本發(fā)明涉及一種新的化合物及其用途，特別是涉及3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨ゼ捌潲}、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物的?；撬狨ゼ捌潲}，還涉及該類化合物在制備預(yù)防和治療心、腦缺血性疾??；預(yù)防和治療腦癡呆藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腦缺血病具有發(fā)病率高、致殘率和死亡率大等特點(diǎn)，是危害人類生命健康的常見病和多發(fā)病，因此尋找抗缺血性藥物引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。

丁苯酞又名芹菜甲素，最初發(fā)現(xiàn)于芹菜籽中，其藥效學(xué)特點(diǎn)涵蓋了很多方面作用：1、能改善缺血腦能量代謝；2、明顯縮小大鼠局部腦缺血腦梗塞面積，改善神經(jīng)功能缺失；3、改善局部腦缺血引起的腦水腫；4、對(duì)缺血區(qū)局部腦血流和軟腦膜微循環(huán)有明顯改善作用；5、能顯著改善局部腦缺血引起的記憶障礙。

丁苯酞在體內(nèi)主要代謝產(chǎn)物為3-(3’-羥基)-丁基苯酞。

在尿中丁苯酞原形與代謝產(chǎn)物的比值約為9:91，腦組織中原型藥與代謝產(chǎn)物的比值約為44:56，但腦中的代謝產(chǎn)物只有3-(3’-羥基)-丁基苯酞：

由于3-(3'-羥基)丁基苯酞不溶于水，限制了其應(yīng)用。本發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)明了水溶性好，效果更優(yōu)的3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨ゼ捌潲}、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物的?；撬狨ゼ捌潲}，滿足了臨床的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的，就是提供一種新的化合物，具體是指3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨ゼ捌潲}、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物?；撬狨ゼ捌潲}。以及該類化合物在制備預(yù)防和治療心、腦缺血性疾??；預(yù)防和治療腦癡呆藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了3-(3'-羥基)丁基苯酞與?；撬岱磻?yīng)得到酯，因?yàn)樵摶衔镏泻惺中蕴荚?，因此該化合物為消旋化合物或其光學(xué)活性化合物。

本發(fā)明還提供一種新的化合物，其特征在于，所述的化合物為如下3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物的?；撬狨?，因?yàn)榛衔镏泻惺中蕴荚?，因此該化合物為消旋化合物或其光學(xué)活性化合物。其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中R為鹵素原子或羥基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基或氫原子。

優(yōu)選為如下3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物的?；撬狨?，因?yàn)榛衔镏泻惺中蕴荚?，因此該化合物為消旋化合物或其光學(xué)活性化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

一種新的化合物，所述的化合物為如下3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物的?；撬狨ィ?yàn)榛衔镏泻惺中蕴荚?，因此該化合物為消旋化合物或其光學(xué)活性化合物。其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中R為鹵素原子或羥基或甲氧基或硝基或氨基或烷基或酰胺或羧基或氫原子，

R1為含羥基羧酸或含取代基羥基羧酸、氨基羧酸或含取代基氨基羧酸、含鹵代羧酸或含取代基的鹵代羧酸。

本發(fā)明還提供了3-(3'-羥基)丁基苯酞牛磺酸酯的鹽、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物與?；撬嵘傻孽サ柠}。按照常規(guī)技術(shù)將3-(3'-羥基)丁基苯酞?；撬狨?、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物與?；撬嵘傻孽ズ蜔o機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，得到3-(3'-羥基)丁基苯酞牛磺酸酯鹽或3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物?；撬狨}。

進(jìn)一步的，所述的無機(jī)酸為硝酸、硫酸、磷酸或鹽酸。

優(yōu)選3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨}酸鹽。

本發(fā)明人通過大量的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，3-(3’-羥基)-丁基苯酞牛磺酸酯及其鹽、3-(3’-羥基)-丁基苯酞衍生物與牛磺酸生成的酯及其鹽有較好的藥理活性，且水溶性、穩(wěn)定性良好。

現(xiàn)有技術(shù)中未見對(duì)該類新化合物的報(bào)道。

具體實(shí)例：

3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨サ闹苽洌?/p>

3-(3’-羥基)-丁基苯酞牛磺酸酯鹽酸鹽的制備：

具體實(shí)施方式

下面以實(shí)施例的方式對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，給出本發(fā)明的實(shí)施細(xì)節(jié)，但是不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1：對(duì)大腦中動(dòng)脈血栓模型(Middle Cerebral Artery Thrombosis，MCAT)大鼠神經(jīng)癥狀及腦梗塞范圍的影響。

