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      用于治療癌癥和免疫和自身免疫疾病的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)藥劑的制作方法與工藝

      文檔序號:12672755閱讀:335來源:國知局
      用于治療癌癥和免疫和自身免疫疾病的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)藥劑本申請是申請?zhí)枮椤?01080023068.1”,發(fā)明名稱為“用于治療癌癥和免疫和自身免疫疾病的細(xì)胞程序死亡誘導(dǎo)藥劑”的發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求美國臨時(shí)專利申請系列61/181203(2009年5月26日申請)的權(quán)益,本文結(jié)合其全部作為參考。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有該化合物的組合物和治療疾病的方法,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)。

      背景技術(shù):
      抗凋亡Bcl-2蛋白與許多疾病有關(guān)。因此,在治療領(lǐng)域需要可抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。在各種癌癥和免疫系統(tǒng)的病癥中,Bcl-2蛋白的超表達(dá)與對化療的耐受性、臨床結(jié)果、疾病發(fā)展、總體預(yù)后(overallprognosis)或其組合有關(guān)。Bcl-2蛋白在膀胱癌、腦癌癥、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、脾癌等中的參與描述在共同擁有的PCTUS2004/36770(公開為WO2005/049593)和PCTUS2004/37911(公開為WO2005/024636)中。Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的參與描述在下列中:CurrentAllergy和AsthmaReports2003,3,378-384;BritishJournalofHaematology2000,110(3),584-90;Blood2000,95(4),1283-92;和NewEnglandJournalofMedicine2004,351(14),1409-1418。Bcl-2蛋白與關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性公開在共同擁有的美國臨時(shí)專利申請系列60/988,479中。Bcl-2蛋白在骨髓移植排斥中的參與公開在共同擁有的美國專利申請系列11/941,196中。

      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
      因此,本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物或其治療可接受的鹽,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑,該化合物具有式(I),(I),其中,A1是N或C(A2);A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或者E1和Y1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘(naphthylene),雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2、B1和D1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或者Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2、D1和E1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或者A2和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯、萘、雜芳烴環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和D1、E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或者A2和D1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和B1、E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;G1是H或C(O)OR;R是烷基;R1是R2,R3,R4或R5;R1A是環(huán)烷基,環(huán)烯基或環(huán)炔基;R2是苯基,其是未稠合的或與R2A稠合;R2A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R3是雜芳基,其是未稠合的或與R3A稠合;R3A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R4是環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R4A稠合;R4A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R5是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;R6是C2-C5-螺烷基,其每個(gè)是未取代的或被OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2所取代;R6A和R6B是獨(dú)立選擇的烷基,或者與它們所連接到的N一起,是R6C;R6C是氮丙啶-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH替代的CH2部分;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基,其是未稠合的或與R8A稠合;R8A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R9是雜芳基,其是未稠合的或與R9A稠合;R9A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合;R10A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R11是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R12是R13,R14,R15或R16;R13是苯基,其是未稠合的或與R13A稠合;R13A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R14是雜芳基,其是未稠合的或與R14A稠合;R14A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R15是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其每個(gè)是未稠合的或與R15A稠合;R15A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R16是烷基,烯基或炔基;R17是R18,R19,R20或R21;R18是苯基,其是未稠合的或與R18A稠合;R18A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R19是雜芳基,其是未稠合的或與R19A稠合;R19A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R20是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R20A稠合;R20A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R21是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R22是R23,R24或R25;R23是苯基,其是未稠合的或與R23A稠合;R23A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R24是雜芳烴,其是未稠合的或與R24A稠合;R24A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R25是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R25A稠合;R25A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;Z1是R26或R27;Z2是R28,R29或R30;Z1A和Z2A兩者都不存在或合起來形成CH2,CH2CH2或Z12A;Z12A是C2-C6-亞烷基,其具有一或兩個(gè)被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;L1是一個(gè)R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37;R26是亞苯基,其是未稠合的或與R26A稠合;R26A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R27是亞雜芳基,其是未稠合的或與R27A稠合;R27A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R28是亞苯基,其是未稠合的或與R28A稠合;R28A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R29是亞雜芳基,其是未稠合的或與R29A稠合;R29A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R30是亞環(huán)烷基,亞環(huán)烯基,雜亞環(huán)烷基或雜亞環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R30A稠合;R30A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R37是鍵或R37A;R37A是亞烷基,亞烯基或亞炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;R37B是烷基,烯基,炔基或R37C;R37C是苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;Z3是R38,R39或R40;R38是苯基,其是未稠合的或與R38A稠合;R38A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R39是雜芳基,其是未稠合的或與R39A稠合;R39A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R40A稠合;R40A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中R26和R27代表的部分被下列的取代基取代(即,如果Z1A和Z2A不存在)或進(jìn)一步取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(N)NHR41或C(N)N(R41)2;R41是雜芳基,其與R43A稠合;R43A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其是未稠合的或與苯,雜芳烴或R43B稠合;R43B是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中用E1和Y1一起,Y1和B1一起,A2和B1一起,A2和D1一起,R1A,R2,R2A,R3,R3A,R4,R4A,R6,R6C,R8,R8A,R9,R9A,R10,R10A,R13,R13A,R14,R14A,R15,R15A,R18,R18A,R19,R19A,R20,R20A,R23,R23A,R24,R24A,R25,R25A,R26,R26A,R27,R27A,R28,R28A,R29,R29A,R30,R30A,R37B,R38,R38A,R39,R39A,R40和R40A表示的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基,其是未稠合的或與R58A稠合;R58A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R59是雜芳基,其是未稠合的或與R59A稠合;R59A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R60是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R60A稠合;R60A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R61是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R62是R63,R64,R65或R66;R63是苯基,其是未稠合的或與R63A稠合;R63A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R64是雜芳基,其是未稠合的或與R64A稠合;R64A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R65是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R65A稠合;R65A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R66是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R67是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;其中用R57A、R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67代表的環(huán)狀部分是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R68是R69,R70,R71或R72;R69是苯基,其是未稠合的或與R69A稠合;R69A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R70是雜芳基,其是未稠合的或與R70A稠合;R70A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R71是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R71A稠合;R71A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R72是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R73是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;和其中用R69,R70和R71代表的部分是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及具有式(II)的化合物或其治療可接受的鹽,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑,(II),R100是如對R26的取代基所描述的這樣的基團(tuán);n是0,1,2或3;A1是N或C(A2);A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或E1和Y1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,B1和D1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和D1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和D1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和B1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;R1是R2,R3,R4或R5;R1A是環(huán)烷基,環(huán)烯基或環(huán)炔基;R2是苯基,其是未稠合的或與R2A稠合;R2A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R3是雜芳基,其是未稠合的或與R3A稠合;R3A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R4A稠合;R4A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R5是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;R6是C2-C5-螺烷基,其每個(gè)是未取代的或被OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2取代;R6A和R6B是獨(dú)立選擇的烷基,或者與它們所連接到的N一起,是R6C;R6C是氮丙啶-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每個(gè)具有一個(gè)未被替代的或被O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH替代的CH2部分;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基,其是未稠合的或與R8A稠合;R8A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R9是雜芳基,其是未稠合的或與R9A稠合;R9A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合;R10A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R11是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R12是R13,R14,R15或R16;R13是苯基,其是未稠合的或與R13A稠合;R13A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R14是雜芳基,其是未稠合的或與R14A稠合;R14A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R15是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其每個(gè)是未稠合的或與R15A稠合;R15A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R16是烷基,烯基或炔基;R17是R18,R19,R20或R21;R18是苯基,其是未稠合的或與R18A稠合;R18A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R19是雜芳基,其是未稠合的或與R19A稠合;R19A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R20是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R20A稠合;R20A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R21是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R22是R23,R24或R25;R23是苯基,其是未稠合的或與R23A稠合;R23A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R24是雜芳烴,其是未稠合的或與R24A稠合;R24A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R25是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R25A稠合;R25A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;Z2是R28,R29或R30;L1是一個(gè)R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37;R28是亞苯基,其是未稠合的或與R28A稠合;R28A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R29是亞雜芳基,其是未稠合的或與R29A稠合;R29A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R30是亞環(huán)烷基,亞環(huán)烯基,雜亞環(huán)烷基或雜亞環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R30A稠合;R30A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R37是鍵或R37A;R37A是亞烷基,亞烯基或亞炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;R37B是烷基,烯基,炔基或R37C;R37C是苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;Z3是R38,R39或R40;R38是苯基,其是未稠合的或與R38A稠合;R38A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R39是雜芳基,其是未稠合的或與R39A稠合;R39A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R40A稠合;R40A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中用E1和Y1一起,Y1和B1一起,A2和B1一起,A2和D1一起,R1A,R2,R2A,R3,R3A,R4,R4A,R6,R6C,R8,R8A,R9,R9A,R10,R10A,R13,R13A,R14,R14A,R15,R15A,R18,R18A,R19,R19A,R20,R20A,R23,R23A,R24,R24A,R25,R25A,R26,R26A,R27,R27A,R28,R28A,R29,R29A,R30,R30A,R37B,R38,R38A,R39,R39A,R40和R40A表示的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或雜螺烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基,其是未稠合的或與R58A稠合;R58A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R59是雜芳基,其是未稠合的或與R59A稠合;R59A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R60是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R60A稠合;R60A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R61是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R62是R63,R64,R65或R66;R63是苯基,其是未稠合的或與R63A稠合;R63A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R64是雜芳基,其是未稠合的或與R64A稠合;R64A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R65是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R65A稠合;R65A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R66是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R67是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;其中R57A,R58,R59,R60,R63,R64,R65和R67代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R68是R69,R70,R71或R72;R69是苯基,其是未稠合的或與R69A稠合;R69A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R70是雜芳基,其是未稠合的或與R70A稠合;R70A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R71是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R71A稠合;R71A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R72是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R73是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;和其中用R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H和G1是H。