本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種大馬酮的工業(yè)制造方法。

背景技術(shù)：

大馬酮類香料是含13個(gè)碳原子的芳香化合物。為無色至淡黃色透明液體，相對(duì)密度為0.92-0.96，折光率為1.4-1.6，常壓下沸點(diǎn)很高，在真空狀況下(0.01-13.3pa)，沸點(diǎn)為40-60℃，具體數(shù)值隨各異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)不同而異。大馬酮類香料可溶于乙醇和有機(jī)溶劑中，不溶于水，都具有強(qiáng)烈的類似玫瑰的芳香。

一般來說，香料必須和其他數(shù)種或數(shù)十種天然香料和單體香料調(diào)配成香精以后，才能作為化妝品、食品、香水、煙草和飲料等的賦香劑，這些名貴香料用量雖然很少，但它能使香氣更加清新宜人。但是其價(jià)格昂貴，而且多依進(jìn)口來實(shí)現(xiàn)高端產(chǎn)品的上的應(yīng)用或僅作學(xué)術(shù)研究之用。

60年代中，由著名化學(xué)家Ohloff從保加利亞玫瑰花精油中發(fā)現(xiàn)；70年代初，Demole等人又首次從保加利亞玫瑰花精油中分離出其β異構(gòu)體等單體。并報(bào)道了全合成，由于它們是名貴香精的必要組分，十多年來，許多人致力于它們的全合成，該全合成的策略往往是開鏈或脂環(huán)單萜和三碳砌塊的聯(lián)結(jié)。如：Ohloff從大馬醇的ene型光氧化，環(huán)氧酸性開環(huán)和脫水，但與變鏈的烯丙醇雙鍵相比，脂環(huán)烯丙醇雙鍵發(fā)生ene型光氧化應(yīng)該很慢。

如下反應(yīng)方程式所示：

上述合成過程相當(dāng)?shù)膹?fù)雜和繁瑣，顯然不適用于大批量工業(yè)化生產(chǎn)。故而，至今還沒有一條成熟路線可大規(guī)模地合成大馬酮類香料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種合成步驟少，操作相對(duì)簡單的，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的大馬酮的制造方法。

具體地，本發(fā)明提供的大馬酮的工業(yè)制造方法，其特征在于：由化合物A與化合物B發(fā)生成環(huán)反應(yīng)形成化合物C，化合物C經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物D，化合物D與3-羥基-1-丁炔反應(yīng)形成化合物E，化合物E經(jīng)重排獲得目標(biāo)大馬酮；

其中，上述化合物A的結(jié)構(gòu)式如下所示：

上述化合物B的結(jié)構(gòu)式如下所示：

上述化合物C的結(jié)構(gòu)式如下所示：

和/或

上述化合物D的結(jié)構(gòu)式如下所示：

和/或

上述化合物E的結(jié)構(gòu)式如下所示：

和/或

在本發(fā)明中目標(biāo)大馬酮為δ-大馬酮，其分子式如下所示：

具體反應(yīng)方程式如下所示：

此外，本發(fā)明還提供了上述大馬酮工業(yè)制造方法的具體工藝步驟：

步驟一、將化合物A與化合物B投入反應(yīng)釜中，加入堿性催化劑，于-10℃-110℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)1-6小時(shí)；

在上述步驟一中，化合物A與化合物B的摩爾比為1:0.8-1.2；

在上述步驟一中，化合物A與堿性催化劑的摩爾比為1:0.1-2。

上述堿性催化劑可選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

上述反應(yīng)可在有機(jī)溶劑環(huán)境下進(jìn)行；上述有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、DMF、DMSO、二氧六環(huán)、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、芳香烴、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙醚中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選自乙醇、DMF、DMSO、二氧六環(huán)中的一種。

步驟二、于上述反應(yīng)液中，加入還原劑，于-10℃-110℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)1-15小時(shí)；

在上述步驟二中，還原劑與化合物A的摩爾比為1:0.5-1.2。

上述還原劑可以為NaBH₄，或四氫鋁鋰，或三氟化硼和硼氫化鈉等可用于將羰基還原為羥基的還原劑。

或者在保護(hù)氣保護(hù)的情況下進(jìn)行，為防止反應(yīng)過于劇烈，應(yīng)當(dāng)在低溫(0℃以下)條件下，分批緩慢的將NaBH₄加入至乙酸中形成還原劑，后進(jìn)行還原反應(yīng)。

上述反應(yīng)過程也可在有機(jī)溶劑環(huán)境下進(jìn)行；上述有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、DMF、DMSO、二氧六環(huán)、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、芳香烴、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙醚中的一種或幾種的混合物。

步驟三、于上述反應(yīng)液中，加入3-羥基-1-丁炔和堿性催化劑，于-10℃-110℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)1-5小時(shí)，將反應(yīng)體系調(diào)至中性或弱酸性；

在上述步驟三中，3-羥基-1-丁炔與化合物A的摩爾比為1:0.5-1.2。

在上述步驟三中，化合物A與堿性催化劑的摩爾比為1:0.1-2。

上述反應(yīng)也可在有機(jī)溶劑環(huán)境下進(jìn)行；上述有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、DMF、DMSO、二氧六環(huán)、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、芳香烴、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙醚中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選自醇類溶劑。

