本發(fā)明涉及制備N,O-三縮水甘油基氨基酚化合物的改進方法。在一個實施方案中，N,O-三縮水甘油基氨基酚化合物是式I或式II的化合物，其中R和R'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、C1-C6烷基、苯基、環(huán)己基和環(huán)戊基，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C1-C6烷基。更具體地，本發(fā)明涉及用于制備N,O-三縮水甘油基氨基酚化合物的方法，所述方法在該方法的第一步中不需要至少一種極性質子有機共溶劑，其中所述第一步包括通過至少一種表鹵代醇與至少一種氨基酚的反應形成鹵代醇加合物。在一個實施方案中，所述氨基酚是至少一種式III或式IV的化合物。
使用本發(fā)明的方法，不再需要從極性質子有機溶劑(諸如乙醇、異丙醇、正丁醇等)分離未反應的表鹵代醇(其相對于由結構III和IV表示的其他反應物以摩爾過量使用)，因為該方法不需要使用極性質子有機溶劑。
本發(fā)明的方法是經濟的，并且具有比目前使用的方法更少的步驟。更具體地，本公開涉及用于從4-氨基酚合成三縮水甘油基化合物的工業(yè)上有用的，能量有效的制造方法。
三縮水甘油基氨基酚在商業(yè)上可用作高性能環(huán)氧樹脂。它們是通用的化合物，并且也在用于在航空、涂料和絕緣材料中使用的復合材料的結構粘合劑和基質樹脂中使用。
因為復合材料的性質取決于基質樹脂，所以已經投入了大量的努力來開發(fā)新的樹脂，同時改進它們的制造方法。
本發(fā)明涉及結構I和II的多官能環(huán)氧樹脂的改進的制造方法。在軍事和民用應用中都需求能夠形成較高交聯(lián)結構的多官能環(huán)氧化物。耐高溫性和耐化學性受到固化樹脂體系的交聯(lián)密度的影響。高交聯(lián)密度可以通過環(huán)氧樹脂或硬化劑上的多官能度來實現。
背景技術：
對于需要具有高熱變形性質的環(huán)氧樹脂的高性能應用，諸如在航空工業(yè)中，通常優(yōu)選具有與芳族胺官能團的氮原子鍵合的縮水甘油基的樹脂，并且現有技術中已報道了這些類型的化合物的幾種制造方法。
US 8076495 B2公開了一種方法，所述方法包括使芳族胺與每氨基氫原子約0.8-1.0當量的表氯醇反應。將含有芳族胺基的化合物溶解在有機溶劑(諸如甲苯)中，并與表氯醇反應。該方法使用外源催化劑(exotic catalyst)，諸如水合硝酸鑭，以形成鹵代醇加合物。該步驟之后是在相轉移催化劑存在下使用苛性水溶液的環(huán)化步驟。在后處理期間，加入更多的有機共溶劑(即，甲苯)以除去殘留的無機鹽。然而，該方法具有若干缺點，包括僅限于使用一種N-縮水甘油基胺化合物，且在加合物形成步驟中采用昂貴的催化劑以及在環(huán)化步驟中采用相轉移催化劑。該方法還需要另外的蒸餾步驟以便將甲苯與表氯醇分離，用于試劑的再循環(huán)和再利用。
US 4540769公開了通過在起到催化劑作用的金屬鹽存在下，用表氯醇處理具有至少一個但優(yōu)選兩個或更多個芳族氨基氫原子的胺來合成芳族N-縮水甘油基胺。
US 8076495 B2和US 4540769都沒有提到諸如氨基酚的化合物(其具有附接至芳族環(huán)的胺和羥基官能團兩者)的環(huán)氧化。
具有附接至芳族環(huán)的羥基和胺官能團兩者的環(huán)氧樹脂促進N,O縮水甘油醚的形成，獲得了具有符合期望的特性(諸如高變形性質)的更通用的環(huán)氧樹脂。
US 2951825公開了用于生產N,O縮水甘油基胺型環(huán)氧化合物的方法，其中在氫氧化鋰一水合物催化劑以及參與性(participating)有機共溶劑(諸如乙醇)作為溶劑的存在下，將對-氨基酚與表氯醇在25℃下反應137小時的時間。然而，該方法導致較低的產物產率和生產率，并且需要額外的步驟以將共溶劑從反應混合物分離。