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H和B1是NHR1。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H,B1是NHR1;和D1是H。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H,B1是NHR1;D1是H;和E1是H。另一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H;G1是H,B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。另一個(gè)實(shí)施方案還涉及式(I)或式(II)的化合物,其是4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺;N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-溴-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹啉唑-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-乙?;鶈徇?2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙?;哙?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙?;量┩?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丁基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-[(4-{[4-(乙?;被?環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ6-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌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鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙?;?哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?氨基}甲基新戊酸酯;{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基丁酸酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療可接受的鹽、代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列的組合物:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述組合物包含賦形劑和治療有效量的式(I)或式(II)的化合物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及在患者中治療下列的方法:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述方法包括給予患者治療有效量的式(I)或式(II)的化合物,和治療有效量的一種額外治療劑或多于一種的額外治療劑。具體實(shí)施方式本文中的變量部分由標(biāo)識符(大寫字母與數(shù)字和/或字母上標(biāo))表示并且可以被特別地具體化。應(yīng)當(dāng)理解的是對于全部部分和其組合來說,保持適當(dāng)?shù)脑觾r(jià),具有多于一個(gè)原子的一價(jià)部分是從左到右畫出的并且通過它們的左端連接,以及二價(jià)部分也是從左到右畫出的。還應(yīng)當(dāng)理解的是本文中的變量部分的特定的實(shí)施方案可以是與具有相同標(biāo)識符的另一特定的實(shí)施方案相同的或不同的。如本文中使用的術(shù)語"烯基",是指含2-10個(gè)碳和含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直或支鏈烴鏈。術(shù)語"Cx-Cy烯基"是指含至少一個(gè)碳-碳雙鍵、包含x至y個(gè)碳原子的直或支鏈烴鏈。術(shù)語“C3-C6烯基”是指含3-6個(gè)碳原子的烯基。烯基的代表性實(shí)例包括但不局限于丁-2,3-二烯基,乙烯基,2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,3-丁烯基,4-戊烯基,5-己烯基,2-庚烯基,2-甲基-1-庚烯基,和3-癸烯基。術(shù)語“亞烯基”是指衍生自2至4個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語“Cx-Cy亞烯基”是指衍生自含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴鏈的二價(jià)基團(tuán)。亞烯基的代表性的例子包括但不局限于:-CH=CH-和-CH2CH=CH-。本文使用的術(shù)語“烷基”是指含有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈。術(shù)語“CX-Cy烷基”是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。例如,“C1-C6烷基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。烷基的例子包括但不局限于:甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,仲丁基,異丁基,叔丁基,正戊基,異戊基,新戊基,正己基,3-甲基己基,2,2-二甲基戊基,2,3-二甲基戊基,正庚基,正辛基,正壬基和正癸基。術(shù)語“亞烷基”是指衍生自1至10個(gè)碳原子、例如1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的二價(jià)基團(tuán)。術(shù)語“CX-Cy亞烷基”是指衍生自含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴的二價(jià)基團(tuán)。例如,“C2-C6亞烷基”是指含有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。亞烷基的例子包括但不局限于:-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3)CH2-。本文使用的術(shù)語“炔基”是指含有2至10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。術(shù)語“Cx-Cy炔基”是指含有x至y個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。例如,“C3-C6炔基”是指含有3至6個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。炔基的代表性的例子包括但是不局限于:乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,3-丁炔基,2-戊炔基和1-丁炔基。本文使用的術(shù)語“亞炔基”是指衍生自含有2至10個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴基團(tuán)的二價(jià)基。本文使用的術(shù)語“芳基”是指苯基。本文使用的術(shù)語“環(huán)狀部分”是指苯,苯基,亞苯基,環(huán)烷,環(huán)烷基,亞環(huán)烷基,環(huán)烯,環(huán)烯基,亞環(huán)烯基,環(huán)炔,環(huán)炔基,亞環(huán)炔基,雜芳烴(heteroarene),雜芳基,雜環(huán)烷,雜環(huán)烷基,雜環(huán)烯,雜環(huán)烯基和螺烷基。本文使用的術(shù)語“亞環(huán)烷基”或“環(huán)烷基”或“環(huán)烷”是指單環(huán)或橋接烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烷基是含有三個(gè)至八個(gè)碳原子、零個(gè)雜原子和零個(gè)雙鍵的碳環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)系統(tǒng)的例子包括環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,環(huán)庚基和環(huán)辛基。單環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋,每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子,每個(gè)連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。這種橋接環(huán)烷基環(huán)系的代表性例子包括但不限于:二環(huán)[3.1.1]庚烷,二環(huán)[2.2.1]庚烷,二環(huán)[2.2.2]辛烷,二環(huán)[3.2.2]壬烷,二環(huán)[3.3.1]壬烷,二環(huán)[4.2.1]壬烷,三環(huán)[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-亞甲基并環(huán)戊二烯(methanopentalene)或去甲金剛烷)和三環(huán)[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環(huán)和橋接環(huán)烷基可以通過環(huán)系內(nèi)含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。本文使用的術(shù)語“亞環(huán)烯基”或“環(huán)烯基”或“環(huán)烯”是指單環(huán)或橋烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)烯基具有四至十個(gè)碳原子和零個(gè)雜原子。四元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)雙鍵,五或六元環(huán)系統(tǒng)具有一或兩個(gè)雙鍵,七或八元環(huán)系統(tǒng)具有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雙鍵,九或十元環(huán)具有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)烯基的代表性的例子包括但不局限于:環(huán)丁烯基,環(huán)戊烯基,環(huán)己烯基,環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。單環(huán)環(huán)烯基環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋,每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子,每個(gè)連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。橋接環(huán)烯基的代表性的例子包括但不局限于:4,5,6,7-四氫-3aH-茚,八氫萘基和1,6-二氫-并環(huán)戊二烯。單環(huán)和橋接環(huán)烯基可以通過環(huán)系內(nèi)含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。本文使用的術(shù)語“環(huán)炔”或“環(huán)炔基”或“亞環(huán)炔基”是指單環(huán)或橋烴環(huán)系。單環(huán)環(huán)炔基具有八個(gè)或更多個(gè)碳原子、零個(gè)雜原子和一個(gè)或多個(gè)三鍵。單環(huán)環(huán)炔基環(huán)可以含有一或兩個(gè)亞烷基橋,每個(gè)包括一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)碳原子,每個(gè)連接環(huán)系的兩個(gè)非相鄰碳原子。單環(huán)和橋接環(huán)炔基可以通過環(huán)系內(nèi)含有的任何可取代的原子與母體分子部分相連接。本文使用的術(shù)語“雜芳烴(heteroarene)”或“雜芳基”或“亞雜芳基”是指具有至少一個(gè)碳原子和一個(gè)或一個(gè)以上獨(dú)立地選自氮、氧或硫的原子的五元或六元芳香環(huán)。本發(fā)明的雜芳烴(heteroarene)通過環(huán)中的任何相鄰原子連接,條件是,保持合適的原子價(jià)。雜芳基的代表性的例子包括但不局限于:呋喃基(包括但不局限于:呋喃-2-基),咪唑基(包括但不局限于:1H-咪唑-1-基),異唑基,異噻唑基,二唑基,1,3-唑基,吡啶基(例如吡啶-4-基,吡啶-2-基,吡啶-3-基),噠嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡唑基,吡咯基,四唑基,噻二唑基,1,3-噻唑基,噻吩基(包括但不局限于:噻吩-2-基,噻吩-3-基),三唑基和三嗪基。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烷”或“雜環(huán)烷基”或“亞雜環(huán)烷基”是指含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子和零個(gè)雙鍵的單環(huán)或橋接的三、四、五、六、七或八元環(huán)。單環(huán)和橋接雜環(huán)烷通過環(huán)內(nèi)所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接。雜環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選被氧化,氮原子可以任選被季銨化。雜環(huán)烷基團(tuán)的代表性的例子包括但不局限于:嗎啉基,四氫吡喃基,吡咯烷基,哌啶基,二氧戊環(huán)基,四氫呋喃基,硫嗎啉基,1,4-二烷基,四氫噻吩基,四氫硫吡喃基,氧雜環(huán)丁烷基,哌嗪基,咪唑烷基,吖丁啶,氮雜環(huán)庚烷基,吖丙啶基,二氮雜環(huán)庚烷基,二硫雜環(huán)戊基,二硫雜環(huán)己烷基,異唑烷基,異噻唑烷基,二唑烷基,唑烷基,吡唑烷基,四氫噻吩基,噻二唑烷基,噻唑烷基,硫嗎啉基,三噻烷基和三噻烷基。本文使用的術(shù)語“雜環(huán)烯”或“雜環(huán)烯基”或“亞雜環(huán)烯基”是指含有至少一個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N和S的雜原子和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的單環(huán)或橋接的三、四、五、六、七或八元環(huán)。單環(huán)和橋接雜環(huán)烯通過環(huán)內(nèi)所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子與母體分子部分連接。雜環(huán)中的氮和硫雜原子可以任選被氧化,氮原子可以任選被季銨化。雜環(huán)烯基團(tuán)的代表性的例子包括但不局限于:1,4,5,6-四氫噠嗪基,1,2,3,6-四氫吡啶基,二氫吡喃基,咪唑啉基,異噻唑啉基,二唑啉基,異唑啉基,唑啉基,吡喃基,吡唑啉基,吡咯啉基,噻二唑啉基,噻唑啉基和硫吡喃基。本文使用的術(shù)語“苯基”是指通過從苯上除去氫原子而形成的一價(jià)基。本文使用的術(shù)語“亞苯基”是指通過從苯基上除去氫原子而形成的二價(jià)基。本文使用的術(shù)語“螺烷基”是指亞烷基,其兩端與相同的碳原子連接,例如,C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基,C5-螺烷基,C6-螺烷基,C7-螺烷基,C8-螺烷基,C9-螺烷基等。本文使用的術(shù)語“螺雜烷基”是指具有一或兩個(gè)被獨(dú)立地選自O(shè)、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分、和一或兩個(gè)未被替代的或被N替代的CH部分的螺烷基。本文使用的術(shù)語“螺雜烯基”是指具有一或兩個(gè)被獨(dú)立地選自O(shè)、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分和一或兩個(gè)未替代的或被N替代的CH部分的螺烯基,并且還是指具有一或兩個(gè)未替代或被獨(dú)立地選自O(shè)、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代的CH2部分、和一或兩個(gè)被N替代的CH部分的螺烯基。本文使用的術(shù)語“C2-C5-螺烷基”是指C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基和C5-螺烷基。本文使用的術(shù)語“C2-螺烷基”是指乙-1,2-亞基,其兩端替代相同CH2部分的氫原子。本文使用的術(shù)語“C3-螺烷基”是指丙-1,3-亞基,其兩端替代相同CH2部分的氫原子。本文使用的術(shù)語“C4-螺烷基”是指丁-1,4-亞基,其兩端替代相同CH2部分的氫原子。本文使用的術(shù)語“C5-螺烷基”是指丁-1,5-亞基,其兩端替代相同CH2部分的氫原子。本文使用的術(shù)語“C6-螺烷基”是指己-1,6-亞基,其兩端替代相同CH2部分的氫原子。本文使用的術(shù)語“NH保護(hù)基”是指:三氯乙氧羰基,三溴乙氧羰基,芐氧羰基,對硝基芐基羰基,鄰溴芐氧羰基,氯乙?;?,二氯乙?;?,三氯乙?;?,三氟乙酰基,苯乙酰,甲酰基,乙酰基,苯甲?;?,叔戊基氧羰基,叔丁氧羰基,對甲氧基芐氧羰基,3,4-二甲氧基芐基-氧羰基,4-(苯偶氮基)芐氧羰基,2-糠基-氧羰基,二苯基甲氧基羰基,1,1-二甲基丙氧基-羰基,異丙氧羰基,鄰苯二甲酰,琥珀酰,丙氨酰,亮氨酰,1-金剛烷基氧羰基,8-喹啉基氧羰基,芐基,二苯甲基,三苯甲基,2-硝基苯硫基,甲磺酰基,對甲苯磺?;?,N,N-二甲基氨基亞甲基,亞芐基,2-羥基亞芐基,2-羥基-5-氯亞芐基,2-羥基-1-萘基-亞甲基,3-羥基-4-吡啶基亞甲基,亞環(huán)已基,2-乙氧羰基亞環(huán)已基,2-乙氧羰基亞環(huán)戊基,2-乙酰基亞環(huán)已基,3,3-二甲基-5-氧基亞環(huán)已基,二苯基膦?;?,二芐基磷?;?,5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基,三甲硅烷基,三乙基甲硅烷基和三苯甲硅烷基。本文使用的術(shù)語“C(O)OH保護(hù)基”是指:甲基,乙基,正丙基,異丙基,1,1-二甲基丙基,正丁基,叔丁基,苯基,萘基,芐基,二苯甲基,三苯甲基,對硝基芐基,對甲氧苯甲基,二(對甲氧基苯基)甲基,乙?;谆郊柞;谆?,對硝基苯甲?;谆瑢︿灞郊柞;谆瑢谆酋;郊柞;谆?,2-四氫吡喃基2-四氫呋喃基,2,2,2-三氯-乙基,2-(三甲硅烷基)乙基,乙酰氧基甲基,丙酰氧甲基,新戊酰氧基甲基,酞酰亞氨甲基,琥鉑酰亞胺基甲基,環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,環(huán)己基,甲氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基,芐氧基甲基,甲基硫甲基,2-甲硫基乙基,苯硫基甲基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,三甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三異丙基甲硅烷基,二乙基異丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。