上述堿性催化劑可選自氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種。

步驟四、于上述反應(yīng)液中，加入質(zhì)子酸，回流反應(yīng)1-2小時(shí)，經(jīng)后處理獲得大馬酮純產(chǎn)品。

在上述步驟四中，質(zhì)子酸與化合物A的摩爾比為1:0.1-2。

上述反應(yīng)可在有機(jī)溶劑環(huán)境下進(jìn)行；上述有機(jī)溶劑可選自甲醇、乙醇、DMF、DMSO、二氧六環(huán)、乙酸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、芳香烴、四氫呋喃、乙腈、丙酮、乙醚中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選自乙酸。

上述質(zhì)子酸可選自高鋁酸、甲基磺酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸、硫酸、鹽酸、醋酸等質(zhì)子酸。

上述步驟一至四的反應(yīng)，還可在保護(hù)氣保護(hù)的環(huán)境下進(jìn)行。

上述步驟一至四的反應(yīng)中，每步反應(yīng)結(jié)束后可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)或蒸除溶劑后進(jìn)行下一步的反應(yīng)，還可進(jìn)行簡單的過濾、萃取等步驟。

上述后處理的步驟為將反應(yīng)物倒入冷的稀酸溶液中，用有機(jī)溶劑萃取，將有機(jī)溶劑層用弱堿液洗滌，經(jīng)水洗，干燥后，濃縮過柱或重結(jié)晶或蒸餾獲得純產(chǎn)品。

本發(fā)明的作用和效果：

本發(fā)明提供的生產(chǎn)方法簡單，區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條件，本發(fā)明一步即可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。且產(chǎn)率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的多 步合成來說，能提高至少50％。

由于傳統(tǒng)方案中的多步合成，且?guī)缀趺坎酵瓿珊蠖夹枰M(jìn)行純化的過程，且工藝條件苛刻，因此，其產(chǎn)率相對(duì)較低，成本提高的同時(shí)，也增加了生產(chǎn)上的操作困難，對(duì)制造工人的操作要求相對(duì)較高，而本發(fā)明不但合成工藝簡單，工藝條件溫和，且其在合成大馬酮時(shí)的產(chǎn)率可高達(dá)75％及以上。

因此,本發(fā)明對(duì)生產(chǎn)工藝和合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過程中，副反應(yīng)少，后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，且成本低廉，僅為紫羅蘭法的1/10左右，是一種適合于工業(yè)化的生產(chǎn)模式。

具體實(shí)施方式

于反應(yīng)釜中加入1L乙醇，將1000g 2-甲基-3-戊酮與860g丙烯酸甲酯投入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，加入100g乙醇鈉，于60℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫；

在氮?dú)獗Ｗo(hù)的情況下，于-10℃的溫度下加入200g NaBH₄，緩慢升溫至室溫下，反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，加入25％的乙酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.5-6.5之間，乙醚萃取多次，取有機(jī)層，減壓濃縮；

于上述反應(yīng)液中，加入1L乙醇，在-10℃的溫度下加入700g 3-羥基-1-丁炔，邊攪拌邊分批緩慢加入100g氫氧化鈉粉末，緩慢升溫至60℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)2小時(shí)，濾去不溶物，減壓蒸去溶劑，用25％的乙酸溶液將反應(yīng)體系調(diào)至pH至5.5-6.5之間；

于上述反應(yīng)液中，加入500ml乙酸，緩慢滴加100g濃硫酸，緩慢升溫至回流，反應(yīng)2小時(shí)；

將反應(yīng)物倒入冷的100ml的15％的稀硫酸酸溶液中，用100ml乙醚萃取2次， 分離出有機(jī)層，分別用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，用100ml冰水洗滌2次，用無水硫酸鎂干燥后，濃縮過柱或重結(jié)晶或蒸餾獲得大馬酮純產(chǎn)品1610g。

在本實(shí)施例中，2-甲基-3-戊酮與丙烯酸甲酯的摩爾比還可以為1:0.8或1：1.1或1：乙醇鈉還可以為氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀替代，1.2；2-甲基-3-戊酮與上述堿性催化劑的摩爾比還可以為1:0.1或1：0.5或1：1或1：1.5或1：2；

此外，在本實(shí)施例中NaBH₄還可以為四氫鋁鋰，或三氟化硼和硼氫化鈉等可用于將羰基還原為羥基的還原劑替代，該還原劑與2-甲基-3-戊酮的摩爾比還可以為1:0.5或1：0.8或1：1或1：1.2；

此外，在本實(shí)施例中，3-羥基-1-丁炔與2-甲基-3-戊酮的摩爾比還可以為1:0.5或1：0.8或1：1或1：1.2；

此外，在本實(shí)施例中，第三步反應(yīng)中的氫氧化鈉還可以為氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鉀替代，2-甲基-3-戊酮與上述堿性催化劑的摩爾比還可以為1:0.1或1：0.5或1：1或1：1.5或1：2；

此外，在本實(shí)施例中，第四步反應(yīng)中質(zhì)子酸與2-甲基-3-戊酮的摩爾比還可以為1:0.1或1：0.5或1：1或1：1.5或1：2。

另外，在上述實(shí)驗(yàn)過程中，每一步反應(yīng)結(jié)束后，還可采用分布純化處理的方案進(jìn)行。