三縮水甘油基氨基酚的許多現有技術制備涉及在形成氯醇類加合物的步驟中使用各種醇，諸如正丁醇、仲丁醇、正戊醇、正己醇和異丙醇，作為有機共溶劑。CN 101139327和JP 59044372都公開了對-氨基酚和間-氨基酚與表氯醇在醇中在55℃下反應5小時。其它方法，諸如JP 55033410和JP 04139230中公開的那些方法，需要使用鋰鹽或相轉移催化劑，以便促進反應。例如，在氫氧化鋰一水合物催化劑存在下，異丁醇用作共溶劑用于生產氨基酚三縮水甘油基化合物。
另外，現有技術的程序沒有提及共溶劑的回收，以及反應組分(諸如用于環(huán)氧化的表鹵代醇、有機共溶劑和該方法中使用的任何無機催化劑)的回收和/或處理。
現有技術方法的另一個缺點是保持回收的混合溶劑的批次間的同一性和質量的能力。此外，現有技術方法需要從表鹵代醇分餾有機共溶劑的額外步驟，使得這些方法更加耗能。
本領域需要用于制備N,O-三縮水甘油基氨基酚的改進的和能量有效的制造方法。本發(fā)明滿足本領域的該需要。
技術實現要素：
描述了由至少一種氨基酚和至少一種鹵代醇生產三縮水甘油基氨基酚的方法。該方法包括以下步驟：
(i)使所述至少一種氨基酚與所述至少一種表鹵代醇在極性溶劑中反應，以在反應混合物中產生鹵代醇化合物；
(ii)使反應混合物中的鹵代醇化合物與至少一種堿金屬氫氧化物反應以形成三縮水甘油基氨基酚；
(iii)從反應混合物中除去表鹵代醇；
(iv)向反應混合物添加有機溶劑和水溶劑以形成有機層和水層；
(v)分離有機層；
(vi)用水洗滌有機層；
(vii)通過相分離除去水來分離有機層；以及
(viii)從有機層回收有機溶劑以提供三縮水甘油基氨基酚。
在一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚是式I和式II的化合物、其混合物及其鹽中的至少一種：
其中：
R1和R2各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素或C1-C6烷基；
R和R'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、C1-C6烷基、苯基、環(huán)己基和環(huán)戊基；并且
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C1-C6烷基。
在一個實施方案中，氨基酚是式III和式IV的化合物、其混合物及其鹽中的至少一種：
其中：
R1和R2各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素或C1-C6烷基；
R和R'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、C1-C6烷基、苯基、環(huán)己基和環(huán)戊基；并且
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C1-C6烷基。在一個實施方案中，表鹵代醇是式V的化合物以及其混合物中的至少一種：
其中在式V中：
R'選自由以下組成的組：氫和甲基；并且
X選自由以下組成的組：氯和溴。