本文使用的術(shù)語“OH或SH保護(hù)基”是指:芐氧羰基,4-硝基芐氧羰基,4-溴芐氧羰基,4-甲氧基芐氧羰基,3,4-二甲氧基芐氧羰基,甲氧羰基,乙氧羰基,叔丁氧羰基,1,1-二甲基丙氧羰基,異丙氧羰基,異丁基氧羰基,二苯基甲氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧羰基,2,2,2-三溴乙氧羰基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基,2-(苯磺酰)乙氧羰基,2-(三苯基磷基)乙氧羰基,2-糠基氧基羰基,1-金剛烷基氧基羰基,乙烯基氧基羰基,烯丙基氧基羰基,S-芐基硫代羰基,4-乙氧基-1-萘基氧基羰基,8-喹啉基氧基羰基,乙?;?,甲?;?,氯乙酰基,二氯乙?;纫阴;?,三氟乙?;籽趸阴;窖趸阴;?,新戊酰,苯甲?;谆?,叔丁基,2,2,2-三氯乙基,2-三甲基甲硅烷基乙基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,芐基(苯甲基),對甲氧基芐基,3,4-二甲氧基芐基,二苯甲基,三苯甲基,四氫呋喃基,四氫吡喃基,四氫硫吡喃基,甲氧基甲基,甲基硫甲基,芐氧基甲基,2-甲氧基乙氧基甲基,2,2,2-三氯-乙氧基甲基,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基,1-乙氧基乙基,甲磺?;瑢妆交酋;谆坠柰榛?,三乙基甲硅烷基,三異丙基甲硅烷基,二乙基異丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基?;衔飵缀萎悩?gòu)體可以存在于本發(fā)明的化合物中。本發(fā)明的化合物可以包含處于E或Z構(gòu)型中的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵,其中術(shù)語"E"代表高階取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的對側(cè)上和術(shù)語"Z"代表高階取代基在碳-碳或碳-氮雙鍵的同側(cè)上,如根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog優(yōu)先規(guī)則確定的。本發(fā)明的化合物也可以以"E"和"Z"異構(gòu)體的混合物的形式存在。圍繞環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基被指定為順式或反式構(gòu)型。此外,本發(fā)明預(yù)期了源于圍繞金剛烷環(huán)系的取代基的配置的各種的異構(gòu)體和其混合物。在金剛烷環(huán)系中圍繞單個(gè)環(huán)的兩個(gè)取代基被指定為Z或E相對構(gòu)型。例如,參見C.D.Jones,M.Kaselj,R.N.Salvatore,W.J.leNobleJ.Org.Chem.1998,63,2758-2760。本發(fā)明的化合物在R或S構(gòu)型中可以含有不對稱取代的碳原子,其中術(shù)語“R”和“S”如IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.(1976)45,13-10所定義。具有為等量R和S構(gòu)型的被不對稱取代的碳原子的化合物在那些碳原子處是外消旋的。相對于另一種構(gòu)型具有過量的一種構(gòu)型的原子被指定為以較高量存在的構(gòu)型,優(yōu)選地過量約85%-90%,更優(yōu)選地過量約95%-99%,仍更優(yōu)選地過量大于約99%。因此,本發(fā)明包括外消旋混合物、相對和絕對立體異構(gòu)體,以及相對和絕對立體異構(gòu)體的混合物。同位素富集或標(biāo)記化合物本發(fā)明的化合物可以以含一種或多種具有不同于自然界中最豐富地存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子的同位素-標(biāo)記的或-富集的形式存在。同位素可以是放射性的或非放射性的同位素。原子如氫、碳、磷、硫、氟、氯、和碘的同位素包括但不局限于2H,3H,13C,14C,15N,18O,32P,35S,18F,36Cl,和125I。含這些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中,同位素標(biāo)記的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的一般方法來制備。通過進(jìn)行本文所公開的實(shí)施例和反應(yīng)路線中公開的方法,通過用容易獲得的同位素示蹤的試劑替代非示蹤的試劑,可以方便地制備這種同位素標(biāo)記的化合物。在有些情況下,可以用同位素示蹤的試劑處理化合物,以便使正常原子與它的同位素交換,例如,氫與氘可以在例如D2SO4/D2O等含氘酸的作用下進(jìn)行交換。除了上述之外,相關(guān)的方法和中間體公開在例如下列中:Lizondo,J等人,DrugsFut,21(11),1116(1996);Brickner,SJ等人,JMedChem,39(3),673(1996);Mallesham,B等人,OrgLett,5(7),963(2003);PCT公開WO1997010223,WO2005099353,WO1995007271,WO2006008754;美國專利7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;和美國專利申請公開20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;和20090082471,,本文結(jié)合該方法作為參考。本發(fā)明的同位素-標(biāo)記的化合物可以用作標(biāo)準(zhǔn)物以便在結(jié)合試驗(yàn)中確定Bcl-2抑制劑的效果。含同位素的化合物已經(jīng)用于藥學(xué)研究,以便通過評估非同位素-標(biāo)記的母體化合物的作用和代謝途徑的機(jī)理來研究化合物的體內(nèi)代謝歷程(Blakeetal.J.Pharm.Sci.64,3,367-391(1975))。在設(shè)計(jì)安全、有效的治療藥物方面,這樣的代謝研究是重要的,因?yàn)轶w內(nèi)活性化合物被給予患者或者因?yàn)橛赡阁w化合物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物證明是有毒的或致癌的(Fosteretal.,AdvancesinDrugResearchVol.14,pp.2-36,Academicpress,London,1985;Katoetal.,J.LabelledComp.Radiopharmaceut.,36(10):927-932(1995);Kushneretal.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,77,79-88(1999)。另外,含非放射性的同位素的藥物,如氘化藥物,被稱為“重藥”,可以用于治療與Bcl-2活性相關(guān)的疾病和狀況。將化合物中存在的同位素的量提高到高于它的自然豐度被稱為富集。富集的量的實(shí)例包括從約0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37,42,46,50,54,58,63,67,71,75,79,84,88,92,96,至約100mol%。用重同位素替換至多約15%的常態(tài)原子已經(jīng)在包括嚙齒動(dòng)物和狗在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中被實(shí)施并且保持達(dá)數(shù)天至數(shù)周的時(shí)間,而觀察到極小的副作用(CzajkaDMandFinkelAJ,Ann.N.Y.Acad.Sci.196084:770;ThomsonJF,Ann.NewYorkAcad.Sci196084:736;CzakjaDMetal.,Am.J.Physiol.1961201:357)。用氘快速替換人體液的高達(dá)15%-23%,發(fā)現(xiàn)沒有引起毒性(BlagojevicNetal.in"Dosimetry&TreatmentPlanningforNeutronCaptureTherapy",ZamenhofR,SolaresGandHarlingOEds.1994.AdvancedMedicalPublishing,MadisonWis.pp.125-134;DiabetesMetab.23:251(1997))。藥物的穩(wěn)定同位素標(biāo)記可以改變其理化性質(zhì)如pKa和脂質(zhì)溶解性。如果同位素替換影響了配體-受體相互作用中所涉及的區(qū)域,這些作用和改變可影響藥物分子的藥效響應(yīng)。雖然穩(wěn)定同位素標(biāo)記的分子的物理性能中的一些不同于未標(biāo)記的分子的那些,但是化學(xué)和生物性質(zhì)是相同的,一個(gè)重要的例外是:由于重同位素的提高的質(zhì)量,任何涉及重同位素和另一原子的鍵將強(qiáng)于輕同位素和該原子之間的相同的鍵。因此,在代謝或酶促轉(zhuǎn)化位置處引入同位素將使得所述反應(yīng)變慢,這相對于非同位素化合物來說,潛在地改變藥動(dòng)性能或效力。式(I)的化合物中的A1,B1,D1,E1,G1,Y1,L1,Z1A,Z2A,Z1,Z2和Z3合適的基團(tuán)是獨(dú)立選擇的??梢院喜⑺枋龅谋景l(fā)明的實(shí)施方案。這樣的組合被預(yù)期并且在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如,預(yù)期為A1,B1,D1,E1,G1,Y1,L1,Z1A,Z2A,Z1,Z2和Z3中的任一個(gè)的實(shí)施方案可以與為A1,B1,D1,E1,G1,Y1,L1,Z1A,Z2A,Z1,Z2和Z3中的任何其它的所限定的實(shí)施方案合并。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案,因此,涉及化合物或其治療可接受的鹽,其可用作抗細(xì)胞凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑,該化合物具有式(I)(I),其中,A1是N或C(A2);A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或E1和Y1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,B1和D1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和D1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和D1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和B1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;G1是H或C(O)OR;R是烷基;R1是R2,R3,R4或R5;R1A是環(huán)烷基,環(huán)烯基或環(huán)炔基;R2是苯基,其是未稠合的或與R2A稠合;R2A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R3是雜芳基,其是未稠合的或與R3A稠合;R3A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R4A稠合;R4A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R5是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;R6是C2-C5-螺烷基,其每個(gè)是未取代的或被下列的取代基所取代:OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2;R6A和R6B是獨(dú)立選擇的烷基,或者與它們所連接到的N一起,是R6C;R6C是氮丙啶-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基,其是未稠合的或與R8A稠合;R8A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R9是雜芳基,其是未稠合的或與R9A稠合;R9A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合;R10A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R11是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R12是R13,R14,R15或R16;R13是苯基,其是未稠合的或與R13A稠合;R13A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R14是雜芳基,其是未稠合的或與R14A稠合;R14A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R15是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其每個(gè)是未稠合的或與R15A稠合;R15A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R16是烷基,烯基或炔基;R17是R18,R19,R20或R21;R18是苯基,其是未稠合的或與R18A稠合;R18A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R19是雜芳基,其是未稠合的或與R19A稠合;R19A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R20是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R20A稠合;R20A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R21是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R22是R23,R24或R25;R23是苯基,其是未稠合的或與R23A稠合;R23A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R24是雜芳烴,其是未稠合的或與R24A稠合;R24A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R25是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R25A稠合;R25A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;Z1是R26或R27;Z2是R28,R29或R30;Z1A和Z2A兩者都不存在或合起來形成CH2,CH2CH2或Z12A;Z12A是C2-C6-亞烷基,其具有一或兩個(gè)被下列替代的CH2部分:NH,N(CH3),S,S(O)或SO2;L1是R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37;R26是亞苯基,其是未稠合的或與R26A稠合;R26A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R27是亞雜芳基,其是未稠合的或與R27A稠合;R27A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R28是亞苯基,其是未稠合的或與R28A稠合;R28A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R29是亞雜芳基,其是未稠合的或與R29A稠合;R29A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R30是亞環(huán)烷基,亞環(huán)烯基,雜亞環(huán)烷基或雜亞環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R30A稠合;R30A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R37是鍵或R37A;R37A是亞烷基,亞烯基或亞炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;R37B是烷基,烯基,炔基或R37C;R37C是苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;Z3是R38,R39或R40;R38是苯基,其是未稠合的或與R38A稠合;R38A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R39是雜芳基,其是未稠合的或與R39A稠合;R39A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R40A稠合;R40A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中R26和R27代表的部分被下列的取代基取代(即,如果Z1A和Z2A不存在)或進(jìn)一步取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(N)NHR41或C(N)N(R41)2;R41是雜芳基,其與R43A稠合;R43A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其是未稠合的或與苯、雜芳烴或R43B稠合;R43B是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中用E1和Y1一起,Y1和B1一起,A2和B1一起,A2和D1一起,R1A,R2,R2A,R3,R3A,R4,R4A,R6,R6C,R8,R8A,R9,R9A,R10,R10A,R13,R13A,R14,R14A,R15,R15A,R18,R18A,R19,R19A,R20,R20A,R23,R23A,R24,R24A,R25,R25A,R26,R26A,R27,R27A,R28,R28A,R29,R29A,R30,R30A,R37B,R38,R38A,R39,R39A,R40和R40A代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基,其是未稠合的或與R58A稠合;R58A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R59是雜芳基,其是未稠合的或與R59A稠合;R59A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R60是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R60A稠合;R60A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R61是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R62是R63,R64,R65或R66;R63是苯基,其是未稠合的或與R63A稠合;R63A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R64是雜芳基,其是未稠合的或與R64A稠合;R64A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R65是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R65A稠合;R65A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R66是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R67是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;其中R57A,R58,R59,R60,R63,R64,R65和R67代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R68是R69,R70,R71或R72;R69是苯基,其是未稠合的或與R69A稠合;R69A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R70是雜芳基,其是未稠合的或與R70A稠合;R70A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R71是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R71A稠合;R71A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R72是烷基、烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R73是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;和其中R69,R70和R71代表的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或E1和Y1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,B1和D1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和D1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和D1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和B1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;G1是H或C(O)OR;R是烷基;R1是R2,R3,R4或R5;R1A是環(huán)烷基,環(huán)烯基或環(huán)炔基;R2是苯基,其是未稠合的或與R2A稠合;R2A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R3是雜芳基,其是未稠合的或與R3A稠合;R3A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R4A稠合;R4A