本申請要求2013年10月24日提交的美國臨時申請系列號61/895,102的優(yōu)先權(quán)，其經(jīng)此引用以其全文并入本文。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于治療人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的化合物、組合物和方法。更特別地，本發(fā)明提供了HIV的新型抑制劑、含有此類化合物的藥物組合物和在治療HIV感染中使用這些化合物的方法。

發(fā)明背景

HIV（人類免疫缺陷病毒）感染/獲得性免疫缺陷綜合征（HIV/AIDS）是被HIV感染的結(jié)果。其依然是一項重大醫(yī)療難題，估計在2011年底全球有3400萬人感染，其中330萬在15歲以下。在2011年，新增感染250萬人，并且170萬人死于HIV/AIDS造成的并發(fā)癥。

HIV感染者目前的療法由認可的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的組合組成。超過兩打藥物目前批準用于HIV感染，作為單一藥物或作為固定劑量組合或單一片劑方案，后兩種含有2-4種批準的藥物。這些藥物屬于多種不同類別，其靶向病毒酶或病毒生命周期過程中病毒蛋白質(zhì)的功能。由此，藥物分類為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶抑制劑（INI）或進入抑制劑（其一，馬拉韋羅，靶向宿主CCR5蛋白質(zhì)，而另一種，恩夫韋地，是靶向病毒gp160蛋白質(zhì)的gp41區(qū)域的肽）。此外，不具有抗病毒活性的藥代動力學(xué)增強劑（cobicistat）近來已經(jīng)批準與需要助推（boosting）的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物（ARV）結(jié)合使用。

盡管有了藥物或藥物組合的物質(zhì)支持（armamentarium），仍然存在對新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的醫(yī)療需求，部分是由于需要長期按量給藥以對抗感染。涉及長期毒性的顯著問題被記錄在案，產(chǎn)生了解決和預(yù)防這些并存癥（例如CNS、CV/代謝、腎臟疾病）的需要。同樣，由于耐藥菌株的存在或出現(xiàn)或由于藥物假期或不良副作用導(dǎo)致的不遵從性，對于現(xiàn)有療法的提高的失敗率仍然是個問題。例如，盡管進行了治療，據(jù)估計接受組合療法的患者的63%仍然存在病毒血癥，因為他們具有>500拷貝數(shù)/毫升的病毒載量（Oette, M, Kaiser, R, D?umer, M等人, Primary HIV Drug Resistance and Efficacy of First-Line Antiretroviral Therapy Guided by Resistance Testing. J Acq Imm Def Synd 2006; 41(5):573-581）。在這些患者中，76%具有耐受一類或多類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的病毒。

結(jié)果，需要更容易攝取、具有對耐藥性發(fā)展的高基因屏障和具有超越現(xiàn)有藥物的改善的安全性的新藥物。在這一整套選擇中，可用作優(yōu)選的HAART方案的一部分的新型MOA仍然可以發(fā)揮主要作用，因為它們應(yīng)該有效針對耐受現(xiàn)有藥物的病毒。

本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點，例如，該化合物是新穎的，并可用于治療HIV。此外，該化合物對藥物用途提供例如關(guān)于其作用機制、結(jié)合、抑制功效、靶標選擇性、溶解性、安全性狀況或生物利用度方面的一項或多項的優(yōu)點。

發(fā)明概述

本發(fā)明包括式I的化合物（包括可藥用鹽），它們的藥物組合物，以及它們在抑制HIV和治療被HIV或AIDS感染的那些患者方面的用途。

本發(fā)明的一個方面是式I的化合物，包括其可藥用鹽：

其中：

R¹是烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或雜芳基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基部分通過其各自的碳原子連接到母體分子上，并且進一步地，其中所述R¹基團被0-4個獨立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基磺?；?、烷基硫基、氨基羰基、炔基、羧酸、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、巰基（thioxy）、-SO₂烷基、雜芳基和硝基的基團取代；

R²是-H、C₁-C₄烷基或C₃-C₄環(huán)烷基；

或R¹和R²與和它們連接的原子一起構(gòu)成任選被0-2個烷基取代的雜環(huán)；

R³是-H、C₁-C₄烷基或C₃-C₄環(huán)烷基；

R⁴是-H、烷基、芳基、C₅-C₁₀二環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜芳基，其被0-3個獨立地選自鏈烯氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、芐氧基、氨甲?；╟arboamide）、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NHCO(烷基)、-SO₂N-雜環(huán)、-OH、硝基和-CH₂OH的基團取代；

R⁵和R⁶獨立地選自H或烷基，或者R⁵和R⁴與和它們連接的原子一起構(gòu)成芳基；或R⁵和R⁶與和它們連接的原子一起構(gòu)成C₃-C₄環(huán)烷基；

R⁷是-H、烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、C₃-C₇環(huán)烷基或二烷基氨基烷基，其中所述芳基或雜芳基被0-3個獨立地選自-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)₂、-NHCO₂-烷基、-CONH₂、-CN、-SO₂N(烷基)₂、烷氧基、烷基、鹵素、鹵代烷氧基和鹵代烷基的基團取代；和

R⁸是-H、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基或雜芳基烷基；

或R⁷和R⁸與它們連向的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)被0-3個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、-OH、-CN和-SO₂N(烷基)₂的基團取代。

對于式I的化合物，可變?nèi)〈娜魏螌嵗姆秶梢元毩⒌嘏c可變?nèi)〈娜魏纹渌鼘嵗姆秶黄鹗褂?。由此，本發(fā)明包括不同方面的組合。

本發(fā)明還涉及包含式I的化合物，包括其可藥用鹽，以及可藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。

此外，本發(fā)明提供了一種或多種治療HIV感染的方法，包括向患者施用治療有效量的式I的化合物。

還作為本發(fā)明的一部分提供的是一種或多種制造式I的化合物的方法。

本發(fā)明涉及這些以及下文中描述的其它重要目的。

實施方案詳述

單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)指代對象，除非上下文另有指示。

除非在本申請中其它之處另有明確說明，否則下列術(shù)語應(yīng)具有下列含義：

“鏈烯基”指的是具有至少一個雙鍵并任選被0-3個鹵素或烷氧基取代的包含2至10個碳的直鏈或支鏈烷基基團。

“鏈烯氧基”指的是通過氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)上的鏈烯基基團。

“烷氧基”指的是通過氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)上的烷基基團。

“烷氧基羰基”指的是通過羰基部分連接到母體結(jié)構(gòu)上的烷氧基基團。

“烷氧基羰基氨基”指的是通過氮連接到母體結(jié)構(gòu)上的烷氧基羰基基團，其中該氮任選被烷基取代。

“烷基”指的是包含1至10個碳、優(yōu)選1至6個碳的直鏈或支鏈飽和烴。

“烷基磺?；敝傅氖峭ㄟ^-SO₂-部分連接到母體結(jié)構(gòu)上的烷基基團。

“烷基硫基”指的是通過硫原子連接到母體結(jié)構(gòu)上的烷基基團。

“炔基”指的是包含2至10個碳并含有至少一個三鍵的任選取代的直鏈或支鏈烷基基團。

“氨基羰基”指的是通過羰基部分連接到母體結(jié)構(gòu)上的胺基團，其中胺任選被一個或兩個烷基基團取代。

“芳基”指的是包含稠合和/或鍵合的1-3個環(huán)并且其中至少一個或其組合是芳族的碳環(huán)基團。非芳族碳環(huán)部分當存在時將包含C₃至C₇烷基基團。芳族基團的實例包括苯基、聯(lián)苯基、二氫化茚、萘和四氫化萘。該芳基基團可以通過該基團中任何可取代的碳原子連接到母體結(jié)構(gòu)上。

“芳烷基”是連接到1至2個芳基基團上并通過烷基部分連向母體結(jié)構(gòu)的C₁-C₅烷基基團，其中該芳基組成部分進一步被0-4個選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基的基團取代。實例包括但不限于-(CH₂)_nPh和-CH(CH₃)Ph，n = 1-5。

“芐氧基”指的是通過氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)上的芐基基團。該芐基部分的苯基基團可以任選被1-3個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基的部分取代。

“C₅-C₁₀雙環(huán)烷基”指的是包含5至10個碳的雙環(huán)體系。實例包括雙環(huán)[2.2.2]辛烷。

“C₃-C₄環(huán)烷基”指的是包含3至4個碳的單環(huán)體系。

“環(huán)烷基”指的是任選被烷基或芐基基團取代的具有1-2個環(huán)的碳環(huán)。

“氰基”指的是-CN。

“二烷基氨基烷基”指的是通過C₂至C₃烷基部分連接到母體結(jié)構(gòu)上的二烷基氨基基團。

“鹵”或“鹵素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。

“鹵代烷基”指的是被一至六個鹵素原子的任意組合取代的烷基基團。

“鹵代烷氧基”指的是通過氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)上的鹵代烷基基團。

“羥基”指的是-OH。

“雜芳基”是如下定義的雜環(huán)基團的子集，并包含1-3個環(huán)，其中至少一個或其組合是芳族的，并且該芳族基團含有至少一個選自氧、氮或硫的原子。

“雜芳基烷基”是通過C₁-C₅烷基基團連接到母體結(jié)構(gòu)上的雜芳基部分，并且其中該芳基部分進一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基或氰基取代。實例包括但不限于-(CH₂)_n-吡啶、-(CH₂)_n-噻唑、-(CH₂)_n-喹啉、-(CH₂)_n-苯基-吡唑、-(CH₂)_n-(2-甲基苯并咪唑)、-(CH₂)_n-(N-甲基咪唑)、-(CH₂)_n-(甲基噁二唑)、-CH(CH₃)-(吡啶)，n = 1-5。

“雜環(huán)”指的是包含碳和至少一個獨立地選自氧、氮和硫的其它原子的1-3個環(huán)的環(huán)狀基團。所述環(huán)可以是稠合和/或鍵合的，通過直接或螺連接，并任選其中的一個或其組合是芳族的。實例包括但不限于氮雜吲哚、氮雜吲哚啉、吖丁啶、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基（bezodioxolyl）、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并二氫吡喃、二氫-苯并[1,4]噁嗪、二鹵代苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并呋喃、呋喃基苯基、咪唑并[1,2-a]吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、異喹啉、異喹啉酮、異噻唑烷1,1-二氧化物、嗎啉、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、噁二唑-苯基、吡唑-苯基、吡啶-苯基、吡啶基吡咯烷、嘧啶-苯基、喹唑啉、喹喔啉、喹啉、四氫異喹啉、四氫噻喃并[3,2-c]吡啶、噻吩、噻吩-苯基、三唑。除非另行特別地描述，該雜環(huán)基團可以通過導(dǎo)致穩(wěn)定化合物的該基團中的任何合適原子連接到母體結(jié)構(gòu)上。

通過化學(xué)繪圖顯示為在多環(huán)體系（例如雙環(huán)體系）上的可變位置處鍵合的取代基意在鍵合至其中它們被繪制為附著的環(huán)上。括號和多括號術(shù)語意在向本領(lǐng)域技術(shù)人員闡明鍵合關(guān)系。例如，術(shù)語如((R)烷基)指的是進一步被取代基R取代的烷基取代基。

本文中未具體描述的那些術(shù)語應(yīng)具有本領(lǐng)域中通常理解和接受的含義。

本發(fā)明包括化合物的所有可藥用鹽形式。可藥用鹽是其中抗衡離子不會顯著助長該化合物的生理學(xué)活性或毒性的那些，并因此充當藥理學(xué)等效物。這些鹽可以采用市售試劑根據(jù)常見有機技術(shù)來制造。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽（glucouronate）、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和昔萘酸鹽（xinofoate）。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、芐星（benzathine）、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環(huán)己基胺、哌嗪、鉀、鈉、氨基丁三醇（tromethamine）和鋅。

本發(fā)明的一些化合物以立體異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括化合物的所有立體異構(gòu)體形式，包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。制造和分離立體異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明包括該化合物的所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。

本發(fā)明意在包括在本發(fā)明的化合物中出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的那些原子。作為一般實例且非限制性地，氫的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。同位素標記的本發(fā)明的化合物通常可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過類似于本文中描述的那些的方法，使用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┤〈臼褂玫奈礃擞浽噭﹣碇苽?。此類化合物可以具有多種潛在用途，例如作為測定生物活性的標樣和試劑。在穩(wěn)定同位素的情況下，此類化合物可能具有有利地修改生物學(xué)、藥理學(xué)或藥代動力學(xué)性質(zhì)的潛力。

如上所述，本發(fā)明涉及式I的化合物，包括其可藥用鹽：

其中：

R¹是烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基或雜芳基；其中所述芳基、芳烷基或雜芳基部分通過其各自的碳原子連接到母體分子上，并且進一步地，其中所述R¹基團被0-4個獨立地選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基、烷基磺?；?、烷基硫基、氨基羰基、炔基、羧酸、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、巰基、-SO₂烷基、雜芳基和硝基的基團取代；