一、動(dòng)物

SD大鼠，雌雄各半，體重190～250g。

二、藥物與試劑

受試藥

3-(3’-羥基)-丁基苯酞?；撬狨?、3-(3’-羥基)-丁基苯酞牛磺酸酯鹽酸鹽。

試劑

FeCl3*6H20(A.R.)，用lmol/L鹽酸配制；紅四氮唑(TTC)，(C.P.)。

三、儀器

XTT實(shí)體顯微鏡；恒溫水浴振蕩器；電子分析天平。

四、試驗(yàn)方法及結(jié)果

(一)對(duì)MCAT大鼠神經(jīng)癥狀的影響

1、分組見表1

表1

2、給藥：造模前預(yù)防給藥，每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天，第4天造模，造模后即刻灌胃給予一天劑量。造模后12小時(shí)再灌胃給予一天劑量，對(duì)照組給予等量溶媒。3、實(shí)施造模手術(shù)：大鼠腹腔注射12％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉。將大鼠右側(cè)臥位固定，在眼外眥和外耳道連線中點(diǎn)作一弧形切口，長(zhǎng)約1.5cm，夾斷顳肌并切去，暴露顳骨，用牙科鉆在顴骨與顳鱗骨接合處向口側(cè)1mm處作一直徑為2.5mm的骨窗，清理殘?jiān)?，暴露大腦中動(dòng)脈(位于嗅束及大腦下靜脈之間)。將吸有50％氯化鐵溶液(lmol/L鹽酸)10ul的小片定量濾紙敷在此段大腦中動(dòng)脈上，約30miri待血管顏色變黑后取下濾紙，用生理鹽水沖洗局部組織，逐層縫合，回籠飼養(yǎng)。

4、行為檢測(cè)：在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)(6h，24h)對(duì)動(dòng)物進(jìn)行行為評(píng)分。(1)提鼠尾離開地面約一尺，觀察前肢屈曲情況。如雙前肢對(duì)稱伸向地面，記為0分；如手術(shù)對(duì)側(cè)前肢出現(xiàn)肩屈曲、肘屈曲、肩內(nèi)旋或既有腕肘的屈曲又有內(nèi)旋者，記為1分。(2)將動(dòng)物置于平滑地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動(dòng)，檢查阻力。如雙側(cè)阻力對(duì)等且有力記為0分；如向手術(shù)對(duì)側(cè)推動(dòng)時(shí)阻力下降者，記為1分。(3)將動(dòng)物兩前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察兩前肢的肌張力。雙側(cè)肌張力對(duì)等且有力者為0分；手術(shù)對(duì)側(cè)前肢肌張力下降記為1分。(4)提鼠尾離開地面約一尺，動(dòng)物有不停地向手術(shù)對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)者，記為1分，否則記為0分。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分，滿分為4分，分?jǐn)?shù)越高，動(dòng)物的行為障礙越嚴(yán)重。

結(jié)果顯示，假手術(shù)組未見行為異常改變，模型組大鼠在術(shù)后6h、24h均出現(xiàn)偏癱樣癥狀，主要表現(xiàn)為手術(shù)對(duì)側(cè)前肢內(nèi)收，肩內(nèi)旋，前肢肌張力降低，肩抗力下降。與模型組相比，各給藥組大鼠在術(shù)后24h的神經(jīng)癥狀均顯著改善，并有明顯的量效關(guān)系。

(二)對(duì)MCAT大鼠腦梗塞范圍的影響

動(dòng)物經(jīng)末次行為評(píng)分后，斷頭取腦。去掉嗅球、小腦和低位腦干，剩余部份在4℃以下冠狀切成5片。迅速將腦片置于TTC染液中(每5ml染液中含4％TTC1.5ml，1MK2HPO40.1ml)，37℃避光溫孵30分鐘，再取出，置于10％甲醛液中避光保存。經(jīng)染色后非缺血區(qū)為玫瑰紅色，梗塞區(qū)為白色。將白色組織仔細(xì)挖下稱重，以梗塞組織重量占總腦重量的百分比作為腦梗塞范圍。

結(jié)果顯示，術(shù)后24h除假手術(shù)組無梗塞灶外，模型組和給藥組大鼠均有不同程度的梗塞灶。與模型組相比，各給藥組大鼠對(duì)缺血性腦損傷引起的腦組織梗塞癥狀有明顯改善作用，并有明顯的量效關(guān)系。

實(shí)施例2：對(duì)大鼠動(dòng)一靜脈旁路血栓形成的影響本實(shí)施例選用：

一、動(dòng)物

SD大鼠，雌雄各半，體重190～250g。

二、藥物與試劑

受試藥

3-(3’-羥基)-丁基苯酞牛磺酸酯、3-(3’-羥基)-丁基苯酞牛磺酸酯鹽酸鹽。

三、儀器

AEG-220型電子分析天平；Df-206型鼓風(fēng)干燥箱。

四、試驗(yàn)方法與結(jié)果

1、分組見表2

表2

2、給藥

每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥3天，血栓模型組給予等量溶媒。末次給藥后即進(jìn)行手術(shù)。