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R5是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;R6是C2-C5-螺烷基,其每個(gè)是未取代的或被OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2取代;R6A和R6B是獨(dú)立選擇的烷基,或者與它們所連接到的N一起,是R6C;R6C是氮丙啶-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其每個(gè)具有一個(gè)未被替代或被O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH替代的CH2部分;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基,其是未稠合的或與R8A稠合;R8A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R9是雜芳基,其是未稠合的或與R9A稠合;R9A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合;R10A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R11是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R12是R13,R14,R15或R16;R13是苯基,其是未稠合的或與R13A稠合;R13A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R14是雜芳基,其是未稠合的或與R14A稠合;R14A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R15是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其每個(gè)是未稠合的或與R15A稠合;R15A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R16是烷基,烯基或炔基;R17是R18,R19,R20或R21;R18是苯基,其是未稠合的或與R18A稠合;R18A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R19是雜芳基,其是未稠合的或與R19A稠合;R19A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R20是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R20A稠合;R20A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R21是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R22是R23,R24或R25;R23是苯基,其是未稠合的或與R23A稠合;R23A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R24是雜芳烴,其是未稠合的或與R24A稠合;R24A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R25是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R25A稠合;R25A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;Z1是R26或R27;Z2是R28,R29或R30;Z1A和Z2A兩者都不存在或合起來形成CH2,CH2CH2或Z12A;Z12A是C2-C6-亞烷基,其具有一或兩個(gè)被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分;L1是一個(gè)R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37;R26是亞苯基,其是未稠合的或與R26A稠合;R26A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R27是亞雜芳基,其是未稠合的或與R27A稠合;R27A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R28是亞苯基,其是未稠合的或與R28A稠合;R28A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R29是亞雜芳基,其是未稠合的或與R29A稠合;R29A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R30是亞環(huán)烷基,亞環(huán)烯基,雜亞環(huán)烷基或雜亞環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R30A稠合;R30A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R37是鍵或R37A;R37A是亞烷基,亞烯基或亞炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;R37B是烷基,烯基,炔基或R37C;R37C是苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;Z3是R38,R39或R40;R38是苯基,其是未稠合的或與R38A稠合;R38A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R39是雜芳基,其是未稠合的或與R39A稠合;R39A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R40A稠合;R40A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中R26和R27代表的部分被下列的取代基取代(即,如果Z1A和Z2A不存在)或進(jìn)一步取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(N)NHR41或C(N)N(R41)2;R41是雜芳基,其與R43A稠合;R43A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其是未稠合的;其中用E1和Y1一起,Y1和B1一起,A2和B1一起,A2和D1一起,R1A,R2,R2A,R3,R3A,R4,R4A,R6,R6C,R8,R8A,R9,R9A,R10,R10A,R13,R13A,R14,R14A,R15,R15A,R18,R18A,R19,R19A,R20,R20A,R23,R23A,R24,R24A,R25,R25A,R26,R26A,R27,R27A,R28,R28A,R29,R29A,R30,R30A,R37B,R38,R38A,R39,R39A,R40和R40A代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基,其是未稠合的或與R58A稠合;R58A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R59是雜芳基,其是未稠合的或與R59A稠合;R59A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R60是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R60A稠合;R60A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R61是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R62是R63,R64,R65或R66;R63是苯基,其是未稠合的或與R63A稠合;R63A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R64是雜芳基,其是未稠合的或與R64A稠合;R64A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R65是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R65A稠合;R65A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R66是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R67是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;其中R57A,R58,R59,R60,R63,R64,R65和R67代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R68是R69,R70,R71或R72;R69是苯基,其是未稠合的或與R69A稠合;R69A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R70是雜芳基,其是未稠合的或與R70A稠合;R70A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R71是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R71A稠合;R71A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R72是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R73是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;和其中R69,R70和R71代表的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及式(I)的化合物,其中A1是N或C(A2);A2是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;B1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;D1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;E1是H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;和Y1是H,CN,NO2,C(O)OH,F,Cl,Br,I,CF3,OCF3,CF2CF3,OCF2CF3,R17,OR17,C(O)R17,C(O)OR17,SR17,SO2R17,NH2,NHR17,N(R17)2,NHC(O)R17,C(O)NH2,C(O)NHR17,C(O)N(R17)2,NHS(O)R17或NHSO2R17;或E1和Y1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,B1和D1獨(dú)立地選自H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和D1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;或A2和D1,與它們所連接到的原子一起,是苯,萘,雜芳烴,環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;和B1,E1和Y1是獨(dú)立選擇的H,R1,OR1,SR1,S(O)R1,SO2R1,C(O)R1,C(O)OR1,OC(O)R1,NHR1,N(R1)2,C(O)NHR1,C(O)N(R1)2,NHC(O)R1,NR1C(O)R1,NHC(O)OR1,NR1C(O)OR1,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR1,NHC(O)N(R1)2,NR1C(O)NHR1,NR1C(O)N(R1)2,SO2NH2,SO2NHR1,SO2N(R1)2,NHSO2R1,NR1SO2R1,NHSO2NHR1,NHSO2N(R1)2,NR1SO2NHR1,NR1SO2N(R1)2,C(O)NHNOH,C(O)NHNOR1,C(O)NHSO2R1,C(NH)NH2,C(NH)NHR1,C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,NHSO2N(CH3)R1,N(CH3)SO2N(CH3)R1,F,Cl,Br,I,CN,NO2,N3,OH,C(O)H,CHNOH,CH(NOCH3),CF3,C(O)OH,C(O)NH2或C(O)OR1A;G1是H或C(O)OR;R是烷基;R1是R2,R3,R4或R5;R1A是環(huán)烷基,環(huán)烯基或環(huán)炔基;R2是苯基,其是未稠合的或與R2A稠合;R2A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R3是雜芳基,其是未稠合的或與R3A稠合;R3A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R4A稠合;R4A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R5是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R6,NC(R6A)(R6B),R7,OR7,SR7,S(O)R7,SO2R7,NHR7,N(R7)2,C(O)R7,C(O)NH2,C(O)NHR7,C(O)N(R7)2,NHC(O)R7,NR7C(O)R7,NHSO2R7,NHC(O)OR7,SO2NH2,SO2NHR7,SO2N(R7)2,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR7,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2,NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7,OH,(O),C(O)OH,N3,CN,NH2,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br或I;R6是C2-C5-螺烷基,其每個(gè)是未取代的或被OH,(O),N3,CN,CF3,CF2CF3,F,Cl,Br,I,NH2,NH(CH3)或N(CH3)2取代;R6A和R6B是獨(dú)立選擇的烷基,或者與它們所連接到的N一起,是R6C;R6C是氮丙啶-1-基,氮雜環(huán)丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,其每個(gè)具有一未被替代或被下列替代的CH2部分:O,C(O),CNOH,CNOCH3,S,S(O),SO2或NH;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基,其是未稠合的或與R8A稠合;R8A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R9是雜芳基,其是未稠合的或與R9A稠合;R9A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合;R10A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R11是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12,SR12,S(O)R12,SO2R12,C(O)R12,CO(O)R12,OC(O)R12,OC(O)OR12,NH2,NHR12,N(R12)2,NHC(O)R12,NR12C(O)R12,NHS(O)2R12,NR12S(O)2R12,NHC(O)OR12,NR12C(O)OR12,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR12,NHC(O)N(R12)2,NR12C(O)NHR12,NR12C(O)N(R12)2,C(O)NH2,C(O)NHR12,C(O)N(R12)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR12,C(O)NHSO2R12,C(O)NR12SO2R12,SO2NH2,SO2NHR12,SO2N(R12)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR12,C(N)N(R12)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R12是R13,R14,R15或R16;R13是苯基,其是未稠合的或與R13A稠合;R13A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R14是雜芳基,其是未稠合的或與R14A稠合;R14A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R15是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴,其每個(gè)是未稠合的或與R15A稠合;R15A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R16是烷基,烯基或炔基;R17是R18,R19,R20或R21;R18是苯基,其是未稠合的或與R18A稠合;R18A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R19是雜芳基,其是未稠合的或與R19A稠合;R19A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R20是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R20A稠合;R20A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R21是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,OR22,SR22,S(O)R22,SO2R22,C(O)R22,CO(O)R22,OC(O)R22,OC(O)OR22,NH2,NHR22,N(R22)2,NHC(O)R22,NR22C(O)R22,NHS(O)2R22,NR22S(O)2R22,NHC(O)OR22,NR22C(O)OR22,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR22,NHC(O)N(R22)2,NR22C(O)NHR22,NR22C(O)N(R22)2,C(O)NH2,C(O)NHR22,C(O)N(R22)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR22,C(O)NHSO2R22,C(O)NR22SO2R22,SO2NH2,SO2NHR22,SO2N(R22)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR22,C(N)N(R22)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R22是R23,R24或R25;R23是苯基,其是未稠合的或與R23A稠合;R23A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R24是雜芳烴,其是未稠合的或與R24A稠合;R24A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R25是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R25A稠合;R25A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;Z1是R26或R27;Z2是R28,R29或R30;Z1A和Z2A兩者都不存在或合起來形成CH2,CH2CH2或Z12A;Z12A是C2-C6-亞烷基,其具有一或兩個(gè)被NH,N(CH3),S,S(O)或SO2替代的CH2部分:;L1是R37,OR37,SR37,S(O)R37,SO2R37,C(O)R37,CO(O)R37,OC(O)R37,OC(O)OR37,NHR37,C(O)NH,C(O)NR37,C(O)NHOR37,C(O)NHSO2R37,SO2NH,SO2NHR37,C(N)NH,C(N)NHR37;R26是亞苯基,其是未稠合的或與R26A稠合;R26A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R27是亞雜芳基,其是未稠合的或與R27A稠合;R27A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R28是亞苯基,其是未稠合的或與R28A稠合;R28A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R29是亞雜芳基,其是未稠合的或與R29A稠合;R29A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R30是亞環(huán)烷基,亞環(huán)烯基,雜亞環(huán)烷基或雜亞環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R30A稠合;R30A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R37是鍵或R37A;R37A是亞烷基,亞烯基或亞炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R37B,OR37B,SR37B,S(O)R37B,SO2R37B,C(O)R37B,CO(O)R37B,OC(O)R37B,OC(O)OR37B,NH2,NHR37B,N(R37B)2,NHC(O)R37B,NR37BC(O)R37B,NHS(O)2R37B,NR37BS(O)2R37B,NHC(O)OR37B,NR37BC(O)OR37B,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR37B,NHC(O)N(R37B)2,NR37BC(O)NHR37B,NR37BC(O)N(R37B)2,C(O)NH2,C(O)NHR37B,C(O)N(R37B)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR37B,C(O)NHSO2R37B,C(O)NR37BSO2R37B,SO2NH2,SO2NHR37B,SO2N(R37B)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR37B,C(N)N(R37B)