本申請要求于2014年3月3日提交的美國臨時申請第61/947,286號的優(yōu)先權,其整體并入本文,用于任何和所有目的。
技術領域
本發(fā)明技術總體上涉及肽、包含所述肽的藥學上可接受的鹽以及生成所述肽的方法。
技術實現(xiàn)要素:
在一方面,本發(fā)明提供了一種方法,其包括將化學式VIII化合物
與氫源和過渡金屬催化劑化合,形成化學式II的化合物
或其藥學上可接受的鹽,其中
R22和R23各自獨立地為
(i)氫;
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基;
(iii)取代或未取代的芳烷基;
(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基;
(v)取代或未取代的C2-C6烯基;
(vi)氨基保護基團;
或者R22和R23共同形成一個3元、4元、5元、6元、7元或8元取代或未取代的雜環(huán)基環(huán);
R24和R25各自獨立地為
其中R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的;并且R57和R58各自獨立地為氫或C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代的或未取代的;R26為OR39或NR39R40;R39在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、或取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;R40為氫、或取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;p為1、2、3、4或5;q為1、2、3、4或5;X1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;X2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;X3為X1或R23;X4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;Z3和Z4各自獨立地為氫、–C(NH)-NH2、或取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基;并且Z5和Z6各自獨立地為氫、–C(N-X4)-NH-X2、或取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基;其中,X1、X2、X3和X4中的至少一個為氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;在一些實施方式中,X3和X1、X2和X4中的至少一個獨立地為氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;在其它一些實施方式中,X3和X1、X2和X4中的至少兩個獨立地為氨基保護基團,所述氨基保護基團耐酸介導的脫除,而易于被氫介導脫除;
在一些實施方式中,化學式VIII化合物的形成可包括將化學式VI的化合物
與化學式VII的化合物
在一定條件下化合來形成化學式VIII的化合物。
在以上任一實施方式中,化學式VI的化合物的形成可包括將化學式V的化合物
與裂解酸化合,生成化學式VI的化合物;其中Y1為易被酸介導脫除的氨基保護基團。
在以上任一實施方式中,化學式V的化合物的形成可包括將化學式III的化合物
與化學式IV的化合物
在一定條件下化合來形成化學式V的化合物。
在以上任一實施方式中,Y1可為叔丁氧羰基(Boc);X1在每次出現(xiàn)時可獨立地為氫、烯丙基氧羰基、芐基氧羰基(Cbz)或2-氯芐基氧羰基;X2在每次出現(xiàn)時可獨立地為氫、烯丙基氧羰基、芐基氧羰基(Cbz)或2-氯芐基氧羰基;并且X4在每次出現(xiàn)時可獨立地為氫、硝基、烯丙基氧羰基、芐基氧羰基(Cbz)或2-氯芐基氧羰基;
在以上任一實施方式中,R24和R25可各自獨立地為
Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中的至少一個不為氫;p為4;并且q為3。
在以上任一實施方式中,R24和R25可各自獨立地為
X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;并且q為3。
在以上任一實施方式中,
R24可為
R25可為
Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中的至少一個不為氫;p為4;并且q為3。
在以上任一實施方式中,
R24可為
R25可為
X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;并且q為3。
在以上任一實施方式中,氫源可包括氫氣、甲酸、甲酸鹽、二酰亞胺、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、或其中任意兩個或兩個以上的組合;并且過渡金屬催化劑可包括Co、Ir、Mo、Ni、Pt、Pd、Rh、Ru、W或其中任意兩個或兩個以上的組合;在以上任一實施方式中,過渡金屬催化劑可包括支撐材料。在這種實施方式中,所述支撐材料可包括碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土或其中任意兩個或兩個以上的混合物。在以上任一實施方式中,過渡金屬催化劑可為炭載鈀或硅載鈀。
在以上任一實施方式中,除了氫源和過渡金屬催化劑之外還可包括溶劑。這種溶劑包括但不限于醇(例如甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵代溶劑(例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷)、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或其中任意兩個或兩個以上的混合物。在這種實施方式中,所述溶劑可包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、二甲亞砜、環(huán)丁砜、水或其中任意兩個或兩個以上的混合物。在以上任一實施方式中,所述溶劑還可進一步包括一種酸。所述酸可以合適的量存在,包括催化量。這種酸包括但不限于無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、高氯酸)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、糖醛酸)、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸、或其中任意兩個或兩個以上的混合物。在以上任一實施方式中,所述溶劑可進一步包括氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸、或其中任意兩個或兩個以上的混合物。在以上任一實施方式中,化學式VIII的化合物、氫源和過渡金屬催化劑的化合可在約-20℃至約150℃下進行。
在任一上面的實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件可包括偶聯(lián)劑。如在文中描述的各個方面和實施方式任何一個中使用的這類偶聯(lián)劑可以包括水溶性碳二亞胺類,比如:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽(EDC-HCl)。該偶聯(lián)劑可以包括(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽、溴代三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亞甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、鄰-[(乙氧基羰基)氰基亞氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三氮唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸芐酯、二(N-琥珀酰亞胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺?;?-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其任意兩種或更多種的組合。在上述任一實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件包括一種偶聯(lián)劑,其中該偶聯(lián)劑包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、HOBT、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP、PyBOP或者其任意兩種或更多種的組合。在上述任一實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件可包括EDC和HOBT、EDC-HCl和HOBT、BOP和HOBT、或HATU和HOAT。
在上述任一實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件可進一步包括一種溶劑。這類溶劑包括,但不限于,醇類(例如:甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵代溶劑類(例如:二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚類(例如:四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷)、酯類(例如:乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮類(例如:丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、胺類(例如:二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈類(例如:乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜類(例如:二甲基亞砜)、砜類(例如:環(huán)丁砜)、水或者其任意兩種或更多種的混合物。在這樣的實施方式中,該溶劑可包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。在上述任一的實施方式中,該溶劑可包括二甲基甲酰胺、CH2Cl2、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、水或者其任意兩種或更多種的混合物。
在上述任一實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件可進一步包括堿。在上述任一實施方式中,形成化學式VIII的化合物的條件可在從約-40℃到約150℃的溫度下發(fā)生。
在上述任一實施方式中,用于產生化學式VI的化合物的裂解酸包括鹵酸、羧酸、膦酸、磷酸、亞磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、亞硼酸、酸性樹脂或者其任意兩種或更多種的組合。在上述任一實施方式中,用于產生化學式VI的化合物的裂解酸可包括氫氟酸、鹽酸(HCl)、氫溴酸、氫碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或者其任意兩種或更多種的組合。在上述任一實施方式中,與該裂解酸的化合(反應)可在從約-40℃到約150℃的溫度下發(fā)生。在上述任一實施方式中,與該裂解酸的化合可進一步包括質子溶劑、極性非質子溶劑、或這兩者的混合物。如文中使用的質子溶劑包括,但不限于,醇類(例如:甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸類(例如:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、十八酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)、水或者其任意兩種或更多種的混合物。如文中使用的極性非質子溶劑包括鹵代溶劑類(例如:二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚類(例如:四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷)、酯類(例如:乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮類(例如:丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、胺類(例如:二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈類(例如:乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜類(例如:二甲基亞砜)、砜類(例如:環(huán)丁砜)、水或者其任意兩種或更多種的混合物。在上述任一實施方式中,與該裂解酸的化合可進一步包括甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN)、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。
在上述任一實施方式中,形成化學式V的化合物的條件可包括偶聯(lián)劑,其中該偶聯(lián)劑包(7-偶氮苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶碳碳鎓六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽(BOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、溴代三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽、溴代三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、1-(氯-1-吡咯烷基亞甲基)吡咯烷鎓六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-嗎啉-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰氧基)碳鎓六氟磷酸鹽、鄰-[(乙氧基羰基)氰基亞氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-二(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)甲酰胺鎓六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三氮唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[(雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5--b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、硫-(1-氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基-對甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸芐酯、二(N-琥珀酰亞胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺?;?-3-硝基-1H-1,2,4-三唑或者其任意兩種或更多種的組合。在上述任一實施方式中,形成化學式V的化合物的條件可進一步包括溶劑。在這樣的實施方式中,該溶劑可包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亞砜、CH2Cl2或者其任意兩種或更多種的混合物。在上述任一實施方式中,形成化學式V的化合物的條件進一步包括堿。