在一個實施方案中，極性溶劑是水。在另一個實施方案中，步驟(iii)還包括除去極性溶劑。在另一個實施方案中，分離和再循環(huán)步驟(iv)的有機溶劑而無需額外的純化。在另一個實施方案中，在步驟(iii)中，表鹵代醇不含水解的副產物。在另一個實施方案中，在步驟(iii)中，通過蒸餾從反應混合物中除去表鹵代醇。在另一個實施方案中，在步驟(vi)中，通過蒸餾從有機層回收有機溶劑。在另一個實施方案中，在步驟(vi)中，用水洗滌有機層一次。在另一個實施方案中，在步驟(vi)中，用于洗滌有機層的水的量為每摩爾至少一種氨基酚約0.5mol至約5mol。在另一個實施方案中，有機溶劑選自由以下組成的組：芳族烴或環(huán)狀脂肪烴。在另一個實施方案中，有機溶劑是甲苯或間-二甲苯。在另一個實施方案中，在分批過程中實施步驟(i)-(viii)。在另一個實施方案中，步驟(vi)中的有機溶劑的至少一部分用于隨后的批次過程的步驟(iv)中。在另一個實施方案中，將在步驟(iii)中除去的表氯醇的至少一部分用于隨后的批次過程的步驟(i)中。在另一個實施方案中，在沒有助催化劑的情況下進行步驟(ii)，而且其中助催化劑選自由以下組成的組：外相轉移催化劑和鎓鹽化合物。在另一個實施方案中，至少一種表鹵代醇的量為約3摩爾至約5摩爾/所述至少一種氨基酚的活性氫。在另一個實施方案中，極性溶劑的量為按重量計約20％至約70％的氨基酚。在另一個實施方案中，在沒有任何極性或非極性有機溶劑的情況下進行步驟(i)和(ii)。在另一個實施方案中，在減壓下除去至少一種表鹵代醇。在另一個實施方案中，在低于90℃的溫度下除去表鹵代醇。在另一個實施方案中，極性溶劑的化學需氧量(COD)小于約10,000ppm。在另一個實施方案中，以大于約98％的產率生產三縮水甘油基氨基酚。在另一個實施方案中，所述三縮水甘油基氨基酚具有小于約400ppm的可水解鹵素含量。
具體實施方式
應當理解，為了清楚理解本發(fā)明，已經簡化了本發(fā)明的附圖和描述以說明相關的要素，同時為了清楚起見，省略了在本領域被認為與有機化學等相關的許多其它要素。本領域普通技術人員可以認識到，其它要素和/或步驟是實現本發(fā)明所期望和/或需要的。然而，因為這樣的要素和步驟在本領域中是公知的，并且因為它們不便于更好地理解本發(fā)明，所以本文中不提供對這樣的要素和步驟的討論。本文中的公開內容涉及本領域技術人員已知的對這樣的要素和方法進行的所有這樣的變化和改變。盡管與本文所描述的那些類似或等同的任何方法、材料和組分可用于本發(fā)明的實踐或測試，但描述了優(yōu)選的方法和材料。
定義
如本文所使用的，以下術語中的每一個具有在本部分中與其相關聯(lián)的含義。
除非另有定義，否則本文使用的所有科技術語一般具有與本發(fā)明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。一般地，本文使用的命名法以及在動物藥理學、藥物科學、分離科學和有機化學中的實驗室程序是本領域中公知和通常采用的那些命名法和實驗程序。
如本文所使用的，冠詞“一(a)”和“一(an)”是指一個或多于一個(即，至少一個)的該冠詞的語法對象。舉例來說，“一要素”意為一個要素或多于一個要素。
如本文所使用的，術語“約”將被本領域普通技術人員理解，并且在其使用的上下文中將在一定程度上變化。如本文所使用的，當提及可測量的值，諸如量、時距(temporal duration)等時，術語“約”意在涵蓋相對于特定值的±20％或±10％、±5％、±1％或±0.1％的變化，因為這樣的變化適于進行所公開的方法。
如本文所使用的，除非另有說明，否則術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分意為具有指定碳原子數目的直鏈或支鏈烴(即，C1-C10意為1-10個碳原子)，并且包括直鏈、支鏈或環(huán)狀取代基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和環(huán)丙基甲基。最優(yōu)選的是(C1-C6)烷基，諸如但不限于，乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基和環(huán)丙基甲基。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨的或作為另一取代基的一部分的術語“鹵代”或“鹵素”意為氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選地，氟、氯或溴，更優(yōu)選地，氟或氯。