R²是-H、C₁-C₄烷基或C₃-C₄環(huán)烷基；

或者R¹和R²與和它們連接的原子一起構(gòu)成任選被0-2個烷基取代的雜環(huán)；

R³是-H、C₁-C₄烷基或C₃-C₄環(huán)烷基；

R⁴是-H、烷基、芳基、C₅-C₁₀二環(huán)烷基、環(huán)烷基或雜芳基，其被0-3個獨立地選自鏈烯氧基、鏈烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、芐氧基、氨甲?；⑶杌?、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-NHCO(烷基)、-SO₂N-雜環(huán)、-OH、硝基和-CH₂OH的基團取代；

R⁵和R⁶獨立地選自H或烷基，或者R⁵和R⁴與和它們連接的原子一起構(gòu)成芳基；或R⁵和R⁶與和它們連接的原子一起構(gòu)成C₃-C₄環(huán)烷基；

R⁷是-H、烷基、芳基、雜芳基、雜芳烷基、C₃-C₇環(huán)烷基或二烷基氨基烷基，其中所述芳基或雜芳基被0-3個獨立地選自-OH、-NHCO烷基、-NHCON(烷基)₂、-NHCO₂-烷基、-CONH₂、-CN、-SO₂N(烷基)₂、烷氧基、烷基、鹵素、鹵代烷氧基和鹵代烷基的基團取代；和

R⁸是-H、烷基、芳烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基或雜芳基烷基；

或R⁷和R⁸與它們連向的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)，該雜環(huán)被0-3個獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、-OH、-CN和-SO₂N(烷基)₂的基團取代。

在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，R¹為芳基。更優(yōu)選地，R¹為選自苯基、聯(lián)苯基和萘基的芳基。

在進一步的實施方案中，R¹為雜芳基。更優(yōu)選地，R¹選自噻吩、吡唑并苯基、呋喃基苯基、吡啶基苯基、嘧啶基苯基、噻吩基苯基、苯并噻吩、噁二唑苯基、吲哚和氮雜吲哚。

在進一步優(yōu)選的實施方案中，R¹和R²構(gòu)成雜芳基環(huán)。更優(yōu)選地，該雜芳基環(huán)是異噻唑烷1,1-二氧化物。

同樣優(yōu)選的是R⁴為芳基。更優(yōu)選地，R⁴為苯基、萘基或聯(lián)芳基。

在另一實施方案中，優(yōu)選的是R⁴為雜芳基。更優(yōu)選地，R⁴為三唑或噻吩。

進一步優(yōu)選的是R⁷為芳基。更優(yōu)選地，R⁷為苯基或萘基。

在另一實施方案中，優(yōu)選的是R⁷為雜芳基。更優(yōu)選地，R⁷選自苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二鹵代苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑、喹啉、苯并噻唑、苯并咪唑、喹唑啉、喹喔啉、二氫苯并呋喃、苯并二氫吡喃、苯并噁唑、異喹啉和異喹啉酮。

在本發(fā)明的進一步的實施方案中，R⁷和R⁸構(gòu)成雜環(huán)。更優(yōu)選地，該雜環(huán)選自四氫異喹啉、二氫-苯并[1,4]噁嗪、二氫吲哚、四氫噻喃并[3,2-c]吡啶、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、吖丁啶和吡啶基吡咯烷。

本發(fā)明的優(yōu)選化合物，包括其可藥用鹽，選自：

。

其它優(yōu)選的化合物，包括其可藥用鹽，選自：

。

藥物組合物與使用方法

在本文中描述和列舉的本發(fā)明的化合物通常作為藥物組合物提供。這些組合物包含治療有效量的式I的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體，并可以含有一種或多種載體、賦形劑和/或稀釋劑。治療有效量是有意義地令患者受益所需的量。可藥用載體是具有可接受的安全性狀況的那些常規(guī)已知載體。組合物涵蓋所有常見的固體和液體形式，包括膠囊劑、片劑、錠劑和粉末以及液體混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液。使用可用的配制技術(shù)制造組合物，可用的賦形劑（如粘合劑和潤濕劑）和媒介物（如水和醇類）通常用于組合物。參見例如Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)。

固體組合物通常以劑量單位配制，每劑提供大約1至1000毫克的活性成分的組合物是優(yōu)選的。劑量的一些實例是1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克和1000毫克。通常，其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物以類似于臨床使用的那類藥物的單位范圍存在。通常，其為0.25-1000毫克/單位。

液體組合物通常在劑量單位范圍內(nèi)。通常，該液體組合物將在1-100毫克/毫升的單位劑量范圍內(nèi)。劑量的一些實例是1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升和100毫克/毫升。通常，其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物將以類似于臨床使用的那類藥物的單位范圍存在。通常，其為1-100毫克/毫升。

本發(fā)明涵蓋所有常規(guī)給藥模式；口服和腸胃外方法是優(yōu)選的。通常，按量給藥方案類似于臨床使用的其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。通常，每日劑量為每天1-100毫克/千克體重。通常，口服方式需要較多化合物，腸胃外方式需要較少化合物。但是，具體的給藥方案將由醫(yī)師采用合理的醫(yī)療判斷來決定。

本發(fā)明的化合物具有對抗HIV的活性。因此，本發(fā)明的另一方面是治療人類患者的HIV感染的方法，包括施用治療有效量的式I的化合物，包括其可藥用鹽，以及可藥用載體、賦形劑和/或稀釋劑。

本發(fā)明還涵蓋其中在組合療法中提供該化合物的方法。也就是說，所述化合物可以與可用于治療AIDS和HIV感染的其它藥物結(jié)合使用，但所述化合物與所述其它藥物分開使用。該化合物還可用于組合療法，其中該化合物與一種或多種其它藥物以固定劑量組合（FDC）物質(zhì)上在一起。這些藥物中的一部分包括HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、萌芽與成熟抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染藥物。在這些組合方法中，式I的化合物通常將以每天1-100毫克/千克體重的每日劑量與其它藥物結(jié)合提供。其它藥物通常將以治療上所使用的量提供。但是，具體的給藥方案將由醫(yī)師采用合理的醫(yī)療判斷來決定。

“組合”、“聯(lián)合給藥”、“并行”和表示式I的化合物與至少一種抗HIV藥物一起施用的類似術(shù)語是指該組分如AIDS與HIV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣是組合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法或高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）的一部分。

“治療有效”是指如AIDS與HIV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣提供有意義的患者益處所需的藥物量。通常，治療的目標是抑制病毒負載、修復(fù)和保護免疫功能、提高生存質(zhì)量以及降低與HIV相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。

“患者”是指如AIDS與HIV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣被HIV病毒感染并且適于治療的人。

“治療”、“療法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相關(guān)術(shù)語如AIDS與HIV感染領(lǐng)域中的執(zhí)業(yè)醫(yī)師所理解的那樣使用。

因此，如上所述，本文中預(yù)期的是式I的化合物與一種或多種可用于治療AIDS的藥物的組合。例如，無論在暴露前和/或暴露后的時期，本發(fā)明的化合物可以有效地與有效量的AIDS抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥物或疫苗組合施用，如下列非限制性表中的那些：

合成方法

本發(fā)明的化合物可以通過現(xiàn)有技術(shù)中可用的各種方法來制造，包括下列圖式和后面的具體實施方案部分中的那些。合成圖式中顯示的結(jié)構(gòu)編號和變量編號與權(quán)利要求書或說明書其余部分中的結(jié)構(gòu)或變量編號不同，并且不應(yīng)與其相混淆。圖式中的變量僅意味著顯示如何制造某些本發(fā)明的化合物。

圖式中使用的縮寫通常遵循本領(lǐng)域中使用的慣例。說明書和實施例中使用的化學(xué)縮寫定義如下：“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺；“MeOH”指甲醇；“Ar”指芳基；“TFA”指三氟乙酸；“BOC”指叔丁氧基碳酸酯；“DMSO”指二甲基亞砜；“h”指小時；“rt”指室溫或保留時間（上下文將確定）；“min”指分鐘；“EtOAc”指乙酸乙酯；“THF”指四氫呋喃；“Et₂O”指二乙醚；“DMAP”指4-二甲基氨基吡啶；“DCE”指1,2-二氯乙烷；“ACN”指乙腈；“DME”指1,2-二甲氧基乙烷；“HATU”指(1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽)；“DIEA”指二異丙基乙胺。

本文中所用的縮寫定義如下：“1×”指一次，“2×”指兩次，“3×”指三次，“℃”指攝氏度，“eq”指當量，“g”指克，“mg”指毫克，“L”指升，“mL”指毫升，“μL”指微升，“N”指正常，“M”指摩爾，“mmol”指毫摩爾，“min”指分鐘，“h”指小時，“rt”指室溫，“RT”指保留時間，“atm”指大氣，“psi”指磅/平方英寸，“conc.”指濃縮物，“sat”或“sat’d”指飽和的，“MW”指分子量，“mp”指熔點，“ee”指對映體過量，“MS”或“Mass Spec”指質(zhì)譜法，“ESI”指電噴霧離子化質(zhì)譜法，“HR”指高分辨率，“HRMS”指高分辨率質(zhì)譜法，“LCMS”指液相色譜法-質(zhì)譜法，“HPLC”指高壓液相色譜法，“RP HPLC”指反相HPLC，“TLC”或“tlc”指薄層色譜法，“NMR”指核磁共振波譜法，“¹H”指質(zhì)子，“δ”指delta, “s”指單峰，“d”指雙峰，“t”指三峰，“q”指四峰，“m”指多峰，“br”指寬峰，“Hz”指赫茲，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的立體化學(xué)命名。

圖式1.

實施例

僅通過舉例的方式提供下列實施例，并且不應(yīng)當解釋為限制本發(fā)明的范圍。

中間體1

N-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-胺

將苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-胺（1.6克，12毫摩爾）添加到25重量%甲醇鈉（12.6克，58.3毫摩爾）在MeOH中和低聚甲醛（3.50克，117毫摩爾）在MeOH（50毫升）中的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，隨后分批添加硼氫化鈉（1.32克，35.0毫摩爾）并在40℃下將該反應(yīng)加熱3小時，冷卻至室溫并隨后濃縮。殘余物溶解到EtOAc（~60毫升）中，用水（50毫升）和鹽水（50毫升）洗滌并隨后干燥（MgSO₄），過濾并濃縮。殘余物使用Biotage Horizon（40克SiO₂，10-25% EtOAc/己烷）提純以獲得琥珀色油狀物的標題化合物（1.43克）。

MS (M+H)⁺ 計算值 152.1

MS (M+H)⁺ 實測值 152.2

保留時間 0.298分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1%TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1%TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex LUNA C18 30×2毫米，3μ。

中間體2

(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（3.02克，7.94毫摩爾）添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（1.93克，7.28毫摩爾）和N-甲基苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-胺（1.0克，6.6毫摩爾）在二異丙基乙胺（2.3毫升，13毫摩爾）和DMF（35毫升）的攪拌溶液中，該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)濃縮至干燥并在1/2飽和NaHCO₃（水溶液）（50毫升）和EtOAc（100毫升）之間分配。有機層用鹽水（50毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾并濃縮。殘余物使用Biotage Horizon提純（80克SiO₂，10-40% EtOAc）以獲得黃褐色固化泡沫形式的標題化合物（2.15克）。

MS (M+H)⁺計算值 399.2

MS (M+H)⁺實測值 399.3

保留時間 1.68分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1%TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1%TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex LUNA C18 30×2毫米, 3μ。

中間體3

(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

向(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（1070毫克，2.69毫摩爾）中加入在DCM（2毫升）中的50%TFA。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)以獲得TFA鹽形式的標題化合物（1090毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 299.1

MS (M+H)⁺實測值 299.2

保留時間 0.99分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1%TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1%TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex Luna 30×2.0 MM 3u。

中間體4

(1-(甲基(苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（26.5毫克，0.100毫摩爾）、N-甲基苯胺（11.77毫克，0.110毫摩爾）、HATU（38毫克，0.100毫摩爾）和DIPEA（0.053毫升，0.300毫摩爾）在DMF（1毫升）中的溶液在室溫下攪拌18小時。該反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）和乙酸乙酯（20毫升）之間分配。有機組分用鹽水（10毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾并濃縮。殘余物在不經(jīng)提純的情況下使用。

MS (M+H)⁺計算值 355.2

MS (M+H)⁺實測值 355.3

保留時間 1.88分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1% TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1% TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex LUNA C18 30×2毫米, 3 μ。

中間體5

(S)-2-氨基-N-甲基-N,3-二苯基丙酰胺

向(1-(甲基(苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（20毫克，0.056毫摩爾）中添加在DCM（2毫升）中的50%TFA。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)以獲得TFA鹽形式的標題化合物（14.5毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 255.1

MS (M+H)⁺實測值 255.2

保留時間 1.19分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1%TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1%TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex LUNA C18 30×2毫米, 3 μ。