在上述任一實施方式中,很可能是:Y1為叔丁氧基羰基(Boc);X1每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;X2每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;并且X4每次出現(xiàn)時獨立地為氫、硝基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。
在上述任一實施方式中,R24和R25各自可為
Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中至少一者不為氫;p為4;并且q為3。在以上任一實施方式中,R24和R25各自可為
X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;并且q為3。在以上任一實施方式中,很可能是:
R24為
R25為
Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中至少一者不為氫;p為4;并且q為3。在以上任一實施方式中,很可能是:
R24為
R25為
X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;并且q為3。在以上任一實施方式中,R26可為NH2。
具體實施方式
術語釋義
下面給出了如本說明書中所使用的某些術語的釋義。除非另有說明,本文所使用的所有技術和科學術語一般具有與本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員通常所理解的含義相同的含義。
除非內容中另外明確說明,說明書和所附權利要求中所使用的“一”、“一種”和“所述”包括了復數(shù)形式。例如,提到“一個單元”,其包括了兩個或更多個單元的組合等等。
如本文所使用,本領域普通技術人員理解“大約”將被并會根據(jù)其所使用的上下文發(fā)生一定程度的變化。如果鑒于其所使用的上下文,該術語的使用對于本領域普通技術人員而言是不明確的,那么“大約”將意味著達到特定范圍的正負10%。
如本領域技術人員將會理解,對于任何及所有目的而言,特別是就提供書面說明書而言,本文所公開的所有范圍也涵蓋了任何和所有可能的子范圍及其組合。任何所列的范圍都可以很容易地被認為是充分地描述并使同一范圍被至少分成二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等等。作為非限制性例子,本文所公開的每個范圍都可以很容易地拆分為下三分之一、中三分之一和上三分之一等等。如本領域技術人員將會理解的,所有用語,例如“高達”、“至少”、“大于”、“小于”等等都包括所提及的數(shù)值并且指的是可以接著被拆分為如上所述的子范圍的范圍。最后,如本領域技術人員將會理解的,范圍包括每個獨立的個體。因此,例如,具有1~3個原子的基團指的是具有1、2或3個原子的基團。同樣,具有1~5個原子的基團指的是具有1、2、3、4或5個原子的基團,以此類推。
如本文所使用的,“給藥”給受試者的試劑、藥物或肽包括任何將化合物引入或遞送給受試者以發(fā)揮其預定功能的途徑??梢酝ㄟ^任何合適的途徑進行給藥,包括口服、經鼻、胃腸外(靜脈內、肌肉內、腹膜內、或皮下)或局部的方式。給藥包括自己給藥和由另一個人給藥。
通常,提到某種元素(例如氫或H)意味著包括該元素的所有同位素。例如,如果R基團被定義為包括氫或H,那么它還包括氘和氚。因此,包含諸如氚、C14、P32和S35等放射性同位素的化合物也在本發(fā)明的保護范圍內。根據(jù)本文的公開內容,將這些標記插入本發(fā)明的化合物的過程對于本領域技術人員來說將會是顯而易見的。
通常,“取代的”是指如下所定義的有機基團(例如烷基),其中連接到其所包含的氫原子的一個或多個鍵被連接到非氫或非碳原子的鍵取代。取代的基團還包括其中連接到碳原子或氫原子的一個或多個鍵被連接到雜原子的一個或多個鍵(包括雙鍵或三鍵)取代的基團。因此,取代的基團被一個或多個取代基取代,除非另有說明。在一些實施方式中,取代的基團被1個、2個、3個、4個、5個或6個取代基取代。取代基的例子包括:鹵素(即,F(xiàn)、Cl、Br和I);羥基;烷氧基、烯基氧基、芳基氧基、芳烷基氧基、雜環(huán)氧基、和雜環(huán)烷基氧基;羰基(羰基氧);羧基;酯;聚氨酯;肟;羥胺;烷氧基胺;芳氧基胺;硫醇;硫化物;亞砜;砜;磺酰基;磺酰胺;胺;N-氧化物;肼;酰肼;腙;疊氮化物;酰胺;脲;脒;胍;烯胺;酰亞胺;異氰酸鹽(酯);異硫代氰酸鹽(酯);氰酸鹽(酯);硫氰酸鹽(酯);亞胺;硝基;腈(例如CN)等等。
取代的環(huán)基團(例如取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基)還包括其中連接到氫原子的鍵被連接到碳原子的鍵取代的環(huán)和環(huán)系。因此,取代的環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基還可以被如下所定義的取代或未取代的烷基、烯烴基和炔基取代。
烷基包括直鏈和支鏈烷基,其具有1~12個碳原子,通常1~10個碳原子,或者在一些實施方式中,1~8、1~6或1~4個碳原子。直鏈烷基的例子包括諸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正苯基、正己基、正庚基和正辛基等基團。支鏈烷基的例子包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、異戊基、和2,2-二甲基丙基。烷基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烷基可以被如上所列的取代基取代了一次或多次,包括但不限于鹵代烷基(例如三氟代甲基)、羥基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧烷基等等。
環(huán)烷基包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烷基,其在具有3~12個碳原子,或者在一些實施方式中,3~10、3~8、或3~4、3~5、3~6個碳原子。示例性單環(huán)環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基。在一些實施方式中,環(huán)烷基具有3~8個環(huán)成員,然而在其他實施方式中,環(huán)碳原子數(shù)的范圍是3~5、3~6、或3~7。雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系既包括橋接環(huán)烷基也包括稠環(huán),例如,但不限于,雙環(huán)[2.1.1]己烷、金剛烷基、十氫萘基等等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。取代的環(huán)烷基可以被如上所定義的非氫和非碳基團取代一次或多次。然而,取代的環(huán)烷基還可以包括那些被如上所定義的直鏈或支鏈烷基取代的環(huán)。代表性的取代的環(huán)烷基可以是單取代的或者是取代一次以上的,例如但不限于,2,2-,2,3-,2,4-,2,5-,或2,6-二取代的環(huán)己基,其可以被諸如如上所列的取代基取代。
環(huán)烷基烷基是如上所定義的烷基,其中烷基的氫或碳鍵被連接到如上所定義的環(huán)烷基的鍵取代。在一些實施方式中,環(huán)烷基烷基具有4~16個碳原子,4~12個碳原子,通常具有4~10個碳原子。環(huán)烷基烷基可以是取代或未取代的。取代的環(huán)烷基烷基可以在基團的烷基部分、環(huán)烷基部分或烷基及環(huán)烷基兩個部分進行取代。代表性的取代的環(huán)烷基烷基可以是單-取代的或者是取代一次以上的,例如但不限于,被諸如如上所列的取代基取代的單-、二-或三-取代的環(huán)烷基烷基。
烯基包括如上所定義的直鏈和支鏈烷基,不同的是兩個碳原子之間至少有一個雙鍵。烯基具有2~12個碳原子,通常具有2~10個碳原子,或者在一些實施方式中,2~8、2~6、或2~4個碳原子。在一些實施方式中,烯基包括一個、兩個、或三個碳-碳雙鍵。例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2等等。烯基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烯基可以是單-取代的或者是取代一次以上的,例如但不限于,被諸如如上所列的取代基取代的單-,二-或三-取代的烯基。
環(huán)烯基包括如上所定義的環(huán)烴基,其在兩個碳原子之間具有至少一個雙鍵。在一些實施方式中,環(huán)烯基可具有一個、兩個或三個雙鍵,但不包括芳族化合物。環(huán)烯基具有4~14個碳原子,或者在一些實施方式中,具有5~14個碳原子、5~10個碳原子或甚至5、6、7或8個碳原子。環(huán)烯基的例子包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯、丁二烯基、戊二烯基、和己二烯基。環(huán)烯基可以是取代或未取代的。
環(huán)烯基烷基是如上所定義的烷基,其中烷基的氫或碳鍵被連接到如上所定義的環(huán)烯基烷基的鍵取代。環(huán)烯基烷基可以是取代或未取代的。取代的環(huán)烯基烷基可以在基團的烷基部分、環(huán)烯基部分或烷基及環(huán)烯烷基兩個部分進行取代。代表性的取代的環(huán)烯基烷基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
炔基包括如上所定義的直鏈和支鏈烷基,不同在于兩個碳原子之間具有至少一個三鍵。炔基具有2~12個碳原子,通常具有2~10個碳原子,或者在一些實施方式中,具有2~8、2~6、或2~4個碳原子。在一些實施方式中,炔基包括一個、兩個、或三個碳-碳三鍵。例子包括但不限于–C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH(CH2CH3)2等等。炔基可以是取代或未取代的。代表性的取代的炔基可以是單-取代的或者是取代一次以上的,例如但不限于,被諸如如上所列的取代基等取代基取代的單-,二-或三-取代的炔基。
芳基為不含雜原子的環(huán)芳香烴。本文所述的芳基包括單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系。因此,芳基包括但不限于,苯基、薁基、庚搭基、二苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、二氫茚基、并環(huán)戊二烯基、和萘基。在一些實施方式中,芳基在基團的環(huán)部分含有6-14個碳原子,在其他實施方式中,含有6~12個碳原子或者甚至是6~10個碳原子。在一些實施方式中,芳基為苯基和萘基?!胺蓟币辉~包括那些含有稠環(huán)的基團,例如稠合芳-脂族環(huán)體系(例如,二氫茚基、四氫萘基等等)?!胺蓟币辉~還包括取代的芳基。諸如甲苯基等基團被稱為取代的芳基。代表性的取代的芳基可以是單取代的和取代一次以上的。例如,單取代的芳基包括但不限于,2-取代的、3-取代的、4-取代的、5-取代的、或6-取代的苯基或萘基,其可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代。在一些實施方式中,芳基是苯基,其可以是取代或未取代的。在一些實施方式中,取代的苯基具有一個或兩個取代基。在一些實施方式中,取代的苯基具有一個取代基。
芳烷基是如上所定義的烷基,其中烷基的氫或碳鍵被連接到如上所定義的芳基的鍵取代。在一些實施方式中,芳烷基具有7~16個碳原子,7~14個碳原子,或7~10個碳原子。芳烷基可以是取代或未取代的。取代的芳烷基可以在基團的烷基部分、芳基部分或烷基及芳基兩個部分進行取代。代表性的芳烷基包括但不限于,芐基和苯乙基,以及諸如4-二氫化茚基乙基等稠合(環(huán)烷基芳基)烷基。代表性的取代的芳烷基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
雜環(huán)基是含有3個或3個以上環(huán)原子的非芳香環(huán)化合物,這些環(huán)原子中的一個或多個是雜原子,例如但不限于N、O和S。在一些實施方式中,雜環(huán)基含有1、2、3或4個雜原子。在一些實施方式中,雜環(huán)基含包括單-、雙-和三環(huán)環(huán)系,其具有3~16個環(huán)原子,而其他這些基團具有3~6、3~10、3~12或3~14個環(huán)原子。雜環(huán)基包括部分不飽和的和飽和的環(huán)系,例如,咪唑啉基和咪唑烷基。雜環(huán)基一詞還包括含有雜原子的橋式多環(huán)環(huán)系,例如但不限于,奎寧環(huán)基。雜環(huán)基一詞還包括具有鍵合到環(huán)原子中的一個上的其他基團(例如烷基、氧代基或鹵代基等)的雜環(huán)基,被稱為“取代的雜環(huán)基”。雜環(huán)基包括但不限于,氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、哌咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代碼啉基、四氫吡喃基、和四氫噻吩基。代表性的取代的雜環(huán)基可以是單-取代的或者取代一次以上的,例如但不限于嗎啉基,其是2-、3-、4-、5-、或6-取代的,或者被諸如如上所列的各種取代基等取代基二取代的。如果化學上允許,雜原子可以是氧化形式的。
雜芳基是含有5個或5個以上環(huán)原子的芳香環(huán)化合物,這些環(huán)原子中的一個或多個是雜原子,例如但不限于,N、O、和S。雜芳基包括但不限于,諸如以下等基團:吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、惡唑基、異惡唑基、噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮雜苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、異惡唑吡啶基、硫茚基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。雜芳基包括其中所有環(huán)是芳香環(huán)(例如吲哚基)的稠合環(huán)化合物,并且包括其中只有一個環(huán)是芳香環(huán)(例如2,3-二氫吲哚基)的稠合環(huán)化合物?!半s芳基”一詞包括稠合環(huán)化合物,也包括具有鍵合到環(huán)原子中的一個上的其他基團(例如烷基)團的雜芳基,被稱為“取代到雜芳基”。代表性的取代的雜芳基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化學上允許,雜原子可以是氧化形式的。
雜環(huán)烷基是如上所定義的烷基,其中烷基的氫或碳鍵被連接到如上所定義的雜環(huán)基的鍵取代。雜環(huán)烷可以是取代或未取代的。取代的雜環(huán)烷基可以在基團的烷基部分、雜環(huán)基部分或烷基及雜環(huán)基兩個部分進行取代。代表性的雜環(huán)烷基包括但不限于,嗎啉-4-基-乙基,和四氫呋喃-2-基-乙基。代表性的取代的雜環(huán)烷基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化學上允許,雜原子可以是氧化形式的。
雜芳烷基是如上所定義的烷基,其中烷基的氫或碳鍵被連接到如上所定義的雜芳基的鍵取代。雜芳烷基可以是取代或未取代的。取代的雜芳烷基可以在基團的烷基部分、雜芳基部分或烷基及雜芳基兩個部分進行取代。代表性的取代的雜芳烷基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。如果化學上允許,雜原子可以是氧化形式的。
本文所述的具有兩個或兩個以上連接在本發(fā)明化合物內的點位(即二價、三價或多價)的基團通過使用后綴“ene”來指示。例如,二價烷基是亞烷基,二價芳基是亞芳基,二價雜芳基是團二價雜亞芳基,諸如此類。具有單個連接到本發(fā)明化合物的單個點位的取代的基團未使用“ene”指示。因此,例如,氯乙基在本文未被稱為氯乙烯。
