，8.80mmol)、疊氮化鈉(4.29g，66.0mmol)、碳酸鉀(7.30g，53.0mmol)，65℃下攪拌12小時。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(500ml)、氨水(500ml)和水(1000ml)后，用乙酸乙酯(600ml×15)萃取，將有機(jī)層合并，用飽和食鹽水(3000ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)弥苽銱PLC(HPLC分取)進(jìn)行純化，得到標(biāo) 題化合物(4.70g，26％)。

¹H NMR(CD₃ OD，300MHz)：δ9.11(s，1H)，8.43-8.42(m，2H)，8.22-8.19(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，3.83(s，3H)，2.43(s，3H)

(步驟2)2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酸(M-21)

將2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<參照(步驟1)>(4.50g，11.0mmol)溶解于甲醇(60ml)，加入2N氫氧化鋰水溶液(15ml)，室溫下攪拌30分鐘。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，用飽和食鹽水洗滌，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(3.90g，90％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ9.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58-8.47(d，J＝9.2，2.8Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.66-7.58(m，2H)，2.44(s，3H)；MS(ESI)m/z 396(M+H)⁺

實(shí)施例22：M-22的合成

(步驟1)呋喃-2-磺酰氯

將呋喃(3.67g，53.9mmol)溶解于二乙醚(50ml)中，冷卻至0℃后，緩慢滴加叔丁基鋰/己烷溶液(1.3mol/l，50ml)，攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入二氧化硫，再攪拌15分鐘。接著，加入N-氯琥珀酰亞胺(8.65g，64.8mmol)，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取后，將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后，殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)進(jìn)行純化，以黃色油狀物形式得到標(biāo)題 化合物(3.2g，36％)。

(步驟2)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯

將4-氨基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(1.40g，7.48mmol)<參照實(shí)施例10(步驟4)>溶解于二氯甲烷(60ml)中，加入呋喃-2-磺酰氯<參照(步驟1)>(3.00g，18.0mmol)和吡啶(10ml)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)進(jìn)行純化，以灰色固體形式得到標(biāo)題化合物(800mg，34％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.02(s，1H)，7.71-6.66(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，3.82(s，3H)；MS(ESI)m/z 318(M+H)⁺

(步驟3)2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺?；?氨基]苯甲酸(M-22)

將2，5-二氟-4-[(2-呋喃基磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(800mg，2.52mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入6N氫氧化鈉水溶液(10.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物(600mg，79％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ7.74(dd，J＝2.4，1.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，7.38(dd，J＝15.6，8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H)；MS(ESI)m/z 304(M+H)⁺

實(shí)施例23：M-23的合成

(步驟1)4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯

將4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(10.0g，47.8mmol)溶解于甲醇(80ml)中，冷卻至0℃后，滴加亞硫酰氯(15ml)，65℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至2∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(9.28g，87％)。

NMR(CDCl₃，400MHz)：δ4.38(br s，2H)，3.92(s，3H).

(步驟2)4-[(4-溴苯基)磺?；被鵠-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯

將4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟1)>(4.60g，20.6mmol)溶解于四氫呋喃(50ml)，加入氫化鈉(60％在油中，1.64g，41.0mmol)，在氮?dú)獯嬖谙?、室溫下攪?0分鐘。向反應(yīng)液中加入4-溴苯磺酰氯(5.70g，22.3mmol)，60℃下攪拌2小時。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(6.29g，69％)。

H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ7.75(d，J＝7.8Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，3.90(s，3H)

(步驟3)4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯

將4-[(4-溴苯基)磺酰基氨基]-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟 2)>(587mg，1.33mmol)和2-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)嘧啶(311mg，1.33mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)和水(4.0ml)中，加入碳酸鈉(421mg，3.98mmol)、Pd(dppf)Cl₂(194mg，0.266mmol)，在氮?dú)獯嬖谙隆?00℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(541mg，87％)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ8.91(s，2H)，8.03(d，J＝7.8Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz.2H)，3.98(s，3H)，3.08(q，J＝8.0Hz，2H)，1.42(t，J＝8.0Hz，3H)

(步驟4)4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(M-23)

將4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟3)>(541mg，1.15mmol)溶解于甲醇(5.0ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(1.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(260mg，49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ9.31(s，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，3.04(q，J＝8.0Hz，2H)，1.38(t，J＝8.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 456(M+H)⁺

實(shí)施例24：M-24的合成

(步驟1)4-[(4-溴-2-甲基-苯基)磺?；被鵠-2-氟-苯甲酸甲酯

將4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(2.00g，12.0mmol)和4-溴-2-甲基-苯磺酰氯(4.70g，17.0mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入吡啶(10ml)，室溫下攪拌12 小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(3.28g，69％)。

MS(ESI)m/z 402，404(M+H)⁺

(步驟2)2-氟-4-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯

將4-[(4-溴-2-甲基-苯基)磺?；被鵠-2-氟-苯甲酸甲酯<參照(步驟1)>(2.30g，5.70mmol)和雙(頻哪醇合)二硼烷(1.70g，6.90mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(22mg，0.030mmol)和乙酸鉀(1.70g，17.0mmol)，在氮?dú)獯嬖谙隆?5℃下攪拌12小時。冷卻至室溫后，對反應(yīng)液進(jìn)行過濾，濾液用二氯甲烷(30ml×4)萃取。將萃取液合并減壓濃縮，對所得的殘?jiān)盟♂屗龀龅墓腆w進(jìn)行過濾，用混合溶劑(石油醚∶二氯甲烷＝5∶2)洗滌，干燥，以茶色固體形式得到標(biāo)題化合物(1.90g，74％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(t，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.68(m，1H)，6.97(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.60(s，3H)，1.28(s，12H)

(步驟3)[4-[(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠-3-甲基-苯基]硼酸

將2-氟-4-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸甲酯<參照(步驟2)>(1.50g，3.30mmol)溶解于丙酮(15ml)中，加入高碘酸鈉(1.40g，6.60mmol)、乙酸銨(500mg，6.60mmol)、以及水(6.0ml)， 室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用水稀釋，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)没旌先軇?石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10)洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(1.00g，82％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ8.70(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，3.80(s，3H)，2.64(s，3H)

(步驟4)2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯

將[4-[(3-氟-4-甲氧基羰基-苯基)氨磺?；鵠-3-甲基-苯基]硼酸<參照(步驟3)>(800mg，2.18mmol)和2-溴吡啶(680mg，4.35mmol)溶解于二噁烷(20ml)、水(5.0ml)中，加入碳酸鈉(530mg，5.00mmol)、Pd(dppf)Cl₂(162mg，0.200mmol)，在氮存在下、110℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(530mg，61％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12-8.03(m，3H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.02-6.91(m，2H)，3.76(s，3H)，2.69(s，3H)

(步驟5)2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-24)

將2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸甲酯<參照(步驟4)>(630mg，1.57mmol)溶解于甲醇(10ml)中，加入6N氫氧化鈉水溶液(5.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。用TLC確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸調(diào)整為pH＝4.0。對析出的固體進(jìn)行過濾，干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(560mg，92％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-7.96(m，4H)，7.81(t，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，6.99-6.94(m，2H)，2.77(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M-1)

實(shí)施例25：M-25的合成

(步驟1)4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺?；?苯甲酸

將4-(氯磺酰基)苯甲酸(25.0g，113mmol)和4-氨基-2，6-二氟苯甲酸甲酯(19.0g，101mmol)溶解于二氯甲烷(500ml)中，加入吡啶(25.0ml，285mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮，所得的殘?jiān)盟♂尯?，加?N鹽酸水調(diào)整為pH＝1.0，對析出的固體進(jìn)行過濾，用水洗滌。使所得的固體再次懸浮于水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。所得的水層中加入6N鹽酸水，調(diào)整為pH＝6.0，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑除去，得到標(biāo)題化合物(15.0g，36％)。

¹H NMR(d-DMSO，400MHz)：δ11.50(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝10.4Hz，2H)，3.87(s，3H)；MS(ESI)m/z372(M+H)⁺

(步驟2)4-[({4-[(環(huán)丙基氨基)羰基]苯基}磺酰基)氨基]-2，6-二氟苯甲酸(M-25)