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br和I;R37B是烷基,烯基,炔基或R37C;R37C是苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;Z3是R38,R39或R40;R38是苯基,其是未稠合的或與R38A稠合;R38A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R39是雜芳基,其是未稠合的或與R39A稠合;R39A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R40A稠合;R40A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中R26和R27代表的部分被下列的取代基取代(即,如果Z1A和Z2A不存在)或進(jìn)一步取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41,OR41,SR41,S(O)R41,SO2R41,C(O)R41,CO(O)R41,OC(O)R41,OC(O)OR41,NHR41,N(R41)2,NHC(O)R41,NR41C(O)R41,NHS(O)2R41,NR41S(O)2R41,NHC(O)OR41,NR41C(O)OR41,NHC(O)NHR41,NHC(O)N(R41)2,NR41C(O)NHR41,NR41C(O)N(R41)2,C(O)NHR41,C(O)N(R41)2,C(O)NHOR41,C(O)NHSO2R41,C(O)NR41SO2R41,SO2NHR41,SO2N(R41)2,C(N)NHR41或C(N)N(R41)2;R41是雜芳基,其與R43A稠合;R43A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其與苯,雜芳烴或R43B稠合;R43B是環(huán)烷烴,環(huán)烯烴,雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;其中用E1和Y1一起,Y1和B1一起,A2和B1一起,A2和D1一起,R1A,R2,R2A,R3,R3A,R4,R4A,R6,R6C,R8,R8A,R9,R9A,R10,R10A,R13,R13A,R14,R14A,R15,R15A,R18,R18A,R19,R19A,R20,R20A,R23,R23A,R24,R24A,R25,R25A,R26,R26A,R27,R27A,R28,R28A,R29,R29A,R30,R30A,R37B,R38,R38A,R39,R39A,R40和R40A代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SR57,S(O)R57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,OC(O)R57,OC(O)OR57,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NR57C(O)R57,NHS(O)2R57,NR57S(O)2R57,NHC(O)OR57,NR57C(O)OR57,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR57,NHC(O)N(R57)2,NR57C(O)NHR57,NR57C(O)N(R57)2,C(O)NH2,C(O)NHR57,C(O)N(R57)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR57,C(O)NHSO2R57,C(O)NR57SO2R57,SO2NH2,SO2NHR57,SO2N(R57)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR57,C(N)N(R57)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基,其是未稠合的或與R58A稠合;R58A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R59是雜芳基,其是未稠合的或與R59A稠合;R59A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R60是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其是未稠合的或與R60A稠合;R60A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R61是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,SR62,S(O)R62,SO2R62,C(O)R62,CO(O)R62,OC(O)R62,OC(O)OR62,NH2,NHR62,N(R62)2,NHC(O)R62,NR62C(O)R62,NHS(O)2R62,NR62S(O)2R62,NHC(O)OR62,NR62C(O)OR62,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR62,NHC(O)N(R62)2,NR62C(O)NHR62,NR62C(O)N(R62)2,C(O)NH2,C(O)NHR62,C(O)N(R62)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR62,C(O)NHSO2R62,C(O)NR62SO2R62,SO2NH2,SO2NHR62,SO2N(R62)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR62,C(N)N(R62)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R62是R63,R64,R65或R66;R63是苯基,其是未稠合的或與R63A稠合;R63A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R64是雜芳基,其是未稠合的或與R64A稠合;R64A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R65是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R65A稠合;R65A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R66是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R67,OR67,SR67,S(O)R67,SO2R67,C(O)R67,CO(O)R67,OC(O)R67,OC(O)OR67,NH2,NHR67,N(R67)2,NHC(O)R67,NR67C(O)R67,NHS(O)2R67,NR67S(O)2R67,NHC(O)OR67,NR67C(O)OR67,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR67,NHC(O)N(R67)2,NR67C(O)NHR67,NR67C(O)N(R67)2,C(O)NH2,C(O)NHR67,C(O)N(R67)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR67,C(O)NHSO2R67,C(O)NR67SO2R67,SO2NH2,SO2NHR67,SO2N(R67)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR67,C(N)N(R67)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R67是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;其中用R57A,R58,R59,R60,R63,R64,R65和R67代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,OR68,SR68,S(O)R68,SO2R68,C(O)R68,CO(O)R68,OC(O)R68,OC(O)OR68,NH2,NHR68,N(R68)2,NHC(O)R68,NR68C(O)R68,NHS(O)2R68,NR68S(O)2R68,NHC(O)OR68,NR68C(O)OR68,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR68,NHC(O)N(R68)2,NR68C(O)NHR68,NR68C(O)N(R68)2,C(O)NH2,C(O)NHR68,C(O)N(R68)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR68,C(O)NHSO2R68,C(O)NR68SO2R68,SO2NH2,SO2NHR68,SO2N(R68)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR68,C(N)N(R68)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R68是R69,R70,R71或R72;R69是苯基,其是未稠合的或與R69A稠合;R69A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R70是雜芳基,其是未稠合的或與R70A稠合;R70A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R71是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,其每個(gè)是未稠合的或與R71A稠合;R71A是苯、雜芳烴、環(huán)烷烴、環(huán)烯烴、雜環(huán)烷烴或雜環(huán)烯烴;R72是烷基,烯基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R73,OR73,SR73,S(O)R73,SO2R73,C(O)R73,CO(O)R73,OC(O)R73,OC(O)OR73,NH2,NHR73,N(R73)2,NHC(O)R73,NR73C(O)R73,NHS(O)2R73,NR73S(O)2R73,NHC(O)OR73,NR73C(O)OR73,NHC(O)NH2,NHC(O)NHR73,NHC(O)N(R73)2,NR73C(O)NHR73,NR73C(O)N(R73)2,C(O)NH2,C(O)NHR73,C(O)N(R73)2,C(O)NHOH,C(O)NHOR73,C(O)NHSO2R73,C(O)NR73SO2R73,SO2NH2,SO2NHR73,SO2N(R73)2,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,C(N)NHR73,C(N)N(R73)2,CNOH,CNOCH3,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I;R73是烷基,烯基,炔基,苯基,雜芳基,環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基;和其中用R69,R70和R71代表的部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:NH2,C(O)NH2,C(O)NHOH,SO2NH2,CF3,CF2CF3,C(O)H,C(O)OH,C(N)NH2,OH,(O),CN,N3,NO2,CF3,CF2CF3,OCF3,OCF2CF3,F,Cl,Br或I。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H,F,Cl,Br或I;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和G1是H。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和G1是H。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是Cl;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是Cl;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;和G1是H。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;D1是Cl;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;D1是Cl和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;E1是H;和G1是H。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文中所定義。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是NO2。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;G1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);和A2是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代;R57是R61;和R61是是未取代的或被R62取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60或R61。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或被取代的烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或被R7,OR7,OH,CN或F取代的烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代的烷基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是未取代的呋喃基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是與R10A稠合的雜環(huán)烷基;和R10A是雜芳烴。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12,OR12或CF3取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被OR12取代,R12是R16;和R16是烷基。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被CF3取代。在式(I)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12取代;R12是R14;和R14是雜芳基。在式(I)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H;G1是H或C(O)OR;R是烷基;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;Z1是R26;Z2是R30;Z1A和Z2A兩者都不存在;L1是一個(gè)R37;R26是亞苯基;R30是雜亞環(huán)烷基;R37是R37A;R37A是亞烷基;Z3是R38或R40;R38是苯基;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烯基;其中用R26代表的部分被OR41取代;R41是雜芳基,其與R43A稠合;R43A是雜芳烴,其是未稠合的或與苯稠合;其中用Y1和B1一起,R4,R8,R10,R25,R30,R38和R40代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R59,R60或R61;R58是苯基;R59是雜芳基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是烷基,其是未取代的或被OR67取代;R67是烷基;其中用R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)F取代。另一個(gè)實(shí)施方案還涉及具有式(I)的化合物,其是4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺;2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺;N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-溴-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-乙?;哙?4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹啉唑-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物。4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-乙?;鶈徇?2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙?;量┩?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(3R)-1-乙?;量┩?3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丁基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-[(4-{[4-(乙?;被?環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺?;?氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ6-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙?;?哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?氨基}甲基三甲基乙酸酯;{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?氨基}甲基丁酸酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺酰基}苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽和其代謝物。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺,或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(I)或式(II)的化合物,其是N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物:4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面,本發(fā)明提供式(II)的化合物(II)和其治療可接受的鹽、代謝物,其中A1,B1,D1,E1,Y1,Z2,L1和Z3如本文中式(II)所述;n是0,1,2或3;其描述在Z1上的取代基的數(shù)目;R100如對R26上的取代基所描述。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,n是0或1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,n是0。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);且A2是H,F,Cl,Br或I。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);且A2是H。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是OR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是R1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是NHR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是OR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;且B1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是R1。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和D1是H。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;且E1是H。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文中那樣定義。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);且A2是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;且B1是NHR1。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;且D1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;且E1是H。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,G1是H;A1是N或C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;且Y1是NO2。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1獨(dú)立地選自H;且Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1獨(dú)立地選自H;且Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;且R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;且R4是環(huán)烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;且R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中該環(huán)烷基環(huán)如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)己基環(huán)用R57取代;和R57是R60。