中間體6

(S)-2-氨基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

使用類似于制備中間體1-3的程序制備中間體6，其中用于制備中間體1的苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-胺用2,3-二氫-1H-茚-5-胺替代，隨后完成后繼步驟。LC-MS保留時間 = 1.17分鐘；m/z = 295.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 90%水:10%乙腈:0.1% TFA。溶劑B = 10%水:90%乙腈:0.1% TFA。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 2分鐘。波長 = 220）。

中間體7

(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

使用類似于制備中間體2的程序制備中間體7，其中(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸用(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸替代。LC-MS保留時間 = 1.68分鐘；m/z = 413.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 90%水:10%乙腈:0.1% TFA。溶劑B = 10%水:90%乙腈:0.1% TFA。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 2分鐘。波長 = 220）。

中間體8

(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯

使用類似于制備中間體2的程序制備中間體8，其中(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸用(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-4-苯基丁酸替代。LC-MS保留時間 = 1.67分鐘；m/z = 413.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 90%水:10%乙腈:0.1% TFA。溶劑B = 10%水:90%乙腈:0.1% TFA。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 2分鐘。波長 = 220）。

中間體9

(3-(3-溴苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（2.00克，5.26毫摩爾）添加到4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.601克，4.38毫摩爾）、(S)-3-(3-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸（1.508克，4.38毫摩爾）和DIPEA（2.3毫升，13毫摩爾）在DMF（15毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。該反應(yīng)用水（50毫升）稀釋，通過EtOAc（2×40毫升）萃取，將合并的有機組分濃縮至干燥以獲得標題化合物（1.9克），其在不經(jīng)進一步提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 2.40分鐘；m/z = 363.1 [M+H-Boc]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體10

(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-(3-乙烯基苯基)丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將(3-(3-溴苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（0.740克，1.56毫摩爾）、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷（0.295克，1.92毫摩爾）、3M Na₂CO₃水溶液（2.66毫升，7.99毫摩爾）和PdCl₂（dppf）（0.117克，0.160毫摩爾）在DMF（2毫升）中的溶液脫氣并在110℃下加熱2小時。使該反應(yīng)混合物冷卻，用水（150毫升）稀釋并用EtOAc（2×150毫升）萃取。合并的有機組分通過硅膠色譜法（TLC (50% EtAOc/己烷，Rf 0.66)）提純以獲得標題化合物（0.43克）。LC-MS保留時間 = 2.38分鐘；m/z = 411.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體11

(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(3-乙烯基苯基)丙酰胺

將(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-(3-乙烯基苯基)丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（0.430克，1.047毫摩爾）和TFA（3毫升，38.9毫摩爾）在DCM（6毫升）中的溶液在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)以獲得標題化合物的TFA鹽（0.445克），其在不經(jīng)進一步提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 1.77分鐘；m/z = 311.2 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體12

(3-(3-羥基苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（0.800克，2.10毫摩爾）添加到4-甲氧基-N-甲基苯胺（0.240克，1.75毫摩爾）、(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-羥基苯基)丙酸（0.493克，1.75毫摩爾）和DIPEA（0.92毫升，5.3毫摩爾）在DMF（5毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。該反應(yīng)用水（50毫升）稀釋，用EtOAc（2×40毫升）萃取，將合并的有機組分濃縮至干燥并提純（40克SiO₂，0-30% EtOAc/DCM）以獲得標題化合物（0.58克）。LC-MS保留時間 = 1.99分鐘；m/z = 399.3 [M-H]^-。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體13

(3-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將(3-(3-羥基苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（0.52克，1.3毫摩爾）、4-溴-2-丁烯（0.26毫升，2.6毫摩爾）和Cs₂CO₃（0.465克，1.43毫摩爾）在THF（8毫升）、EtOH（8毫升）和H₂O（8毫升）中的反應(yīng)混合物在85℃下攪拌22小時。反應(yīng)用水（80毫升）稀釋，用EtOAc（2×100毫升）萃取，將合并的有機組分濃縮至干燥并提純（24克SiO₂，0-40% EtOAc/DCM）以獲得標題化合物（0.28克）。LC-MS保留時間 = 2.51分鐘；m/z = 355.1 [M+H-Boc]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體14

(S)-2-氨基-3-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺

將(3-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（0.280克，0.616毫摩爾）在TFA（1.0毫升，13毫摩爾）和DCM（2毫升）中的溶液在室溫下攪拌1小時。除去溶劑以獲得標題化合物的TFA鹽（0.445克），其在不經(jīng)進一步提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 1.87分鐘；m/z = 355.1 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

中間體15

(4-(烯丙氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

將(4-羥基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（1.00克，4.48毫摩爾）、烯丙基溴（0.58毫升，6.7毫摩爾）和Cs₂CO₃（2.92克，8.96毫摩爾）在丙酮（40毫升）中的混合物密封并加熱至溫和回流4小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾并濃縮。殘余物提取到EtOAc中，用5%檸檬酸并隨后用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并濃縮。殘余物提取到DCM中并通過快速柱色譜法提純。

中間體16

4-(烯丙氧基)-N-甲基苯胺

將乙醚中的2 M HCl溶液（0.949毫升，1.899毫摩爾）添加到(4-(烯丙氧基)苯基)-(甲基)氨基甲酸叔丁酯（50毫克，0.190毫摩爾）中并在室溫下攪拌整夜。該反應(yīng)在氮氣流下濃縮以獲得標題化合物，其在不經(jīng)進一步提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 0.73分鐘；m/z = 164.2 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體17

3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酸(S)-芐酯

將2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（0.52毫升，3.4毫摩爾）逐滴添加到2-氨基-3-苯基丙酸(S)-芐酯, HCl（1.00克，3.43毫摩爾）和DIPEA（2.4毫升，14毫摩爾）在乙腈（20毫升）中的冰浴冷卻的混合物中，所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，殘余的油提取到EtOAc（100毫升）中并用5%檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并濃縮。殘余的油通過快速柱色譜法（80克硅膠柱（cartridge），用梯度30%~70%丙酮-己烷洗脫）提純以獲得白色固體形式的標題化合物（1.20克）。LC-MS保留時間 = 1.28分鐘；m/z = 453.3 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體18

(S)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酸

將3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酸(S)-芐酯（1.00克，2.21毫摩爾）和10% Pd-C（0.118克，0.110毫摩爾）在EtOAc（15毫升）和MeOH（15毫升）中的混合物置于氫氣球下并在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)經(jīng)硅藻土（celite）過濾并濃縮至干燥以獲得白色固體形式的標題化合物（750毫克）。LC-MS保留時間 = 0.99分鐘；m/z = 363.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體19

(S)-2-氨基-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

使用下列圖示中顯示的化學(xué)程序制備中間體19：

LC-MS保留時間 = 0.73分鐘；m/z = 328.2 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體JB-1

(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（1.5克，4.0毫摩爾）添加到4-甲氧基-N-甲基苯胺（500毫克，3.64毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（1.06克，4.0毫摩爾）在DMF（20毫升）和DIPEA（1.3毫升，7.3毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)濃縮，殘余的粗油在EtOAc（~60毫升）和1/2飽和NaHCO₃（水溶液）（~60毫升）之間分配。有機組分用鹽水（~40毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾，濃縮并使用Biotage Horizon（80克SiO₂，10-40% EtOAc/己烷）提純以獲得透明琥珀色粘稠油形式的(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（1.34克）。LC-MS保留時間 = 3.17分鐘；m/z = 385.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 4分鐘。波長 = 220）。

中間體JB-2

(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（15毫升，60.0毫摩爾）添加到(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體JB-1）（1.34克，3.49毫摩爾）在THF（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮至干燥以獲得固化泡沫形式的(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的HCl鹽（1.11克），其在未經(jīng)附加提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 2.33分鐘；m/z = 285.2 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 4分鐘。波長 = 220）。

中間體JB-7

(1-(甲基(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（776毫克，2.04毫摩爾）添加到3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯胺（350毫克，1.78毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（518毫克，1.95毫摩爾）在DMF（10毫升）和DIPEA（0.62毫升，3.6毫摩爾）中的攪拌溶液中并在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，粗油在EtOAc（~40毫升）和1/2飽和NaHCO₃（水溶液）（~40毫升）之間分配。有機組分用鹽水（~30毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾并濃縮。粗殘余物隨后使用Biotage Horizon（80克SiO₂，10-40% EtOAc/己烷）提純以獲得透明無色固化油形式的(1-(甲基(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（474毫克）。不經(jīng)進一步提純使用。LC-MS保留時間 = 1.60分鐘；m/z = 385.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 90%水:10%乙腈:0.1% TFA。溶劑B = 10%水:90%乙腈:0.1% TFA。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 2分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-1

N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺

將低聚甲醛（80毫克，2.7毫摩爾）添加到苯并[d]噻唑-5-胺（200毫克，1.332毫摩爾）在MeOH（5毫升）中的攪拌溶液中。所得懸浮液隨后用MeOH中的25重量%的NaOMe（1.5毫升，6.7毫摩爾）處理，該透明反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時。使該反應(yīng)冷卻至室溫并隨后用NaBH₄（126毫克，3.33毫摩爾）處理，并在室溫下攪拌16小時。該反應(yīng)混合物用水（10毫升）稀釋并用CHCl₃（3×20毫升）萃取。將合并的有機組分濃縮并使用Biotage Horizon（12克SiO₂，0-50% EtOAc/己烷）提純以獲得黃色膠狀的N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（217毫克）。LC-MS保留時間 = 0.67分鐘；m/z = 165.05 [M+H]⁺。（柱:Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-2

(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（1.90克，5.01毫摩爾）添加到N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（中間體ZY-1）（685毫克，4.17毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（1.33克，5.01毫摩爾）在DMF（20毫升）和DIPEA（2.18毫升，12.5毫摩爾）中的溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。粗反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃水溶液（20毫升）稀釋并用EtOAc（3×50毫升）萃取。合并的有機組分用鹽水（~60毫升）洗滌，干燥（Na₂SO₄），過濾并濃縮。粗材料隨后用Biotage Horizon（12克SiO₂，0-40%-50% EtOAc/己烷）提純以獲得白色固體形式的(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（1.7克）。LC-MS保留時間 = 1.19分鐘；m/z = 412.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米，1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-3

(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（10毫升，40.0毫摩爾）添加到(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-2）（1.7克，4.13毫摩爾）在THF（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，重新溶解在EtOH/甲苯中，隨后重新濃縮（3×）以獲得粉色粘性固體形式的(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的HCl鹽（1.7克，4.42毫摩爾，107%產(chǎn)率）。LC-MS保留時間 = 0.83分鐘；m/z = 312.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-4

(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（592毫克，1.556毫摩爾）添加到N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（中間體ZY-1）（213毫克，1.30毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸（469毫克，1.56毫摩爾）在DMF（7毫升）和DIPEA（0.45毫升，2.6毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃水溶液（20毫升）稀釋，并用EtOAc（3×50毫升）萃取。合并的有機組分用鹽水（~60毫升）洗滌，干燥（Na₂SO₄），過濾并濃縮。粗材料隨后用Biotage Horizon（24克SiO₂, 0-50% EtOAc/己烷）提純，獲得白色固體形式的(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（581毫克）。LC-MS保留時間 = 1.23分鐘；m/z = 448.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-5

(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺

將TFA（1.0毫升，13毫摩爾）添加到(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-4）（0.58克，1.23毫摩爾）在DCM（2毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解在MeOH/DCM和在二氧雜環(huán)己烷中的4 M HCl（2毫升）中并重新濃縮。殘余物重新溶解在EtOH/甲苯中，并隨后重新濃縮（3×）以獲得白色固體形式的(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺的HCl鹽（0.55克）。LC-MS保留時間 = 0.83分鐘；m/z = 348.1[M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-6

(1-(芐基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將BOP-Cl（131毫克，0.516毫摩爾）添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（124毫克，0.469毫摩爾）和N-芐基-4-甲氧基苯胺（100毫克，0.469毫摩爾）在DCM（3毫升）和DIPEA（0.25毫升，1.4毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮，殘余物使用Biotage Horizon（12克SiO₂, 0 - 50% Et₂O/己烷）提純以獲得標題化合物（125毫克）。LC-MS保留時間 = 1.43分鐘；m/z = 461.4 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。溶劑A = 100%水/0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈/0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-7

(S)-2-氨基-N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（1.3毫升，5.2毫摩爾）添加到(1-(芐基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-6）（120毫克，0.261毫摩爾）在THF（1.3毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物濃縮以產(chǎn)生標題化合物的HCl鹽（117毫克）。LC-MS保留時間 = 0.99分鐘；m/z = 361.2 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。溶劑A = 100%水/ 0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈/ 0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-8

N-芐基-4-甲氧基苯胺

將2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯（0.617克，2.44毫摩爾）添加到三氟甲烷磺酸鈧（0.024克，0.049毫摩爾）、苯甲醛（0.248毫升，2.44毫摩爾）和4-甲氧基苯胺（0.300克，2.44毫摩爾）在DCM（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。隨后將該反應(yīng)濃縮，殘余物通過硅膠色譜法（0 - 20% Et₂O/己烷）提純以獲得黃色油狀的標題化合物（503毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 214.1