將4-({[3，5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯基]氨基}磺?；?苯甲酸<參照(步驟1)>(1.5g，4.0mmol)溶解于亞硫酰氯(40ml)中，75℃下攪拌4小時。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫后，減壓濃縮。將所得的殘?jiān)芙庥诙燃淄?30ml)、環(huán)丙胺 (680mg，12.0mmol)中，室溫下攪拌30分鐘。

減壓除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)進(jìn)行純化。將所得化合物的一部分(740mg，1.8mmol)溶解于甲醇(15ml)中，加入3N氫氧化鈉水溶液(5.0ml)，室溫下攪拌30分鐘。加入6N鹽酸水調(diào)整為pH＝4.0，對析出的固體進(jìn)行過濾后，減壓干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物(670mg，兩個步驟51％)。

¹H NMR(d-DMSO，400MHz)：δ7.79-7.72(m，4H)，6.62(d，J＝10Hz，2H)，2.67-2.65(m，1H)，0.63-0.59(m，2H)，0.45-0.43(m，2H)；MS(ESI)m/z397(M+H)⁺

以下的化合物組(實(shí)施例26～實(shí)施例47)通過對M-1～M-25及其類似化合物中各自所對應(yīng)的中間體采用與實(shí)施例28(步驟1)和(步驟2)同樣的方法進(jìn)行合成。

實(shí)施例26：A-1的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(4-哌啶基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-1)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.16(s，2H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07-7.94(m，4H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.89(td，J＝8.2，4.9Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.42-2.99(m，8H)，2.20-2.12 (m，2H)，2.05-1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 798.26(M+H)⁺

實(shí)施例27：A-2和B-2的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-2)

使3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸甲酯(M-9的甲酯)<采用與實(shí)施例9同樣的方法進(jìn)行合成>(67.0mg，0.190mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-11)<參照實(shí)施例11(步驟4)>(75.0mg，0.160mmol)懸浮于二氯甲烷(2.0ml)中，加入HATU(91.0mg，0.240mmol)和二異丙基乙胺(0.167ml，0.960mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)、水(1.0ml)，60℃下攪拌2小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(30.7mg，21％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.13(s，2H)，9.00(s，1H)，8.73(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.98-7.93(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.88(td，J＝8.2，5.0Hz，1H)，3.95(ddd，J＝11.3，4.4，2.1Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.48(td，J＝11.6，2.5Hz，2H)，3.42-3.23(m，2H)，3.13(tt，J＝11.2，4.2Hz，1H)，1.97-1.75(m，4H)；MS(ESI)m/z 799.51(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-2)

使3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-2-基]-L-丙氨酸環(huán)己酯(M-9)<參照實(shí)施例9(步驟4)>(107mg，0.250mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-11)<參照實(shí)施例11(步驟4)>(100mg，0.210mmol)懸浮于二氯甲烷(3.0ml)中，加入HATU(120mg，0.320mmol)和二異丙基乙胺(0.219ml，1.26mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(48.7mg，21％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.14(s，2H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.99-7.94(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.91(td，J＝7.6，5.9Hz，1H)，4.68(tt，J＝8.2，3.7Hz，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.61(s，3H)，3.38-3.25(m，2H)，3.19-3.07(m，1H)，1.97-1.77(m，4H)，1.75-1.52(m，4H)，1.50-1.17(m，7H).；MS(ESI)m/z881.56(M+H)⁺

實(shí)施例28：A-3和B-3的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-3)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.18(s，2H)，9.00(s，1H)，8.73(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.93-4.84(m，1H)，4.63(s，2H)，3.61(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38-3.23(m，2H)；MS(ESI)m/z 759.46(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-3)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.18(s，2H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.63(s，3H)，3.61(s，3H)，3.40(s， 3H)，3.38-3.25(m，2H)，1.77-1.51(m，4H)，1.46-1.18(m，6H)；MS(ESI)m/z841.55(M+H)⁺

實(shí)施例29：A-4和B-4的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-4)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.97(s，1H)，9.00(d，J＝0.8Hz，1H)，8.93(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.20-8.11(m，2H)，8.05-8.00(m，2H)，7.90(dd，J＝4.9，0.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.94-4.85(m，1H)，4.54(s，2H)，3.61(s，3H)，3.43-3.23(m，5H).；MS(ESI)m/z 748.46(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[4-(甲氧基甲基)三唑-1-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-4)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.00(s，1H)，8.93(s，1H)，8.86(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21-8.12(m，2H)，8.07-7.99(m，2H)，7.90(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.74-4.63(m，1H)，4.55(s，2H)，3.61(s，3H)，3.38-3.28(m，5H)，1.79-1.52(m，4H)，1.50-1.08(m，6H)；MS(ESI)m/z 830.63(M+H)⁺

實(shí)施例30：A-5和B-5的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-5)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.91-10.88(m，1H)，9.05(d，J＝3.3Hz，1H)，9.00(d，J＝0.7Hz，1H)，8.78-8.72(m，2H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.51-8.47(m，1H)，7.93-7.84(m，5H)，7.79-7.74(m，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，6.07-5.95(m，1H)，5.27-5.19(m，2H)，4.93-4.86(m，1H)，4.58-4.53(m，2H)，3.62(s，3H)，3.42-3.26(m，2H).；MS(ESI)m/z 771.58(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代-嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-5)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.90(s，1H)，9.04(d，J＝3.4Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.72(d，J＝3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94-7.83(m，5H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，6.07-5.94(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，4.96-4.87(m，1H)，4.73-4.63(m，1H)，4.57-4.50(m，2H)，3.61(s，3H)，3.33-3.28(m，2H)，1.76-1.52(m，4H)，1.46-1.17(m，6H)；MS(ESI)m/z 853.63(M+H)⁺

實(shí)施例31：A-6和B-6的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-6)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.17(s，2H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.9，3.8Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.6，1.1Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.90(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.76 (ddd，J＝9.0，3.3，1.9Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，4.89(td，J＝8.2，4.9Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.66-3.55(m，5H)，3.43-3.25(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H).；MS(ESI)m/z773.58(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(乙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-6)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.18(s，2H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.91(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.98-4.87(m，1H)，4.66(s，3H)，3.65-3.57(m，5H)，3.39-3.24(m，2H)，1.80-1.52(m，4H)，1.50-1.21(m，6H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 855.67(M+H)⁺

實(shí)施例32：A-7和B-7的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-[(異丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-7)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.03(s，1H)，9.32(s，2H)，9.14(s，2H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.8，4.0Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.13-8.08(m，2H)，8.02-7.99(m，2H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.89(td，J＝8.1，5.1Hz，1H)，4.54(t，J＝6.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.47(dq，J＝11.6，5.8，5.4Hz，1H)，3.40-3.24(m，2H)，1.32(d，J＝6.5Hz，6H)；MS(ESI)m/z 786.74(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-[(異丙基氨基)甲基]嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-7)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.04(s，1H)，9.32(s，2H)，9.12(d，J＝6.9Hz，2H)，9.00(d，J＝0.7Hz，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.5Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.14-8.07(m，2H)，8.03-7.99(m，2H)，7.91(dd，J＝5.0，0.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49-7.44(m， 1H)，7.40(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.72-4.63(m，1H)，4.57-4.51(m，2H)，3.61(s，3H)，3.53-3.42(m，1H)，3.38-3.24(m，2H)，1.75-1.52(m，4H)，1.46-1.21(m，12H)；MS(ESI)m/z868.71(M+H)⁺

實(shí)施例33：A-8和B-8的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-8)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.44(s，1H)，9.18(s，2H)，9.00(s，1H)，8.74(dd，J＝7.8，3.9Hz，1H)，8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.90(dd，J＝4.9，0.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.92-4.86(m，1H)，3.61(s，5H)，3.40(dd，J＝8.2，6.9Hz，2H)，3.38-3.24(m，2H)，2.88(d，J＝4.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 786.75(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(2-二甲基氨基乙基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-8)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.01(s，1H)，9.31(s，1H)，9.18(s，2H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.91(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.98-4.86(m，1H)，4.73-4.64(m，1H)，3.65-3.57(m，5H)，3.47-3.25(m，4H)，2.88(d，J＝4.9Hz，6H)，1.76-1.52(m，4H)，1.48-1.16(m，6H)；MS(ESI)m/z 868.71(M+H)⁺