如本文所使用的，除非另有說明，否則單獨使用或與其它術語組合使用的術語“芳基”意為含有一個或多個環(huán)(通常為一個，兩個或三個環(huán))的碳環(huán)芳族體系，其中這樣的環(huán)可以以側鏈連接(pendent)方式附接在一起，諸如聯(lián)苯基，或者可以是稠合的，諸如萘。實例包括苯基、蒽基和萘基。優(yōu)選的是苯基和萘基，最優(yōu)選的是苯基。
如本文所使用的，術語“取代的”意為原子或原子團已經取代氫作為附接至另一個基團的取代基。
在本公開通篇中，本發(fā)明的各個方面可以以范圍格式呈現。應當理解，范圍格式的描述僅僅是為了方便和簡潔，并且不應被解釋為對本發(fā)明的范圍的不靈活的限制。因此，范圍的描述應當被認為已具體公開了所有可能的子范圍以及在該范圍內的單個數值。例如，諸如1至6的范圍的描述應當被認為具有具體公開的子范圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該范圍內的單個數字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。無論該范圍的寬度如何，這都適用。
描述
本發(fā)明涉及用于由至少一種氨基酚和至少一種鹵代醇生產單體三縮水甘油基氨基酚的改進的制造方法。在一個實施方案中，單體三縮水甘油基氨基酚是N,O-三縮水甘油基氨基酚。本發(fā)明的方法提供了比現有技術中已知的那些方法更加能量有效的制造方法，因為在該方法的包括形成至少一種氨基酚的鹵代醇加合物的第一步中不需要極性質子有機共溶劑。同樣地，在該方法的包括形成甘油三酯氨基酚的第二步中，環(huán)化反應不需要相轉移催化劑。因此，鹵代醇加合物和甘油三酯氨基酚兩者，以及在反應步驟期間產生的任何廢水都沒有被無機催化劑(諸如鋰鹽)或相轉移催化劑污染。本發(fā)明的方法提供了用于使用廉價且易得的試劑制備三縮水甘油基氨基酚醚的改進的、高產率的、環(huán)境友好的制造方法。
本發(fā)明的方法相對于本領域目前已知的生產方法具有許多優(yōu)勢。本發(fā)明提供了用于在沒有質子有機溶劑(諸如乙醇或異丙醇)且沒有基于任何類型的無機鹽的相轉移催化劑或助催化劑的情況下，生產三縮水甘油基氨基酚的綠色制造方法。本發(fā)明的方法通過減少生產三縮水甘油基氨基酚所必需的步驟數量而提供穩(wěn)健的制造方法，獲得了更加能量有效的方法，所述方法需要更少的時間和減少了所產生的廢水的量。這些方法還改善了回收的表鹵代醇、有機溶劑和產物的批次間的同一性，同時減少了表鹵代醇的損失，從而提高了生產效率并降低了生產成本。在一些實施方案中，三縮水甘油基氨基酚的產率大于約98％摩爾/摩爾(基于氨基酸)。
方法
本發(fā)明包括用于由至少一種氨基酚和至少一種鹵代醇生產三縮水甘油基氨基酚的方法。
在一個實施方案中，甘油三酯氨基酚是式I和式II的化合物、其混合物及其鹽中的至少一種：
其中：
R1和R2各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素或C1-C6烷基；
R和R'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、C1-C6烷基、苯基、環(huán)己基和環(huán)戊基；并且
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C1-C6烷基。