烷氧基是羥基(-OH),其中連接到氫原子的鍵被連接到如上所定義的取代或未取代的烷基的碳原子的鍵取代。類似于烷基,烷氧基可以是直鏈或支鏈的。直鏈烷氧基的例子包括但不限于,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等等。支鏈烷氧基的例子包括但不限于,異丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異戊氧基、異己氧基等等。環(huán)烷氧基的例子包括但不限于,環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等等。代表性的取代的烷氧基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
本文所使用的術語“烷酰基”和“烷酰氧基”可以分別指–C(O)–烷基和–O–C(O)–烷基,每個都含有2~5個碳原子。
術語“芳氧基”和“芳烷氧基”分別指的是,在取代或未取代的芳基鍵合到烷基上的氧原子和取代或未取代的芳烷基鍵合到在烷基上的氧原子。例子包括但不限于,苯氧基、萘氧基、和芐氧基。代表性的取代的芳氧基和芳烷氧基可以被諸如如上所列的取代基等取代基取代一次或多次。
本文所使用的術語“羧基”指的是–C(O)OH基或其離子化形式:–C(O)O–。
如在此使用的術語“酯”指的是–C(O)OR60基團。R60是如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基團。術語酯還指的是–OC(O)R60基團。例如,酯可以是–OC(O)-烷基、–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基團是一種被取代或未被取代。
術語“胺基”(或“氨基”)包括C-和N-胺基基團,即:分別地-C(O)NR61R62和–NR61C(O)R62基團。R61和R62獨立地是氫,或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基團。胺基基團因而包括但不限于氨基甲?;鶊F(-C(O)NH2)和甲胺基基團(NHC(O)H)。在一些實施方式中,該胺基是–NR61C(O)-(C1-5烷基),且該基團被稱作“羰氨基”,并且在其它實施方式中該胺基是–NHC(O)-烷基,且該基團被稱作“鏈烷酰氨基”。
如在此使用的術語“腈基”或“氰基”指的是–CN基團。
氨基甲酸酯基團包括N-和O-氨基甲酸酯基團,即:分別地-NR63C(O)OR64和OC(O)NR63R64基團。R63和R64獨立地是如在此所定義的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基團。R63還可以是H。
如在此使用的術語“胺基”(或“氨基”)指的是–NR65R66基團,其中R65和R66獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基團。在一些實施方式中,該胺基是烷氨基、二烷氨基、芳基氨基、或烷基芳基氨基。在其它實施方式中,該胺基是-NH2、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、丙胺基、異丙氨基、苯胺基或芐胺基。
術語“磺酰氨基”包括S-和N-磺酰胺基團,即:分別地-SO2NR68R69和–NR68SO2R69基團。R68和R69獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基團?;酋0被鶊F因此包括但不限于氨磺酰基團(-SO2NH2)。在此處的一些實施方式中,磺酰氨基是–NHSO2-烷基,且被稱作為“烷基磺?;被被鶊F。
術語“硫醇基”指的是–SH基團,而硫化物類包括–SR70基團,亞砜類包括–S(O)R71基團,砜類包括-SO2R72基團,并且磺?;惏èCSO2OR73。R70、R71、R72、以及R73獨立地是如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團。在一些實施方式中該硫化物是一種烷硫基團-S-烷基。
術語“脲基”指的是–NR74-C(O)-NR75R76基團。R74、R75、以及R76獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)烷基基團。
術語“脒基”指的是–C(NR77)NR78R79和–NR77C(NR78)R79,其中R74、R75、以及R76獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團。
術語“胍基”指的是–NR80C(NR81)NR82R83,其中R80、R81、R82、以及R83獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團。
術語“烯胺基”指的是–C(R84)=C(R85)NR86R87和––NR84C(R85)=C(R86)R87,其中R84、R85、R86、以及R87獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團。
如在此使用的術語“鹵素”或“鹵代”指的是溴、氯、氟、或碘。在一些實施方式中,該鹵素為氟。在其它實施方式中,該鹵素為是氯或溴。
如在此使用的術語“羥基”可以指的是–OH或其離子化形式–O–。
術語“酰亞胺基”指的是–C(O)NR88C(O)R89,其中R88和R89彼此獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團。
術語“亞胺基”指的是–CR90(NR71)和–N(CR90R91)基團,其中R90和R91彼此獨立地是氫、或者如在此所定義的取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基團,前提條件是R90和R91兩者不同時是氫。
術語“硝基”指的是-NO2基團。
如在此使用的術語“全鹵代烷基”指的是如上面所定義的烷基基團,其中每一個與氫結合的鍵被與鹵素結合的鍵取代。全鹵代烷基基團的實例是三氟甲基基團。如在此使用的術語“三氟甲基”指的是-CF3。
如在此使用的術語“三氟甲氧基”指的是-OCF3。
本領域的技術人員將會理解到本發(fā)明的化合物可以展現(xiàn)出互變異構、構象異構、幾何異構和/或立體異構的現(xiàn)象。由于本說明書和權利要求書范圍內的分子式圖只能表示一種可能的互變異構、構象異構、立體化學或幾何異構的形式,因此應當理解本發(fā)明包括具有一種或多種在此描述的用途的化合物的任何互變異構、構象異構、立體化學和/或幾何異構的形式。
“互變異構體”指的是一種化合物的多種異構形式,這些異構形式彼此之間處于平衡中。這些異構形式的存在和濃度將取決于該化合物所存在的環(huán)境,并且可能不同地取決于,例如,該化合物是否是一種固體或者是否是在一種有機溶液或水溶液中。例如,在水溶液中咪唑類可以呈現(xiàn)出以下的異構形式,這些異構形式被稱作為彼此的互變異構體。
如本領域技術人員很容易理解的,廣泛多樣的官能團和其它結構可以呈現(xiàn)出互變異構,并且如在此所描述的化合物的所有互變異構體都在本發(fā)明的范圍內。
除非明確指明特定的立體化學特征,否則化合物的立體異構體(也被稱為旋光異構體)包括一個結構的所有手性的、非對映異構的、以及外消旋的形式。因此,如從描述中顯而易見的,本發(fā)明中使用的化合物包括在任一個或所有的不對稱原子處富集的或拆分的旋光異構體。外消旋體和非對映異構體的混合物以及單獨的旋光異構體兩者都可以被分離或者合成,因而基本上不含它們的對映異構體或非對映異構體的配偶體,并且這些立體異構體全部在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的化合物可以作為溶劑化物存在,尤其是水合物。水合物可以在這些化合物或包括這些化合物的組合物的制造過程中形成,或者水合物可以由于這些化合物的吸濕性而隨著時間形成。本發(fā)明的化合物也可以作為有機溶劑化物存在,這些有機溶劑化物包括DMF、醚、和醇以及其它溶劑化物。任一具體的溶劑化物的鑒定和制備都在合成有機化學或藥物化學的普通技術人員的技能范圍之內。
如在此所用的,術語“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成的氨基酸,以及以與天然存在的氨基酸相似的方式起作用的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸是那些被遺傳密碼編碼的氨基酸,以及那些隨后被修飾的氨基酸,例如:羥基脯氨酸、γ-羰基谷氨酸鹽、以及O-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物指的是與天然存在的氨基酸一樣具有相同的基本化學結構的化合物,即:結合到氫、羧基、氨基和R基團的α碳(例如:高絲氨酸、原亮氨酸、蛋氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍)。這種類似物具有修飾了的R基團(例如:原亮氨酸)或者修飾了肽骨架,但保留了與天然存在的氨基酸相同的基本化學結構。氨基酸模擬物指的是具有不同于氨基酸的一般化學結構的結構的化學制品化合物,但這些化合物以與天然存在的氨基酸類似的方式起作用。氨基酸在此可以被它們通常已知的三個字母符號或被IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦的單字母符號所指代。
如本文所使用的,術語“保護基團”是指表現(xiàn)出以下特性的化學基團:1)以良好的產率與所期望的官能團選擇性反應,生成受保護底物,該受保護底物對需要保護的預定反應是穩(wěn)定的;2)可選擇性地從被保護基團上脫除,從而生成所期望的官能團;以及3)可以被與這些預定反應中存在或生成的其他官能團相容的試劑以良好的產率脫除。合適的保護基團的實例可以在Greene等人,(1991)有機合成中的保護基團(Protective Groupsin Organic Synthesis),第三版,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork)中找到。氨基保護基團包括但不限于,均三甲苯磺酰基(Mts)、芐氧基羰基(Cbz或Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺?;?、苯磺?;?、2-吡啶基磺?;?,或合適的光敏性保護基團,例如6-硝基藜蘆基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基芐基、α-,α-二甲基二甲氧基芐氧基羰基(DDZ)、5-溴-7-硝基二氫吲哚基等等。易于酸介導脫除的氨基保護基團包括但不限于Boc和TBDMS。對酸介導脫除具有抗性且易于被氫介導脫除的氨基保護基團包括但不限于,烯丙氧基羰基、Cbz、硝基以及2-氯芐氧基羰基。羥基保護基團包括但不限于,F(xiàn)moc、TBS、光敏性保護基團(例如硝基藜蘆基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚),以及Mem(甲氧基乙氧基)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙基氧基甲基氧基羰基)。在已公布的美國專利申請?zhí)?0070225261A1中公開了用于合成以上磷酸鹽取代的和/或硫酸鹽取代的RPBQ化合物的實例和方法。
如本文所使用的,“被分離的”或“被純化的”多肽或肽基本上不含其他污染多肽,例如那些衍生出試劑的肽或多肽,或者當化學合成時基本上不含化學前體或其他化學制品。例如,被分離的芳香族陽離子肽不含有會干擾試劑的診斷或治療使用的材料。這些干擾材料可以包括其他蛋白質和非蛋白質溶質。
如本文所使用的,術語“凈電荷”是指由存在于肽中的氨基酸所攜帶的正電荷數(shù)和負電荷數(shù)的差值。在本說明書中,應當理解的是,凈電荷是在生理pH下測量的。在生理pH下具有正電荷的天然存在的氨基酸包括L-賴氨酸、L-精氨酸和L-組氨酸。在生理pH下具有負電荷的天然存在的氨基酸包括L-天門冬氨酸和L-谷氨酸。
如本文所使用的,在本文中可以互換使用的術語“多肽”、“肽”和“蛋白質”是指含有相互間以肽鍵或修飾肽鍵(即肽等排物)連接的兩個或以上氨基酸的聚合物。多肽既指短鏈(通常被稱為肽、糖肽或寡聚體),又指較長的鏈(通常被稱為蛋白質)。多肽可以含有除了20種基因編碼的氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通過天然過程(如翻譯后修飾)或者通過本領域中熟知的化學修飾技術修飾的氨基酸序列。
本技術的肽和方法
在一方面,肽(如本文所公開的)還包括肽的所有立體異構體和幾何異構體,包括非對映異構體、對映異構體和順式/反式(E/Z)異構體。在一些實施方式中,肽的氨基酸為D氨基酸。
在一些實施方式中,肽由化學式I限定。
其中R1和R2各自獨立地選自
(i)氫;
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基;
(iii)取代或未取代的芳烷基;
(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基;
(v)取代或未取代的C2-C6烯基;
(vi)氨基保護基團;
或者R1和R2一起形成3、4、5、6、7或8元的取代或未取代的雜環(huán);
R3、R4、R6和R7各自獨立地選自氫,或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;
R5選自氫、或者C1-C6烷基、芳烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;
R8為
或者
其中R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20和R21各自獨立地選自氫,或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;R55和R56各自獨立地選自H,或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;
R9為OR'或者NR'R”;
R'在每次出現(xiàn)時獨立地為氫,或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;
R”為氫,或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;
Z1和Z2各自獨立地為氫、–C(NH)-NH2,或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基;
n為1、2、3、4或5;以及
m為1、2、3、4或5。
在一些實施方式中,R1、R2、R4、R5和R6各自為氫;R3和R7各自為甲基;R8為其中R10、R11、R12、R13和R14都為氫;R9為NH2;Z1為氫,Z2為–C(NH)-NH2;n為4;以及m為3。
在一些實施方式中,肽由化學式II限定:
其中R22和R23各自獨立地為
(i)氫;
(ii)取代或未取代的C1-C6烷基;
(iii)取代或未取代的芳烷基;
(iv)取代或未取代的環(huán)烷基烷基;
(v)取代或未取代的C2-C6烯基;
(vi)氨基保護基團;
或者R22和R23一起形成3、4、5、6、7或8元的取代或未取代的雜環(huán);
R24和R25各自獨立地為
或者
其中,R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37和R38各自獨立地為氫,或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;并且R57和R58各自獨立地為氫,或者C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、氰基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基、–C(O)-芳烷基、羧酸酯基、酯基、酰胺基、硝基、羥基、鹵素或全鹵代烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都是取代或未取代的;
R26為OR39或者NR39R40;
R39在每次出現(xiàn)時獨立地為氫,或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;
R40為氫,或者取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基;
Z3和Z4各自獨立地為氫、–C(NH)-NH2,或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基;
p為1、2、3、4或5;以及
q為1、2、3、4或5。