實(shí)施例34：A-9和B-9的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-9)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.15(s，1H)，9.25(d，J＝2.2Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.2，3.9Hz，2H)，8.63-8.55(m，2H)，8.48(d，J＝2.4 Hz，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07-7.87(m，3H)，7.78-7.74(m，1H)，7.52-7.37(m，3H)，4.95-4.86(m，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.61(s，3H)，3.51-3.42(m，2H)，3.42-3.26(m，2H)，3.17-3.08(m，1H)，1.95-1.80(m，4H)；MS(ESI)m/z 799.70(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(2-四氫吡喃-4-基-4-吡啶基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-9)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.15(s，1H)，9.24(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.87(dd，J＝7.6，3.5Hz，1H)，8.74(d，J＝5.4Hz，1H)，8.63-8.55(m，2H)，8.47(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.89(ddd，J＝7.1，5.2，1.2Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.51-7.37(m，3H)，4.93(td，J＝7.6，5.9Hz，1H)，4.68(td，J＝8.2，3.9Hz，1H)，3.98(ddd，J＝11.4，4.2，2.0Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.46(td，J＝11.4，2.8Hz，2H)，3.40-3.26(m，2H)，3.16-3.05(m，1H)，1.97-1.78(m，4H)，1.76-1.53(m，4H)，1.33(dddt，J＝34.0，24.1，17.5，9.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z 881.71(M+H)⁺

實(shí)施例35：A-10和B-10的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-10)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.17(s，2H)，9.00(d，J＝0.8Hz，1H)，8.74(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.91(dd，J＝4.9，0.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.90(td，J＝8.3，4.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.83-3.72(m，1H)，3.61(s，3H)，3.43-3.25(m，2H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 787.62(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸環(huán)己酯(B-10)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.17(s，2H)，9.00(s，1H)，8.86(dd，J＝7.6，3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，7.91(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)， 7.29(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，4.97-4.88(m，1H)，4.72-4.62(m，3H)，3.77(hept，J＝6.1Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.39-3.25(m，2H)，1.76-1.53(m，4H)，1.48-1.19(m，6H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 869.67(M+H)⁺

實(shí)施例36：A-11的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-[2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-11)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.86(s，1H)，8.75(s，2H)，8.52(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，7.87(s，4H)，7.30-7.20(m，4H)，7.10-7.05(m，2H)，4.60(ddd，J＝9.9，7.9，4.7Hz，1H)，4.14-4.06(m，4H)，3.38(s，3H)，3.20(s，4H)，3.00(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)m/z 746.66(M+H)⁺

實(shí)施例37：A-12的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[5-(4-甲基三唑-1-基)-2-吡啶基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-12)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，9.28(dd，J＝2.5，0.7Hz， 1H)，8.75(d，J＝0.9Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝11.1，6.3Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.11-7.05(m，2H)，4.62(ddd，J＝9.9，7.9，4.7Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.20(s，4H)，3.01(dd，J＝13.9，9.8Hz，1H)，2.36(d，J＝0.9Hz，3H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)m/z 695.56(M+H)⁺

實(shí)施例38：A-13的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-(2-呋喃基磺?；被?苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-13)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.10(s，1H)，8.61(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，6.68(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.62(ddd，J＝9.9，7.9，4.7Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.21(s，4H)，3.02(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)m/z 603.49(M+H)⁺

實(shí)施例39：A-14的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-[1-甲基-6-(甲基氨基甲基)-2，4-二氧代-喹唑啉-3-基]苯基]丙酸(A-14)

MS(ESI)m/z 800.99(M+H)⁺

實(shí)施例40：A-15的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-15)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.96(s，1H)，9.17(s，2H)，8.54(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，2H)，7.30-7.22(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，4.68-4.57(m，3H)，3.78(hept，J＝6.1Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.20(s，4H)，3.00(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z763.58(M+H)⁺

實(shí)施例41：A-16的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(6-甲氧基-1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-16)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.16(s，2H)，8.73(dd，J＝ 7.9，3.8Hz，1H)，8.56(d，J＝0.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，4.88(td，J＝8.2，5.0Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.93(s，3H)，3.76(dq，J＝12.1，6.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.40-3.24(m，2H)，1.15(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 817.59(M+H)⁺

實(shí)施例42：A-17的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(3-甲基-2，6-二氧代-嘧啶-1-基)苯基]丙酸(A-17)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.96(s，1H)，9.17(s，2H)，8.59(dd，J＝7.8，2.6Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.23(m，4H)，7.12-7.06(m，2H)，5.73(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.63-4.55(m，1H)，3.83-3.72(m，1H)，3.29(s，3H)，3.19(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z735.50(M+H)⁺

實(shí)施例43：A-18的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸(A-18)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.28(s，1H)，9.19(s，1H)，9.16(s，2H)，8.73(dd，J＝7.9，3.7Hz，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.73(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝10.4，6.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.93-4.85(m，1H)，4.65(s，2H)，3.77(hept，J＝6.1Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.41-3.23(m，2H)，1.15(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 788.63(M+H)⁺

實(shí)施例44：A-19的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-[3-甲基-2，6-二氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1-基]苯基]丙酸(A-19)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.96(s，1H)，9.17(s，2H)，8.59(dd，J＝7.9，2.5Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.99-7.94(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.48(s，1H)，4.68-4.56(m，3H)，3.78(hept，J＝6.1Hz，1H)，3.38-3.35(m，3H)，3.21(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，3.04(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 803.62 (M+H)⁺

實(shí)施例45：A-20的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，3，5，6-四氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-20)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.83(s，1H)，9.33(d，J＝8.1Hz，1H)，9.14(s，2H)，8.08-8.02(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11-7.06(m，2H)，4.73-4.65(m，1H)，3.38(s，3H)，3.25-3.18(m，4H)，3.00-2.91(m，3H)，2.06(s，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 755.50(M+H)⁺

實(shí)施例46：A-21的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2-氟-4-[[2-甲基-4-(2-吡啶基)苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-21)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.12(s，1H)，8.72-8.68(m，1H)，8.28(dd，J＝7.9，3.1Hz，1H)，8.12-8.03(m，4H)，7.95(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.96(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.89(dd，J＝12.4，2.1Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，3.38(s，3H)，3.22-3.12(m，4H)，2.98(dd，J＝13.9，9.8Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)m/z686.62(M+H)⁺

實(shí)施例47：A-22的合成

(步驟1)(2S)-2-[[4-[[4-(環(huán)丙基氨甲酰基)苯基]磺?；被鵠-2，6-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-22)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.13(s，1H)，8.97(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(d，J＝4.3Hz，1H)，7.97-7.89(m，4H)，7.27-7.23(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，4.57(ddd，J＝10.1，8.0，4.6Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.21(s，3H)，3.14(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，2.97-2.79(m，2H)，2.08(s，3H)，0.72-0.66(m，2H)，0.58-0.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 696.58(M+H)⁺

以下的化合物組(實(shí)施例48～實(shí)施例79)通過對M-1～M-25及其類似化合物中各自所對應(yīng)的中間體采用與實(shí)施例51(步驟1)、(步驟2)、實(shí)施例52(步驟1)同樣的方法進(jìn)行合成。

實(shí)施例48：C-1的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸四氫吡喃-4-基酯(C-1)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.14(s，2H)，8.97(s，1H)，8.81(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07-8.01(m，2H)，8.01-7.94(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.25(m，4H)，7.24-7.19(m，2H)，4.94-4.84(m，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.59(s，3H)，3.53-3.44(m，4H)，3.22-3.07(m，3H)，1.95-1.71(m，6H)，1.57-1.39(m，2H)；MS(ESI)m/z 882.68(M+H)⁺

實(shí)施例49：C-2的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸四氫吡喃-4-基甲酯(C-2)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.01-10.91(m，1H)，9.14(s，2H)，8.97(s，1H)，8.80(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07-7.94(m，4H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，4.74-4.57(m，1H)，4.00-3.89(m，4H)，3.83-3.75(m，2H)，3.59(s， 3H)，3.54-3.39(m，2H)，3.33-3.05(m，5H)，2.01-1.72(m，5H)，1.56-1.44(m，2H)，1.30-1.10(m，2H)；MS(ESI)m/z 896.68(M+H)⁺