MS (M+H)⁺實測值 214.1

保留時間 0.824分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-9

4-甲氧基-N-(吡啶-4-基甲基)苯胺

將2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯（0.617克，2.44毫摩爾）添加到三氟甲烷磺酸鈧（0.024克，0.049毫摩爾）、異煙醛（0.229毫升，2.44毫摩爾）和4-甲氧基苯胺（0.300克，2.44毫摩爾）在DCM（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。隨后將該反應(yīng)濃縮，殘余物通過硅膠色譜法（24克SiO₂，0 - 100% Et₂O/己烷）提純以獲得黃色固體形式的標題化合物（447毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 215.1

MS (M+H)⁺實測值 215.1

保留時間 0.719分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-10

4-甲氧基-N-苯乙基苯胺

將2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯（1.03克，4.06毫摩爾）添加到三氟甲烷磺酸鈧（0.040克，0.081毫摩爾）、2-苯基乙醛（0.488克，4.06毫摩爾）和4-甲氧基苯胺（0.500克，4.06毫摩爾）在DCM（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，隨后在50℃下加熱2小時。加入附加的2-苯基乙醛（0.488克，4.06毫摩爾）和2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯（1.03克，4.06毫摩爾）并繼續(xù)在50℃下加熱1小時。隨后將該反應(yīng)濃縮，殘余物通過硅膠色譜法（24克SiO₂, 0 - 20% Et₂O/己烷）提純以獲得紅/橙色油狀的被雜質(zhì)污染的標題化合物（2.25克），但其不經(jīng)附加提純使用。

MS (M+H)⁺計算值 228.1

MS (M+H)⁺實測值 228.1

保留時間 0.867分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-11

N-異丁基-4-甲氧基苯胺

將2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯（2.06克，8.12毫摩爾）添加到三氟甲烷磺酸鈧（0.080克，0.16毫摩爾）、異丁醛（0.74毫升，8.1毫摩爾）和4-甲氧基苯胺（0.300克，2.44毫摩爾）在DCM（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。隨后將該反應(yīng)濃縮，殘余物通過硅膠色譜法（40克SiO₂, 0 - 20% Et₂O/己烷）提純以獲得透明無色油狀的標題化合物（1.02克）。

MS (M+H)⁺計算值 180.1

MS (M+H)⁺實測值 180.1

保留時間 0.774分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05% TFA

溶劑B 100 %乙腈:0.05% TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-12

N-乙基-4-甲氧基-3-甲基苯胺

將乙酸（0.042毫升，0.73毫摩爾）添加到4-甲氧基-3-甲基苯胺（100毫克，0.729毫摩爾）和乙醛（0.054毫升，0.948毫摩爾）在DCM（3毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘。隨后將三乙酰氧基硼氫化鈉（232毫克，1.09毫摩爾）添加到該反應(yīng)混合物中，該反應(yīng)在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)用1N的NaOH水溶液（4毫升）淬滅，用氯仿（3×10毫升）萃取，將合并的有機組分濃縮并通過制備HPLC（H₂O-MeOH，含0.1%的TFA緩沖劑）提純以獲得深粉色油狀的標題化合物的TFA鹽（27毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 166.1

MS (M+H)⁺實測值 166.1

保留時間 0.787分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-13

N-乙基苯并二氫吡喃-6-胺

使用對于中間體ZY-12描述的程序制備，其中4-甲氧基-3-甲基苯胺用苯并二氫吡喃-6-胺替代。

MS (M+H)⁺計算值 178.1

MS (M+H)⁺實測值 178.1

保留時間 0.774分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-14

N-乙基喹啉-6-胺

使用對于中間體ZY-12描述的程序制備，其中4-甲氧基-3-甲基苯胺用喹啉-6-胺替代。

MS (M+H)⁺計算值 173.1

MS (M+H)⁺實測值 173.1

保留時間 0.775分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

中間體ZY-15

N-乙基-2-甲基喹啉-6-胺

將10% Pd-C（0.135克，0.126毫摩爾）添加到2-甲基喹啉-6-胺（0.200克，1.26毫摩爾）在MeOH（10毫升）和MeCN（6.6毫升）的混合物中。該反應(yīng)混合物用N₂（3×）接著用H₂（3×）真空吹掃，并隨后在室溫下在20 psi H₂下?lián)u振4小時。將該反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土過濾，濃縮并通過快速二氧化硅色譜法（12克SiO₂，0-35% EtOAc/己烷）提純以獲得棕色固體形式的N-乙基-2-甲基喹啉-6-胺（192毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 187.1

MS (M+H)⁺實測值 187.1

保留時間 0.809分鐘

LC條件

溶劑A 100%水:0.05%TFA

溶劑B 100%乙腈:0.05%TFA

起始%B 2

最終%B 98

梯度時間 1.5分鐘

流速 0.8 毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。

實施例1

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(苯磺?；?脲基)丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的2M HCl（0.5毫升，1毫摩爾）添加到(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（49毫克，0.12毫摩爾）中，該反應(yīng)在室溫下攪拌3小時并隨后濃縮。殘余物溶解到乙腈（0.5毫升）中，用二異丙基乙胺（0.054毫升，0.31毫摩爾）并隨后用苯磺?；惽杷狨ィ?3.8毫克，0.184毫摩爾）處理（觀察到放熱反應(yīng)）。將該反應(yīng)攪拌3小時，用MeOH（0.5毫升）稀釋并隨后濃縮。將殘余物在水（1.5毫升）與EtOAc（3×1毫升）之間分配。將合并的有機組分濃縮、溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（45.9毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 482.1

MS (M+H)⁺實測值 482.2

保留時間 1.30分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米,1.7-μ 粒子。

實施例2

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

向(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺、TFA（40毫克，0.097毫摩爾）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液中添加二異丙基乙胺（0.051毫升，0.291毫摩爾），接著添加2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（28.7毫克，0.146毫摩爾）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（34.4毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 496.2

MS (M+H)⁺實測值 496.3

保留時間 1.46分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米,1.7微米粒子。

實施例3

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3-氯苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

向3-氯苯磺酰胺（100毫克，0.522毫摩爾）在甲苯（1毫升）中的溶液中添加異氰酸正丁酯（5.05毫克，0.051毫摩爾），接著添加三光氣（52.9毫克，0.178毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在110℃下攪拌24小時。使該反應(yīng)混合物冷卻，并將溶劑蒸發(fā)以獲得3-氯苯磺酰基異氰酸酯，其無需進一步提純即可用于隨后的步驟。向(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺、TFA（30毫克，0.073毫摩爾）在二氯甲烷（0.5毫升）中的溶液中添加二異丙基乙胺（0.04毫升，0.22毫摩爾），接著添加在二氯甲烷（0.5毫升）中的3-氯苯磺?；惽杷狨ィ?3.8毫克，0.11毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（15.2毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 516.1

MS (M+H)⁺實測值 516.4

保留時間 1.36分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例4

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

向1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酰胺（49.2毫克，0.36毫摩爾）在甲苯（1毫升）中的溶液中添加異氰酸正丁酯（5.05毫克，0.051毫摩爾），接著添加三光氣（34.5毫克，0.12毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在110℃下攪拌20小時。使該反應(yīng)混合物（0.2毫升）冷卻，并隨后添加到(S)-2-氨基-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺、TFA（30毫克，0.073毫摩爾）和二異丙基乙胺（0.04毫升，0.22毫摩爾）在甲苯（0.5毫升）中的溶液中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（22.4毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 460.2

MS (M+H)⁺實測值 460.3

保留時間 1.43分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例5 – 7使用上文中對于實施例2所述的程序來合成。

實施例5

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-甲苯磺酰基脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 496.2

MS (M+H)⁺實測值 496.2

保留時間 1.65分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例6

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4-氯苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 516.1

MS (M+H)⁺實測值 516.2

保留時間 1.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例7

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-氯苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 516.1

MS (M+H)⁺實測值 516.5

保留時間 1.27分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例8 – 35使用上文中對于實施例3所述的程序來合成。

實施例8

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4-甲氧基苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 512.1

MS (M+H)⁺實測值 512.2

保留時間 1.57分鐘

LC條件

溶劑A 10%乙腈:90%水:0.1%TFA

溶劑B 90%乙腈:10%水:0.1%TFA

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 2分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:TFA

柱 Phenomenex Luna 30×2.0 MM 3u。

實施例9

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 500.1

MS (M+H)⁺實測值 500.2

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例10

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(芐基磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 496.2

MS (M+H)⁺實測值 496.3

保留時間 1.78分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例11

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3,5-二氯苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.2

保留時間 1.82分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例12

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,5-二溴苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 638.0

MS (M+H)⁺實測值 638.1

保留時間 1.88分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例13

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,5-二甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.75分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例14

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 566.1

MS (M+H)⁺實測值 566.2

保留時間 1.78分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例15

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,3-二氯苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.2

保留時間 1.41分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例16

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((5-氟-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 514.1

MS (M+H)⁺實測值 514.3

保留時間 1.57分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例17

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(三氟甲基)苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.3

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例18

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,4-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.1

MS (M+H)⁺實測值 518.2

保留時間 1.54分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例19

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3-溴苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 560.0

MS (M+H)⁺實測值 560.1

保留時間 1.63分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例20

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3-甲氧基苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 512.1

MS (M+H)⁺實測值 512.2

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例21

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((4-硝基苯基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 527.1

MS (M+H)⁺實測值 527.2

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例22

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4-氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 500.1

MS (M+H)⁺實測值 500.3

保留時間 1.32分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例23

2-(N-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?氨磺?；?苯甲酸(S)-甲酯

MS (M+H)⁺計算值 540.1

MS (M+H)⁺實測值 540.4

保留時間 1.32分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例24

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(苯乙基磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.57分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例25

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((3-苯基丙基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.3

保留時間 1.68分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例26

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3,4-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.1

MS (M+H)⁺實測值 518.2

保留時間 1.37分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例27

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((5-甲基噻吩-2-基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 502.1

MS (M+H)⁺實測值 502.3

保留時間 1.35分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例28

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3-氯-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.4

保留時間 1.53分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例29

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-溴苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 560.0

MS (M+H)⁺實測值 560.3

保留時間 1.35分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例30

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,5-二甲氧基苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 542.2

MS (M+H)⁺實測值 542.5

保留時間 1.50分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例31

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(噻吩-2-基磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.1

MS (M+H)⁺實測值 488.2

保留時間 1.19分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例32

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 556.0

MS (M+H)⁺實測值 556.2

保留時間 1.42分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 WatersBEHC18,2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例33

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 534.1

MS (M+H)⁺實測值 534.3

保留時間 1.18分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例34

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 536.1

MS (M+H)⁺實測值 536.2

保留時間 2.54分鐘

LC條件

溶劑A 5%甲醇:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%甲醇:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 甲醇:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例35

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(3-((2-氟苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 572.1

MS (M+H)⁺實測值 572.4

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例36 – 41使用上文中對于實施例2所述的程序來合成。

實施例36

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.1

MS (M+H)⁺實測值 518.3

保留時間 1.65分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例37

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 532.1

MS (M+H)⁺實測值 532.4

保留時間 1.68分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例38

(S)-2-(3-((2-氯苯基)磺酰基)脲基)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 552.1

MS (M+H)⁺實測值 552.4

保留時間 1.59分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例39

(S)-2-(3-((2-氯苯基)磺酰基)脲基)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 588.1

MS (M+H)⁺實測值 588.4

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例40

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 568.1

MS (M+H)⁺實測值 568.4

保留時間 1.71分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例41

(S)-N-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 554.1

MS (M+H)⁺實測值 554.3

保留時間 1.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例42 – 46使用上文中對于實施例4所述的程序來合成。

實施例42

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(環(huán)丙基磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 446.1

MS (M+H)⁺實測值 446.2

保留時間 1.71分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例43

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(異丙基磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 448.2

MS (M+H)⁺實測值 448.2

保留時間 1.72分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例44

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(甲基磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 420.1

MS (M+H)⁺實測值 420.2

保留時間 1.42分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例45

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(異丁基磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 462.2

MS (M+H)⁺實測值 462.3

保留時間 1.45分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例46

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(叔丁基磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 462.2

MS (M+H)⁺實測值 462.3

保留時間 1.52分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例47

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-溴苯基)磺?；?-3-甲基脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

向(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-溴苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺（30毫克，0.054毫摩爾）在乙腈（1毫升）中的溶液中添加K₂CO₃（74.0毫克，0.535毫摩爾），接著添加碘甲烷（76毫克，0.535毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時。將溶劑過濾并蒸發(fā)，殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（15.7毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 574.1

MS (M+H)⁺實測值 574.5

保留時間 1.98分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例48

(S)-2-(3-([1,1'-聯(lián)苯基]-2-基磺?；?脲基)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