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)用R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)用R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中該環(huán)烷基環(huán)是用N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)用N(R57)2取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)用N(R57)2取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是用R57取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)用R57取代;和R57是R60或R61。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)用R57取代;R57是R61;R61是烷基;和該烷基是甲基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是烷基,其是未取代的或被取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是烷基,其是未取代的或被R7,OR7,OH,CN或F取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是烷基,其被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基,其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是與R10A稠合的雜環(huán)烷基;和R10A是雜芳烴。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中所定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其用R12,OR12或CF3取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其用OR12取代;R12是R16;和R16是烷基。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其用CF3取代。在式(II)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是被R12取代的烷基;R12是R14,和R14是雜芳基。在式(II)的一個(gè)實(shí)施方案中,n是0;A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1獨(dú)立地選自H;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;Z2是R30;Z1A和Z2A兩者都不存在;L1是R37;R30是雜亞環(huán)烷基;R37是R37A;R37A是亞烷基;Z3是R38或R40;R38是苯基;R40是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烯基;其中,用Y1和B1一起,R4,R8,R10,R25,R30,R38和R40表示的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R60或R61;R58是苯基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是烷基,其是未取代的或被OR67取代;R67是烷基;其中R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)F取代。另一實(shí)施方案涉及具有式(II)的化合物,其是4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺酰基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺;N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-溴-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹啉唑-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物。4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-乙?;鶈徇?2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙酰基哌啶-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(3R)-1-乙?;量┩?3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丁基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-[(4-{[4-(乙?;被?環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺?;?氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ6-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽、和代謝物。另一方面,本發(fā)明提供式(III)的化合物,(III);和其治療上可接受的鹽、和代謝物,其中A1,B1,D1,E1和Y1如本文中式(I)所述;R100如對R26上的取代基所描述;n是0,1,2或3;R101如對R30上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R102如對R40上的取代基所描述;q是0,1,2,3,4,5或6;R103如對R58上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和q都為0。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H,F,Cl,Br或I。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是OR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是R1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是NHR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是OR1。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是R1。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和D1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和D1是H。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文中所定義。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)用R57取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)用R57取代;和R57是R60或R61。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)用R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)用R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代或取代的烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或被R7,OR7,OH,CN或F取代的烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代的烷基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其與R10A稠合;和R10A是雜芳烴。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12,OR12或CF3取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被OR12取代;R12是R16;和R16是烷基。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被CF3取代。在式(III)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12取代;R12是R14;和R14是雜芳基。在式(III)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和q都為0;A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;其中用Y1和B1一起,R4,R8,R10和R25代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R60或R61;R58是苯基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是未取代的或被OR67取代的烷基;R67是烷基;其中R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)氟取代的烷基。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(III)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺;N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-溴-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-乙?;哙?4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹啉唑-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧化硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺;順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(4-乙?;鶈徇?2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙?;哙?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(1-乙?;量┩?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丁基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-[(4-{[4-(乙酰基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺?;?氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(氰甲基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ6-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(氰甲基)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(氰甲基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(氰甲基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙?;?哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯;2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽、和代謝物。另一方面,本發(fā)明提供式(IV)的化合物,(IV);和其治療上可接受的鹽、和代謝物,其中A1,B1,D1,E1和Y1如本文中式(I)所述;R100如對R26上的取代基所描述;n是0,1,2或3;R101如對R30上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R104如對R38上的取代基所描述;s是0,1,2,3,4,5或6;R103如對R58上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和s每個(gè)都為0。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H,F,Cl,Br或I。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是OR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是R1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是NHR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是OR1。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是R1。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和D1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和D1是H。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文所定義。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基,R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60或R61。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或取代的烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或被R7,OR7,OH,CN或F取代的烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代的烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是與R10A稠合的雜環(huán)烷基;和R10A是雜芳烴。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12,OR12或CF3取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被OR12取代;R12是R16;和R16是烷基。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被CF3取代。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12取代,R12是R14,和R14是雜芳基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和s各自為0;A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;其中用Y1和B1一起,R4,R8,R10和R25代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R60或R61;R58是苯基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是烷基,其是未取代的或被OR67取代;R67是烷基;其中用R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)氟取代的烷基。另一個(gè)實(shí)施方案涉及具有式(IV)的化合物,其是4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物。另一方面,本發(fā)明提供式(V)的化合物(V);和其治療上可接受的鹽、和代謝物,其中A1,B1,D1,E1和Y1如本文中式(I)所述;R100如對R26上的取代基所描述;n是0,1,2或3;R101如對R30上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R105如對R40上的取代基所描述;t是0,1,2,3或4;R103如對R58上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和t各自為0。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H,F,Cl,Br或I。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是OR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是R1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是NHR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是OR1。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是R1。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和D1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和D1是H。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文中定義。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代;R57是R61;和R61是未取代或被R62取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代或被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60或R61。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代或取代的烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代或被R7,OR7,OH,CN或F取代的烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代的烷基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是與R10A稠合的雜環(huán)烷基;和R10A是雜芳烴。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12,OR12或CF3取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被OR12取代;R12是R16;和R16是烷基。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被CF3取代。在式(V)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12取代;R12是R14;和R14是雜芳基。在式(V)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和t每個(gè)都為0;A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;其中用Y1和B1一起,R4,R8,R10和R25代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R60或R61;R58是苯基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是未取代的或被OR67取代的烷基;R67是烷基;其中R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)氟取代。另一實(shí)施方案涉及具有式(V)的化合物,其是4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物。另一方面,本發(fā)明提供式(VI)的化合物,(VI);和其治療上可接受的鹽、和代謝物,其中A1,B1,D1,E1和Y1如本文中式(I)所述;R100如對R26上的取代基所描述;n是0,1,2或3;R101如對R30上的取代基所描述;p是0,1,2,3,4,5或6;R102如對R40上的取代基所描述;q是0,1,2,3,4,5或6;R103如對R58上的取代基所描述;和r是0,1,2,3或4。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和q各自為0。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2)。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H,F,Cl,Br或I。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);和A2是H。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Cl,Br或I。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是NHR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是OR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;和B1是R1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是NHR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是OR1。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;和B1是R1。