實(shí)施例50：C-3的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氫吡喃-4-基酯(C-3)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.88(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(ddd，J＝10.8，6.3，3.9Hz，2H)，4.97-4.84(m，1H)，4.76-4.66(m，1H)，3.99-3.90(m，2H)，3.79-3.66(m，2H)，3.59(s，3H)，3.54-3.42(m，4H)，3.26(dd，J＝14.1，5.8Hz，1H)，3.19-3.07(m，2H)，1.96-1.72(m，6H)，1.58-1.39(m，2H)；MS(ESI)m/z 883.72(M+H)⁺

實(shí)施例51：A-23的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯

使3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸環(huán)己酯(M-1)<參照實(shí)施例1>(127mg，0.280mmol)、以及2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-11)<參照實(shí)施例11>(100mg，0.230mmol)懸浮于二氯甲烷(4.0ml)中，加入HATU(131mg，0.350mmol)和二異丙基乙胺(0.160ml，0.920mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(130mg，53％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49-8.43(m，1H)，8.10-8.01(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.95-7.85(m，2H)，7.40(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，4.76-4.64(m，2H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，1.78-1.58(m，4H)，1.50-1.19(m，6H)；MS(ESI)m/z 841.59(M+H)⁺

(步驟2)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸

向(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己酯<參照(步驟1)>(70.0mg，65.0mmol)中加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)和水(2.0ml)，60℃下攪拌4小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(42.3mg，66％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.01(m，2H)，8.01-7.93(m，2H)，7.93-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.23(m，2H)，4.74-4.64(m，1H)，4.62(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.29(dd，J＝14.0，4.6Hz，1H)，3.09(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z 759.5(M+H)⁺

實(shí)施例52：C-4的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氫吡喃-4-基酯(C-4)

向(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸<參照(步驟2)>(100mg，101mmol)中加入4N鹽酸/二噁烷溶液(3.0ml)和四氫-4-吡喃醇(ピラノ一ル)(1.0ml)，60℃下攪拌12小時。將反應(yīng)液減壓濃縮后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(39.6mg，37％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.91-8.86(m，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.24(m，2H)，4.96-4.86(m，1H)，4.76-4.67(m，1H)，4.63(s，2H)，3.80-3.67(m，2H)，3.59(s，3H)，3.49-3.44(m，2H)，3.40(s，3H)，3.26(dd，J＝14.1，5.8Hz，1H)，3.14(dd，1H)，1.88-1.72(m，2H)，1.59-1.40(m，2H)；MS(ESI)m/z 843.59(M+H)⁺

實(shí)施例53：C-5的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸四氧吡喃-4-基甲酯(C-5)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.87(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，4.79-4.70(m，1H)，4.63(s，2H)，3.99-3.89(m，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.30-3.20(m，3H)，3.13(dd，J＝14.1，9.9Hz，1H)，1.89-1.74(m，1H)，1.56-1.47(m，2H)，1.29-1.12(m，2H)；MS(ESI)m/z 857.75(M+H)⁺

實(shí)施例54：C-6的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)己基甲酯(C-6)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.87-8.83(m，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.23(m，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.63(s，2H)，3.96-3.84(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s， 3H)，3.28(dd，J＝14.1，5.0Hz，1H)，3.22-3.06(m，1H)，1.68-1.54(m，5H)，1.22-0.87(m，6H)；MS(ESI)m/z 855.67(M+H)⁺

實(shí)施例55：C-7的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸異丙酯(C-7)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(d，J＝0.8Hz，1H)，8.83(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.95-7.87(m，2H)，7.40(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.34-7.22(m，2H)，4.91(hept，J＝6.3Hz，1H)，4.72-4.59(m，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.28-3.06(m，2H)，1.16(dd，J＝18.9，6.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z 801.63(M+H)⁺

實(shí)施例56：C-8的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-乙基丁酯(C-8)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，4.79-4.71(m，1H)，4.63(s，2H)，4.01(d，J＝5.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.28(dd，J＝14.2，4.9Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，10.3Hz，1H)，1.46(hept，J＝6.2Hz，1H)，1.32-1.23(m，4H)，0.81(t，J＝7.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 843.71(M+H)⁺

實(shí)施例57：C-9的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-金剛烷基酯(C-9)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.99-7.96(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，4.86(d，J＝3.2Hz， 1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.30(dd，J＝14.1，5.1Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，1.99-1.40(m，14H)；MS(ESI)m/z 893.72(M+H)⁺

實(shí)施例58：C-10的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；被鵠-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(1-甲基-4-哌啶基)酯(C-10)

MS(ESI)m/z 856.67(M+H)⁺

實(shí)施例59：C-11的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(C-11)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.85(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-8.04(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.88(d，J ＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.21(m，2H)，4.78-4.66(m，2H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(dd，J＝14.1，5.3Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.1，10.2Hz，1H)，1.62-1.41(m，4H)，0.86-0.76(m，6H)；MS(ESI)m/z829.63(M+H)⁺

實(shí)施例60：C-12的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二甲基環(huán)己基)酯(C-12)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.83(dd，J＝7.6，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，4.74-4.66(m，2H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.25(dd，J＝14.1，5.4Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.1，9.8Hz，1H)，1.73-1.11(m，8H)，0.85(d，J＝15.3Hz，6H)；MS(ESI)m/z 869.71(M+H)⁺

實(shí)施例61：C-13的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-丙基丁酯(C-13)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝4.9，0.7Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.25(ddd，J＝17.9，10.5，6.2Hz，2H)，4.86(p，J＝6.3Hz，1H)，4.77-4.68(m，1H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(dd，J＝14.2，5.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，1.52-1.42(m，4H)，1.35-1.17(m，4H)，0.87-0.81(m，6H)；MS(ESI)m/z857.71(M+H)⁺

實(shí)施例62：C-14的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(4，4-二氟環(huán)己基)酯(C-14)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.90(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.89(dd，J ＝5.0，0.7Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.32-7.25(m，2H)，4.96-4.88(m，1H)，4.77-4.69(m，1H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.1，9.7Hz，1H)，2.05-1.63(m，8H)；MS(ESI)m/z877.72(M+H)⁺

實(shí)施例63：C-15的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(C-15)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.42-7.39(m，1H)，7.33-7.25(m，2H)，4.75-4.68(m，1H)，4.63(s，2H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.25(dd，J＝14.0，5.6Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z 787.63(M+H)⁺

實(shí)施例64：C-16的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)戊酯(C-16)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(s，1H)，8.83(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，5.14-5.07(m，1H)，4.72-4.59(m，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.2，9.7Hz，1H)，1.86-1.46(m，8H)；MS(ESI)m/z 827.71(M+H)⁺

實(shí)施例65：C-17的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸己酯(C-17)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.93-7.86(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，4.76-4.69(m，1H)，4.63(s，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(dd，J＝14.1，5.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，10.1 Hz，1H)，1.58-1.48(m，2H)，1.32-1.18(m，6H)，0.83-0.77(m，3H)；MS(ESI)m/z 843.71(M+H)⁺

實(shí)施例66：C-18的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)庚酯(C-18)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.83(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93-7.87(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.6，6.2Hz，2H)，4.91-4.82(m，1H)，4.72-4.64(m，1H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.24(dd，J＝14.1，5.5Hz，1H)，3.11(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，1.89-1.30(m，12H)；MS(ESI)m/z 855.71(M+H)⁺

實(shí)施例67：C-19的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(C-19)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ11.00(s，1H)，9.19(s，2H)，8.98(s，1H)，8.86(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，8.02-7.98(m，2H)，7.93(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(td，J＝10.8，10.4，6.3Hz，2H)，4.82-4.75(m，1H)，4.63(s，2H)，3.68(s，3H)，3.60(s，3H)，3.40(s，3H)，3.30(dd，J＝14.0，5.1Hz，1H)，3.15(dd，J＝14.1，10.1Hz，1H)；MS(ESI)m/z 773.62(M+H)⁺

實(shí)施例68：C-20的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二甲基丙酯(C-20)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.98(s，1H)，8.86(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.99-7.96(m，2H)，7.92(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，4.83-4.76(m，1H)，4.62(s，2H)，3.79(d，J＝1.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.31(dd，J＝14.2， 5.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.1，10.4Hz，1H)，0.88(s，9H)；MS(ESI)m/z 829.67(M+H)⁺