在特定的實施方式中,R22和R23各自為氫,R24和R25各自為R26為NH2,Z3為氫,Z4為–C(NH)-NH2,p為4,以及q為3。在另一個實施方式中,R22和R23各自為氫;R24為R25為R26為NH2;Z3為氫;Z4為–C(NH)-NH2;p為4;以及q為3。
在一些實施方式中,肽包括表A中的一種或多種肽:
2’,6’-二甲基酪氨酸(2’6’-Dmt或Dmt)
2’,6’-二甲基苯丙氨酸(2’6’-Dmp或Dmp)
在一些實施方式中,肽包括氨基酸序列2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或者D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一些實施方式中,肽包括氨基酸序列Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2或者2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
本文所公開的肽可以被配制成藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的鹽”是指給予患者(例如哺乳動物)所能接受的由堿或酸制備而成的鹽(例如對給定的劑量方案具有對哺乳動物可接受的安全性的鹽)。然而,應該理解的是,鹽并不要求是藥學上可接受的鹽,例如并不打算給予患者的中間體化合物的鹽。藥學上可接受的鹽可以由藥學上可接受的無機堿或有機堿衍生以及由藥學上可接受的無機酸或有機酸衍生。另外,當肽含有堿性部分(例如胺、吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如羧酸或四唑),可以形成兩性離子并且其被包括在本文所用的術語“鹽”內。由藥學上可接受的無機堿衍生的鹽包括銨、烷基銨、鈣、銅、亞銅、鎳、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉和鋅鹽等等。由藥學上可接受的有機堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺、包括取代的胺、環(huán)胺、天然存在的胺等等的鹽,例如精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N,N'-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組胺酸、海巴明、咪唑、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、哌嗪、哌啶、吡啶、二甲基吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等的鹽。由藥學上可接受的無機酸衍生的鹽包括硼酸、碳酸、氫鹵酸(氫溴酸、氫氯酸、氫氟酸或氫碘酸)、硝酸、磷酸、亞磷酸、氨基磺酸和硫酸的鹽。由藥學上可接受的有機酸衍生的鹽包括脂肪族羥基酸(例如檸檬酸、葡糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、蘋果酸和酒石酸)、脂肪族一元羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如天門冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸、龍膽酸、馬尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸和3-羥基萘-2-羧酸)、抗壞血酸、二元羧酸(例如反丁烯二酸、馬來酸、草酸和琥珀酸)、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘酸、煙酸、乳清酸、雙羥萘酸、泛酸、磺酸(例如苯磺酸、樟腦磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、羥乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和對甲苯磺酸)、昔萘酸等等的鹽。在一些實施方式中,鹽是醋酸鹽。另外或可選地,在其他實施方式中,鹽是三氟醋酸鹽。在一些實施方式中,鹽是酒石酸鹽。
在一些實施方式中,提供了包括化學式I和/或II的肽以及藥學上可接受的酸的藥用鹽。藥學上可接受的酸包括但不限于,1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸(L)、天門冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸(+)、樟腦-10-磺酸(+)、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、亞羊脂酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸(D)、葡糖酸(D)、葡糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、異丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、煙酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)、以及十一碳烯酸。在一些實施方式中,藥學上可接受的酸為酒石酸。
在一些實施方式中,肽為化學式I,R1、R2、R4、R5和R6為氫;R3和R7為甲基;R8為R8為其中R10、R11、R12、R13和R14都為氫;R9為NH2;Z1為氫,Z2為–C(NH)-NH2;n為4;m為3,并且藥學上可接受的酸為酒石酸。在特定的實施方式中,肽為化學式II,R22和R23各自為氫,R24和R25各自為R26為NH2,Z3為氫,Z4為–C(NH)-NH2,p為4,以及q為3,并且藥學上可接受的酸為酒石酸。在另一個實施方式中,肽為化學式II,R22和R23各自為氫;R24為R25為R26為NH2;Z3為氫;Z4為–C(NH)-NH2;p為4;以及q為3;并且藥學上可接受的酸為酒石酸。
在另一方面,提供了一種用于合成本技術的化合物的方法。在一些實施方式中,所述方法涉及生產作為終產物的一種或多種中間產物;在一些實施方式中,所述方法涉及生產作為所述方法的終產物的本技術的化合物。每個實施方式可以獨立于任何其他實施方式或與其他實施方式結合執(zhí)行。在以上實施方式中的任何一個中,所述方法可以是溶液相方法而不是固相方法。在實施方式中的任何一個中,可以通過高效液相色譜法(HPLC)測定的所述方法的產物的純度為至少大約95%。純度可以是大約98.2%、大約98.4%、大約98.6%、大約98.8%、大約99.0%、大約99.2%、大約99.4%、大約99.6%、大約99.8%,或者包括并在這些值中的任何兩個之間或大于這些值中的任何一個的任何范圍。在實施方式中的任何一個中,可以是這樣的:通過氣相色譜分析測定的所述方法的產物的純度可以是至少大約98.0%。純度可以是大約98.2%、大約98.4%、大約98.6%、大約98.8%、大約99.0%、大約99.2%、大約99.4%、大約99.6%、大約99.8%,或者包括并在這些值中的任何兩個之間或大于這些值中的任何一個的任何范圍。在本文的實施方式的任何一個中,產物可以具有小于大約55ppm的重金屬。重金屬可以為大約45ppm、大約40ppm、大約35ppm、大約30ppm、大約25ppm、大約20ppm、大約15ppm、大約10ppm、大約5ppm、大約1ppm,或者在這些值中的任何兩個之間并包括或小于這些值中的任何一個的任何范圍。
在一些實施方式中,提供了一種制備化學式II的化合物
或其藥學上可接受的鹽的方法。制備化學式II的化合物的方法可以包括本文所公開的任何一個或多個實施方式和方面中。
在一些實施方式中,所述方法包括使化學式III的化合物與化學式IV的化合物:
在一定條件下化合以形成化學式V的化合物:
其中X1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫或不易于被酸介導脫除但易于被氫介導脫除的氨基保護基團(例如分子氫);X2和X4在每次出現(xiàn)時各自獨立地為氫或不易于被酸介導脫除但易于被氫介導脫除的氨基保護基團;Y1為易于被酸介導脫除的氨基保護基團;并且Z5和Z6各自獨立地為氫、–C(N-X4)-NH-X2,或者取代或未取代的烷基、芳基或芳烷基;其中X1、X2、X3和X4中的至少一個為不易于被酸介導脫除但易于被氫介導脫除的氨基保護基團。在以上實施方式的任一個中,Y1可以為叔丁氧基羰基(Boc);X1在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;X2在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;并且X4在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、硝基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。在一些實施方式中,當Z5為–C(NH)-NH-X2時,X1為氫。在一些實施方式中,當Z6為–C(N-X4)-NH-X2時,X1為氫,并且X2和X4中的至少一個不為氫。在以上實施方式的任一個中,當X2可以為不易于被酸介導脫除但易于被氫介導脫除的氨基保護基團時,X1為氫。在以上實施方式的任一個中,當X1可以為不易于被酸介導脫除但易于被氫介導脫除的氨基保護基團時,X2為氫。在以上實施方式的任一個中,R22和R23可以各自為氫,R24和R25各自為R26為NH2,Z3為氫,Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中的至少一個不為氫;p為4,以及q為3。在以上實施方式的任一個中,R22和R23可以各自為氫;R24為R25為R26為NH2;Z3和Z5各自為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2,其中X2和X4中的至少一個不為氫;p為4;以及q為3。在以上實施方式的任一個中,R24和R25可以各自為X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;以及q為3。在以上實施方式的任一個中,R24可以為R25為X2不為氫;X4不為氫;Z3和Z5為氫;Z4為–C(NH)-NH2;Z6為–C(N-X4)-NH-X2;p為4;以及q為3。在以上實施方式的任一個中,R26可以為NH2。在一些實施方式中,所述方法進一步包括分離化學式V的化合物。
在以上實施方式的任一個中,形成化學式V的化合物的條件可以包括偶聯(lián)劑。本技術的偶聯(lián)劑可以為用于通過伯胺和羧酸形成酰胺鍵的任何合適的化學制品。如在本文描述的任一方面和實施方式中使用的這類偶聯(lián)劑可以包括水溶性碳二亞胺,例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)或EDC的鹽酸鹽(EDC-HCl)。代表性偶聯(lián)劑包括但不限于,(7-偶氮苯并三氮唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-二(五亞甲基)脲六氟磷酸鹽、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)二吡咯烷基碳六氟磷酸鹽、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸鹽(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、溴代三吡咯烷膦六氟磷酸鹽、溴三(二甲氨基)膦六氟磷酸鹽、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉六氟磷酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉四氟硼酸鹽、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉-氯化物、氯代二吡咯烷基碳六氟磷酸鹽、氯-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸鹽、氯代三吡咯烷膦六氟磷酸鹽、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基氨氧基)二甲氨基-嗎啉-碳六氟磷酸鹽(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亞胺氧基)碳六氟磷酸鹽、鄰-[(乙氧基羰基)氰基亞氨基]-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-二(四亞甲基)甲酰胺六氟磷酸鹽、氟-N,N,N’,N’-二(四亞甲基)甲脒六氟磷酸鹽、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)、1-[(二(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸鹽(HATU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(嗎啉)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、硫-(1-氧化-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸鹽、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亞胺基)脲六氟磷酸鹽、N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(EDC)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二-叔丁基碳二亞胺、N-環(huán)己基-N'-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺甲基對甲苯磺酸酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、二(4-硝基苯基)碳酸酯、4-硝基苯基氯甲酸芐酯、二(N-琥珀酰亞胺)碳酸酯、1-(2-均三甲苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑、或者其任意兩種或多種的組合。在一些實施方式中,偶聯(lián)劑包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或者PyBOP。在以上實施方式的任一個中,偶聯(lián)劑可以為EDC,且條件可選地包括HOBT。在以上實施方式的任一個中,偶聯(lián)劑可以包括BOP,且條件可選地包括HOBT。在以上實施方式的任一個中,偶聯(lián)劑可以包括HATU,且條件可選地包括HOAT。
在以上實施方式的任一個中,形成化學式V的化合物的條件可以進一步包括合適的溶劑。這類溶劑包括但不限于,醇(例如甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵代溶劑(例如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二烷))、酯(例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈(例如乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜(例如二甲基亞砜)、砜(例如環(huán)丁砜)、水或者其任何兩種或多種的混合物。在以上實施方式的任一個中,溶劑可以包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙基乙酸酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或多種的混合物。在一些實施方式中,溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)或CH2Cl2。在以上實施方式的任一個中,條件可以進一步包括堿。堿可以是無機堿(例如Na2CO3或NaHCO3)或者有機堿(例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三烷基胺)。合適的三烷基胺包括但不限于,三甲胺、三乙胺、二甲基乙基胺,以及二異丙基乙基胺。當堿包括無機堿時,合適的溶劑可以進一步包括水。