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,D1是H或Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;和D1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;和D1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;和D1是H。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;E1是H;和D1是Cl。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是OR1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是Cl;D1是H;和E1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是R1;D1是H;和E1是H。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是H。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CN。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是F,Cl,Br或I。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是CF3。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SR17。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是OR17。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17如本文中所描述。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是SO2R17;其中R17是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1是R17;其中R17是炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2是H;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2或SO2R17;其中R17是烷基或炔基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是NO2。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是N;B1是NHR1;D1是H;E1是H;和Y1是SO2R17;其中R17是用三個(gè)F取代的烷基。在式(IV)的一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯。在式(IV)的另一個(gè)實(shí)施方案中,A1是C(A2);A2,G1,E1和D1是獨(dú)立選擇的H;和Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是雜芳烴。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4或R5。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被R57或N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;和R60是雜環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是嗎啉基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被N(R57)2取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是未取代的或被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是環(huán)烷基;其中環(huán)烷基環(huán)是環(huán)己基;其中該環(huán)烷基環(huán)被R57取代;R57是R61;和R61是被R62取代的烷基;R62是R65;和R65是環(huán)丙基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中R4是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;和R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;和其中該雜環(huán)烷基環(huán)被R57取代;和R57是R60或R61。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60或R61;R60是雜環(huán)烷基;和R61是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R60;R60是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基是四氫吡喃基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被R57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R4;R4是雜環(huán)烷基;其中該雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基或哌嗪基;其中該哌啶基或哌嗪基環(huán)被C(O)OR57取代;R57是R61;R61是烷基;該烷基是甲基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代或取代的烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是未取代的或被R7,OR7,OH,CN或F取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是R5;和R5是被R7,OR7,NHR7或N(R7)2取代的烷基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,R9,R10或R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R8,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R9,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R10,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R7是R11,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R8是苯基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R9是雜芳基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R9是呋喃基;其是未取代的。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基,雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基,雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是雜環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫呋喃基,四氫吡喃基,嗎啉基,二烷基,氧雜環(huán)丁烷基,哌啶基或吡咯烷基;,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是四氫吡喃基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是嗎啉基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)烷基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是環(huán)己基,環(huán)丙基,環(huán)丁基或雙環(huán)[2.2.1]庚基,,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是與R10A稠合的雜環(huán)烷基;和R10A是雜芳烴。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R10是5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基,烯基或炔基,其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是甲基;其是未取代的或如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其如本文中定義的那樣取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是烷基;其被R12,OR12或CF3取代。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是被OR12取代的烷基;R12是R16;和R16是烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是被CF3取代的烷基。在式(VI)的另一個(gè)實(shí)施方案中,R11是被R12取代的烷基;R12是R14;和R14是雜芳基。在式(VI)的一個(gè)實(shí)施方案中,n,p,r和q都為0;A1是N或C(A2);A2是H,F,Br,I或Cl;B1是R1,OR1,NHR1,NHC(O)R1,F,Br,I或Cl;D1是H,F,Br,I或Cl;E1是H;和Y1是H,CN,NO2,F,Cl,Br,I,CF3,R17,OR17,SR17,SO2R17或C(O)NH2;或Y1和B1,與它們所連接到的原子一起,是苯,雜芳烴或雜環(huán)烯烴;和A2,D1和E1是獨(dú)立選擇的H;R1是R4或R5;R4是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R5是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R7,OR7,NHR7,N(R7)2,CN,OH,F,Cl,Br或I;R7是R8,R9,R10或R11;R8是苯基;R9是雜芳基;R10是環(huán)烷基,環(huán)烯基或雜環(huán)烷基;其每個(gè)是未稠合的或與R10A稠合,R10A是雜芳烴;R11是烷基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R12,OR12或CF3;R12是R14或R16;R14是雜芳基;R16是烷基;R17是R21;R21是烷基或炔基,其每個(gè)是未取代的或被一或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基所取代:R22,F,Cl,Br或I;R22是R25;R25是雜環(huán)烷基;其中用Y1和B1一起,R4,R8,R10和R25代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的、進(jìn)一步未取代的、或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)或五個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代或進(jìn)一步取代:R57A,R57,OR57,SO2R57,C(O)R57,CO(O)R57,C(O)N(R57)2,NH2,NHR57,N(R57)2,NHC(O)R57,NHS(O)2R57,OH,CN,(O),F,Cl,Br或I;R57A是螺烷基或螺雜烷基;R57是R58,R60或R61;R58是苯基;R60是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R61是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R62,OR62,N(R62)2,C(O)OH,CN,F,Cl,Br或I;R62是R65或R66;R65是環(huán)烷基或雜環(huán)烷基;R66是未取代的或被OR67取代的烷基;R67是烷基;其中R57A,R58和R60代表的環(huán)狀部分獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代:R68,F,Cl,Br或I;R68是R71或R72;R71是雜環(huán)烷基;和R72是烷基,其是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)氟取代。另一實(shí)施方案涉及具有式(VI)的化合物,其是4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;和其治療上可接受的鹽,和代謝物。藥物組合物、組合療法、治療方法和給藥另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物,其包含具有式(I)的化合物和賦形劑。還另一個(gè)實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法,該方法包括:給予其治療可接受數(shù)量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案包括治療哺乳動(dòng)物的自身免疫性疾病的方法,該方法包括:給予其治療可接受數(shù)量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疾病的組合物,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá),所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者的疾病的方法,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá),所述方法包括:給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列的組合物:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及在患者中治療下列的方法:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述方法包括給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療疾病的組合物,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá),所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種額外治療劑或多于一種的額外治療劑。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療患者疾病的方法,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá),所述方法包括:給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種額外治療劑或多于一種的額外治療劑。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療下列的組合物:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述組合物包含賦形劑和治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種額外治療劑或多于一種的額外治療劑。還另一個(gè)實(shí)施方案涉及在患者中治療下列的方法:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌或脾癌,所述方法包括給予患者治療有效量的具有式(I)的化合物和治療有效量的一種額外治療劑或多于一種的額外治療劑。通過體外或體內(nèi)代謝過程產(chǎn)生的、具有式(I)的化合物的代謝物也可以具有治療與抗凋亡Bcl-2蛋白有關(guān)的疾病的實(shí)用性。可以體外或體內(nèi)代謝形成具有式(I)的化合物的某些前體化合物也可以具有治療與抗凋亡Bcl-2蛋白的表達(dá)有關(guān)的疾病的實(shí)用性。具有式(I)的化合物可以以酸加成鹽、堿加成鹽或兩性離子形態(tài)存在?;衔锏柠}是在化合物的分離期間或純化之后制備的。化合物的酸加成鹽是衍生自化合物與酸反應(yīng)的那些鹽。例如,本發(fā)明包括化合物和其前體藥物的乙酸鹽,已二酸鹽,藻酸鹽,碳酸氫鹽,檸檬酸鹽,天冬氨酸鹽,苯甲酸鹽,苯磺酸鹽,硫酸氫鹽,丁酸鹽,樟腦酸鹽,樟腦磺酸鹽,二葡糖酸鹽,甲酸鹽,富馬酸鹽,甘油磷酸鹽,谷氨酸鹽,半硫酸鹽,庚酸鹽,己酸鹽,鹽酸鹽,氫溴酸鹽,氫碘酸鹽,乳糖酸鹽,乳酸鹽,馬來酸鹽,均三甲苯磺酸鹽,甲磺酸鹽,萘磺酸鹽,煙酸鹽,草酸鹽,雙羥萘酸鹽,果膠酯酸鹽,過硫酸鹽,磷酸鹽,苦味酸鹽,丙酸鹽,琥珀酸鹽,酒石酸鹽,硫氰酸鹽,三氯乙酸鹽,三氟乙酸鹽,對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。化合物的堿加成鹽是衍生自化合物與鋰,鈉,鉀,鈣和鎂等的陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應(yīng)的那些鹽??梢越o予具有式(I)的化合物,例如,經(jīng)頰、眼部、口服、滲透、胃腸外(肌肉內(nèi),腹膜內(nèi),胸骨內(nèi),靜脈內(nèi),皮下)、直腸、局部、透皮或陰道給予。具有式(I)的化合物的治療有效量取決于所治療的接受者、所治療的病癥和其嚴(yán)重程度、含有化合物的組合物、給藥時(shí)間、給藥途徑、治療持續(xù)期間、化合物效能、其廓清率和是否共同給予另一種藥物。用于制備以單劑量或分開劑量形式每日給予患者的組合物的具有式(I)的本發(fā)明化合物的量是大約0.03至大約200mg/kg體重。單劑量組合物含有這些數(shù)量或其次多劑量的組合。具有式(I)的化合物可以在有或者沒有賦形劑的條件下給予。賦形劑包括,例如,封入膠囊的物質(zhì)或添加劑,例如吸收促進(jìn)劑,抗氧化劑,粘合劑,緩沖劑,包覆劑,著色劑,稀釋劑,崩解劑,乳化劑,膨脹劑,填料,調(diào)味劑,保濕劑,潤滑劑,香料,防腐劑,推進(jìn)劑,防粘劑,殺菌劑,甜味劑,增溶劑,濕潤劑和其混合物。制備包含具有式(I)化合物的、以固體劑型口服給予的組合物的賦形劑包括,例如,瓊脂,海藻酸,氫氧化鋁,苯甲醇,苯甲酸芐酯,1,3-丁二醇,卡波姆,蓖麻油,纖維素,醋酸纖維素,可可脂,玉米淀粉,玉米油,棉籽油,交聯(lián)聚維酮,甘油二酯,乙醇,乙基纖維素,月桂酸乙酯,油酸乙酯,脂肪酸酯,明膠,胚芽油,葡萄糖,甘油,花生油,羥基丙基甲基纖維素,異丙醇,等滲鹽水,乳糖,氫氧化鎂,硬脂酸鎂,麥芽,甘露糖醇,甘油一酯,橄欖油,花生油,磷酸鉀鹽,馬鈴薯淀粉,聚維酮,丙二醇,林格溶液,紅花油,芝麻油,羧甲基纖維素鈉,磷酸鈉鹽,月桂基磺酸鈉,山梨糖醇鈉,大豆油,硬脂酸,十八烷基富馬酸鹽,蔗糖,表面活性劑,滑石粉,黃芪膠,四氫糠醇,甘油三酯,水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以液體劑型通過眼部或口服給予的組合物的賦形劑包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉籽油,乙醇,脫水山梨糖醇的脂肪酸酯,胚芽油,花生油,甘油,異丙醇,橄欖油,聚乙二醇類,丙二醇,芝麻油,水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以滲透形式給藥的組合物的賦形劑包括,例如,氯氟代烴,乙醇,水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、胃腸外給藥的組合物的賦形劑包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉籽油,右旋糖,胚芽油,花生油,脂質(zhì)體,油酸,橄欖油,花生油,林格溶液,紅花油,芝麻油,大豆油,U.S.P.或等滲氯化鈉溶液,水和其混合物。制備包含具有式(I)的本發(fā)明化合物的、以直腸或陰道形式給藥的組合物的賦形劑包括,例如,可可脂,聚乙二醇,蠟和其混合物。當(dāng)與下列一起使用時(shí),認(rèn)為具有式(I)的化合物是有效的:烷基化劑,血管生成抑制劑,抗體,代謝拮抗劑,抗有絲分裂劑,抗增殖劑,抗病毒劑,極光激酶抑制劑,其它細(xì)胞程序死亡促進(jìn)劑(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1)抑制劑,死亡受體途徑的活化劑,Bcr-Abl激酶抑制劑,BiTE(Bi特異性T細(xì)胞接合器(Engager))抗體,抗體藥物共軛物,生物反應(yīng)改性劑,依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶抑制劑,細(xì)胞周期抑制劑,環(huán)加氧酶-2抑制劑,DVDs,白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑,生長因子抑制劑,熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑,組蛋白脫乙?;?HDAC)抑制劑,激素療法,免疫,細(xì)胞程序死亡蛋白的抑制劑(IAPs),插入抗生素,激酶抑制劑,驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑,Jak2抑制劑,雷帕霉素抑制劑的溫血?jiǎng)游锇邢?,微小RNA,分裂素-活化的胞外信號調(diào)節(jié)激酶抑制劑,多價(jià)結(jié)合蛋白,非甾體抗炎癥的藥物(NSAIDs),聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑,鉑化學(xué)治療,polo樣激酶(Plk)抑制劑,磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑,蛋白體抑制劑,嘌呤類似物,嘧啶類似物,受體酪氨酸激酶抑制劑,酒石酸麥角胺生物堿(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物堿,小的抑制性核醣核酸(siRNAs),局部異構(gòu)酶抑制劑,泛素連接酶抑制劑,等,和一或多種這些藥劑的組合。