實(shí)施例69：C-21的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)戊基甲酯(C-21)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.85(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.04(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.31-7.24(m，2H)，4.78-4.70(m，1H)，4.63(s，2H)，3.97(d，J＝6.9Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.32-3.23(m，1H)，3.13(dd，J＝14.1，10.1Hz，1H)，2.13(hept，J＝7.4Hz，1H)，1.72-1.40(m，6H)，1.25-1.15(m，2H)；MS(ESI)m/z 841.67(M+H)⁺

實(shí)施例70：C-22的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-金剛烷基甲酯(C-22)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48(d，J＝2.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.99-7.95(m，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.32-7.22(m，2H)，4.83-4.74(m，1H)，4.63(s，2H)，3.67(d，J＝1.8Hz，3H)，3.59(s，3H)，3.39(s，3H)，3.31(dd，J＝14.1，4.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝14.1，10.5Hz，1H)，2.00-1.40(m，14H)；MS(ESI)m/z 907.76(M+H)⁺

實(shí)施例71：C-23的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)丁基甲酯(C-23)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(d，J＝0.7Hz，1H)，8.86(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.09-8.04(m，2H)，8.00-7.95(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.40(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，4.79-4.70(m，1H)，4.63(s，2H)，4.05(d，J＝6.5Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.27(dd，J＝14.1，5.2Hz， 1H)，3.13(dd，J＝14.1，10.0Hz，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.87-1.66(m，4H)；MS(ESI)m/z 827.71(M+H)⁺

實(shí)施例72：C-24的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-環(huán)己基乙酯(C-24)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.93-7.86(m，2H)，7.40(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，4.76-4.68(m，1H)，4.63(s，2H)，4.14-4.08(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.31-3.22(m，1H)，3.13(dd，J＝14.1，10.1Hz，1H)，1.74-0.74(m，13H)；MS(ESI)m/z 869.75(M+H)⁺

實(shí)施例73：C-25的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(1-異丁基-3-甲基-丁基)酯(C-25)

MS(ESI)m/z 885.80(M+H)⁺

實(shí)施例74：C-26的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸4，4，4-三氟丁基酯(C-26)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.89(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.48-8.46(m，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.99-7.96(m，2H)，7.92(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝4.9，0.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.0，0.7Hz，1H)，7.31-7.24(m，2H)，4.78-4.70(m，1H)，4.63(s，2H)，4.21-4.06(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.29(dd，J＝14.1，5.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝14.1，10.1Hz，1H)，2.39-2.23(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)；MS(ESI)m/z 869.63(M+H)⁺

實(shí)施例75：C-27的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸環(huán)丁酯(C-27)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.19(s，2H)，8.99(d，J＝0.8Hz，1H)，8.85(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，8.08-8.02(m，2H)，8.01-7.96(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.41(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.33-7.25(m，2H)，4.98-4.87(m，1H)，4.74-4.67(m，1H)，4.63(s，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.25(dd，J＝14.2，5.7Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.0，9.7Hz，1H)，2.31-2.19(m，2H)，2.06-1.87(m，2H)，1.79-1.68(m，1H)，1.65-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 813.67(M+H)⁺

實(shí)施例76：C-28的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2，2-二氟乙基酯(C-28)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.16(s，2H)，9.00(s，1H)，8.75(dd，J＝7.8，3.8Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.07-7.94(m，4H)，7.90(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，4.89(td，J＝8.2，4.9Hz，1H)，3.61(s，3H)，3.42-2.99(m，8H)，2.20-2.12(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)；MS(ESI)m/z 823.63(M+H)⁺

實(shí)施例77：C-29的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸3-環(huán)己基丙酯(C-29)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.99(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.84(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，4.76-4.67(m，1H)，4.63(s，2H)，4.08-4.01(m，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.31-3.21(m，1H)，3.17-3.07(m，1H)，1.68-1.49(m，7H)，1.22-0.97(m，6H)，0.85-0.70(m，2H)；MS(ESI)m/z 883.76(M+H)⁺

實(shí)施例78：C-30的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸異戊酯(C-30)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(d，J＝0.7Hz，1H)，8.86-8.83(m，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47-8.45(m，1H)，8.07-8.04(m，2H)，8.00-7.96(m，2H)，7.93-7.86(m，2H)，7.40(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，4.76-4.68(m，1H)，4.63(s，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.26(dd，J＝14.0，5.2Hz，1H)，3.12(dd，J＝14.1，10.0Hz，1H)，1.71-1.56(m，1H)，1.45(q，J＝6.8Hz，2H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z 829.71(M+H)⁺

實(shí)施例79：C-31的合成

(步驟1)(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-環(huán)戊基乙酯(C-31)

MS(ESI)m/z 855.99(M+H)⁺

進(jìn)而，通過如下所述的方法，合成中間體化合物M-26～M-30、化合物A-24～A-30、以及化合物C-32～C-46。

實(shí)施例80：4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟苯甲酸 (M-26)的合成

(步驟1)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟-苯甲酸甲酯

將L-脯氨酸(1.6g，20mol％，14mmol)、CuSO₄·5H₂O(1.7g，10mol％，6.8mmol)、抗壞血酸鈉(2.7g，20mol％，14mmol)、疊氮化鈉(6.50g，100mmol)、碳酸鉀(11.4g，82.6mmol)、2-戊炔酸甲酯(6.76g，69mmol)、實(shí)施例13(步驟2)中所得的2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺酰基氨基]苯甲酸甲酯(31.2g，69mmol)、DMSO(225ml)、水(25ml)依次加入1L瓶中。65℃下徹夜輕緩攪拌，加入濃氨水(500ml)、水(1.0L)、乙酸乙酯(400ml)的混合物。用乙酸乙酯(600ml×10)對水相進(jìn)行萃取，將有機(jī)相用飽和食鹽水(3.0L)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，減壓下蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(14.2g，49％)。

¹H NMR(CD₃ OD，400MHz)：δ8.37(s，1H)，8.13-8.06(m，2H)，8.10-7.96(m，2H)，7.45-7.04(m，2H)，3.27(s，3H)，1.72-1.64(m，2H)，1.04-1.02(m，3H).

(步驟2)4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟苯甲酸(M-26)

將步驟1中所得的化合物(14.1g，33.4mmol)溶解于甲醇(60ml)中，加入2N氫氧化鋰水溶液(30ml)，室溫下攪拌30分鐘后，確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，加入4N鹽酸將pH值調(diào)整為4-5。對析出的白色固體進(jìn)行過濾，將所得的固體干燥，以白色固體形式得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ13.41(br s，1H)，11.10(br s，1H)，8.70(s， 1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.59(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，2.73(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 409(M+H)⁺.

實(shí)施例81：2，5-二氟-4-[(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺?；被鵠苯甲酸(M-27)的合成

(步驟1)4-{[4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)苯基]磺酰基氨基}-2，5-二氟苯甲酸甲酯

將實(shí)施例13的步驟2中所得的2，5-二氟-4-[(4-碘苯基)磺?；被鵠苯甲酸甲酯(0.2g，0.44mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(5ml)和水(1ml)中，加入3，6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯(0.11g，0.53mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(18mg，0.022mmol)和乙酸鉀(0.15g，1.1mmol)，100℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，對反應(yīng)溶液進(jìn)行硅藻土過濾，將所得濾液減壓濃縮。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化。

MS(ESI)m/z 410(M+H)⁺.

(步驟2)2，5-二氟-4-[(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲酸(M-27)

將步驟1中所得的化合物溶解于甲醇(20ml)中，加入催化劑量的10％鈀/碳，在氫氣存在下、室溫下攪拌一夜。對反應(yīng)溶液進(jìn)行過濾，將所得濾液濃縮。所得的殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉溶液(4ml)和甲醇，室溫下攪拌3小時。用2N鹽酸將反應(yīng)液中和后，用反相HPLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ10.97(s，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.60(dd，J＝10.7，6.6Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.24(dd，J＝11.8，6.4Hz，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.93-2.80(m，1H)，1.77-1.54(m，4H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)⁺.