在以上實施方式的任一個中,形成化學式V的化合物的條件可以在大約-40℃至大約150℃的溫度下發(fā)生。這種實施方式可以在大約-40℃、大約-35℃、大約-30℃、大約-25℃、大約-20℃、大約-15℃、大約-10℃、大約-5℃、大約-0℃、大約5℃、大約10℃、大約15℃、大約20℃、大約25℃、大約30℃、大約35℃、大約40℃、大約45℃、大約50℃、大約55℃、大約60℃、大約65℃、大約70℃、大約75℃、大約80℃、大約85℃、大約90℃、大約95℃、大約100℃、大約105℃、大約110℃、大約115℃、大約120℃、大約125℃、大約130℃、大約135℃、大約140℃、大約145℃、大約150℃,以及包括這些值的任何兩個并在其之間的任何范圍下進行。
在以上實施方式的任一個中,所述方法可以包括酸切割步驟,其中化學式V的化合物暴露于裂解酸以產生化學式VI的化合物:
在一些實施方式中,所述方法進一步包括分離化學式VI的化合物。
裂解酸包括鹵酸、羧酸、膦酸、磷酸、亞磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、硼酸化物(Boronic Acids)、酸性樹脂、或者其任意兩種或多種的組合。代表性實例包括但不限于,氫氟酸、鹽酸(HCl)、氫溴酸、氫碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。在一些實施方式中,該工藝可包括任意兩種或更多種前述裂解酸。與裂解酸的化合可在約-40℃至約150℃的溫度下發(fā)生。這種實施方式可以在約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約-0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃,和包括這些值中的任意兩個值以及這些值中的任意兩個值之間的任意范圍下進行。在任意上述實施方式中,與裂解酸化合之后,溫度可被升高到約10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或包括這些值中的任意兩個值以及這些值中的任意兩個值之間的任意范圍的溫度。
在一些實施方式中,酸裂解是在質子溶劑、極性非質子溶劑或兩者的混合物的存在下進行。如本文中所使用的質子溶劑包括但不限于,醇類(例如,甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、羧酸類(例如,甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、十八酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)、水、或者其任意兩種或多種的混合物。如本文所使用的極性非質子溶劑包括鹵代溶劑類(例如,二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚類(例如,四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán))、酯類(例如,乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮類(例如,丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺類(例如,二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈類(例如,乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜類(例如,二甲基亞砜)、砜類(例如,環(huán)丁砜)、水、或者其任意兩種或多種的混合物。
在任一上述實施方式中,該工藝可以包括將式VI的化合物與式VII的化合物:
在形成式VIII的化合物的條件下化合:
其中X3為X1或R23。在一些實施方式中,該工藝進一步包括分離式VIII的化合物。在一些實施方式中,如果X3為R23,則R22不為氫。在一些實施方式中,如果X3為R23,則R22和R23都不是氫。在一些實施方式中,當Z5和/或Z6為–C(N-X4)-NH-X2時,X1為氫,且X2和X4中的至少一個不為H。在一些實施方式中,當X2是不易被酸介導脫除和且易于被氫介導脫除的氨基保護基團時,X1為氫。在任一上述實施方式中,Y1可為叔丁氧基羰基(Boc);X1在各種情況下獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;X2在各種情況下獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基;且X4在各種情況下獨立地為氫、硝基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。在任一上述實施放肆中,用以形成式VIII的化合物的條件可以進一步包括合適的溶劑。這類溶劑包括但不限于,醇類(例如,甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))、鹵代溶劑(例如,二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚類(例如,四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán))、酯類(例如,乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、酮類(例如,丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮)、酰胺類(例如,二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))、腈類(例如,乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)、芐腈(PhCN))、亞砜類(例如,二甲基亞砜)、砜類(例如,環(huán)丁砜)、水、或者其任意兩種或多種的混合物。在任一上述實施方式中,溶劑可以包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙基乙酸酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。在一些實施方式中,適合的溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些實施方式中,適合的溶劑包括二甲基乙酰胺(DMA)。在一些實施方式中,適合的溶劑包括CH2Cl2。
在任一上述實施方式中,形成式VIII的化合物的條件可以包括前述的偶聯(lián)劑。在這種實施方式中,包括在用以形成式VIII的化合物的條件中的偶聯(lián)劑可以與包括在用以形成式V的化合物的條件中的偶聯(lián)劑相同或不同。在一些實施方式中,偶聯(lián)劑包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或者PyBOP。在一些實施方式中,偶聯(lián)劑與活化化合物例如HOBT聯(lián)合使用。在一些實施方式中,偶聯(lián)劑為EDC,且條件任選地包括HOBT。在任一上述實施方式中,偶聯(lián)劑可以包括BOP且條件任選地包括HOBT。在一些實施方式中,偶聯(lián)劑為HATU且條件任選地包括HOAT。
在上面所述的任何一種實施方式中,所述方法包括把化學式Ⅷ的化合物和氫源以及過渡金屬催化劑化合,以生成化學式Ⅱ的化合物。術語“氫源”是指提供兩個氫原子的來源。這里的任何一個實施方式與描述方面中,氫源可包括分子氫、甲酸、甲酸鹽、二酰亞胺、環(huán)己烯或環(huán)己二烯。甲酸鹽類包括但不限于NH4OC(O)H和可能表示為(M)x(OCHO)y,其中M是堿金屬或堿土金屬,x是1、2或3,并且y是1、2或3。在一些實施方式中,氫源是氫氣。這里任何一實施方式和描述方面中,過渡金屬催化劑包括鈷(Co)、銥(Ir)、鉬(Mo)、鎳(Ni)、鉑(Pt)、鈀(Pd)、銠(Rh)、釕(Ru)、鎢(W)及其任意兩種或更多種的組合。在一些實施方式中過渡金屬催化劑包括鈀。在以上任一實施方式和描述方面中,過渡金屬催化劑包括載體材料。載體材料包括碳、碳酸鹽、二氧化硅、硅、硅酸鹽、氧化鋁、粘土、或者其任意兩種或兩種以上的混合物。例如在一些實施方式中過渡金屬催化劑為炭載鈀(Pd/C)。在一些實施方式中,過渡金屬催化劑為硅載鈀。在一些過渡金屬催化劑的實施方式中包括負載材料,過渡金屬在組合的過渡金屬/負載材料質量中的量可為約0.01%到約80%。過渡金屬的重量百分含量量可以是0.01wt%、0.05wt%、0.1wt%、0.5wt%、1wt%、5wt%、10wt%、15wt%、20wt%、25wt%、30wt%、35wt%、40wt%、45wt%、50wt%、55wt%、60wt%、65wt%、70wt%、75wt%、80wt%或包括在這些值的任意兩個且在這些值的任意兩個之間的范圍內。在一些實施方式中,過渡金屬催化劑為炭負載鈀,過渡金屬的量為5wt%,例如5%Pd/C。在一些實施方式中,過渡金屬催化劑為炭負載鈀,過渡金屬的量為10wt%,例如10%Pd/C。在一些實施方式中,過渡金屬催化劑為硅負載鈀,過渡金屬的量為5wt%,例如5%Pd/Si。在一些實施方式中,過渡金屬催化劑為硅負載鈀,過渡金屬的量為10wt%,例如10%Pd/Si。在以上任一實施方式和所述方面中,除了氫源和過渡金屬催化劑之外,還可包括溶劑。代表性的溶劑包括但不限于醇、鹵化溶劑、醚、酯、酮、酰胺、腈、亞砜、砜、水和其中任意兩種或更多種的混合物。在上述任何一個實施方式中,溶劑可包括甲醇、乙醇、iPrOH、全鐵、丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、PhCF3、四氫呋喃、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲乙酮、甲基異丁酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲亞砜、環(huán)丁砜、水或其中任意兩種或更多種的混合物。這里所描述的任何一個實施方式中,溶劑還可以包括一種酸。酸是適量的,如催化量。這樣的酸包括但不限于礦物酸(例如HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸)、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其任意兩種或更多種的混合物。上述任意方式中,所述溶劑還包括HCl、HBr、HF、H2SO4、H3PO4、HClO4、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、十二烷酸、硬脂酸、脫氧膽酸、谷氨酸、葡糖醛酸、硼酸、亞磺酸、氨基磺酸或者其任意兩種或更多種的混合物。需要指出的是當蟻酸用作酸時,蟻酸也可以作為氫源。在一些方式中,該方法進一步將式Ⅱ的化合物分離。在一些實例方式中,所述方法包括制備了式Ⅱ的化合物的藥學可接受鹽。
在上述任一實施方式中,化學式Ⅷ的化合物、所述氫源以及所述過渡金屬催化劑的化合是在從約-20℃到約150℃的溫度下進行的。該實例方式可在約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃、約150℃中進行,也可以包括這些值的任兩個以及這些值的任兩個之間的范圍內。
在以上任一實施方式中,式Ⅳ的化合物可用混合式IX的化合物和文中羧酸的裂解酸的方法來制備。
式Ⅳ的化合物,其中Y2是易于被酸介導脫除的氨基保護基團。雖然之前這里已經描述了裂解酸,但是用于制備式Ⅳ的化合物的裂解酸可能包括或不包括在文中描述的其他方面和實施方式中使用的裂解酸或其任意兩種或更多種的組合。在以上任一實施方式中,Y1可能為叔丁氧基羰基(Boc)。在以上任一實施方式中,R26可能為NH2。在上述任一方案中該方法進一步將式Ⅳ的化合物分離。
在以上任一實施方式中,可通過包括化合式X化合物、式XI的化合物和偶聯(lián)劑生成式IX的化合物的方法來制備式IX的化合物。
雖然之前這里已經描述了偶聯(lián)劑,用來制備用來制備式IX的化合物可包括或不包括在文中描述的其他方面和實施方式中使用的偶聯(lián)劑物質或其組合。在某些實施方式中Y2是叔丁氧羰基(Boc)。在某些實施方式中,當Z5是–C(NH)-NH-X2,X1是氫。在某些實施方式中,當X2是不易被酸介導脫除而易于被氫介導脫除的氨基保護基團時,X1是氫。在某些實施方式中,當X1是不易被酸介導脫除而易于被氫介導脫除的氨基保護基團時,X2是氫。在上述任一實施方式中,X1每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧羰基、芐氧羰基或2-氯芐氧基。X2每次出現(xiàn)時獨立地為氫、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。并且X4每次出現(xiàn)時獨立地為氫、硝基、烯丙氧基羰基、芐氧基羰基(Cbz)或2-氯芐氧基羰基。在以上任一實施方式中,R26可能為NH2。在上述任一方式中,該方法是進一步包括將式IX的化合物分離。
另一方面,提供制備式X的化合物的方法,其中,R25是并且R29是羥基,C1-C6烷氧基、–OC(O)-烷基,–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未取代的;或者式Ⅶ的化合物,其中R24是并且R29是羥基、C1-C6烷氧基、–OC(O)-烷基、–OC(O)-芳基或–OC(O)-芳烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基是取代或未取代的;或制備化合物(a)和(b)兩者的方法包括式XII的化合物,
其中R41是氫,C1-C6烷基、–C(O)-烷基、–C(O)-芳基或–C(O)-芳烷基,其中每個烷基、芳基或芳烷基都取代或未取代的。因此,在一些實施方式中,提供了一種制備式XII的化合物的方法。
制備式XII化合物的方法包括式XIII的化合物
與式XIV的化合物或其鹽(例如鹽酸鹽)化合
在一定條件下形成式XV的化合物
其中R50和R51各自獨立地是氫或取代或未取代的C1-C6烷基、芳基、或環(huán)烷基。在一些實施方式中,R28和R30分別為氫。在一些實施方式中,R27、R31、R50和R51分別為甲基。在一些實施方式中,該方法是進一步包括分離式XV的化合物。
在一些實施方式中,生成式XV的化合物的條件包括一鍋合成。一鍋合成指的是一種工藝,在該工藝中,一系列連續(xù)的化學反應在一個反應容器中進行,而且在最后的反應之前,不會分離在該系列反應中生成的中間產物。在一些實施方式中,生成式XV的化合物的條件包括一鍋合成,所述一鍋合成包括(1)使式XIII的化合物和式XIV的化合物與(R51CO)2O(例如乙酸酐)和有機堿(例如三乙胺(Et3N)、二異丙基乙胺(DIEA)、吡啶和4-二甲基氨基吡啶(DMAP))進行化合來生成混合物,以及(2)將過渡金屬源和PR523添加至(1)的混合物中,其中每個R52都獨立地為C1-C6烷基、未取代苯基或具有1-5個C1-C6烷基取代的苯基。在一些實施方式中,一鍋合成包括合適的溶劑。本文中的合適溶劑包括溶解或懸浮一種或多種反應物從而使反應得以進行的溶劑。此類溶劑包括,但不限于:二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán)或它們任意兩種或更多種的混合物。在一些實施方式中,PR523為三甲苯基膦(P(tolyl)3)。過渡金屬源包括過渡金屬,并且可包括或可不包括其他元素或化合物。在一些實施方式中,過渡金屬源為Pd化合物,例如Pd(OAc)2。
在一些實施方式中,生成式XV的化合物的條件包括不超過約60℃的溫度。在一些實施方式中,溫度在約0℃至約60℃之間。溫度可為約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃,或包括所述溫度值的任意兩個值或在所述溫度值的任意兩個值之間或低于所述溫度值的任一個的任何范圍內。在一些實施方式中,溫度在約50℃至約60℃之間。在一些實施方式中,溫度約為55℃。
出人意料的是,可在一個鍋內通過式XIII的化合物和式XIV的化合物制備式XV的化合物,原因在于該制備過程包括三個轉化步驟。更出人意料的是,該三個轉化步驟可在一鍋反應中完成,從而以高產率制得式XV的化合物。在一些實施方式中,產率至少約為50%、至少約為60%、至少約為70%、至少約為75%或至少約為80%。在一些實施方式中,分離出的式XV的化合物的純度至少約為90%、至少約為95%、至少約為98%或至少約為99%。在一些實施方式中,分離出的式XV的化合物的(a)純度至少約為90%、至少約為95%、至少約為98%或至少約為99%,并且(b)產率至少約為50%、至少約為60%、至少約為70%、至少約為75%或至少約為80%。