在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括使至少一種氨基酚與至少一種表鹵代醇在至少一種極性溶劑中反應以在反應混合物中產生鹵代醇化合物的步驟。鹵代醇化合物可以通過至少一種氨基酚和至少一種表鹵代醇之間的開環(huán)加成反應來產生。開環(huán)加成反應是放熱反應。在一個實施方案中，使至少一種氨基酚與至少一種表鹵代醇反應的步驟在沒有任何極性或非極性有機溶劑的情況下進行。如本領域技術人員將理解的，能夠與表鹵代醇反應的任何氨基酚都可用于本發(fā)明。
在一個實施方案中，氨基酚是式III和式IV的化合物、其混合物及其鹽中的至少一種：
其中：
R1和R2各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素或C1-C6烷基；
R和R'各自獨立地選自由以下組成的組：氫、C1-C6烷基、苯基、環(huán)己基和環(huán)戊基；并且
R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下組成的組：氫、鹵素和C1-C6烷基。
在一個實施方案中，氨基酚選自由以下組成的組：4-氨基酚、2-(4'-羥基苯基)-2-(4'-氨基苯基)丙烷和4-(4-氨基芐基)苯酚、其混合物及其鹽。
在一個實施方案中，鹵代醇是式V的化合物以及其混合物中的至少一種：
其中在式V中：
R'選自由以下組成的組：氫和甲基；并且
X選自由以下組成的組：氯和溴。
在一個實施方案中，表鹵代醇選自由以下組成的組：表氯醇、表溴醇、β-甲基表氯醇及其混合物。在其它實施方案中，表鹵代醇可以衍生自天然來源如甘油。
如本領域技術人員將理解的，促進氨基酚與表鹵代醇之間的反應的任何極性溶劑可用于本發(fā)明。在一個實施方案中，極性溶劑是水溶劑。在優(yōu)選的實施方案中，極性溶劑是水。
在一個實施方案中，反應中采用的極性溶劑的量的范圍可以是氨基酚重量的約20％至約100％。在另一個實施方案中，極性溶劑的量為氨基酚重量的約20％至約70％。在另一個實施方案中，反應中采用的極性溶劑的量為氨基酚重量的約60％至約70％。在一些實施方案中，氨基酚重量的約50％或更大的水的量促進開環(huán)加成反應并防止試劑在反應混合物中沉淀。
按照化學計量，對于1摩爾氨基酚需要3摩爾表鹵代醇。因為表鹵代醇在第一步中既充當反應物又充當溶劑，所以可采用化學計量過量的表氯醇。在一個實施方案中，使用化學計量過量的表鹵代醇。在一個實施方案中，表鹵代醇的量為約3.5摩爾至約7摩爾/氨基酚的活性氫。在另一個實施方案中，表鹵代醇的量為約3摩爾至約5摩爾/氨基酚的活性氫。在一個實施方案中，表鹵代醇的量為每摩爾具有三個活性氫的氨基酚約5摩爾至約30摩爾。在另一個實施方案中，表鹵代醇的量為每摩爾具有三個活性氫的氨基酚約9摩爾至約15摩爾。
發(fā)現當表鹵代醇的量為每摩爾具有三個活性氫的氨基酚10摩爾或更多時，可以控制成品的粘度的增加，而當表鹵代醇的量為每摩爾具有三個活性氫的氨基酚30摩爾或更少時，可利用反應器中更多的空間，從而降低回收未反應的表鹵代醇的成本，這在經濟上是有利的。還發(fā)現，當表鹵代醇的量為3.5摩爾或更多/氨基酚的活性氫時，反應混合物的粘度不增加，而當表鹵代醇的量為3摩爾或更少/氨基酚的活性氫時，可以利用反應器中更多的空間，從而降低回收未反應的表鹵代醇的成本，這在經濟上是有利的。
反應可以在任何合適的溫度下進行，并持續(xù)任何合適的時間長度。在一個實施方案中，反應在約40℃至約60℃的范圍內的溫度下進行。在另一個實施方案中，反應在約40℃至約55℃的范圍內的溫度下進行。
在一個實施方案中，將氨基酚和表氯醇的水漿料加熱至約45℃至約60℃的溫度，使得反應物溶解。優(yōu)選地，第一步在沒有極性質子有機溶劑的情況下進行。