實(shí)施例82：2，5-二氟-4-{[4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鶀苯甲酸(M-28)的合成

使用2-異丙基嘧啶-5-基硼酸代替實(shí)施例81的步驟1的3，6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯，采用同樣的方法進(jìn)行合成。

MS(ESI)m/z 434(M+H)⁺.

實(shí)施例83：(2S)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(M-29)的合成

(步驟1)(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]-丙酸甲酯

將(2S)-3-(5-溴-2-吡啶基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯(556mg，1.55mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入雙(頻哪醇合)二硼烷(588mg，2.32mmol)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(57mg，0.078mmol)、以及乙酸鉀(456mg，4.64mmol)，80℃下攪拌一夜。冷卻至室溫后，對反應(yīng)溶液進(jìn)行硅藻土過濾，將所得濾液減壓濃縮。所得的殘?jiān)屑尤? 乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。減壓蒸餾除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷/乙酸乙酯)進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物。

MS(ESI)m/z 407(M+H)⁺.

(步驟2)(2S)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸酯(M-29)

使用步驟1中所得的化合物代替實(shí)施例2的步驟5的N-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-L-苯基丙氨酸酯，采用同樣的方法進(jìn)行合成。

MS(ESI)m/z 333(M+H)⁺.

實(shí)施例84：3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(M-30)的合成

(步驟1)3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基{氨基)異煙酸甲酯

將3-氨基異煙酸甲酯(4.80g，32.0mmol)和二異丙基乙胺(8.20g，64.0mmol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，加入三光氣(3.10g，10.4mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)，0℃下攪拌3小時。所得溶液中加入5-溴吡啶-2-胺(4.60g，26.6mmol)，室溫下再攪拌12小時。將反應(yīng)溶液減壓濃縮后，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(6.2g，67％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ11.0(s，1H)，10.3(s，1H)，9.4(s，1H)， 8.39(d，J＝5.2Hz，2H)，8.0(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，3.92(s，3H).

(步驟2)3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

將3-({[(5-溴吡啶-2-基)氨基]羰基}氨基)異煙酸甲酯(6.20g，17.7mmol)溶解于N，N’-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入碳酸鉀(600mg，4.34mmol)的水溶液(4.0ml)，室溫下攪拌3小時。向該反應(yīng)溶液中加入對甲苯磺酸甲酯(4.40g，23.6mmol)和碳酸鉀(3.00g，21.7mmol)，室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)溶液用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(5.2g，88％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ9.00(s，1H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32-8.30(m，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，3H).

(步驟3)N-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯

將鋅(2.40g，36.7mmol)在200℃下重復(fù)三次加熱30分鐘再冷卻至室溫的操作后，加入二溴乙烷(0.340g，1.82mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)。將所得的反應(yīng)混合物重復(fù)兩次加熱至90℃后冷卻至室溫的操作后，加入氯化三甲基硅烷(40.0mg，0.364mmol)，室溫下攪拌30分鐘。滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-碘-L-丙氨酸甲酯(2.00g，6.08mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺溶液(5.0ml)， 35℃下攪拌2.5小時后，向反應(yīng)溶液中加入3-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡啶并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.60g，7.80mmol)和雙(三苯基膦)鈀(II)氯化物(230mg，0.328mmol)，70℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)溶液用水稀釋，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。將萃取液合并，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，將溶劑除去。所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1至1∶2)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物(300mg，11％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.83(s，1H)，8.62(d，J＝3.6Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.05(d，J＝3.2Hz，1H)，7.75(d，J＝4.4Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，5.16-5.12(m，1H)，4.69-4.67(m，1H)，3.76(s，3H)，3.72(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，1.45(s，9H).

(步驟4)3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(M-30)

向N-(叔丁氧基羰基)-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(300mg，0.659mmol)中加入4N鹽酸/乙酸乙酯(5.0ml)，室溫下攪拌1小時。對所得的白色固體進(jìn)行過濾，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(M-30)(253mg，98％)的鹽酸鹽。

¹H NMR(400MHz，CD₃ OD)：δ9.29(s，1H)，8.77(d，J＝6.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝15.6，8.0Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，3.88(s，3H)，3.76(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.46-3.41(m，1H)；MS(ESI)m/z 356(M+H)⁺.

實(shí)施例85：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A-24)

使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(M-8)和2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-19)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.16(s，2H)，8.96(s，1H)，8.60(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.09-8.01(m，2H)，8.00-7.94(m，2H)，7.87(d，J＝4.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34-7.23(m，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，4.68-4.58(m，4H)，3.77(sep，J＝6.1Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.25-3.18(m，1H)，3.12-3.01(m，1H)，1.15(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z 786(M+H)⁺.

實(shí)施例86：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-25)

使用(2S)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(M-2)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-11)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.14(s，2H)，8.54(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.13-7.99(m，2H)，7.99-7.81(m，2H)，7.40-7.16(m，4H)， 7.16-6.65(m，2H)，4.85-4.47(m，1H)，4.22-3.89(m，2H)，3.89-3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.29-3.08(m，5H)，3.00(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.00-1.64(m，4H)；MS(ESI)m/z 775(M+H)⁺.

實(shí)施例87：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸(A-26)

使用(2S)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(M-2)和2，5-二氟-4-[(4-四氫吡喃-4-基苯基)磺?；被鵠苯甲酸(M-27)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.45(dd，J＝8.0，2.7Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-7.17(m，4H)，7.17-6.88(m，2H)，4.67-4.42(m，1H)，3.97-3.76(m，2H)，3.68-3.25(m，5H)，3.14(s，3H)，3.13-3.07(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.86-2.68(m，1H)，2.00(m，3H)，1.75-1.46(m，4H)；MS(ESI)m/z 697(M+H)⁺.

實(shí)施例88：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[(4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶_-5_-基)苯基]丙酸(A-27)

使用(2S)-2-氨基-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代-嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(M-2)和2，5-二氟-4-{[4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鶀苯甲酸(M-28)， 采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.11(s，2H)，8.53(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.99-7.84(m，2H)，7.40-7.16(m，4H)，7.16-6.94(m，2H)，4.76-4.35(m，1H)，3.37(s，3H)，3.28-3.10(m，5H)，3.00(dd，J＝13.9，9.9Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z733(M+H)⁺.

實(shí)施例89：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)-2-吡啶基]丙酸(A-28)

使用(2S)-2-氨基-3-[5-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶5-5基)-2-吡啶基]丙酸甲酯(M-29)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-11)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.13(s，2H)，8.72(dd，J＝7.9，3.6Hz，1H)，8.41(d，J＝2.2Hz，1H)，8.11-8.00(m，2H)，8.00-7.89(m，2H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝11.4，6.3Hz，1H)，5.04-4.70(m，1H)，4.13-3.89(m，2H)，3.46(s，2H)，3.41(s，3H)，3.35-3.24(m，1H)，3.22(s，3H)，3.18-3.02(m，2H)，2.11(s，3H)，1.98-1.60(m，4H)；MS(ESI)m/z 776(M+H)⁺.

參考例1：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸(A-29)

使用3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)吡啶-3-基]-L-丙氨酸甲酯(M-30)和2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酸(M-11)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.95(s，1H)，9.13(s，2H)，8.99(s，1H)，8.69(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.99-7.92(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.33-7.22(m，2H)，4.74-4.63(m，1H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.54-3.42(m，2H)，3.29(dd，J＝14.1，4.6Hz，1H)，3.19-3.03(m，2H)，1.95-1.74(m，4H)；MS(ESI)m/z 799.51(M+H)⁺.

參考例2：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸(A-30)

使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(M-8)和2，5-二氟-4-[[4-[2-(異丙氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺酰基氨基]苯甲酸(M-19)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ10.97(s，1H)，9.18(s，2H)，8.96(s，1H)， 8.60(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.10-8.02(m，2H)，8.02-7.94(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.40-7.24(m，4H)，7.24-7.17(m，2H)，4.63(s，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.23(dd，J＝14.0，4.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝14.0，9.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z 758.54(M+H)⁺.