2、造模方法

將大鼠腹腔注射10％水合氯醛0.35ml/100g麻醉，仰臥位固定，手術(shù)，分離右頸總動(dòng)脈和左頸外靜脈。在10cm長(zhǎng)的聚乙烯管中段放入一根事先稱重的長(zhǎng)8cm的0號(hào)手術(shù)線，以生理鹽水溶液充滿，兩端聯(lián)結(jié)長(zhǎng)約3cm充滿生理鹽水的插管。該管的一端插入左頸外靜脈后，另一端插入右頸總動(dòng)脈。血液從右側(cè)頸總動(dòng)脈流至聚乙烯管內(nèi)，再返流入左頸外靜脈，構(gòu)成環(huán)路血流。lOmin后中斷血流，迅速取出血栓稱重，該重量減去絲線重、紙重即血栓濕重；放入烘箱中60℃干燥24h，取出血栓稱重，該重量減去絲線重、紙重即血栓干重。

結(jié)果顯示，與血栓模型組相比，各給藥組大鼠的血栓濕重和干重均顯著減少，并有明顯的量效關(guān)系。

試驗(yàn)例3：對(duì)東莨菪堿致癡呆小鼠學(xué)習(xí)和記憶行為的影響：

1.材料

SPF級(jí)KM小鼠，雄性，18-22克。

0.9％生理鹽水注射液。

2.分組見表3

表3

3.給藥

小鼠分別靜脈給予上述藥物，連續(xù)給藥14天。假手術(shù)組同等條件下給予0.9％生理鹽水。

4.對(duì)小鼠跳臺(tái)反應(yīng)的影響

小鼠末次給藥前2天每天1次進(jìn)行跳臺(tái)反應(yīng)訓(xùn)練。訓(xùn)練時(shí)，將待測(cè)小鼠放入跳臺(tái)儀中，適應(yīng)環(huán)境5min。然后向底部柵板通電，記錄小鼠跳下高臺(tái)的時(shí)間(潛伏時(shí)間)和5min內(nèi)小鼠由高臺(tái)跳下受到電擊的次數(shù)(重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù))。以小鼠學(xué)會(huì)遇電刺激時(shí)可以正確逃避至平臺(tái)上為指標(biāo)。末次給藥30min后除空白對(duì)照組腹腔注射0.9％生理鹽水注射液外，其余各組分別注射5mg/kg的東莨菪堿注射液，30min后進(jìn)行正式測(cè)驗(yàn)，記錄小鼠潛伏時(shí)間和5min內(nèi)重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)由SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間檢驗(yàn)。

6實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示，東莨菪堿模型組與空白對(duì)照組相比，小鼠逃避潛伏期明顯縮短，錯(cuò)誤次數(shù)明顯增加(P〈0.01)，說明小鼠記憶障礙模型成功建立。與模型組相比，各劑量給藥組潛伏期均有不同程度的延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)也明顯減少，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

試驗(yàn)例4：對(duì)小鼠腦缺血再灌注后學(xué)習(xí)和記憶行為的影響：

1.材料

SPF級(jí)KM小鼠，雄性，18-22克。

0.9％生理鹽水。

2.實(shí)驗(yàn)方法

小鼠腦缺血再灌注損傷模型的制作：小鼠ip(腹腔注射)4％水合氯醛0.4g/kg麻醉，頸正中切開皮膚，鈍性分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈，雙側(cè)頸總動(dòng)脈下穿“4-0”手術(shù)絲線，懸吊至雙側(cè)頸總動(dòng)脈血流完全阻斷，lh后抽出絲線使其血流再灌注。假手術(shù)組亦下穿絲線但不懸吊阻斷血流，lh后也抽出絲線。而后所有小鼠縫合皮膚，回籠飼養(yǎng)。

3.分組見表4

表4

4.給藥

每日一次，從手術(shù)當(dāng)天開始，連續(xù)灌胃給藥21天。假手術(shù)組同等條件下給予0.9％生理鹽水。

5.對(duì)小鼠跳臺(tái)反應(yīng)的影響

小鼠末次給藥前2天，于給藥后30min進(jìn)行跳臺(tái)反應(yīng)訓(xùn)練。訓(xùn)練時(shí)，將待測(cè)小鼠放入跳臺(tái)儀中，適應(yīng)環(huán)境5min。然后向底部柵板通電，記錄小鼠跳下高臺(tái)的時(shí)間(潛伏時(shí)間)和5min內(nèi)小鼠由高臺(tái)跳下受到電擊的次數(shù)(重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù))。以小鼠學(xué)會(huì)遇電刺激時(shí)可以正確逃避至平臺(tái)上為指標(biāo)。末次給藥lh后進(jìn)行正式測(cè)驗(yàn)，記錄小鼠潛伏時(shí)間和5min內(nèi)重測(cè)期錯(cuò)誤次數(shù)。

6.統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)由SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間檢驗(yàn)。

7.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果顯示，模型組小鼠的各項(xiàng)指標(biāo)均與假手術(shù)組有極顯著性差異(P<0.01)，說明此模型成功。與模型組相比，各劑量給藥組潛伏期均有不同程度的延長(zhǎng)，錯(cuò)誤次數(shù)也明顯減少，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。