向0.5-2毫升的微波管中加入(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-溴苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺（17毫克，0.030毫摩爾）、苯基硼酸（7.40毫克，0.061毫摩爾）、Pd(PPh₃)₄（3.51毫克，3.03微摩爾）和DMF（1毫升），接著加入2M Na₂CO₃水溶液（50微升）。該反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在125℃下加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，濾液通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（8.8毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 558.2

MS (M+H)⁺實測值 558.3

保留時間 1.74分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例49 – 50使用上文中對于實施例48所述的程序來合成。

實施例49

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 562.2

MS (M+H)⁺實測值 562.3

保留時間 1.43分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例50

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-(呋喃-3-基)苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 548.1

MS (M+H)⁺實測值 548.3

保留時間 1.58分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例51 – 85使用上文中對于實施例2所述的程序來合成。

實施例51

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.3

保留時間 1.60分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例52

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-乙氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 540.2

MS (M+H)⁺實測值 540.3

保留時間 1.55分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例53

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-(鄰甲苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.65分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例54

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.3

保留時間 1.59分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例55

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3-氯苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.2

保留時間 1.64分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例56

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 526.2

MS (M+H)⁺實測值 526.3

保留時間 1.51分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例57

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-溴苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 574.1

MS (M+H)⁺實測值 574.3

保留時間 1.64分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例58

(S)-3-(4-(烯丙氧基)苯基)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 552.2

MS (M+H)⁺實測值 552.4

保留時間 1.64分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例59

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.2

保留時間 1.69分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例60

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,4-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 532.1

MS (M+H)⁺實測值 532.2

保留時間 1.71分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例61

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.2

保留時間 1.69分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例62

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3-氰基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 521.1

MS (M+H)⁺實測值 521.3

保留時間 1.35分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例63

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-氰基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 521.1

MS (M+H)⁺實測值 521.3

保留時間 1.60分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例64

3-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-3-氧代-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙基)苯甲酸(S)-甲酯

MS (M+H)⁺計算值 554.2

MS (M+H)⁺實測值 554.3

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例65

(2S,3S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丁酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例66

(S)-2-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-3-氧代-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙基)苯甲酰胺

MS (M+H)⁺計算值 539.2

MS (M+H)⁺實測值 539.3

保留時間 1.41分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例67

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 532.1

MS (M+H)⁺實測值 532.2

保留時間 1.52分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例68

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-(芐氧基)苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 602.2

MS (M+H)⁺實測值 602.3

保留時間 1.81分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例69

(S)-3-([1,1'-聯(lián)苯基]-4-基)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 572.2

MS (M+H)⁺實測值 572.4

保留時間 1.81分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例70

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 514.1

MS (M+H)⁺實測值 514.3

保留時間 1.49分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例71

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.3

保留時間 1.64分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例72

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-(對甲苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.58分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例73

(S)-3-(4-乙酰胺基苯基)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 553.2

MS (M+H)⁺實測值 553.3

保留時間 1.33分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例74

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(2,4-二氯苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.3

保留時間 1.71分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例75

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.3

保留時間 1.56分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例76

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(2-溴苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 574.1

MS (M+H)⁺實測值 574.2

保留時間 1.72分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米,1.7微米粒子。

實施例77

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(2-氰基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 521.1

MS (M+H)⁺實測值 521.3

保留時間 1.42分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例78

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 526.2

MS (M+H)⁺實測值 526.3

保留時間 1.50分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例79

(1S,2S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-苯基-1-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)環(huán)丙烷甲酰胺

MS (M+H)⁺計算值 508.2

MS (M+H)⁺實測值 508.3

保留時間 1.42分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例80

(S)-3-(3-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-3-氧代-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙基)苯甲酰胺

MS (M+H)⁺計算值 539.2

MS (M+H)⁺實測值 539.3

保留時間 1.30分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例81

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-(3-(嗎啉代磺?；?苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 645.2

MS (M+H)⁺實測值 645.3

保留時間 1.37分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例82

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(4-羥基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 512.1

MS (M+H)⁺實測值 512.3

保留時間 1.45分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例83

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-(萘-1-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 546.2

MS (M+H)⁺實測值 546.3

保留時間 1.68分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例84

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-((S)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)乙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 522.2

MS (M+H)⁺實測值 522.3

保留時間 1.87分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例85

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 514.1

MS (M+H)⁺實測值 514.2

保留時間 1.51分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例86使用上文對于實施例2所述的程序由(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯開始來合成。

實施例86

(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基2-(3苯基磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 482.1

MS (M+H)⁺實測值 482.2

保留時間 1.67分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例87

(S)-N-甲基-N,3-二苯基-2-(3-(苯磺?；?脲基)丙酰胺

向(1甲基(苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯、TFA（12.7毫克，0.050毫摩爾）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液中添加二異丙基乙胺（0.026毫升，0.15毫摩爾），接著添加2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（13.7毫克，0.075毫摩爾）在二氯甲烷（2毫升）中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（16.9毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 438.1

MS (M+H)⁺實測值 438.3

保留時間 1.36分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7-μm。

實施例88-97使用上文中對于實施例87所述的程序來合成。

實施例88

(S)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-苯基-2(3-苯基磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 472.1

MS (M+H)⁺實測值 472.2

保留時間 1.56分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例89

(S)-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-苯基磺?；?脲基)-丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 468.2

MS (M+H)⁺實測值 468.3

保留時間 1.44分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例90

(S)-N-甲基-3-苯基-2-(3-苯基磺酰基)脲基)-N-(間甲苯基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 452.2

MS (M+H)⁺實測值 452.3

保留時間 1.50分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例91

(S)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-2(3-苯基磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 456.1

MS (M+H)⁺實測值 456.3

保留時間 1.40分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例92

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2(3-苯基磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 468.2

MS (M+H)⁺實測值 468.3

保留時間 1.39分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例93

(S)-N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-2(3-苯基磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 456.1

MS (M+H)⁺實測值 456.1

保留時間 1.41分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例94

(S)-N-甲基-N-(萘-1-基)-3-苯基-2-(3-(苯磺酰基)脲基)-丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.2

MS (M+H)⁺實測值 488.2

保留時間 1.47分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例95

(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3(苯磺?；?脲基)-丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 468.2

MS (M+H)⁺實測值 468.2

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例96

(S)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 461.2

MS (M+H)⁺實測值 461.4

保留時間 1.84分鐘

LC條件

溶劑A 5%甲醇:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%甲醇:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例97

(S)-N-甲基-N-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)芐基)-3-苯基-2-(3-(苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 534.2

MS (M+H)⁺實測值 534.3

保留時間 2.37分鐘

LC條件

溶劑A 5%甲醇:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%甲醇:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例98 – 120使用上文中對于實施例3所述的程序來合成。

實施例98

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,6-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.1

MS (M+H)⁺實測值 518.4

保留時間 1.65分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例99

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,5-二氟苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.1

MS (M+H)⁺實測值 518.3

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例100

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2,6-二氯苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.4

保留時間 1.55分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例101

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-氯芐基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.4

保留時間 1.39分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例102

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3,4-二氯芐基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.4

保留時間 1.53分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例103

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3-氯芐基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.2

保留時間 1.55分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例104

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((2-甲基芐基)磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例105

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((4-(三氟甲基)芐基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.2

保留時間 1.63分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例106

(2S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-異丙基環(huán)丙基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.2

MS (M+H)⁺實測值 488.5

保留時間 1.60分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例107

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((1-芐基環(huán)丙基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 536.2

MS (M+H)⁺實測值 536.3

保留時間 1.82分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例108

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-甲氧基苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 512.1

MS (M+H)⁺實測值 512.2

保留時間 1.51分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例109

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4-氯芐基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 530.1

MS (M+H)⁺實測值 530.2

保留時間 1.56分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例110

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4-氟芐基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 514.1

MS (M+H)⁺實測值 514.2

保留時間 1.49分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子

實施例111

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-(環(huán)己基磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.2

MS (M+H)⁺實測值 488.5

保留時間 1.54分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例112

(S)-2-(3-((3-溴苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 560.1

MS (M+H)⁺實測值 560.2

保留時間 1.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例113

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-((2-硝基苯基)磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 527.2

MS (M+H)⁺實測值 527.2

保留時間 1.49分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例114

2-(N-((1-(乙基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?氨磺?；?苯甲酸(S)-甲酯

MS (M+H)⁺計算值 540.2

MS (M+H)⁺實測值 540.2

保留時間 1.50分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例115

(S)-2-(3-((3-溴-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 574.1

MS (M+H)⁺實測值 574.2

保留時間 1.70分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例116

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-(萘-1-基磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 532.2

MS (M+H)⁺實測值 532.2

保留時間 1.65分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例117

(S)-N-乙基-2-(3-((2-氟苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 500.2

MS (M+H)⁺實測值 500.1

保留時間 1.40分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例118

(S)-2-(3-((2,6-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.2

MS (M+H)⁺實測值 518.1

保留時間 1.47分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例119

(S)-2-(3-((2,3-二氯苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.1

MS (M+H)⁺實測值 550.2

保留時間 1.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例120

(S)-2-(3-((5-溴-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 574.1

MS (M+H)⁺實測值 574.2

保留時間 1.76分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例121 – 133使用上文中對于實施例48所述的程序來合成。

實施例121

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 548.2

MS (M+H)⁺實測值 548.2

保留時間 1.67分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例122

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(呋喃-3-基)-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 562.2

MS (M+H)⁺實測值 562.3

保留時間 1.74分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例123

(S)-N-乙基-2-(3-((5-(呋喃-3-基)-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 562.2

MS (M+H)⁺實測值 562.3

保留時間 1.87分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例124

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((4'-(羥基甲基)-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 588.2

MS (M+H)⁺實測值 588.2

保留時間 1.57分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例125

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((3'-羥基-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 574.2

MS (M+H)⁺實測值 574.2

保留時間 1.56分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例126

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 589.2

MS (M+H)⁺實測值 589.2

保留時間 1.55分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例127

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(嘧啶-5-基)苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 560.2

MS (M+H)⁺實測值 560.2

保留時間 1.35分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例128

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 559.2

MS (M+H)⁺實測值 559.2

保留時間 1.39分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例129

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-(2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 589.2

MS (M+H)⁺實測值 589.2

保留時間 1.63分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例130

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 590.2

MS (M+H)⁺實測值 590.2

保留時間 1.34分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例131

(S)-2'-(N-((1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?氨磺?；?-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-甲酰胺

MS (M+H)⁺計算值 601.2

MS (M+H)⁺實測值 601.3

保留時間 1.36分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例132

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(噻吩-3-基)苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.1

MS (M+H)⁺實測值 564.2

保留時間 1.63分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例133

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-2-(3-((2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺?；?脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 562.2

MS (M+H)⁺實測值 562.1

保留時間 1.38分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例134

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(丙-1-烯-2-基)苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

向0.5-2毫升的微波管中加入(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-溴苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺（30毫克，0.054毫摩爾）、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷（0.1毫升，0.080毫摩爾）、Pd(PPh₃)₄（6.19毫克，5.35微摩爾）、DMF（1毫升），接著加入2M K₂CO₃（60微升，0.120毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在125℃下加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，濾液通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（13.4毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 522.2

MS (M+H)⁺實測值 522.2

保留時間 1.79分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例135

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-異丙基苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將10%的鈀炭（1.0毫克，0.94微摩爾）在甲醇（1毫升）中的混合物在H₂氣球下攪拌5分鐘。加入在甲醇（1毫升）中的(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(丙-1-烯-2-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺（15毫克，0.029毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在H₂氣球下攪拌16小時。濾去鈀催化劑并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（8.2毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.3

保留時間 1.72分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例136 – 140使用上文中對于實施例134所述的程序來合成。

實施例136

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-乙烯基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 508.2

MS (M+H)⁺實測值 508.1

保留時間 1.56分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例137

(S,Z)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-(丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 522.2

MS (M+H)⁺實測值 522.2

保留時間 1.76分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例138

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-((3-乙烯基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 508.2

MS (M+H)⁺實測值 508.2

保留時間 1.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例139

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-((3-(丙-1-烯-2-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 522.2

MS (M+H)⁺實測值 522.2

保留時間 1.68分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例140

(S,Z)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-((3-(丙-1-烯-1-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 522.2

MS (M+H)⁺實測值 522.2

保留時間 1.70分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例141 – 146使用上文中對于實施例135所述的程序來合成。

實施例141

(S)-N-乙基-2-(3-((3-乙基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.2

保留時間 1.81分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例142

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-((3-丙基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.3

保留時間 1.91分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例143

(S)-N-乙基-2-(3-((3-異丙基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.2

保留時間 1.85分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例144

(S)-N-乙基-2-(3-((5-乙基-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.3

保留時間 1.89分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例145

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-((2-丙基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 524.2

MS (M+H)⁺實測值 524.3

保留時間 1.88分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例146

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-乙基苯基)磺?；?脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.3