實(shí)施例90：(2S)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-2吡啶基]丙酸異丙酯(C-32)

向A-5(80mg，0.10mmol)中加入異丙醇(4ml)和4N鹽酸/二噁烷(2ml)，60℃下攪拌2小時。將該反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)梅聪郒PLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(53mg，57％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.04(d，J＝3.4Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.85(dd，J＝7.6，3.3Hz，1H)，8.74(d，J＝3.4Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，7.93-7.84(m，5H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.3，6.3Hz，1H)，6.07-5.95(m，1H)，5.26-5.17(m，2H)，4.94-4.79(m，2H)，4.54(dt，J＝5.9，1.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.36-3.23(m，2H)，1.15(d，J＝6.2Hz，3H)，1.10(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 813(M+H)⁺.

使用A-5、A-20、A-29或A-30作為羧酸，使用甲醇、乙醇、異丙醇、3-戊醇、2-甲氧基乙醇、或者N-(2-羥基)嗎啉作為醇，采用與實(shí)施例90同樣的方式合成C-33～C-42。

實(shí)施例91：(2S)-2-[[4-[[4-(1-烯丙基-2-氧代嘧啶-5-基)苯基]磺?；?/u>基]-2，5-二氟-苯甲?；鵠氨基]-3-[5-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(C-33)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，9.04(d，J＝3.4Hz，1H)，9.00(s，1H)，8.88(dd，J＝7.6，3.3Hz，1H)，8.73(d，J＝3.4Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94-7.83(m，5H)，7.74(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.3，6.3Hz，1H)，7.26(dd，J＝11.3，6.2Hz，1H)，6.08-5.93(m，1H)，5.27-5.17(m，2H)，5.02-4.91(m，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.57-4.50(m，2H)，3.61(s，3H)，3.41-3.24(m，2H)，1.63-1.32(m，4H)，0.86-0.68(m，6H)；MS(ESI)m/z 841(M+H)⁺.

實(shí)施例92：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸甲酯(C-34)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07-8.00(m，2H)，8.00-7.94(m，2H)，7.94-7.85(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz， 1H)，7.37-7.23(m，2H)，4.87-4.67(m，1H)，4.05-3.88(m，2H)，3.67(s，3H)，3.61(s，3H)，3.54-3.43(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.22-3.03(m，2H)，2.02-1.72(m，4H)；MS(ESI)m/z 813.47(M+H)⁺.

實(shí)施例93：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氧吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸乙酯(C-35)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06-8.00(m，2H)，7.99-7.94(m，2H)，7.94-7.87(m，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，4.78-4.63(m，1H)，4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.25(dd，J＝14.1，5.6Hz，1H)，3.18-3.07(m，2H)，1.98-1.70(m，4H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z 827(M+H)⁺.

實(shí)施例94：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸異丙酯(C-36)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.87-8.79(m，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.3Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.94-7.85(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(ddd，J＝11.1，6.3，4.5Hz，2H)，4.91(sep，J＝6.2Hz，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.02-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.52-3.39(m，2H)，3.28-3.03(m，3H)，1.98-1.71(m，4H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.13(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 841(M+H)⁺.

實(shí)施例95：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸1-乙基丙酯(C-37)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.86(d，J＝7.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.99-7.91(m，3H)，7.89(d，J＝4.9Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.20(m，2H)，4.82-4.62(m，2H)，4.01-3.89(m，2H)，3.60(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.19-3.02(m，2H)，1.98-1.74(m，4H)，1.63-1.40 (m，4H)，0.90-0.73(m，6H)；MS(ESI)m/z 869(M+H)⁺.

實(shí)施例96：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-甲氧基乙酯(C-38)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.87(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.98-7.85(m，4H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33-7.22(m，2H)，4.81-4.69(m，1H)，4.24-4.15(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.59(s，3H)，3.54-3.42(m，4H)，3.30-3.25(m，1H)，3.24(s，3H)，3.19-3.04(m，2H)，1.94-1.74(m，4H)；MS(ESI)m/z 857(M+H)⁺.

實(shí)施例97：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺酰基氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙酸2-嗎啉基乙酯(C-39)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.14(s，2H)，9.03-8.93(m，2H)，8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.07-7.85(m，6H)，7.46- 7.40(m，1H)，7.39-7.21(m，2H)，4.91-4.78(m，1H)，4.53-4.35(m，2H)，4.00-3.64(m，8H)，3.59(s，3H)，3.54-3.35(m，4H)，3.24-3.02(m，5H)，1.96-1.72(m，4H)；MS(ESI)m/z 912(M+H)⁺.

實(shí)施例98：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸異丙酯(C-40)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.19(s，2H)，8.97(s，1H)，8.76(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16-8.02(m，2H)，8.02-7.93(m，2H)，7.88(dd，J＝5.0，0.8Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.35-7.24(m，2H)，7.24-7.12(m，2H)，5.02-4.81(m，1H)，4.70-4.51(m，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.26-3.00(m，2H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 800(M+H)⁺.

實(shí)施例99：(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；?/u>氨基]苯甲酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸1-乙基丙酯(C-41)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.18(s，2H)，8.96(s，1H)，8.79(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13-8.02(m，2H)，8.02- 7.93(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48-7.35(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，4.77-4.59(m，4H)，3.59(s，3H)，3.47-3.37(m，3H)，3.27-3.16(m，1H)，3.16-3.03(m，1H)，1.64-1.37(m，4H)，0.90-0.73(m，6H)；MS(ESI)m/z 828.47(M+H)⁺.

實(shí)施例100：(2S)-2-[[4-[[4-(2-乙基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠-2，3，5，6-四氟苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1，3，4-三甲基-2，6-二氧代嘧啶-5-基)苯基]丙酸甲酯(C-42)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.46(d，J＝7.9Hz，1H)，9.14(s，2H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.21(m，2H)，7.14-6.91(m，2H)，5.03-4.58(m，1H)，3.50-3.26(m，4H)，3.26-3.11(m，6H)，3.11-2.82(m，3H)，2.20-1.87(m，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 769(M+H)⁺.

實(shí)施例101：2，5-二氟-N-[(1S)-2-(羥基氨基)-1-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代-乙基]-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰胺(C-43)

將(2S)-2-[[2，5-二氟-4-[[4-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]苯基]磺?；被鵠苯甲酰基]氨基]-3-[6-(1-甲基-2，4-二氧代-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]丙 酸(A-23)(50.2mg，0.0662mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(10.8mg，0.0794mmol)、羥基胺鹽酸鹽(13.8mg，0.199mmol)溶解于乙腈(2ml)中，加入二異丙基乙胺(45.0μL，0.265mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′，-四甲基脲六氟磷酸鹽(30.2mg，0.0794mmol)，室溫下攪拌一夜。將該反應(yīng)液減壓濃縮，所得的殘?jiān)梅聪郒PLC(含有0.1％TFA的H₂O/CH₃CN體系)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物的TFA鹽(26.5mg，45％)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.86(s，1H)，9.18(s，2H)，8.99(s，1H)，8.70-8.61(m，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.54-8.41(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，8.00-7.94(m，2H)，7.92-7.83(m，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(ddd，J＝13.0，10.6，6.3Hz，2H)，4.67-4.58(m，3H)，3.59(s，3H)，3.40(s，3H)，3.11(dd，J＝14.0，5.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝14.0，9.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 774(M+H).

使用A-29作為羧酸，使用羥基胺鹽酸鹽或甲氧基胺鹽酸鹽作為胺，采用與實(shí)施例101同樣的方式合成C-44和C-45。

實(shí)施例102：2，5-二氟-N-[(1S)-2-(羥基氨基)-1-[6-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代乙基]-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酰胺(C-44)

MS(ESI)m/z 814.63(M+H)⁺.

實(shí)施例103：2，5-二氟-N-[(1S)-2-(甲氧基氨基)-1-[[6-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-吡啶基]甲基]-2-氧代乙基]-4-[[4-(2-四氫吡喃-4-基嘧啶_-5-基)苯基]磺?；被鵠苯甲酰胺(C-45)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，10.96(s，1H)，9.14(s，2H)，8.99(s，1H)，8.70(d，J＝8.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93-7.82(m，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.16(m，2H)，4.67-4.47(m，1H)，4.05-3.87(m，2H)，3.60(s，3H)，3.51(s，3H)，3.50-3.42(m，2H)，3.23-2.98(m，3H)，2.03-1.69(m，4H)；MS(ESI)m/z 828.71(M+H)⁺.