在可選的方面中,式XIV的化合物的生成可涉及使式A的化合物
與式B的化合物或其鹽在一定條件下進行化合,
以生成式XIV的化合物,其中R”’每次出現(xiàn)時都獨立地為取代或未取代的烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。
在上述實施方式的任一個中,生成式XIV的化合物的條件可涉及一鍋合成。在上述實施方式的任一個中,一鍋合成可涉及使式A的化合物與式B的化合物或其鹽進行化合,并進一步涉及堿的化合。所述堿可包括前述有機堿或無機堿中的任意一種或多種。在上述實施方式的任一個中,所述堿可包括有機堿。在上述實施方式的任一個中,有機堿可為三乙胺(Et3N)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或它們任意兩種或更多種的組合。在上述實施方式的任一個中,有機堿可為DBU或DIPEA。在上述實施方式的任一個中,R”’可為甲基。在式B的上述實施方式的任一個中,R51可為甲基。在上述實施方式的任一個中,R27、R31、R50和R51可各自為甲基,R28和R30可各自為氫。在上述實施方式的任一個中,式A的化合物與式B的化合物或其鹽之間的化合可進一步涉及合適的溶劑。此類溶劑包括,但不限于:醇類(例如,甲醇(CH3OH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)和丁醇(BuOH))、鹵化溶劑(例如,二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)和三氟甲苯(BTF;PhCF3))、醚類(例如,四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)和二氧六環(huán))、酯類(例如,乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、酮類(例如,丙酮、甲基乙基酮和甲基異丁基酮)、胺類(例如,二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMA))、腈類(例如,乙腈(CH3CN)、丙腈(CH3CH2CN)和芐腈(PhCN))、亞砜類(例如,二甲基亞砜)、砜類(例如,環(huán)丁砜)水或它們任意兩種或多種的混合物。在上述實施方式的任一個中,溶劑可包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或它們任意兩種或多種的混合物。
在上述實施方式的任一個中,式A的化合物與式B的化合物或其鹽之間的化合可涉及范圍在約-40℃至約150℃之間的溫度。該實施方式可在約-40℃、約-35℃、約-30℃、約-25℃、約-20℃、約-15℃、約-10℃、約-5℃、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃、約80℃、約85℃、約90℃、約95℃、約100℃、約105℃、約110℃、約115℃、約120℃、約125℃、約130℃、約135℃、約140℃、約145℃和約150℃的溫度下進行,也可在位于這些值的任意兩個值的任意范圍內的溫度下進行。
在一些實施方式中,式XV的化合物為式XV-A:
的化合物。
在一些實施方式中,制備式XII的化合物的方法進一步包括將式XV的化合物轉化成式XVI的化合物或其對映體:
在一些實施方式中,式XIV的化合物在一定條件下轉化成式XV的化合物,其中所述條件包括氫源(例如,氫氣(H2)、二酰亞胺、甲酸、甲酸鹽、環(huán)己烯或環(huán)己二烯)、過渡金屬源、手性配體和合適的溶劑(例如,CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲基異丁基甲酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或它們任意兩種或更多種的混合物)。過渡金屬源包括過渡金屬,并且可包括或可不包括其他元素或化合物。過渡金屬包括,但不限于:鈷(Co)、銥(Ir)、鉬(Mo)、鎳(Ni)、鉑(Pt)、鈀(Pd)、銠(Rh)、釕(Ru)、鎢(W)或它們任意兩種或更多種的組合。在一些實施方式中,過渡金屬為Rh。在一些實施方式中,過渡金屬源為Rh(I)(COD)2BF4(COD=1,5-環(huán)辛二烯)。在一些實施方式中,手性配體為手性有機二茂鐵基化合物,例如,(S)-MeBoPhos或(R)-MeBoPhos(分別為(S)-(N-甲基-N-二苯膦基-1-[(R)-2-二苯膦基)二茂鐵基]乙胺和(R)-(N-甲基-N-二苯膦基-1-[(S)-2-二苯膦基)二茂鐵基]乙胺)。在一些實施方式中,式XV的化合物在包括H2、Rh(I)(COD)2BF4、(S)-MeBoPhos和THF的條件下轉化成式XVI的化合物??蛇x地,可使用(R)-MeBoPhos及相同或類似的條件來制備其對映體。
在一些實施方式中,式XV的化合物轉化成式XVI的化合物的產率至少約為50%、至少約為60%、至少約為70%、至少約為80%、至少約為90%或至少約為95%。在一些實施方式中,分離出的式XVI的化合物的純度至少約為90%、或至少約為95%、或至少約為98%或至少約為99%,產率至少約為50%、或至少約為60%、或至少約為70%、或至少約為80%、或至少約為90%或至少約為95%。在一些實施方式中,方法進一步包括分離式XVI的化合物。
該工藝為式XVI的化合物在所示的立體中心處提供了在其相應的異構體上的高對映異構選擇性。在一些實施方式中,以至少50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%、或至少99%的a%的對映異構體過量(%ee)提供式XVI的化合物。在一些實施方式中,以至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%的產率分離至少約90%、或至少約95%、或至少約98%、或至少約99%的純度中的式XVI的化合物。
在一些實施方式中,式XVI的化合物是一種式XVI-A的化合物XVI-A:
在一些實施方式中,制備式XII的化合物的方法進一步包括將式XVI的化合物轉化成一種式XII的化合物。在一些實施方式中,在以下條件下將式XVI的化合物被轉化成式XII的化合物,這些條件包括:(1)將式XVI的化合物與Y1-Lv、有機堿、以及合適的溶劑化合,其中Lv是離去基團,比如:鹵原子、-O-Y1、或者–O-C(O)Cl,以及(2)酯水解條件。在一些實施方式中,Y1是Boc且Y1-Lv是Boc2O。在一些實施方式子,該堿是三乙胺(Et3N)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或者其任意兩種或更多種的組合。在一些實施方式中,該堿是DMAP。該溶劑可包括醇、鹵代溶劑、醚、酯、酮、酰胺、腈、亞砜、砜、水或者其任意兩種或更多種的組合。在任何上面的實施方式中,該溶劑可包括CH3OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH2Cl2、CHCl3、PhCF3、THF、2Me-THF、DME、二氧六環(huán)、乙基乙酸酯、乙酸異丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、DMF、DMA、CH3CN、CH3CH2CN、PhCN、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、水或者其任意兩種或更多種的混合物。在一些實施方式中,該溶劑是二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六環(huán)或者其任意兩種或更多種的混合物。在一些實施方式中,該溶劑是二氯甲烷。酯水解條件是酯被水解成羧酸和醇的條件。這樣的條件通常是本領域中所熟知的。在一些實施方式中,這些酯水解條件包括堿金屬氫氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)或者堿土金屬氫氧化物(例如Ca(OH)2或Mg(OH)2)的水溶液。在一些實施方式中,這些酯水解條件包括NaOH的水溶液。在一些實施方式中,該方法進一步包括分離式VII的化合物。
在一些實施式中,將式XVI的化合物轉化成式XII的化合物的產率是至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%。在一些實施方式中,以至少約50%、或至少約60%、或至少約70%、或至少約80%、或至少約90%、或至少約95%的產率分離至少約90%、或至少約95%、或至少約97%、或至少約99%的純度的式XII的化合物。
在一些實施方式中,式XII的化合物是式XII-A的化合物。
在另一個方面中,通過使用R29為羥基的式XII的化合物提供了肽的制備。R29為羥基的式XII的化合物在下面被顯示為式XVII。
令人驚奇的是,這樣一種化合物在沒有保護酚環(huán)上的羥基基團的情況下可以被結合到肽中。在一些實施方式中,使用式XVII的化合物包括將式XVII的化合物與氨基化合物偶聯(lián)以形成一種具有酰胺鍵的偶聯(lián)產物。在一些實施方式中,該氨基化合物是氨基酸衍生物,其中用合適的羧酸保護基團對羧酸基團進行保護。這樣的羧酸保護基團在本領域通常是熟知的,比如:T.中所描述的那些。W.Greene和P.G.M.Wuts,有機合成中的保護基團(Protecting Groups in Organic Synthesis),第三版,Wiley,紐約,1999。羧酸保護基團的非限制性實例包括烷基酯,比如:甲基酯、乙基酯或叔丁基酯、或者芐基酯。在一些實施方式中,氨基酸是具有游離氨基末端的肽。在一些實施方式中,式XVII的化合物用在式II的化合物或者如在此所描述的式IV、V、VII、VIII、IX、X以及XII的化合物的任意一種的制備中。
實施例
通過以下的實施例被進一步說明本發(fā)明技術,不應該以任意方式將這些實施例理解為限制本發(fā)明。對于每一個下面的實施例,可使用在此描述的任何一種芳族陽離子肽。通過實施例,但并不被限制,下面實施例中所使用的芳族陽離子肽可以是2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2、Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2、或者D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2。在一個實施方式中,該芳族陽離子肽是藥用鹽,例如:但不限于,如酒石酸鹽、乙酸鹽、或三氟乙酸鹽。
術語和縮寫:
ACN=乙腈,
Atm=大氣壓,
Bn=苯甲基,
BOC=Boc=叔丁氧基羰基,
BOP試劑=苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦六氟磷酸酯
br=寬峰,
t-BuOH=叔丁醇,
Cat.=催化的,
Conc.=conc=濃縮的,
d=雙峰,
dd=兩個雙峰,
ddd=二雙二重峰,
dt=兩個三重峰,
DCM=二氯甲烷(CH2Cl2),
Dess-Martin高碘烷=1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氫-1,2-苯碘?;?3-(1H)-酮
DIAD=偶氮二甲酸二異丙酯,
DIEA=N,N-二異丙基乙基胺,
DMF=N,N-二甲基甲酰胺,
DMSO=二甲基亞砜,
EDC=N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
Et2O=二乙醚,
Et3N=三乙胺,
EtOAc=乙酸乙酯,
EtOH=乙醇
equiv.=等同物,
h=小時,
HATU=N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸鹽
H2O=水,
HCl=鹽酸,
HPLC=高效液相色譜法,
HOAc=乙酸,
HOBt=1-羥基苯并三唑,
IPA=異丙醇,
ISCO=由TeledyneISCO提供的正相硅膠藥劑筒,
K2CO3=碳酸鉀,
LiBH4=四氫硼酸鋰,
LiBr=溴化鋰,
LiCl=氯化鋰,
LAH=四氫鋁酸鋰,
m=多重峰,
min.=min=分鐘,
MgCl2=氯化鎂,
MeOH=甲醇,
2-MeTHF=2-甲基四氫呋喃,
MsCl=甲磺酰氯,
MTBE=甲基叔丁醚,
NaHCO3=碳酸氫鈉,
Na2SO4=硫酸鈉,
NH4OH=氫氧化銨,
NH4OAc=乙酸銨,
NH4Cl=氯化銨,
NMR=核磁共振,
NMP=N-甲基吡咯烷酮,
Pd-C=活性炭上的鈀,
p=五重峰,
PMB=對甲氧苯甲基,
PMBCl=對甲氧基芐基氯,
ret=保留
RT=室溫,
s=單峰,
sat=飽和的,
t=三重峰,
TFA=三氟乙酸,
TBDPS=叔丁基二苯基甲硅烷基,
TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基,
THF=四氫呋喃,
TLC=薄層色譜法
實施例1:以100g規(guī)模制備Boc-DMT-OH
按照方案I來制備Boc-DMT-OH:
方案I
以下的試劑用在方案I的步驟中:
步驟(1):乙酸酐(Ac2O)、三乙胺(NEt3)以及乙腈(ACN);
步驟(2):乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、三(鄰-甲苯基)膦(P(tolyl)3)以及三乙胺(NEt3);
步驟(3):雙(環(huán)辛-1,5-二烯)銠(I)四氟硼酸鹽(Rh(I)(COD)2BF4)、1-(S)-N-甲基-N-(二苯基膦基)-1-[(R)-(二苯基膦基)-二茂鐵基]乙胺(S-MeBoPhos)、H2、以及四氫呋喃(THF);
步驟(4):Boc乙酸酐(Boc2O)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、以及二氯甲烷(CH2Cl2);以及
步驟(5):氫氧化鈉水溶液(NaOH)。
方案I中描述的工藝提供了幾個優(yōu)點。
步驟(1)和(2)是以包括三個轉化步驟的一鍋合成法完成的,并且提供了具有99.2%的高HPLC純度的化合物L-1,以及74%的分離產率(在沉淀后)。通過穩(wěn)定性實驗檢測到的一側產物,通過保持反應溫度在55℃且通過在超過60℃下延長加熱(12小時后約4%,未被鑒定的)可被阻止。
步驟(3)提供了99.2%的高HPLC純度的化合物M-1、由分析型手性HPLC的99.6%的高%ee、以及95%的分離產率。通過包括一個流經中性氧化鋁的過濾步驟可以提供無顏色的化合物M-1。
步驟(4)在小規(guī)模應力實驗中保留手性純度的情況下完成。沉淀之前的純度是97.6%。Ca.由于不完全的標準程序為相應的N-乙?;a物的雜質已經檢測為0.8%。
在偶聯(lián)反應的酚OH上不需要任何保護基團。
實施例2:按1g規(guī)模合成液相肽
按照方案II可以制備四肽(D)Arg-DMT-Lys-Phe-NH2:
方案II
在上面的方案中:(1)EDC、HOBT以及DMF,(2)TFA、以及CH2Cl2,(3)EDC、HOBT以及DMF,(4)TFA、CH2Cl2,(5)EDC、HOBT以及DMF,以及(6)H2、5%Pd/C、HOAc以及CH3OH。在DMT結構單元的酚OH處不需要任何芐基保護基團。脫保護反應前形成的四聚體具有76%的固體分離的產率、90%的HPLC純度、以及7%存在的一種雜質。
實施例3:制備2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的路徑
對于下面描述的路線,溫度以攝氏度給出(℃)。除非另有說明,操作將在室溫或環(huán)境溫度下進行,即:在排除水分的惰性氣氛下18-25℃范圍內的溫度下。色譜法指的是如在W.C,Kahn,M.;Mitra,美國雜志有機化學1978,43,2923.中所描述的凝膠上的快速色譜法;將在凝膠板上進行薄層色譜法(TLC)。以體積百分比或體積比給出溶劑混合物的配方。
用于分析型HPLC的示例性條件:安捷倫1100HPLC,ZorbaxEclipseXDB-C1850x4.6mm柱,柱溫為30℃,1.5mL/分鐘,溶劑A-水(0.1%TFA),溶劑B-乙腈(0.07%TFA),洗脫梯度:6分鐘95%A至90%B;保持1min.;然后再循環(huán)(至95%A超過1min),UV檢測器@210和254nm。
預期所有分離的產物為通過HPLC大于或等于95%純度。
路線1A
步驟1.