保留時間 1.73分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例147

(S)-2-(3-((2-氨基苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

將10%的鈀炭（4.0毫克，3.8微摩爾）在甲醇（4毫升）中的混合物在H₂氣球下攪拌5分鐘。加入在甲醇（1毫升）中的(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-((2-硝基苯基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺（20毫克，0.038毫摩爾）。該反應(yīng)混合物在H₂氣球下攪拌3小時。濾去鈀催化劑并將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（14毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 497.2

MS (M+H)⁺實測值 497.2

保留時間 1.49分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例148使用上文中對于實施例48所述的程序來合成。

實施例148

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-(3-((2-(6-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 577.2

MS (M+H)⁺實測值 577.2

保留時間 1.54分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例149

(S)-N-乙基-2-(3-(((3呋喃-2-苯基)磺酰基)脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

向0.5-2毫升的微波管中加入(S)-2-(3-((3-溴苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺（18.5毫克，0.033毫摩爾）、2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷（11.6毫克，0.060毫摩爾）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)二氯甲烷配合物（1.23毫克，1.05微摩爾）、1,4-二氧雜環(huán)己烷（1毫升），接著加入2M K₃PO₄（100微升）。該反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，濾液通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（8.8毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 548.1

MS (M+H)⁺實測值 548.1

保留時間 1.73分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例150 – 154使用上文中對于實施例149所述的程序來合成。

實施例150

(S)-2-(3-((3-(2-氯噻吩-3-基)苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 598.1

MS (M+H)⁺實測值 598.1

保留時間 1.82分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

溶劑對 乙腈:水:乙酸銨

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例151

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-((3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 564.2

MS (M+H)⁺實測值 564.2

保留時間 1.75分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例152

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 562.4

MS (M+H)⁺實測值 562.4

保留時間 1.59分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例153

(S)-2-(3-((3-(苯并[b]噻吩-3-基)苯基)磺?；?脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 614.2

MS (M+H)⁺實測值 614.2

保留時間 1.94分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例154

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 627.2

MS (M+H)⁺實測值 627.2

保留時間 2.79分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例155

(S)-N-乙基-2-(3-(((3呋喃-2-苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

向0.5-2毫升的微波管中加入(S)-2-(3-((3-溴-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺（17.3毫克，0.030毫摩爾）、2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷（11.6毫克，0.060毫摩爾）、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-氯化鈀(II)二氯甲烷配合物（1.2毫克，1.5微摩爾）、1,4-二氧雜環(huán)己烷（1毫升），接著加入2M K₃PO₄（100微升）。該反應(yīng)混合物在微波反應(yīng)器中在100℃下加熱15分鐘。將該反應(yīng)混合物過濾，濾液通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（5.5毫克）。

MS (M+H)⁺計算值 562.2

MS (M+H)⁺實測值 562.2

保留時間 1.78分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例156 – 162使用上文中對于實施例149所述的程序來合成。

實施例156

(S)-2-(3-((3-(2-氯噻吩-3-基)-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 612.1

MS (M+H)⁺實測值 612.3

保留時間 1.93分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例157

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-((2-甲基-3-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 578.2

MS (M+H)⁺實測值 578.3

保留時間 1.93分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例158

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-2-(3-((2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)磺酰基)脲基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 576.2

MS (M+H)⁺實測值 576.3

保留時間 1.58分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例159

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(異噁唑-4-基)-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 563.2

MS (M+H)⁺實測值 563.3

保留時間 1.63分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例160

(S)-4-(3-(N-((1-(乙基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲酰基)氨磺?；?-2-甲基苯基)噻吩-2-羧酸

MS (M+H)⁺計算值 622.2

MS (M+H)⁺實測值 622.3

保留時間 1.45分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例161

(S)-2-(3-((3-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 628.3

MS (M+H)⁺實測值 628.3

保留時間 2.05分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例162

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基苯基)磺酰基)脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 641.2

MS (M+H)⁺實測值 641.3

保留時間 1.88分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例163 – 205使用上文中對于實施例87所述的程序來合成。

實施例163

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(間甲苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 466.2

MS (M+H)⁺實測值 466.2

保留時間 1.47分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例164

(S)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 486.1

MS (M+H)⁺實測值 486.3

保留時間 1.60分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例165

(S)-N-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 482.5

MS (M+H)⁺實測值 482.5

保留時間 1.49分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18,2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例166

(S)-N-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 482.2

MS (M+H)⁺實測值 482.2

保留時間 1.59分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例167

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 482.2

MS (M+H)⁺實測值 482.5

保留時間 1.34分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例168

(S)-N-(3-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 470.2

MS (M+H)⁺實測值 470.2

保留時間 1.58分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例169

(S)-N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 470.2

MS (M+H)⁺實測值 470.3

保留時間 1.50分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例170

(S)-N-((1-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 478.2

MS (M+H)⁺實測值 478.4

保留時間 1.51分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例171

(S)-N-((1-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲酰基)-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 508.5

MS (M+H)⁺實測值 508.5

保留時間 1.48分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例172

(S)-N-((1-(7-甲氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 510.2

MS (M+H)⁺實測值 510.2

保留時間 1.52分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例173

(S)-N-((1-(6-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 494.2

MS (M+H)⁺實測值 494.5

保留時間 1.20分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例174

(S)-N-((1-(吲哚啉-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 464.2

MS (M+H)⁺實測值 464.4

保留時間 1.43分鐘

LC條件

溶劑A 5 %乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例175

(S)-N-(3,4-二甲基苯基)-N-乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 494.2

MS (M+H)⁺實測值 494.3

保留時間 1.94分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例176

(S)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 509.1

MS (M+H)⁺實測值 509.3

保留時間 1.71分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例177

(S)-N-乙基-N-(萘-2-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 516.2

MS (M+H)⁺實測值 516.3

保留時間 1.82分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例178

(S)-N-乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.2

MS (M+H)⁺實測值 550.5

保留時間 1.81分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例179

(S)-N-環(huán)己基-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 458.2

MS (M+H)⁺實測值 458.5

保留時間 1.54分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例180

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(吡啶-2-基甲基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 467.2

MS (M+H)⁺實測值 467.3

保留時間 1.27分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例181

(S)-N-(4-氯苯基)-N-乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 500.1

MS (M+H)⁺實測值 500.2

保留時間 1.72分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例182

(S)-N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 568.1

MS (M+H)⁺實測值 568.5

保留時間 1.87分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例183

(S)-N-(3,4-二氯苯基)-3-苯基-N-丙基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 548.11

MS (M+H)⁺實測值 548.5

保留時間 1.91分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例184

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 496.2

MS (M+H)⁺實測值 496.3

保留時間 1.58分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例185

(S)-N,N-二甲基-1-(3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰基)吲哚啉-5-磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 571.2

MS (M+H)⁺實測值 571.5

保留時間 2.27分鐘

LC條件

溶劑A 5%甲醇:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%甲醇:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例186

(S)-N-((1-(6,7-二氫噻喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲酰基)-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 484.1

MS (M+H)⁺實測值 484.2

保留時間 1.73分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例187

N-(((S)-1-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 444.2

MS (M+H)⁺實測值 444.2

保留時間 1.11分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例188

(S)-N-((1-(吖丁啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲?；?-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 402.1

MS (M+H)⁺實測值 402.2

保留時間 1.14分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例189

2-甲基-N-(((2S)-1-氧代-3-苯基-1-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)丙-2-基)氨甲酰基)苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 493.2

MS (M+H)⁺實測值 493.2

保留時間 1.28分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例190

(S)-N-((1-(3-甲氧基吖丁啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲酰基)-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 432.2

MS (M+H)⁺實測值 432.4

保留時間 1.98分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例191

(S)-N-((1-(3,3-二甲基吖丁啶-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨甲酰基)-2-甲基苯磺酰胺

MS (M+H)⁺計算值 430.2

MS (M+H)⁺實測值 430.3

保留時間 1.36分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例192

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(吡啶-2-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 483.2

MS (M+H)⁺實測值 483.2

保留時間 1.22分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例193

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 473.2

MS (M+H)⁺實測值 473.1

保留時間 1.85分鐘

LC條件

溶劑A 5%甲醇:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%甲醇:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例194

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(吡啶-3-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 483.2

MS (M+H)⁺實測值 483.2

保留時間 1.15

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例195

(S)-3-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.2

MS (M+H)⁺實測值 488.2

保留時間 1.72分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例196

(S)-3-環(huán)戊基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 474.2

MS (M+H)⁺實測值 474.2

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例197

(2S,3S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丁酰胺

MS (M+H)⁺計算值 496.2

MS (M+H)⁺實測值 496.2

保留時間 1.73分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例198

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(噻吩-2-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 488.1

MS (M+H)⁺實測值 488.1

保留時間 1.4分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例199

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(吡啶-4-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 483.3

MS (M+H)⁺實測值 483.1

保留時間 1.09分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例200

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 550.2

MS (M+H)⁺實測值 550.3

保留時間 2.0分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例201

(S)-2-(3-((2-溴苯基)磺酰基)脲基)-N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 560.1

MS (M+H)⁺實測值 560.1

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例203

(S)-N-乙基-2-(3-((1-乙基-1H-吲哚-5-基)磺酰基)脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 549.2

MS (M+H)⁺實測值 549.4

保留時間 2.62分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例204

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(3-((2-氟苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 522.1

MS (M+H)⁺實測值 522.2

保留時間 1.61分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

實施例205

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

MS (M+H)⁺計算值 518.2

MS (M+H)⁺實測值 518.2

保留時間 1.73分鐘

LC條件

溶劑A 5%乙腈:95%水:10mM乙酸銨

溶劑B 95%乙腈:5%水:10mM乙酸銨

起始%B 0

最終%B 100

梯度時間 3分鐘

流速 1毫升/分鐘

波長 220

柱 Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。

中間體JB-1

(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（1.5克，4.0毫摩爾）添加到4-甲氧基-N-甲基苯胺（500毫克，3.64毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（1.06克，4.0毫摩爾）在DMF（20毫升）和DIPEA（1.3毫升，7.3毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應(yīng)濃縮，殘余的粗油在EtOAc（~60毫升）與1/2飽和NaHCO₃（水溶液）（~60毫升）之間分配。有機組分用鹽水（~40毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾，濃縮并使用Biotage Horizon（80克SiO₂, 10-40% EtOAc/己烷）提純以獲得透明琥珀色粘性油狀的(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（1.34克）。LC-MS保留時間 = 3.17分鐘；m/z = 385.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 4分鐘。波長 = 220）。

中間體JB-2

(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（15毫升，60.0毫摩爾）添加到(1-((4-甲氧基苯基)(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體JB-1）（1.34克，3.49毫摩爾）在THF（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。該反應(yīng)混合物在真空下濃縮至干燥以獲得固化泡沫形式的(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的HCl鹽（1.11克），其在不經(jīng)附加提純的情況下使用。LC-MS保留時間 = 2.33分鐘；m/z = 285.2 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 4分鐘。波長 = 220）。

中間體JB-7

(1-(甲基(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（776毫克，2.04毫摩爾）添加到3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯胺（350毫克，1.78毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（518毫克，1.95毫摩爾）在DMF（10毫升）和DIPEA（0.62毫升，3.6毫摩爾）中的攪拌溶液中并在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，粗油在EtOAc（~40毫升）和1/2飽和NaHCO₃（水溶液）（~40毫升）之間分配。有機組分用鹽水（~30毫升）洗滌，干燥（MgSO₄），過濾并濃縮。粗殘余物隨后用Biotage Horizon（80克SiO₂, 10-40% EtOAc/己烷）提純以獲得透明無色固化油狀的(1-(甲基(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（474毫克）。不經(jīng)進一步提純使用。LC-MS保留時間 = 1.60分鐘；m/z = 385.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×50毫米 3微米。溶劑A = 90%水:10%乙腈:0.1%TFA。溶劑B = 10%水:90%乙腈:0.1% TFA。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 2分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-1

N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺

將低聚甲醛（80毫克，2.7毫摩爾）添加到苯并[d]噻唑-5-胺（200毫克，1.332毫摩爾）在MeOH（5毫升）中的攪拌溶液中。所得懸浮液隨后用MeOH中的25重量%的NaOMe（1.5毫升，6.7毫摩爾）處理，透明的反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16小時。使該反應(yīng)冷卻至室溫并隨后用NaBH₄（126毫克，3.33毫摩爾）處理并在室溫下攪拌16小時。該反應(yīng)混合物用水（10毫升）稀釋并用CHCl₃（3×20毫升）萃取。將合并的有機組分濃縮并使用Biotage Horizon（12克SiO₂, 0-50% EtOAc/己烷）提純以獲得黃色膠狀的N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（217毫克）。LC-MS保留時間 = 0.67分鐘；m/z = 165.05 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-2