本發(fā)明的方法還可包括使反應混合物中的鹵代醇化合物與至少一種堿金屬氫氧化物反應以形成三縮水甘油基氨基酚的步驟。該步驟導致鹵代醇化合物的分子內環(huán)化反應，來在表氯醇的溶液中提供三縮水甘油基氨基酚。在一個實施方案中，使反應混合物中的鹵代醇化合物與至少一種堿金屬氫氧化物反應的步驟在沒有任何極性或非極性有機溶劑的情況下進行。
如本領域技術人員將理解的，任何促進鹵代醇化合物的環(huán)化反應的堿金屬氫氧化物可用于本發(fā)明。堿金屬氫氧化物的實例是周期表的I族中的鋰、鈉、鉀、銣和其它金屬的氫氧化物?？墒褂盟鼈冎械囊环N或多種。在一個實施方案中，堿金屬是氫氧化鈉。在一個實施方案中，將堿金屬作為水溶液添加至反應混合物。在一個實施方案中，在沒有助催化劑的情況下進行該步驟。
在另一個實施方案中，在將堿金屬氫氧化物添加至反應混合物期間，使反應混合物的溫度保持在不大于約65℃的溫度。在一個實施方案中，在不大于約65℃的溫度下進行反應。在另一個實施方案中，在將堿金屬氫氧化物添加至反應混合物期間，使反應混合物的溫度保持在約55℃至約65℃的溫度。
在一個實施方案中，在將堿金屬氫氧化物添加至反應混合物期間，使反應混合物的壓力保持在約150毫巴至約220毫巴的壓力下。
反應可以進行任何合適的時間長度，所述時間長度可以根據所使用的堿金屬氫氧化物的量而變化。在一個實施方案中，反應具有在0.5小時至5小時的范圍內的反應時間。在另一個實施方案中，反應具有在1至3小時的范圍內的反應時間。
在另一個實施方案中，從反應混合物中除去表鹵代醇的步驟還可包括除去極性溶劑。當除去表鹵代醇時同時除去極性溶劑產生包含三縮水甘油基氨基酚的反應混合物。表鹵代醇和溶劑的混合物是共沸物，從而允許同時從反應混合物中除去溶劑和表鹵代醇兩者。在一個實施方案中，極性溶劑的化學需氧量(COD)小于約10,000ppm。
本發(fā)明的方法還可包括從反應混合物中除去表鹵代醇的步驟。該步驟允許回收未反應的表鹵代醇，同時還確保從反應混合物中完全除去表鹵代醇，并提供在環(huán)化反應期間產生的濃縮的粗三縮水甘油基氨基酚和堿金屬鹵化物。表鹵代醇可以使用本領域已知的任何已知方法從反應混合物中除去。在一個實施方案中，在減壓下從反應混合物中除去表鹵代醇。減壓可包括在真空下。在一個實施方案中，在減壓下除去表鹵代醇。在一個實施方案中，在低于100℃的溫度下除去表鹵代醇。在另一個實施方案中，在低于90℃的溫度下除去表鹵代醇。在另一個實施方案中，通過蒸餾從反應混合物中除去表鹵代醇。在一個實施方案中，回收除去的表鹵代醇。在一個實施方案中，表鹵代醇不含水解的副產物。
本發(fā)明的方法還可包括向反應混合物添加有機溶劑和水溶劑以形成有機層和水層的步驟。在一個實施方案中，有機溶劑是非極性有機溶劑。任何非極性有機溶劑被預期用于本發(fā)明。非限制性實例包括甲苯、間-二甲苯、苯、己烷等。在一個實施方案中，有機溶劑選自由以下組成的組：甲苯和間-二甲苯及其組合。在另一個實施方案中，有機溶劑是芳族烴或環(huán)狀脂肪烴。在一個實施方案中，水性水溶劑是水。有機溶劑將溶解粗三縮水甘油基氨基酚，產生有機層，而水溶劑將溶解堿金屬氫氧化物和堿金屬鹵化物鹽，產生水層。該步驟還可包括分離有機層的步驟。在一個實施方案中，通過相分離除去水層來分離有機層。該方法還可包括用水洗滌分離的有機層的步驟。在一個實施方案中，有機層用水洗滌一次。在另一個實施方案中，用于洗滌有機層的水的量為每摩爾氨基酚約0.5mol至約5mol。在一個實施方案中，通過相分離將有機層與水分離。
在一個實施方案中，有機溶劑的量在約30wt％至約50wt％的粗三縮水甘油基氨基酚的范圍內。在另一個實施方案中，有機溶劑的量為約40wt％的粗三縮水甘油基氨基酚。