將EDC(1.130g,5.88mmol)添加到DCM(20mL)中的N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸(1;4.76mmol)、2(3.90mmol)和HOBt單水合物(0.913g,5.96mmol)的混合物。在約90min后,添加Na2CO3水溶液(10%w/w,2.5ml),并在37℃下將混合物攪拌10min。然后將分離出一些層并用水(9.75mL)對有機層進行洗滌。分離有機層,并添加甲磺酸(1.00mL,15.5mmol)。在約4h后,將添加Na2CO3水溶液(10%w/w,17.55ml),并將混合物攪拌約10min。減壓條件下的濃縮,預期得到固體,將通過過濾將會分離該固體,用水進行洗滌(2x10mL),并進行真空干燥以得到4。
步驟2.
將EDC(0.297g,1.55mmol)添加到THF/2-MeTHF(1:1,13mL)中的5(1.29mmol)、4(1.29mmol)和HOBt單水合物(0.238g,1.55mmol)的混合物中。在約4h后,將添加KHSO4水溶液(5%w/w,1.6mL),并把產生的混合物攪拌約3h。然后將會分離出層,并用Na2CO3水溶液(1.6ml)和水(1.6ml)對有機層進行洗滌,然后進行濃縮。把殘余物溶解在THF(6.5mL)中并添加甲磺酸(0.671mL,10.34mmol)。在約16h后,添加三乙基胺(1.530mL,10.99mmol),隨后加入HOBt單水合物(0.240g,1.56mmol)、7(1.29mmol)以及EDC(0.300g,1.56mmol)。在約2.5h后,將添加Na2CO3水溶液(5%w/w,12.9mL),并將混合物攪拌約20min。通過過濾將把這些固體分離,用水(2x10mL)洗滌,且干燥(在真空中50℃)以提供8。
步驟3.
將把甲醇(9mL)和乙酸(0.039ml,0.68mmol)添加到含有鈀(在碳粉上10wt%,干燥的(Aldrich 520888),0.020g)和8(0.17mmol)的燒瓶中。將對該燒瓶進行2個周期的抽空-氫氣反填充并在50℃下1atm的H2下攪拌混合物約4h。在結束時,然后冷卻混合物,通過solka-floc過濾,并用額外的甲醇(25ml)進行洗滌。在減壓下將對合并的洗液進行濃縮,并將殘余物從水(20mL)中凍干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
路線1B
步驟1
將EDC(10.300g,53.72mmol)添加到DCM(200mL)中的1(53.75mmol)、2(51.19mmol)和HOBt(22.8%H2O,9.731g,56.31mmol)的混合物,接著加入三乙胺(7.488mL,53.72mmol)。在約16h后,將對該溶液在減壓下進行濃縮。將使殘余物溶解在乙酸乙酯(800mL)中,并用飽和NaHCO3水溶液(200mL)、鹽水(200ml)、0.1N HCl水溶液(200mL)、鹽水(200ml)按順序進行洗滌,干燥(無水Na2SO4),過濾并濃縮。伴隨加熱(60℃)將使固體溶解在乙酸乙酯(500mL)中,并將使其在攪拌下冷卻到環(huán)境溫度。通過過濾將把固體分離,并在真空中干燥以得到3。
步驟2
將把三氟乙酸(5.0mL)添加到DCM(10mL)中的3(1.90mmol)的冷卻的(0-5℃)懸濁液中。如果需要提供完全溶解,則將會添加額外的三氟乙酸。在約5min后,將把冰浴移去,且使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約90min。在減壓下將把揮發(fā)物去除,且對殘余物從二乙醚(2x25mL)中進行濃縮。真空中的干燥將會提供想要的或許含有過量TFA(TFA·4)的化合物,過量TFA在不需要進一步純化的情況下將會被使用。
步驟3.
將EDC(0.218g,1.14mmol)添加到THF(10mL)中的TFA·4(0.95mmol)、HOBt(22.8%H2O,0.197g,1.14mmol)、5(1.00mmol)和三乙胺(0.146mL,1.04mmol)的溶液。在約16h后,將用乙酸乙酯(200mL)對反應混合物進行稀釋,并用飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)、鹽水(50ml)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、鹽水(50ml)進行洗滌,干燥(無水Na2SO4),過濾并在減小的壓力下濃縮。通過快速色譜法可以對殘余物進行純化以得到10。
步驟4.
將鹽酸(4M溶液在1,4-二氧六環(huán)中,0.906mL,3.62mmol)添加到DCM(2mL)中的10(0.36mmol)的冷卻的(0-5℃)溶液。在約5min后,將把冰浴移去,且使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約16h。在減壓下將把揮發(fā)物去除,且對殘余物從乙酸乙酯(2x50mL)和乙醚(2x50mL)中進行濃縮。真空中的干燥將得到HCl·6,不需要進一步純化。
將EDC(0.083g,0.43mmol)添加到THF(5mL)中的HCl·6(0.38mmol)、7(0.39mmol)、HOBt(22.8%H2O,0.069g,0.40mmol)和三乙胺(0.056mL,0.40mmol)的混合物。在約16h后,將用乙酸乙酯(200mL)對混合物進行稀釋,并用飽和NaHCO3水溶液(2x50mL)、鹽水(50ml)、0.1N HCl水溶液(2x50mL)、鹽水(50ml)進行洗滌,干燥(無水Na2SO4),過濾并在減壓下濃縮。通過快速色譜法(1-3%甲醇在DCM中)可以對殘余物進行純化,以得到8。
步驟5.
將把甲醇(8mL)和乙酸(0.043ml,0.76mmol)添加到含有鈀(在碳粉上10wt%,干燥的(Aldrich 520888),0.022g)和8(0.19mmol)的燒瓶中。將對該燒瓶進行2個周期的抽空-氫氣反填充,并在50℃下1atm的H2下攪拌混合物約4h。然后冷卻混合物,通過solka-floc過濾,并用額外的甲醇(25ml)進行洗滌。在減壓下將對合并的洗液進行濃縮,并將殘余物從水(20mL)中凍干,以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
路線1C
步驟1.
將EDC(1.146g,5.98mmol)添加到乙醇(7mL)中的1(5.13mmol)、2(4.98mmol)、和HOBt(22.8%H2O,0.172g,1.00mmol)的冷卻的(0-5℃)溶液。在約5min后,將把冰浴移去,且使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約16h。將水(21mL)在劇烈攪拌下添加到混合物中。在約10min后,通過過濾將對固體進行收集,用水(2x10mL)進行洗滌,并在真空中進行干燥。然后將使固體溶解在熱(50℃)的乙醇(60ml)和水(30mL)中,并在攪拌下進行冷卻到環(huán)境溫度。通過過濾將對這些固體進行收集,用水(2x30mL)進行洗滌并在真空中進行干燥以得到3。
步驟2
將鹽酸(4M溶液在1,4-二氧六環(huán)中,10.444mL,41.78mmol)添加到DCM(40mL)中的3(4.18mmol)的冷卻的(0-5℃)懸浮液。在約5min后,將冰浴移去,且使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約90min。在減壓下將把揮發(fā)物去除,且對殘余物從DCM(2x25mL)和乙酸乙酯(25mL)中進行濃縮,并且在真空中進行干燥以得到HCl·4,不需要進一步純化的情況下將被使用。
將EDC(0.961g,5.01mmol)添加到乙醇(50mL)中的HCl·4(4.18mmol)、4-甲基嗎啉(0.919mL,8.36mmol)、HOBt5(22.8%H2O,0.144g,0.84mmol)和5(4.30mmol)的混合物中。在約16h后,將會在劇烈攪拌下添加水(150mL)。在約10min后,通過過濾將對固體進行收集,用水(2x15mL)進行洗滌,并在真空中進行干燥。然后將使固體溶解在熱(50℃)的乙醇(80ml)和水(50mL)中,并在攪拌下進行冷卻到環(huán)境溫度。通過過濾將對這些固體進行收集,用水(2x25mL)進行洗滌,并在真空中進行干燥以得到10。
步驟3.
將TFA(2.5mL)添加到DCM(5mL)中的10(0.49mmol)的冷卻(0-5℃)的混合物中。在約5min后,將冰浴移去,且使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約45min。在減壓下將把揮發(fā)物去除,且對殘余物從DCM(2x25mL)和甲苯(2x20mL)中進行濃縮,并且在真空中進行干燥,以得到TFA·6,使用時不需要進一步純化。
將2-丙醇(5mL)中的TFA·6(0.49mmol)的混合物添加到溫和(30℃)的2-丙醇(5mL)中7(0.50mmol)的溶液中,隨后加入4-甲基嗎啉(0.107mL,0.98mmol)和HOBt(22.8%H2O,0.017g,0.10mmol)。使溶液冷卻至環(huán)境溫度,然后添加EDC(0.112g,0.59mmol)。在約16h后,在劇烈攪拌下添加水(30mL)。在約20min后,通過過濾將對產生固體進行收集,用水(2x20mL)進行洗滌,并在真空中進行干燥。然后通過快速色譜法(0-3%甲醇在DCM中)可以對固體進行純化以得到8。
步驟4.
將甲醇(7mL)和乙酸(0.038ml,0.66mmol)加入包含鈀(10wt%在碳粉上,干燥(Aldrich 520888),0.020g)和8(0.17mmol)的燒瓶中。使燒瓶進行2次排空循環(huán)-氫氣反填充并在1atmH2下于50℃攪拌混合物約4h。然后,冷卻該混合物,通過Solka-Floc過濾,并利用額外甲醇(25mL)沖洗。使合并的沖洗液在減壓下濃縮,將殘余物從水(20mL)中凍干,以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
途徑2A
步驟1.
將EDC(0.108g,0.56mmol)加入11(0.52mmol)、6(0.47mmol)和HOBt單水合物(0.086g,0.56mmol)在THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL)中的混合物中。1h后,添加額外THF/2-MeTHF(1:1,4.8mL),并使反應在環(huán)境溫度下攪拌約16h。然后添加KHSO4水溶液(5%w/w,2.5mL)并使混合物攪拌約30min。然后添加Na2CO3水溶液(5%w/w,2.5ml),并將混合物攪拌約90min。然后利用乙酸乙酯(50mL)稀釋混合物,分層。利用飽和NaHCO3水溶液(20mL)沖洗有機層,并利用過濾收集有機相中存在的沉淀,并利用水(10mL)、乙醚(10mL)沖洗。干燥(真空中50℃下)得到12。
步驟2.
將甲醇(4mL)和乙酸(0.018ml,0.32mmol)加入包含鈀(10重量%在碳粉上,無水(Aldrich520888),0.020g)和12(0.08mmol)的燒瓶中。使燒瓶進行2次排空循環(huán)-氫氣反填充并在1atmH2下在50C下攪拌混合物約4h。然后,冷卻該混合物,通過Solka-Floc過濾,并利用額外甲醇(15mL)沖洗。使合并的沖洗液在減壓下濃縮,將殘余物從水(12mL)中凍干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2可通過CombiFlash層析進一步純化[15.5gRediSepC-18Aq金硅膠柱,溶劑梯度:100%水(0.1%TFA)至100%乙腈(0.07%TFA)]并凍干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
途徑3A
步驟1.
依序將BOP試劑(2.79g,6.30mmol)和DIEA(2.09mL,12.0mmol)加入1(7.32mmol)、13(6.00mmol)和HOBt單水合物(1.01g,6.60mmol)在DCM(30mL)中的混合物中。約30min后,可添加額外的DCM(10mL)以提供改進的溶解。約16h后,使溶液在減壓下濃縮。然后,將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)中并連續(xù)地利用飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、鹽水(100ml)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并濃縮。在加熱(60℃)下,將固體溶于乙酸乙酯(150mL)和二氧六環(huán)(100mL)中,并在攪拌下冷卻到環(huán)境溫度。然后,通過過濾收集固體,利用二氧六環(huán)個(2x25mL)沖洗并干燥(真空中50℃下)以得到14。
步驟2.
將三氟乙酸(5.0mL)加入14(2.67mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中,希望提供完全溶解。約5min后,移走冰浴,并使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約45min。在減壓下去除揮發(fā)物,并從乙醚(2x25mL)中濃縮殘余物。使殘余物在乙酸乙酯(100mL)與飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配,分層并利用乙酸乙酯(2x100mL)提取水層。合并有機提取物,利用鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并濃縮得到15。
步驟3.
將EDC(0.200g,1.04mmol)加入16(0.91mmol)、HOBt單水合物(0.159g,1.04mmol)、和15(0.87mmol)在THF(9mL)中的溶液中。約16h后,利用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物,并利用飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并在減壓下濃縮以得到17??赏ㄟ^快速層析(含1-4%甲醇的DCM)進一步純化殘余物。
步驟4.