(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（1.90克，5.01毫摩爾）添加到N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（中間體ZY-1）（685毫克，4.17毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（1.33克，5.01毫摩爾）在DMF（20毫升）和DIPEA（2.18毫升，12.5毫摩爾）中的溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時。粗反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃水溶液（20毫升）稀釋并用EtOAc（3×50毫升）萃取。合并的有機組分用鹽水（~60毫升）洗滌，干燥（Na₂SO₄），過濾并濃縮。粗材料隨后用Biotage Horizon（12克SiO₂, 0-40%-50% EtOAc/己烷）提純以獲得白色固體形式的(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（1.7克）。LC-MS保留時間 = 1.19分鐘；m/z = 412.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-3

(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（10毫升，40.0毫摩爾）添加到(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-2）（1.7克，4.13毫摩爾）在THF（10毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，重新溶解在EtOH/甲苯中，并隨后重新濃縮（3×）以獲得粉色粘性固體形式的(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的HCl鹽（1.7克，4.42毫摩爾，107%產(chǎn)率）。LC-MS保留時間 = 0.83分鐘；m/z = 312.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-4

(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將HATU（592毫克，1.556毫摩爾）添加到N-甲基苯并[d]噻唑-5-胺（中間體ZY-1）（213毫克，1.30毫摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸（469毫克，1.56毫摩爾）在DMF（7毫升）和DIPEA（0.45毫升，2.6毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃水溶液（20毫升）稀釋并用EtOAc（3×50毫升）萃取。合并的有機組分用鹽水（~60毫升）洗滌，干燥（Na₂SO₄），過濾并濃縮。粗材料隨后用Biotage Horizon（24克SiO₂, 0-50% EtOAc/己烷）提純以獲得白色固體形式的(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（581毫克）。LC-MS保留時間 = 1.23分鐘；m/z = 448.0 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-5

(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺

將TFA（1.0毫升，13毫摩爾）添加到(1-(苯并[d]噻唑-5-基(甲基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-4）（0.58克，1.23毫摩爾）在DCM（2毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶解在MeOH/DCM和二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl（2毫升）中并重新濃縮。殘余物重新溶解在EtOH/甲苯中，并隨后重新濃縮（3×）以獲得白色固體形式的(S)-2-氨基-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺的HCl鹽（0.55克）。LC-MS保留時間 = 0.83分鐘；m/z = 348.1[M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 100%水:0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈:0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-6

(1-(芐基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯

將BOP-Cl（131毫克，0.516毫摩爾）添加到(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（124毫克，0.469毫摩爾）和N-芐基-4-甲氧基苯胺（100毫克，0.469毫摩爾）在DCM（3毫升）和DIPEA（0.25毫升，1.4毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮，殘余物使用Biotage Horizon（12克SiO₂, 0 - 50% Et₂O/己烷）提純以獲得標題化合物（125毫克）。LC-MS保留時間 = 1.43分鐘；m/z = 461.4 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。溶劑A = 100%水/ 0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈/ 0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

中間體ZY-7

(S)-2-氨基-N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（1.3毫升，5.2毫摩爾）添加到(1-(芐基(4-甲氧基苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體ZY-6）（120毫克，0.261毫摩爾）在THF（1.3毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物濃縮以獲得標題化合物的HCl鹽（117毫克）。LC-MS保留時間 = 0.99分鐘；m/z = 361.2 [M+H]⁺。（柱：Waters Aquity BEH C18 2.1×50毫米 1.7U。溶劑A = 100%水/ 0.05% TFA。溶劑B = 100%乙腈/ 0.05% TFA。流速 = 0.8毫升/分鐘。起始%B = 2。最終%B = 98。梯度時間 = 1.5分鐘。波長 = 220）。

實施例JB-82

(S)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（1毫升，4.0毫摩爾）添加到溶解到THF（1毫升）中的中間體JB-7（77 毫克，0.17毫摩爾）的攪拌溶液中，該反應(yīng)在室溫下攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，溶解到CH₃CN（1毫升）和Hunig's堿（0.11毫升，0.61毫摩爾）中，并隨后用2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（51毫克，0.26毫摩爾）處理并在室溫下攪拌3小時。該反應(yīng)混合物用MeOH（5毫升）淬滅，攪拌5分鐘，隨后濃縮至干燥。將殘余物在EtOAc（10毫升）與水（5毫升）之間分配，有機組分進一步用鹽水（5毫升）洗滌并濃縮。將殘余物溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（50.3毫克）。LC-MS保留時間 = 1.98分鐘；m/z = 542.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

使用對于實施例JB-82詳細描述的程序來制備實施例JB-83和JB-84，其中用于制備中間體JB-7的3,4,5-三甲氧基-N-甲基苯胺用適當?shù)陌诽娲?/p>

實施例JB-83

(S)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.97分鐘；m/z = 496.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例JB-84

(S)-N-(4-甲氧基-2,5-二甲基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.03分鐘；m/z = 510.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例JB-85

(S)-2-(3-((1,2-二甲基-1H-吲哚-3-基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

將氯磺酰異氰酸酯（0.048毫升，0.56毫摩爾）在DCM（1.5毫升）中的溶液在0℃下逐滴添加到中間體JB-2（140毫克，0.37毫摩爾）在DCM（~1毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。隨后添加在DCM（0.6毫升）中的TEA（0.17毫升，1.2毫摩爾），反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3分鐘。將該粗反應(yīng)混合物的一部分（~0.8毫升，25%）添加到1,2-二甲基-1H-吲哚（43.1毫克，0.297毫摩爾）在DCM（1毫升）中的攪拌溶液中，并在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)濃縮用EtOAc（~2毫升）稀釋并用飽和NaHCO₃水溶液（aq）（1毫升）和鹽水（1毫升）洗滌。將有機組分濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（10.8毫克）。LC-MS保留時間 = 1.74分鐘；m/z = 535.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-3

(S)-N-芐基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

向中間體ZY-7（32毫克，0.081毫摩爾）在CH₃CN（1毫升）和DIPEA（0.042毫升，0.242毫摩爾）中的攪拌溶液中添加2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（24毫克，0.12毫摩爾），該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（44.6毫克）。LC-MS保留時間 = 1.91分鐘；m/z = 558.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

使用對于實施例ZY-3詳細描述的程序來制備實施例ZY-4至ZY-6，其中用于制備中間體ZY-6的N-芐基-4-甲氧基苯胺用適當?shù)陌诽娲?/p>

實施例ZY-4

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.48分鐘；m/z = 559.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-5

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-苯乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.87分鐘；m/z = 572.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-6

(S)-N-異丁基-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.84分鐘；m/z = 524.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-7

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

將2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?8.4毫克，0.144毫摩爾）添加到中間體ZY-5的HCl鹽（55毫克，0.131毫摩爾）在CH₃CN (1毫升）和DIPEA（0.11毫升，0.65毫摩爾）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。加入附加的2-甲基苯磺酰基異氰酸酯（20毫克），該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（49.8毫克）。

LC-MS保留時間 = 2.33分鐘；m/z = 545.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

對于實施例CA-67至CA-101，使用下列程序：

在0℃下將POCl₃（0.15毫摩爾）在吡啶（0.5毫升）中的溶液添加到適當?shù)谋桨罚?.11摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸（0.10 毫摩爾）在吡啶（0.5毫升）中的溶液中。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，同時搖振整夜。

使用冰浴將該反應(yīng)冷卻，用MeOH（0.5毫升）淬滅并濃縮至干燥。粗殘余物用DCM（0.5毫升）和TFA（0.5毫升）處理，該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振4小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，并將粗殘余物溶解到在DCM（0.5毫升）中的DIPEA（0.3毫摩爾）中，并用2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?.15毫摩爾）在DCM（0.5毫升）中的溶液處理。該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振2小時，用MeOH（0.5毫升）稀釋并濃縮至干燥。將粗殘余物溶解到DMF（1毫升）中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物。

實施例CA-67

(S)-N-甲基-N,3-二苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.42分鐘；m/z = 452.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-68

(S)-N-乙基-N,3-二苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.54分鐘；m/z = 466.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-69

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(鄰甲苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.52分鐘；m/z = 466.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-70

(S)-N-異丙基-N,3-二苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 3.06分鐘；m/z = 480.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-71

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(喹啉-6-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.22分鐘；m/z = 503.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-72

(S)-N-甲基-N-(2-甲基喹啉-6-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.50分鐘；m/z = 517.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-73

(S)-N-甲基-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.07分鐘；m/z = 506.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-74

(S)-N-(1-乙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.23分鐘；m/z = 534.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-75

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(喹喔啉-6-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.15分鐘；m/z = 504.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-76

(S)-N-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.38分鐘；m/z = 494.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-77

(S)-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.56分鐘；m/z = 496.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-78

(S)-N-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.67分鐘；m/z = 510.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-79

(S)-N-(苯并二氫吡喃-6-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.65分鐘；m/z = 508.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-80

(S)-N-乙基-3-苯基-N-(喹啉-6-基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.48分鐘；m/z = 517.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-81

(S)-N-(苯并二氫吡喃-6-基)-N-乙基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.66分鐘；m/z = 522.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-82

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(對甲苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.76分鐘；m/z = 466.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-83

(S)-N-乙基-N-(2-甲基喹啉-6-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.66分鐘；m/z = 531.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-84

(S)-N-(4-乙氧基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.54分鐘；m/z = 496.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-85

(S)-N-(4-乙酰胺基-3-羥基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.43分鐘；m/z = 525.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-86

(S)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.49分鐘；m/z = 507.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-87

(S)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.69分鐘；m/z = 523.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-88

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.22分鐘；m/z = 509.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-89

(S)-N-乙基-N-(3-甲酰胺基-4-羥基苯基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.31分鐘；m/z = 525.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-90

(S)-N-(3-甲酰胺基-4-羥基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.96分鐘；m/z = 511.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-91

(S)-N-(3-氰基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.28分鐘；m/z = 477.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-92

(S)-N-(4-(3,3-二甲基脲基)苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.08分鐘；m/z = 538.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-93

(4-(N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺基)苯基)氨基甲酸(S)-甲酯

LC-MS保留時間 = 2.73分鐘；m/z = 525.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-94

(S)-3-(N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺基)苯甲酰胺

LC-MS保留時間 = 2.05分鐘；m/z = 495.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-95

(S)-N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.19分鐘；m/z = 509.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-96

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(喹唑啉-6-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.00分鐘；m/z = 504.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-97

(S)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.61分鐘；m/z = 476.9 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-98

(S)-N-甲基-3-苯基-N-(喹啉-7-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.22分鐘；m/z = 503.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-99

(S)-N-甲基-N-(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.48分鐘；m/z = 519.0 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-100

(S)-2-氟-5-(N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺基)苯甲酰胺

LC-MS保留時間 = 1.23分鐘；m/z = 513.0 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-101

(S)-N-(1H-苯并[d]咪唑-4-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.26分鐘；m/z = 492.0 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

對于實施例CA-102至CA-112，使用下列程序：

在0℃下將POCl₃（0.15毫摩爾）在吡啶（0.5毫升）中的溶液添加到適當?shù)谋桨罚?.11摩爾）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸（0.10 毫摩爾）在吡啶（0.5毫升）中的溶液中。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，同時搖振整夜。使用冰浴冷卻該反應(yīng)，用MeOH（0.5毫升）淬滅并濃縮至干燥。粗殘余物用DCM（0.5毫升）和TFA（0.5毫升）處理，該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振4小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，將粗殘余物溶解到在DCM（0.5毫升）中的DIPEA（0.3毫摩爾）中并用2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?.15毫摩爾）在DCM（0.5毫升）中的溶液處理。該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振2小時，用MeOH（0.5毫升）稀釋并濃縮至干燥。將粗殘余物溶解到DMF（1毫升）中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物。

實施例CA-102

(S)-5-(3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺基)-2-氟苯甲酰胺

將(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟苯基)丙酸（30.1毫克，100微摩爾）和HATU（41.8毫克，110微摩爾）在DMF（0.5毫升）中的溶液添加到2-氟-5-(甲基氨基)苯甲酰胺（16.8毫克，100微摩爾）在DIPEA（0.044毫升，250微摩爾）和DMF（0.5毫升）中的溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振整夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥，溶解到DCM（0.5毫升）和TFA（0.5毫升）中，并將該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振4小時。將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將粗殘余物溶解到DCM（1.0毫升）中并用DIPEA（0.052毫升，300微摩爾）和2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?.023毫升，150微摩爾）處理，隨后該反應(yīng)混合物在室溫下?lián)u振2小時并濃縮至干燥。將粗殘余物溶解到DMF（1毫升）中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（19.4毫克）。LC-MS保留時間 = 1.14分鐘；m/z = 549.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-103

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(1-氧代-1,2-二氫異喹啉-7-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.11分鐘；m/z = 555.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-104

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(喹啉-7-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.32分鐘；m/z = 539.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-105

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(異喹啉-3-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.46分鐘；m/z = 539.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-106

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(3-(N-甲基氨磺?；?苯基)-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.32分鐘；m/z = 581.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-107

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.47分鐘；m/z = 506.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-108

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.83分鐘；m/z = 572.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-109