本發(fā)明的方法還可包括從有機層分離有機溶劑以提供三縮水甘油基氨基酚的步驟?？墒褂帽绢I域已知的任何已知方法將有機溶劑與有機層分離。在一個實施方案中，通過蒸餾分離有機溶劑。在另一個實施方案中，通過分餾分離有機溶劑。該步驟允許分離并隨后再循環(huán)有機溶劑，同時還允許分離三縮水甘油基氨基酚。在一個實施方案中，分離和再循環(huán)分離的有機溶劑而無需額外的純化。
有機溶劑的回收可以在任何合適的溫度下進行。在一個實施方案中，有機溶劑的回收可在不大于約100℃的溫度下進行。在另一個實施方案中，有機溶劑的回收可在不大于約90℃的溫度下進行。
在一個實施方案中，可在分批過程中進行本發(fā)明方法的步驟。在另一個實施方案中，從反應混合物回收的表鹵代醇被再循環(huán)而無需進一步純化，并且在隨后的批次過程中將至少一部分表鹵代醇用于使至少一種氨基酚與至少一種表鹵代醇反應的步驟。在另一個實施方案中，從有機層回收的有機溶劑被再循環(huán)而無需進一步純化，并且在隨后的批次過程中將至少一部分有機溶劑用于將有機溶劑和水溶劑添加至反應混合物的步驟。
使用本發(fā)明的方法生產的三縮水甘油基氨基酚具有期望的低粘度，低可水解鹵素含量和低殘留表鹵代醇含量。在一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚具有在約28至約29帕斯卡的范圍內的粘度。在一個實施方案中，殘余表鹵代醇含量小于約100ppm。在一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚具有約600ppm或更低的可水解鹵素含量。在另一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚具有小于約400ppm的可水解氯含量。本發(fā)明的方法還提供高產率的三縮水甘油基氨基酚。在一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚的產率大于約98％。在另一個實施方案中，三縮水甘油基氨基酚的產率在約93％至約95％的范圍內。
本領域技術人員將認識到或能夠僅使用常規(guī)實驗來確定本文所述的具體程序、實施方案、權利要求和實施例的許多等同物。這樣的等同物被認為在本發(fā)明的范圍內并且由所附的權利要求書所涵蓋。例如，應當理解，具有本領域公認的替代物并且僅使用常規(guī)實驗的反應條件(包括但不限于反應時間、反應大小/體積和實驗試劑(諸如溶劑、催化劑)、壓力、氣氛條件(例如，氮氣氣氛)以及還原劑/氧化劑)的改變在本申請的范圍內。
以下實施例進一步說明本發(fā)明的各方面。然而，它們無論如何不是對本文所闡述的本發(fā)明的教導或公開的限制。
實施例
現在參考以下實施例描述本發(fā)明。提供這些實施例僅僅是為了說明的目的，并且本發(fā)明不限于這些實施例，反而包括由于本文提供的教導而明顯的所有變化。
實施例1
在具有冷凝器和攪拌器的1-L四頸燒瓶中加入表氯醇(507.3g，5.48摩爾)、水(42.35g，2.35摩爾)和對-氨基酚(60.5g，0.6摩爾)。在氮氣氛下將反應混合物的溫度升高至40℃。將反應溫度在40℃下保持5小時，以完成鹵代醇加合物形成。
隨后，將鹵代醇加合物的溫度升高至60℃，之后在180毫巴壓力下在3-4小時內以恒定流速添加50％w/w氫氧化鈉水溶液(119.7g)，將水與表氯醇從反應溶液中共沸除去。
為了分離粗鹵代醇加合物，通過在90℃/20毫巴下蒸餾回收未反應的表氯醇。
將水(262.5g，14.6摩爾)添加至粗三縮水甘油基氨基酚中以溶解在環(huán)化反應期間產生的堿鹽。按計量計算甲苯(163.2g，1.7摩爾)用于溶解粗三縮水甘油基氨基酚，之后進行相分離。除去含有氯化鈉的廢水以分離有機層。