將三氟乙酸(5mL)加入17(0.69mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中,希望提供完全溶解。約5min后,移走冰浴,并使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約45min。在減壓下去除揮發(fā)物,并從乙醚(2x25mL)中蒸發(fā)固體。然后,使固體在DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,200mL)與飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配。使層分離,并利用額外DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,2x100mL)提取水層。然后合并有機層,利用鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并濃縮得到18。
步驟5.
依序將HATU(0.135g,0.35mmol)和DIEA(0.112mL,0.64mmol)加入18(0.32mmol)和19(0.35mmol)在DMF(3mL)中的攪拌溶液中。約16h后,真空中去除揮發(fā)物以得到20。可通過快速層析進一步純化殘余物(含1-4%MeOH的DCM)。
步驟6.
將TFA(0.5mL)加入20(0.19mmol)在DCM(1mL)中的冷卻(0-5℃)溶液中。約5min后,移走冰浴,并在環(huán)境溫度下攪拌溶液約45min。在減壓下去除揮發(fā)物,并從乙酸乙酯(2x20ml)和醚(2x10mL)中濃縮殘余物。希望在真空中干燥以得到粗制中間物,其使用時不需要進一步純化。
因此,將甲醇(5mL)和乙酸(0.032ml,0.57mmol)加入包含上述粗制中間物和鈀(10wt%在碳粉上,無水(Aldrich 520888),0.018g)的燒瓶中。使燒瓶進行2次排空循環(huán)-氫氣反填充,并在1atm H2下于50℃下攪拌混合物約7h以及在環(huán)境溫度下攪拌約12h。冷卻該混合物,通過Solka-Floc過濾,并利用額外甲醇(15mL)沖洗。使合并的沖洗液在減壓下濃縮,將殘余物從水(20mL)中凍干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。如果需要,可通過CombiFlash層析進一步純化2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2[15.5gRediSepC-18Aq金硅膠柱,溶劑梯度:100%水(0.1%TFA)至100%乙腈(0.07%TFA)],并凍干,希望得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2的TFA鹽。
途徑4A
步驟1.
將EDC(0.200g,1.04mmol)加入5(0.91mmol)、HOBt單水合物(0.159g,1.04mmol)、和15(0.87mmol)在THF(9mL)中的溶液中。約16h后,利用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物,并利用飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾,并在減壓下濃縮以得到21。如果需要,可通過快速層析(含1-4%甲醇的DCM)進一步純化殘余物。
步驟2.
將三氟乙酸(5mL)加入21(0.69mmol)在DCM(10mL)中的冷卻(0-5℃)懸浮液中,希望提供溶解。約5min后,移走冰浴,并使溶液在環(huán)境溫度下攪拌約45min。在減壓下去除揮發(fā)物,并從乙醚(2x50ml)中蒸發(fā)固體(22)。如果需要,然后使固體(22)在DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,200mL)與飽和NaHCO3水溶液(100mL)之間分配。然后層分離,并利用額外DCM/2,2,2-三氟乙醇(7:3,2x100mL)提取水層。合并有機層,利用鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并濃縮得到22。
步驟3.
將HATU(0.128g,0.34mmol)和DIEA(0.107mL,0.61mmol)加入22(0.31mmol)和7(0.34mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。約16h后,利用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物,并利用飽和NaHCO3水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)、0.1N HCl水溶液(2x100mL)、鹽水(100mL)沖洗,干燥(無水Na2SO4),過濾并在減壓下濃縮以得到23。如果需要,可通過快速層析(含1-2%甲醇的DCM)進一步純化23。
步驟4.
將甲醇(5mL)和乙酸(0.028ml,0.50mmol)加入包含鈀(10重量%在碳粉上,干燥(Aldrich 520888),0.015g)和23(0.124mmol)的燒瓶中。使燒瓶進行2次排空循環(huán)-氫氣反填充,并在1atm H2下在50℃下攪拌混合物約4h。然后冷卻該混合物,通過Solka-Floc過濾,并利用額外甲醇(50mL)沖洗。使合并的沖洗液在減壓下濃縮,將殘余物從水(20mL)中凍干以得到2’6’-Dmt-D-Arg-Phe-Lys-NH2。
實施例5:生成Boc-DMT-OH的威蒂希途徑
乙?;傧T噭?W-2)的制備
在雙層玻璃夾套氫化高壓釜中,用N-芐氧羰基-二甲基甘氨酸磷酸甲酯(682克,2.06摩爾)的在THF(2.1千克)中的溶液處理7.5g鈀/碳10%(干的)。加入252克乙酸酐(2.47摩爾)。氫化過程中,在22℃的地幔溫度下并在劇烈攪拌下,將混合物暴露于3巴的H2氣氛中,使將內部溫度達到22-25℃。21小時后,通過過濾(2GF6玻璃纖維過濾器)除去催化劑,并用280克THF沖洗。通過用2.7升DIPE共蒸發(fā)三次對濾液進行減壓濃縮(50℃水浴溫度)直到殘余體積為1.3升,導致產物發(fā)生結晶。加入2.5升DIPE,在50℃下攪拌懸浮液30分鐘。將懸浮液冷卻至23℃。通過過濾收集產物,用DIPE(0.8升)沖洗二次并真空干燥,得到460克(93%)所需的產物,其為無色固體。薄層色譜法檢測產物純度(TLC),未觀察到副產物。進行NMR和MS檢測,預計所顯示的峰值數(shù)據(jù)和離子(分別)與所說明的結構一致。
N-乙酰-α-脫氫-DMT(Ac)-OMe(W-3)的制備:
雙層玻璃夾套玻璃容器中加入2,6-二甲基-4-羥基苯甲醛(262克,1.75摩爾)和CH2Cl2(1.0千克)。MT=10℃下,加入三乙基胺(229克,2.26摩爾),隨后緩慢加入Ac2O(231.0克,2.263摩爾),使內部溫度(IT)未升至30℃以上。當HPLC顯示酚醛全部轉化為其醋酸鹽時,將得到的溶液在IT=22℃下攪拌1小時。將DBU(996.0克,6.54摩爾)加入反應混合物中,隨后在5小時的過程中緩慢加入N-Ac-Gly(PO(OMe)2)-OMe(W-2;500克)在CH2Cl2(1.0千克)的溶液。在加料結束后,IT=22℃下連續(xù)攪拌另外18小時。將AcOH(392.8克,6.54摩爾)加入反應混合物中,保持IT低于30℃。反應混合物用5%的檸檬酸水溶液沖洗兩次(每次2升,L),隨后用水沖洗四次(每次1升)。減壓去除有機層中的溶劑,直到體積為約1升。加入EtOAc(1.2升),再次去除溶劑,直到體積為約1升。EtOAc(6.2升)和溶液用硅膠墊(500克)過濾。硅膠用另外的EtOAc(3.0千克)沖洗,合并的EtOAc沖洗液減壓蒸發(fā),直到體積為約2升。在22℃下加入異丙基醚(IPE;2升),將得到的懸浮液攪拌1.5小時。過濾,用IPE(1.5升)沖洗,MT=30℃下將沉淀物干燥18小時,得到無色固體產物(274.4克,52%)。在這些條件下沒有生成脫乙酰產物,分離脫氫氨基酸W-3,其純度>98%。進行NMR和MS檢測,預計所顯示的峰值數(shù)據(jù)和離子(分別)與所說明的結構一致。
N-乙?;?L-DMT(Ac)-OMe(W-4)的不對稱氫化(W-4)
在雙層玻璃夾套氫化高壓釜中,N2氣氛中,將N-乙酰基-L-DMT(Ac)-OMe(250可,0.82摩爾)溶于THF(2.18千克)中。在另一個容器中,N2氣氛中,22℃下將Rh(COD)BF4和(R)-MeBoPhos的THF(0.74千克)溶液攪拌1小時。將得到的溶液轉入高壓釜中。在2.5巴H2氣氛中,IT=22℃下對反應溶液進行攪拌。30小時后,當反應混合物的HPLC分析結果顯示剩余少于0.1%的反應起始原料時,將氣氛變?yōu)榈獨?,反應混合物減壓蒸發(fā),直到留下約1升的反應混合物。加入EtOAc(1升),再次減壓蒸發(fā)溶劑,直到反應釜中剩余體積為約1升。再次加入EtOAc(1.5升),溶液用中性Alox墊(820克)過濾。用另外的EtOAc(1.3升)沖洗Alox,合并的EtOAc溶液減壓蒸發(fā),直到留下體積為1升的反應混合物。IT=22℃下加入IPE(3.3升)。得到的懸浮液攪拌2小時,過濾,并用IPE(1.6升)沖洗沉淀物。MT=30℃下減壓干燥沉淀物18小時,得到無色固體產物(212.1克,84%未校準)。從乙酸乙酯/IPE中析出產物,并進行分離,產物的得率為約84%,HPLC純度>99.0%。進行NMR和MS檢測,預計所顯示的峰值數(shù)據(jù)和離子(分別)與所說明的結構一致。
叔丁氧羰基化(bocylation),得到Boc-DMT-OH(W-5)
雙層玻璃夾套玻璃釜中加入N-Ac-L-DMT(Ac)-OMe(W-4;158.08克,0.514摩爾),隨后加入DMAP(11.94克,97.7摩爾)和THF(925克)。得到的溶液冷卻至IT=5℃。加入Boc2O(287.4克,1.32摩爾)在THF(337克)中的溶液,加入的速度使IT不超過10℃。22℃下將得到的溶液攪拌16小時。緩慢加入5M NaOH水溶液(660毫升),加入的速度使IT保持低于22℃。將雙相乳液攪拌另外7小時。接著分離含產物的水性層,并用6N HCl水溶液(0.5升)處理。加入EtOAc(0.7升),隨后加入20%NaHSO4水溶液(1.3升),使得到的水溶液的pH值為2-3。提取后,從水性層分離出有機層,并用H2O(0.4升)沖洗四次。減壓濃縮有機層,直到體積為約0.35升。加入己烷(0.7升),22°下將得到的懸浮液攪拌1.5小時。過濾,沉淀物用IPE(3x0.1升)沖洗,MT=30℃下減壓干燥得到的產物18小時,得到灰白色固體產物(117.04克,74%)。進行NMR和MS檢測,預計所顯示的峰值數(shù)據(jù)和離子(分別)與所說明的結構一致。
在不與本說明書的明確教導發(fā)生矛盾的前體下,本文所提到或引用的所有專利、專利申請、臨時申請和公開文本,包括所有圖和表,都通過引用整體結合于此。
等效性
本發(fā)明技術不限于本申請中所描述的具體實施方式,這些具體實施方式旨在單獨舉例闡述本發(fā)明技術的各個方面??梢栽诓怀霰景l(fā)明技術的原理和范圍前提下對本發(fā)明技術的作出許多改進和變型,這對本領域技術人員是顯而易見的。通過上面的描述,除了本文所列舉的,屬于本發(fā)明技術保護范圍內的功能上等效的方法和儀器對于本領域技術人員而言是顯而易見的。這些改進和變型旨在落入所附權利要求的保護范圍。本發(fā)明技術僅由所附權利要求的術語,連同與這些權利要求有權要求的等同物的全部范圍來限定。應該理解的是,本發(fā)明技術不限于具體的方法、試劑、化合物組合物或生物系統(tǒng),當然它們是可以變化的。還應該理解的是,本文所使用的術語只是為了描述具體的實施方式,并不是用來進行限制。
此外,雖然本公開的特征或方面以馬庫式組進行描述,但本領域技術人員將會認識到本公開還以任何單個個體或馬庫式組的個體的亞組進行描述。
如本領域技術人員將會理解的,對于任何及所有目的而言,特別是就提供書面說明書而言,本文所公開的所有范圍還涵蓋任何和所有可能的子范圍及其組合。任何所列的范圍都可以很容易地被認為是充分地描述并使同一范圍被至少分成二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等等。作為非限制性例子,本文所公開的每個范圍都可以很容易地拆分為下三分之一、中三分之一和上三分之一等等。如本領域技術人員將會理解的,所有用語,例如“高達”、“至少”、“大于”、“小于”等等都包括所提及的數(shù)值并且指的是可以接著被拆分為如上所述的子范圍的范圍。最后,如本領域技術人員將會理解的,范圍包括每個獨立的個體。因此,例如,具有1-3個單元的基團指的是具有1、2或3個單元的基團。同樣,具有1-5個單元的基團指的是具有1、2、3、4或5個單元的基團,以此類推。
其他實施方式在以下權利要求中進行闡述。