實(shí)施例104：(2S)-2-[[4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺?；被鵠-2，5-二氟苯甲?；鵠氨基]-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧代吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基]丙酸異丙酯(C-46)

使用4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，4-二氫吡啶并[3，4-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(M-8)和4-[[4-(4-乙基三唑-1-基)苯基]磺酰基氨基]-2，5-二氟苯甲酸(M-26)，采用與實(shí)施例27的步驟1同樣的方法得到羧酸，然后采用與實(shí)施例90同樣的方法進(jìn)行異丙基酯化得到標(biāo)題化合物。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，8.97(s，1H)，8.76(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.23-8.09(m，2H)，8.09-7.93(m，2H)，7.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.23(m，2H)，7.21(d，J＝8.2Hz，2H)，5.06-4.72(m，1H)，4.72-4.53(m，1H)，3.59(s， 3H)，3.26-3.00(m，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z 773(M+H)⁺.

(1)VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)

對抑制已知表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的人T細(xì)胞系細(xì)胞株Jurkat與VCAM-1結(jié)合的試驗(yàn)物質(zhì)的能力進(jìn)行測定。

在96孔微量滴定板中，將用緩沖液A(碳酸緩沖液，pH9.6)稀釋后的重組人VCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下涂覆(coating)一夜。用PBS洗滌一次后，以150μL/孔加入Block Ace(雪印乳業(yè))，室溫下培養(yǎng)2小時。除去后，用PBS洗滌一次。

將用結(jié)合緩沖液(含有40mM HEPES、0.2％BSA和4mM MnCl₂的DMEM)稀釋后的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)和Jurkat細(xì)胞以每孔100μL添加到涂覆有VCAM-1/Fc的板中，30℃下培養(yǎng)15分鐘～60分鐘。使細(xì)胞結(jié)合到孔中后，用PBS洗滌，從而將未結(jié)合的細(xì)胞除去。以50μL/孔在板中加入緩沖液C(含有1.5％Triton X-100的PBS)，將結(jié)合的Jurkat細(xì)胞溶解。向30μL細(xì)胞溶解液中加入30μL的底物緩沖液(Substrate Buffer)(普洛麥格(Promega)，CytoTox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測(Non-Radioactive Cytotoxicity Assay))，室溫下于暗處反應(yīng)30分鐘。分別加入30μL的停止液(Stop Solution)(普洛麥格，CytoTox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測)，使用微孔板檢測儀(plate reader)測定490nm的吸光度。此處所得的吸光度是對洗脫到各孔上清液中的乳酸脫氫酶(LDH)活性進(jìn)行檢測的吸光度，即與結(jié)合于VCAM-1而殘留在板上的Jurkat細(xì)胞的數(shù)量成比例。試驗(yàn)重復(fù)(duplicate)進(jìn)行，求出以不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的吸光度為100％時各濃度下的細(xì)胞的結(jié)合率，計(jì)算造成50％結(jié)合抑制的濃度IC₅₀。應(yīng)予說明，作為試驗(yàn)化合物，使用該實(shí)施例中合成的化合物中的羧酸化合物(化合物A-1～A-28)。以下相同。

(2)MAdCAM-1/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)

對抑制已知表達(dá)α4β7整聯(lián)蛋白的人B細(xì)胞系細(xì)胞株RPMI-8866與MAdCAM-1結(jié)合的試驗(yàn)物質(zhì)的能力進(jìn)行測定。

在96孔微量滴定板中，將用緩沖液A(碳酸緩沖液，pH9.6)稀釋后的重組 小鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下涂覆一夜。用PBS洗滌一次后，以150μL/孔加入Block Ace(雪印乳業(yè))，室溫下培養(yǎng)2小時。除去后，用PBS洗滌一次。

將用結(jié)合緩沖液(含有40mM HEPES、0.2％BSA和4mM MnCl₂的DMEM)稀釋后的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)和RPMI-8866細(xì)胞以每孔100μL添加到涂覆有MAdCAM-1/Fc的板中，30℃下培養(yǎng)15分鐘～60分鐘。使細(xì)胞結(jié)合到孔中后，用PBS洗滌，從而將未結(jié)合的細(xì)胞除去。以50μL/孔在板中加入緩沖液C(含有1.5％Triton X-100的PBS)，將結(jié)合的RPMI-8866細(xì)胞溶解。向30μL細(xì)胞溶解液中加入30μL底物緩沖液(普洛麥格，CytoTox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測)，室溫下于暗處反應(yīng)30分鐘。分別加入30μL停止液(普洛麥格，CytoTox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測)，使用微孔板檢測儀測定490nm的吸光度。此處所得的吸光度是對洗脫到各孔上清液中的乳酸脫氫酶(LDH)活性進(jìn)行檢測的吸光度，即與結(jié)合于MAdCAM-1而殘留在板上的RPMI-8866細(xì)胞的數(shù)量成比例。試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行，求出以不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的吸光度為100％時各濃度下的細(xì)胞的結(jié)合率，計(jì)算造成50％結(jié)合抑制的濃度IC₅₀。

應(yīng)予說明，選擇性通過將VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值除以MAdCAM-1/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值而求出。

(3)血清存在下的MAdCAM-I/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)(1)

對抑制已知表達(dá)α4β7整聯(lián)蛋白的人B細(xì)胞系細(xì)胞株RPMI-8866與MAdCAM-1結(jié)合的試驗(yàn)物質(zhì)的能力進(jìn)行測定。

在96孔微量滴定板中，將用緩沖液A(碳酸緩沖液，pH9.6)稀釋后的重組小鼠MAdCAM-1/Fc(R&D systems)溶液在4℃下涂覆一夜。用PBS洗滌一次后，以150μL/孔加入Block Ace(雪印乳業(yè))，室溫下培養(yǎng)2小時。除去后，用PBS洗滌一次。

將用結(jié)合緩沖液(含有40mM HEPES、0.2％BSA和4mM MnCl₂的DMEM)稀釋后的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)和RPMI-8866細(xì)胞以每孔100μL添加到涂覆有MAdCAM-1/Fc的板中，使得以最終濃度計(jì)含有50％人血清，30℃下培養(yǎng)15 分鐘～60分鐘。使細(xì)胞結(jié)合到孔中后，用PBS洗滌，從而將未結(jié)合的細(xì)胞除去。以50μL/孔在板中加入緩沖液C(含有1.5％Triton X-100的PBS)，將結(jié)合的RPMI-8866細(xì)胞溶解。向30μL細(xì)胞溶解液中加入30μL底物緩沖液(普洛麥格，Cyto Tox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測)，室溫下于暗處反應(yīng)30分鐘。分別加入30μL停止液(普洛麥格，CytoTox 96非放射性細(xì)胞毒性檢測)，使用微孔板檢測儀測定490nm的吸光度。此處所得的吸光度是對洗脫到各孔上清液中的乳酸脫氫酶(LDH)活性進(jìn)行檢測的吸光度，即與結(jié)合于MAdCAM-1而殘留在板上的RPMI-8866細(xì)胞的數(shù)量成比例。試驗(yàn)重復(fù)進(jìn)行，求出以不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的吸光度為100％時各濃度下的細(xì)胞的結(jié)合率，計(jì)算造成50％結(jié)合抑制的濃度IC₅₀。

其結(jié)果示于表1和表2。對于其中記載的化合物種類，可確認(rèn)通過將VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值除以MAdCAM-I/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值而求出的選擇性均為100倍以上，具有令人滿意的特性。VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)和MAdCAM-1/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)按照與上述試驗(yàn)(1)和(2)中記載的方法來實(shí)施。

表1

表2

通過將VCAM-1/α4βl整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值除以MAdCAM-1/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評價試驗(yàn)中的IC₅₀值而求出的選擇 性的結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物與專利文獻(xiàn)1的化合物相比，對α4β1效果低、對α4β7效果高的選擇性高，另外從表1的結(jié)果可知，尤其是血清存在下的MAdCAM-1/α4β7整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性高。由此，若對α4β1效果低、對α4β7效果高的選擇性高，則具有以下優(yōu)點(diǎn)：可以減少對抑制遍布全身的淋巴細(xì)胞的浸潤的α4β1的作用，可大幅抑制對特異性地作用于腸道的α4β7的作用，因此可以更有效地治療適應(yīng)癥。