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-N-(喹啉-5-基)-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.36分鐘；m/z = 539.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-110

(S)-3-(3,5-二氟苯基)-N-(異喹啉-5-基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.34分鐘；m/z = 539.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-111

(S)-N-(3-氯苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 2.66分鐘；m/z = 522.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例CA-112

(S)-N-(2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

LC-MS保留時間 = 1.56分鐘；m/z = 524.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-13

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-2-(3-((2-氯苯基)磺?；?脲基)-3-(3,5-二氟苯基)-N-甲基丙酰胺

使用對于實施例ZY-7所描述的程序制備，其中2-甲基苯磺?；惽杷狨ビ?-氯苯磺酰基異氰酸酯替代。LC-MS保留時間 = 2.23分鐘；m/z = 565.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-14

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(3-((2,5-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基丙酰胺

將三光氣（0.051克，0.17毫摩爾）添加到2,5-二氟苯磺酰胺（0.10克，0.52毫摩爾）和異氰酸正丁酯（5.8微升，0.052毫摩爾）在甲苯（2毫升）中的攪拌懸浮液中，該反應(yīng)混合物在110℃下加熱16小時。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并將?（1毫升）的粗溶液添加到中間體ZY-5的HCl鹽（30毫克，0.071毫摩爾）在CH₃CN（1毫升）和DIPEA（0.050毫升，0.29毫摩爾）中的溶液中并在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（23.1毫克）。LC-MS保留時間 = 2.61分鐘；m/z = 566.9 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-16

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(3-((2-氟苯基)磺酰基)脲基)-N-甲基丙酰胺

使用對于實施例ZY-14描述的程序制備，其中2,5-二氟苯磺酰胺用2-氟苯磺酰胺替代。LC-MS保留時間 = 1.28分鐘；m/z = 549.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例ZY-17

(S)-N-(苯并[d]噻唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(3-((2,4-二氟苯基)磺?；?脲基)-N-甲基丙酰胺

使用對于實施例ZY-14描述的程序制備，其中2,5-二氟苯磺酰胺用2,4-二氟苯磺酰胺替代。LC-MS保留時間 = 2.23分鐘；m/z = 567.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例206

(S)-2-(3-((2-氯苯基)磺?；?脲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺

在室溫下將2-氯苯磺?；惽杷狨ィ?1毫克，0.098毫摩爾）在DCM（0.5毫升）中的溶液逐滴添加到(S)-2-氨基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的TFA鹽（中間體6）（40毫克，0.098毫摩爾）和三乙胺（40毫克，0.39毫摩爾）在DCM（1毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到DMF中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（23.6毫克）。LC-MS保留時間 = 1.57分鐘；m/z = 512.5 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例207

(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

在室溫下將2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?9毫克，0.098毫摩爾）在DCM（0.5毫升）中的溶液逐滴添加到(S)-2-氨基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的TFA鹽（中間體6）（40毫克，0.098毫摩爾）和三乙胺（40毫克，0.39毫摩爾）在DCM（1毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到DMF中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（36.5毫克）。LC-MS保留時間 = 1.90分鐘；m/z = 492.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例208

(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(苯磺?；?脲基)丙酰胺

在室溫下將苯磺?；惽杷狨ィ?8毫克，0.098毫摩爾）在DCM（0.5毫升）中的溶液逐滴添加到(S)-2-氨基-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺的TFA鹽（中間體6）（40毫克，0.098毫摩爾）和三乙胺（40毫克，0.39毫摩爾）在DCM（1毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到DMF中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（34.4毫克）。LC-MS保留時間 = 1.81分鐘；m/z = 478.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例209

(S)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-4-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丁酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（0.67毫升，2.7毫摩爾）添加到(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)氨基甲酸(S)-叔丁酯（中間體7）（110毫克，0.267毫摩爾）在二氧雜環(huán)己烷（0.67毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。粗反應(yīng)混合物濃縮至干燥，并將殘余物溶解到乙腈（1.1毫升）和DIPEA（0.116毫升，0.667毫摩爾）中，隨后用2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?9毫克，0.40毫摩爾）處理并在室溫下攪拌2.5小時。該反應(yīng)用MeOH（~5毫升）淬滅，濃縮，殘余物在EtOAc（~8毫升）與水（~5毫升）之間分配。有機組分用鹽水（5毫升）洗滌，濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（63.1毫克）。LC-MS保留時間 = 1.88分鐘；m/z = 510.3 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例210

(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-甲基-4-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丁酰胺

將二氧雜環(huán)己烷中的4M HCl溶液（0.54毫升，2.2毫摩爾）添加到(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基(甲基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁-2-基)氨基甲酸(R)-叔丁酯（中間體8）（89毫克，0.22毫摩爾）在二氧雜環(huán)己烷（0.54毫升）中的攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將粗反應(yīng)混合物濃縮至干燥，并將殘余物溶解到乙腈（1毫升）和DIPEA（0.0.94毫升，0.54毫摩爾）中，隨后用2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?4毫克，0.32毫摩爾）處理并在室溫下攪拌2.5小時。該反應(yīng)用MeOH（~5毫升）淬滅，濃縮，殘余物在EtOAc（~8毫升）與水（~5毫升）之間分配。有機組分用鹽水（5毫升）洗滌，濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（58.7毫克）。LC-MS保留時間 = 2.44分鐘；m/z = 510.2 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5% MeOH:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95% MeOH:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例212

(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(3-乙烯基苯基)-2-(3-((2-乙烯基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

8毫升玻璃小瓶中的2-乙烯基苯磺酰胺（77.4毫克，0.422毫摩爾）在甲苯（1毫升）中的懸浮液用異氰酸丁酯（4.2毫克，0.042毫摩爾）和三光氣（44毫克，0.15毫摩爾）處理。將該小瓶密封，反應(yīng)混合物在115℃下攪拌整夜。將粗反應(yīng)混合物濃縮至干燥，溶解到DCM（1毫升）中，并逐滴添加到(S)-2-氨基-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(3-乙烯基苯基)丙酰胺, TFA（中間體11）（179毫克，0.422毫摩爾）在DIPEA（0.368毫升，2.11毫摩爾）和DCM（5毫升）中的懸浮液中，所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)濃縮并通過制備HPLC（0.1% TFA, MeOH/ H₂O）提純以獲得標題化合物（76毫克）。LC-MS保留時間 = 1.97分鐘；m/z = 520.2 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

實施例213

(S)-3-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-2-(3-((2-乙烯基苯基)磺?；?脲基)丙酰胺

8毫升玻璃小瓶中的2-乙烯基苯磺酰胺（121毫克，0.66毫摩爾）在甲苯（1.4毫升）中的懸浮液用異氰酸丁酯（6.6毫克，0.066毫摩爾）和三光氣（69毫克，0.23毫摩爾）處理。將該小瓶密封，反應(yīng)混合物在115℃下攪拌整夜。將粗反應(yīng)混合物在氮氣流下濃縮，溶解到DCM（1毫升）中，并逐滴添加到(S)-2-氨基-3-(3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺,TFA（136毫克，0.290毫摩爾）（中間體14）在DIPEA（0.253毫升，1.45毫摩爾）和DCM（5毫升）中的懸浮液中，所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌1小時。將該反應(yīng)濃縮并通過制備HPLC（0.1% TFA, MeOH/ H₂O）提純以獲得標題化合物（96毫克）。LC-MS保留時間 = 2.11分鐘；m/z = 564.3 [M+H]⁺。（柱：Phenonenex-Luna C18 2.0×30毫米 3微米。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 μM乙酸銨。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 μM乙酸銨。流速 = 1.0毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘。波長 = 220）。

實施例214

(S)-N-乙基-2-(3-((3-(1-異丁基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基苯基)磺?；?脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺

實施例214使用上文中對于實施例149所述的程序來合成。

LC-MS保留時間 = 1.64分鐘；m/z = 618.1 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例215

(S)-3-(3-乙基苯基)-2-(3-((2-乙基苯基)磺酰基)脲基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基丙酰胺

將10%鈀炭（7.4毫克，6.9微摩爾）添加到(S)-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-3-(3-乙烯基苯基)-2-(3-((2-乙烯基苯基)磺酰基)脲基)丙酰胺（18毫克，0.035毫摩爾）在MeOH（4毫升）和DCM（3毫升）中的溶液中，該反應(yīng)混合物在氫氣球下在室溫下攪拌1小時。該催化劑通過過濾除去，將該反應(yīng)混合物濃縮至干燥。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（8.2毫克）。LC-MS保留時間 = 2.13分鐘；m/z = 524.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例216

(S)-N-(4-(烯丙氧基)苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺酰基)脲基)丙酰胺

將HATU（63.5毫克，0.167毫摩爾）添加到4-(烯丙氧基)-N-甲基苯胺, HCl (36.4毫克，0.182毫摩爾）、(S)-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酸（55毫克，0.15毫摩爾）和DIPEA（0.11毫升，0.61毫摩爾）在DMF（1.4毫升）中的溶液中，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到微波小瓶中并在微波系統(tǒng)中在65℃下加熱2小時。將該反應(yīng)混合物過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（8.3毫克）。LC-MS保留時間 = 1.48分鐘；m/z = 508.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

實施例217

(S)-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基-3-苯基-2-(3-(鄰甲苯磺?；?脲基)丙酰胺

將2-甲基苯磺?；惽杷狨ィ?.015毫升，0.10毫摩爾）逐滴添加到(S)-2-氨基-N-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)苯基)-N-甲基-3-苯基丙酰胺（33毫克，0.10毫摩爾）和DIPEA（0.070毫升，0.40毫摩爾）在乙腈（1毫升）中的冰浴冷卻的攪拌溶液中，所得反應(yīng)溶液在室溫下攪拌整夜。將該反應(yīng)混合物濃縮，溶解到MeOH中，過濾并通過制備HPLC提純以獲得標題化合物（17.6毫克）。LC-MS保留時間 = 1.04分鐘；m/z = 525.4 [M+H]⁺。（柱：Waters BEH C18, 2.0×50毫米, 1.7微米粒子。溶劑A = 95%水:5%乙腈:10 mM NH₄OAc。溶劑B = 5%水:95%乙腈:10 mM NH₄OAc。流速 = 0.5毫升/分鐘。起始%B = 0。最終%B = 100。梯度時間 = 3分鐘，隨后在100%B下保持0.5分鐘。波長 = 220）。

生物學(xué)方法

HIV細胞培養(yǎng)法 - MT-2細胞、293T細胞和NL_4-3病毒的前病毒DNA克隆獲自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program。MT-2細胞在用10%的熱滅活胎牛血清（FBS）、100微克/毫升青霉素G和最高100單位/毫升鏈霉素補充的RPMI 1640培養(yǎng)基中繁殖。293T細胞在用10%熱滅活FBS、100微克/毫升青霉素G和100微克/毫升鏈霉素補充的DMEM培養(yǎng)基中繁殖。重組NL_4-3前病毒克隆（其中nef基因片段由海腎熒光素酶基因替代）用于制造這些研究中使用的參照病毒。該重組病毒通過使用來自Mirus Bio LLC（Madison, WI）的Transit-293轉(zhuǎn)染試劑將重組NL_4-3前病毒克隆轉(zhuǎn)染到293T細胞中來制備。在轉(zhuǎn)染后2-3天后收獲上清液（Supernatent），使用熒光素酶活性作為標記在MT-2細胞中滴定存在的病毒量。使用來自Promega（Madison, WI）的EnduRen活細胞底物量化熒光素酶活性?；衔镝槍υ撝亟M病毒的抗病毒活性通過測量在該化合物的連續(xù)稀釋液的存在下用該重組體病毒感染4-5天的MT-2細胞中的熒光素酶活性來量化。

通過使用其中(Fa) = 1/[1+ (ED₅₀/藥物濃度)^m]的中效方程的指數(shù)形式來計算50%有效濃度（EC₅₀）（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. 在Techniques in HIV Research.中，編輯Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990）。

除使用未感染的細胞之外，使用如抗病毒分析中所述的相同的方案來測定化合物細胞毒性和相應(yīng)的CC₅₀值。通過使用XTT-基（2,3-雙[2-甲氧基-4-硝基-5-磺苯基]-2H-四唑鎓-5-甲酰苯胺內(nèi)鹽）-基比色法（Sigma-Aldrich, St Louis, Mo）在未感染的MT2細胞中在第4天評估細胞毒性。

如下表中所示，化合物展現(xiàn)了抗病毒活性。等于A的活性是指化合物具有<0.1 μM的EC₅₀值，B為0.1至<1.0 μM，C為1.0至<10 μM，且D為10至<100 μM。

對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言明顯的是，本公開不限于前述說明性實施例，并且其可以在不離開其本質(zhì)屬性的情況下以其它具體形式實施。因此理想的是，在所有方面將實施例視為說明性的而非限制性的，參考所附權(quán)利要求，而非前述實施例，并且落在與權(quán)利要求等效的含義和范圍內(nèi)的所有變化因此旨在涵蓋于其中。