將有機層在減壓(90℃/20毫巴)下經歷蒸餾。將產物精制成具有合適的可水解的鹵素含量，以得到純度為99.7％的產物；0.05％表氯醇含量。對三縮水甘油基氨基酚進行過濾，得到95％的產率，25℃下的粘度為35Ps、108.5g/eq，并且可水解的鹵素含量為840ppm。
實施例2至4
除了如表1所示改變表氯醇的摩爾比以外，重復實施例1的程序，從而產生三縮水甘油基氨基酚化合物。
對比例1
將對-氨基酚(24.4g，0.22摩爾)、異丙醇(138g，表氯醇重量的40％)和表氯醇(206.8g，2.23摩爾)添加至1升的四頸燒瓶中并攪拌。在氮氣氛下將反應混合物的溫度升高至55℃，持續(xù)5小時，以進行加成反應，導致鹵代醇形成。將50％w/w氫氧化鈉水溶液(54.5g，0.68摩爾)在1至1.5小時內在55℃下以恒定速率添加至反應混合物。將反應溫度在55℃下進一步保持1小時，以使環(huán)化反應完全。向反應混合物添加水(119.4g，6.6摩爾)，以從而溶解反應期間形成的氯化鈉副產物。在水鹽層的相分離后，通過在90℃/20毫巴下減壓蒸發(fā)除去過量的表氯醇和異丙醇溶劑，以獲得對氨基酚的三縮水甘油醚。精制后的產物的產率為92-94％摩爾/摩爾(相對于4-氨基酚)，在25℃下的粘度為25.5Ps，109.9g/eq以及可水解的鹵素含量為1600ppm。
餾出物包含異丙醇、表氯醇和水的混合物，并且需要分餾以回收和再循環(huán)表氯醇和異丙醇。
對比例2和3
除了如表2所示在對比例2和對比例3中使用來自相同過程的之前批次的回收溶劑外，重復對比例1的程序。
實施例5和6
除了如表2所示在實施例5和6中使用來自相同過程的之前批次的回收的表氯醇外，重復實施例2的程序。
實施例8和10
除了如表3所示的水的摩爾比變化外，重復實施例2的程序。
實施例11和12
除了如表4所示的反應溫度變化外，重復實施例2的程序。
表1.異丙醇共溶劑方法的表氯醇/氨基酚的活性氫的摩爾比的比較
與其中在反應中僅使用水來代替極性質子有機溶劑(異丙醇)的實驗編號1至4相比，在對比例1中，包括洗滌加合物以除去無機鹽的步驟顯示出廢水中較高的化學需氧量(COD)水平。
結果顯示，與異丙醇共溶劑方法相比，過量的表氯醇(5摩爾)提供28cPs的相同的粘度水平。
在對比例1中，由于極性質子有機溶劑異丙醇的存在，回收的表氯醇和異丙醇混合物中的水含量比實驗1至4高得多。這使得不使用分餾而再利用和再循環(huán)回收的異丙醇和回收的表氯醇受到限制。
表2.回收的表氯醇和廢水質量的比較：
在實施例2、5和6中，當在該方法中不使用極性質子有機溶劑時，回收的表氯醇的百分比純度高，并且在其中使用再循環(huán)的表氯醇的隨后批次中保持穩(wěn)定。
當使用回收的表氯醇、異丙醇混合物并在隨后的批次中再循環(huán)時，在加合物形成后從有機層的鹽洗步驟產生的廢水中，對比例1和3顯示出COD水平的升高。
相比之下，其中使用水作為極性質子有機溶劑的替代物的批次，洗滌水中的COD水平相當穩(wěn)定。
表3.反應溶液中水的百分比的比較
當鹵代醇加合物形成中的水的百分比從20％增加到70％時，沒有觀察到產物產率的顯著差異，然而較低百分比的水的加合物溶液的物理外觀是粘稠的，這是由于比當使用70％水(實施例2)(其中由于較少的懸浮固體，加合物溶液粘度低)時溶液中更高量的懸浮固體。
發(fā)現較高量的水(70％)促進加合物形成并防止加合物在溶液中沉淀，但不影響反應結束時N,O-三縮水甘油基化合物的總產率。
表4.反應溫度的比較
在反應溫度<50℃下，觀察到表氯醇的量高，這表明不完全環(huán)化；然而，在溫度>60℃時，可水解氯值減小，但N,O-三縮水甘油基化合物的總體純度也降低。雖然不希望受任何特定理論的束縛，但該結果表明因次級反應而導致副產物形成。
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