BiTE抗體是雙特異性抗體,其通過同時(shí)結(jié)合兩個(gè)細(xì)胞,引導(dǎo)T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞。然后T細(xì)胞攻擊靶向癌細(xì)胞。BiTE抗體的例子包括adecatumumab(MicrometMT201),blinatumomab(MicrometMT103)等。沒有理論限制,T細(xì)胞引起靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡的機(jī)理之一是溶細(xì)胞顆粒組分的胞吐作用,該組分包括穿孔素和粒酶B。在這方面,已經(jīng)證明,通過穿孔素和粒酶B這兩者,Bcl-2可以減弱細(xì)胞程序死亡的誘導(dǎo)。這些數(shù)據(jù)說明,當(dāng)靶向癌細(xì)胞時(shí),抑制Bcl-2可以提高T細(xì)胞引起的細(xì)胞毒素效果(V.R.Sutton,D.L.Vaux和J.A.Trapani,J.ofImmunology1997,158(12),5783)。SiRNAs是具有內(nèi)源RNA堿基或化學(xué)修飾的核苷酸的分子。變體不會消除細(xì)胞活性,而是賦予增加的穩(wěn)定性和/或增加的細(xì)胞效能。化學(xué)修飾的例子包括硫代磷酸酯基團(tuán),2'-脫氧核苷酸,含有2'-OCH3-的核糖核苷酸,2'-F-核糖核苷酸,2'-甲氧基乙基核糖核苷酸,其組合等。siRNA可以具有改變的長度(例如,10-200bps)和結(jié)構(gòu)(例如,發(fā)夾結(jié)構(gòu),單/雙鏈,突起,缺口/空位,錯(cuò)配),并且在細(xì)胞中加工,以便提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可以在每個(gè)鏈(鈍端)上或不對稱端(突出)具有相同數(shù)目的核苷酸。1-2個(gè)核苷酸的突出可以存在于有義和/或反義鏈上,以及存在于所給定鏈的5'-和/或3'-端。例如,已經(jīng)證明,靶向Mcl-1的siRNAs可以在許多腫瘤細(xì)胞系中提高ABT-263(即,N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即,N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯(lián)苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等CancerResearch2008,68(9),3421和其中的參考文獻(xiàn))。多價(jià)結(jié)合蛋白是含兩個(gè)或更多個(gè)抗原結(jié)合部位的結(jié)合蛋白。多價(jià)結(jié)合蛋白被設(shè)計(jì)而具有三個(gè)或更多個(gè)抗原結(jié)合部位并且一般地不是天然存在的抗體。術(shù)語"多特異性結(jié)合蛋白"是指能結(jié)合兩個(gè)或更多個(gè)相關(guān)或不相關(guān)靶體的結(jié)合蛋白。雙可變域(DVD/Dualvariabledomain)結(jié)合蛋白是四價(jià)或多價(jià)結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白,其含兩個(gè)或更多個(gè)抗原結(jié)合部位。這樣的DVDs可以是單特異性的(即,能結(jié)合一個(gè)抗原)或多特異性的(即,能結(jié)合兩個(gè)或更多個(gè)抗原)。含兩個(gè)重鏈DVD多肽和兩個(gè)輕鏈DVD多肽的DVD結(jié)合蛋白被稱為DVDIg's。DVDIg的每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽和兩個(gè)抗原結(jié)合部位。每個(gè)結(jié)合部位包含重鏈可變域和輕鏈可變域,具有總共6個(gè)抗原結(jié)合中涉及的CDRs/每抗原結(jié)合部位。烷基化劑包括:六甲蜜胺,AMD-473,AP-5280,apaziquone,苯達(dá)莫司汀,brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥,CLORETAZINE?(拉莫司汀(laromustine),VNP40101M),環(huán)磷酰胺,去氯羥嗪,雌莫司汀,福莫司汀,葡膦酰胺,異環(huán)磷酰胺,KW-2170,環(huán)己亞硝脲(CCNU),馬磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥,二溴甘露醇,二溴衛(wèi)矛醇,嘧啶亞硝脲,氮芥N-氧化物,雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派,TREANDA?(苯達(dá)莫司汀),曲奧舒凡(treosulfan),rofosfamide等。血管生成抑制劑包括:內(nèi)皮-特異性受體酪氨酸激酶(Tie-2)抑制劑,表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑,胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑,基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑,基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑,血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑,凝血栓蛋白類似物,血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶(VEGFR)抑制劑等??勾x劑包括ALIMTA?(培美曲塞二鈉,LY231514,MTA),5-阿扎胞苷,XELODA?(卡培他濱),卡莫氟,LEUSTAT?(克拉屈濱),clofarabine,阿糖胞苷,阿糖胞苷ocfosfate,阿糖胞苷,地西他濱,去鐵胺,去氧氟尿苷,依氟鳥氨酸,EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺),依諾他濱,ethnylcytidine,氟達(dá)拉濱,單獨(dú)或與亞葉酸結(jié)合的5-氟尿嘧啶,GEMZAR?(吉西他濱),羥基脲,ALKERAN?(美法侖),巰嘌呤,6-巰基嘌呤核糖核苷,甲氨蝶呤,麥考酚酸,奈拉濱,諾拉曲塞,ocfosfate,pelitrexol,噴司他丁,雷替曲塞,利巴韋林,triapine,三甲曲沙,S-1,噻唑呋林,替加氟,TS-1,阿糖腺苷,UFT等。抗病毒劑包括利托那韋,羥氯喹等。極光激酶抑制劑包括ABT-348,AZD-1152,MLN-8054,VX-680,極光A-特異性激酶抑制劑,極光B-特異性激酶抑制劑和泛極光激酶抑制劑等。Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉酚),GENASENSE?(G3139或oblimersen(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸)),IPI-194,IPI-565,N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯(lián)苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737),N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環(huán)己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺?;?苯磺酰胺(ABT-263),GX-070(obatoclax)等。Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB?(BMS-354825),GLEEVEC?(伊馬替尼(imatinib))等。CDK抑制劑包括AZD-5438,BMI-1040,BMS-032,BMS-387,CVT-2584,flavopyridol,GPC-286199,MCS-5A,PD0332991,PHA-690509,seliciclib(CYC-202,R-roscovitine),ZK-304709等。COX-2抑制劑包括ABT-963,ARCOXIA?(艾托考昔),BEXTRA?(伐地考昔(valdecoxib)),BMS347070,CELEBREX?(塞來考昔),COX-189(lumiracoxib),CT-3,DERAMAXX?(地拉考昔),JTE-522,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰苯基-1H-吡咯),MK-663(艾托考昔),NS-398,帕瑞考昔,RS-57067,SC-58125,SD-8381,SVT-2016,S-2474,T-614,VIOXX?(羅非昔布(rofecoxib))等。EGFR抑制劑包括ABX-EGF,抗EGFR免疫脂質(zhì)體,EGF-疫苗,EMD-7200,ERBITUX?(西妥昔單抗(cetuximab)),HR3,IgA抗體,IRESSA?(吉非替尼(gefitinib)),TARCEVA?(埃洛替尼(erlotinib)或OSI-774),TP-38,EGFR融合蛋白,TYKERB?(拉帕替尼(lapatinib))等。ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714,CI-1033(canertinib),HERCEPTIN?(曲妥單抗),TYKERB?(拉帕替尼(lapatinib)),OMNITARG?(2C4,petuzumab),TAK-165,GW-572016(ionafarnib),GW-282974,EKB-569,PI-166,dHER2(HER2疫苗),APC-8024(HER-2疫苗),抗HER/2neu雙特異性抗體,B7.her2IgG3,ASHER2三功能雙特異性抗體,mABAR-209,mAB2B-1等。組蛋白脫乙酰基酶抑制劑包括縮酚酸肽,LAQ-824,MS-275,trapoxin,辛二酰苯胺異羥肟酸(suberoylanilidehydroxamicacid)(SAHA),TSA,丙戊酸等。HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab,17-AAG,CNF-101,CNF-1010,CNF-2024,17-DMAG,格爾德霉素,IPI-504,KOS-953,MYCOGRAB?(HSP-90的人重組體抗體),NCS-683664,PU24FCl,PU-3,根赤殼菌素,SNX-2112,STA-9090VER49009等。細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)的抑制劑的抑制劑包括HGS1029,GDC-0145,GDC-0152,LCL-161,LBW-242等??贵w藥物綴合物包括抗CD22-MC-MMAF,抗CD22-MC-MMAE,抗CD22-MCC-DM1,CR-011-vcMMAE,PSMA-ADC,MEDI-547,SGN-19AmSGN-35,SGN-75等。死亡受體途徑的活化劑包括TRAIL,靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4和DR5)的抗體或其它藥劑,如Apomab,conatumumab,ETR2-ST01,GDC0145,(lexatumumab),HGS-1029,LBY-135,PRO-1762和曲妥單抗。驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑,如AZD4877,ARRY-520;CENPE抑制劑如GSK923295A等。JAK-2抑制劑包括CEP-701(lesaurtinib),XL019和INCB018424等。MEK抑制劑包括ARRY-142886,ARRY-438162PD-325901,PD-98059等。mTOR抑制劑包括AP-23573,CCI-779,依維莫司,RAD-001,雷帕霉素(rapamycin),temsirolimus,ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑,包括PI-103,PP242,PP30,Torin1等。非類固醇抗炎藥物包括AMIGESIC?(雙水楊酯),DOLOBID?(二氟尼柳),MOTRIN?(布洛芬),ORUDIS?(酮洛芬(ketoprofen)),RELAFEN?(萘丁美酮),F(xiàn)ELDENE?(吡羅昔康),布洛芬乳膏,ALEVE?(萘普生)和NAPROSYN?(萘普生),VOLTAREN?(雙氯芬酸),INDOCIN?(吲哚美辛),CLINORIL?(舒林酸),TOLECTIN?(托美丁),LODINE?(依托度酸),TORADOL?(酮咯酸),DAYPRO?(奧沙普秦)等。PDGFR抑制劑包括C-451,CP-673,CP-868596等。鉑化療藥物包括順鉑,ELOXATIN?(奧沙利鉑)依他鉑,洛鉑,奈達(dá)鉑,PARAPLATIN?(卡鉑),沙鉑,picoplatin等。polo樣激酶抑制劑包括BI-2536等。磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青霉素,LY294002,Xl-147,CAL-120,ONC-21,AEZS-127,ETP-45658,PX-866,GDC-0941,BGT226,BEZ235,XL765等。凝血栓蛋白同型物包括ABT-510,ABT-567,ABT-898,TSP-1等。VEGFR抑制劑包括AVASTIN?(貝伐單抗),ABT-869,AEE-788,ANGIOZYME?(抑制血管生成的核糖酶(RibozymePharmaceuticals(Boulder,CO.)和Chiron,(Emeryville,CA)),axitinib(AG-13736),AZD-2171,CP-547,632,IM-862,MACUGEN(pegaptamib),NEXAVAR?(索拉非尼(sorafenib),BAY43-9006),pazopanib(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787,ZK-222584),SUTENT?(舒尼替尼(Sunitinib),SU-11248),VEGF阱,ZACTIMA?(vandetanib,ZD-6474),等??股匕ú迦肟股匕⑷岜刃?,放線菌素D,氨柔比星,annamycin,多柔比星,BLENOXANE?(爭光霉素),柔紅霉素,CAELYX?或MYOCET?(多柔比星脂質(zhì)體),依沙蘆星,epirbucin,glarbuicin,ZAVEDOS?(伊達(dá)比星),絲裂霉素C,奈莫柔比星,新制癌菌素,培洛霉素,吡柔比星,rebeccamycin,stimalamer,鏈佐星,VALSTAR?(戊柔比星),凈司他丁等。局部異構(gòu)酶抑制劑包括阿柔比星,9-氨基喜樹堿,amonafide,amsacrine,becatecarin,belotecan,BN-80915,CAMPTOSAR?(伊立替康鹽酸鹽),喜樹堿,CARDIOXANE?(右旋丙亞胺),diflomotecan,edotecarin,ELLENCE?或PHARMORUBICIN?(表柔比星),依托泊苷,依沙替康,10-羥喜樹堿,gimatecan,勒托替康,米托蒽醌,orathecin,pirarbucin,pixantrone,盧比替康,索布佐生,SN-38,tafluposide,托泊替康等。抗體包括AVASTIN?(貝伐單抗),CD40-特異性抗體,chTNT-1/B,denosumab,ERBITUX?(西妥昔單抗(cetuximab)),HUMAX-CD4?(zanolimumab),IGF1R-特異性抗體,林妥珠單抗,PANOREX?(依決洛單抗),RENCAREX?(WXG250),RITUXAN?(利妥昔單抗),ticilimumab,trastuzimab,I和II型CD20抗體等。激素療法包括ARIMIDEX?(阿那曲唑),AROMASIN?(依西美坦),阿佐昔芬(arzoxifene),CASODEX?(比卡魯胺),CETROTIDE?(西曲瑞克),地蓋瑞利(degarelix),地洛瑞林,DESOPAN?(曲洛司坦),地塞米松,DROGENIL?(氟他胺),EVISTA?(雷諾昔酚),AFEMA?(法屈唑),F(xiàn)ARESTON?(枸櫞酸托瑞米芬),F(xiàn)ASLODEX?(氟維司群),F(xiàn)EMARA?(來曲唑),福美坦,糖皮質(zhì)激素,HECTOROL?(度骨化醇(doxercalciferol)),RENAGEL?(碳酸司維拉姆(sevelamer)),拉索昔芬,乙酸亮丙瑞林,MEGACE?(甲地孕酮),MIFEPREX?(美服培酮),NILANDRON?(尼魯米特),NOLVADEX?(枸櫞酸它莫西芬),PLENAXIS?(阿倍瑞克(abarelix)),脫氫可的松,PROPECIA?(非那雄胺),曲洛司坦(rilostane),SUPREFACT?(布舍瑞林),TRELSTAR?(促黃體素釋放激素(促黃體素釋放激素)),VANTAS?(組氨瑞林(Histrelin)植入物),VETORYL?(曲洛司坦或modrastane),ZOLADEX?(fosrelin,戈舍瑞林)等。Deltoids和retinoids(維甲酸類)包括西奧骨化醇(EB1089,CB1093),lexacalcitrol(KH1060),芬維A胺,PANRETIN?(aliretinoin),ATRAGEN?(脂質(zhì)體維A酸),TARGRETIN?(貝沙羅汀),LGD-1550等。PARP抑制劑包括ABT-888(veliparib),olaparib,KU-59436,AZD-2281,AG-014699,BSI-201,BGP-15,INO-1001,ONO-2231等。植物生物堿包括但不局限于長春新堿,長春堿,長春地辛,長春瑞濱等。蛋白酶體(Proteasome)抑制劑包括VELCADE?(bortezomib),MG132,NPI-0052,PR-171等。免疫制劑的實(shí)例包括干擾素和其它提高免疫性的藥劑。干擾素包括干擾素α,干擾素α-2a,干擾素α-2b,干擾素β,干擾素γ-1a,ACTIMMUNE?(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1,其組合等。其他的藥劑包括ALFAFERONE?,(IFN-α),BAM-002(氧化谷胱甘肽),BEROMUN?(他索納明),BEXXAR?(托西莫單抗),CAMPATH?(阿侖單抗(alemtuzumab)),CTLA4(細(xì)胞毒素淋巴細(xì)胞抗原4),氨烯咪胺,地尼白介素,依帕珠單抗,GRANOCYTE?(來格司亭),蘑菇多糖,白血球α干擾素,咪喹莫特,MDX-010(抗-CTLA-4),黑素瘤疫苗,米妥莫單抗,莫拉司亭,MYLOTARG?(吉姆單抗奧佐米星),NEUPOGEN?(非格司亭),OncoVAC-CL,OVAREX?(oregovomab),pemtumomab(Y-muHMFG1),PROVENGE?(sipuleucel-T),sargaramostim,sizofilan,替西白介素,THERACYS?(卡介苗),烏苯美司,VIRULIZIN?(immunotherapeutic,LorusPharmaceuticals),Z-100(Maruyama的特異性物質(zhì)(SSM)),WF-10(Tetrachlorodecaoxide(TCDO)),PROLEUKIN?(阿地白介素),ZADAXIN?(胸腺法新),ZENAPAX?(西利珠單抗),ZEVALIN?(90Y-替伊莫單抗)等。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是修飾生物機(jī)體的防衛(wèi)機(jī)制或生物學(xué)反應(yīng)的藥劑,例如,組織細(xì)胞的存活、生長或分化,從而使它們具有抗腫瘤活性,并且包括云芝素(krestin),蘑菇多糖,西佐喃,溶鏈菌制劑(picibanil)PF-3512676(CpG-8954),烏苯美司等。嘧啶類似物包括阿糖胞苷(araC或阿拉伯糖苷C),阿糖胞苷(cytosinearabinoside),去氧氟尿苷,F(xiàn)LUDARA?(氟達(dá)拉濱),5-FU(5-氟尿嘧啶),氮尿苷,GEMZAR?(吉西他濱),TOMUDEX?(ratitrexed),TROXATYL?(三乙酰尿苷曲沙他濱(troxacitabine))等。嘌呤類似物包括LANVIS?(硫鳥嘌呤)和PURI-NETHOL?(巰基嘌呤)。抗有絲分裂劑包括batabulin,埃坡霉素D(KOS-862),N-(2-((4-羥基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺,伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS247550),太平洋紫杉醇,TAXOTERE?(多西他賽),PNU100940(109881),帕妥匹隆(patupilone),XRP-9881(larotaxel),長春氟寧,ZK-EPO(合成埃坡霉素)等。泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑,例如nutlins,NEDD8抑制劑,例如MLN4924等。本發(fā)明的化合物還可以用作增加放射治療效果的放射致敏劑。放射治療的例子包括外束放射治療、遠(yuǎn)距治療、近距治療和密封、非密封源放射治療等。另外,具有式(I)的化合物可以與其它化療劑組合,例如ABRAXANE?(ABI-007),ABT-100(法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑),ADVEXIN?(Ad5CMV-p53疫苗),ALTOCOR?或MEVACOR?(洛伐他汀),AMPLIGEN?(polyI:polyC12U,合成RNA),APTOSYN?(exisulind),AREDIA?(帕米膦酸),arglabin,左天冬酰胺酶,阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯),AVAGE?(維生素A酸(tazarotene)),AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫單抗(mitumomab)),惡液質(zhì)素或cachexin(腫瘤壞死因子),canvaxin(疫苗),CEAVAC?(癌癥疫苗),CELEUK?(西莫白介素),CEPLENE?(二鹽酸組按),CERVARIX?(人乳頭瘤病毒疫苗),CHOP?(C:CYTOXAN?(環(huán)磷酰胺);H:ADRIAMYCIN?(羥基多柔比星);O:長春花新堿(ONCOVIN?);P:脫氫可的松),CYPAT?(乙酸賽普龍),combrestatinA4P,DAB(389)EGF(通過His-Ala連接基與人表皮生長因子稠合的白喉毒素的催化和轉(zhuǎn)移區(qū)域)或TransMID-107R?(白喉毒素),達(dá)卡巴嗪,放線菌素,5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA),恩尿嘧啶,EVIZON?(乳酸角鯊胺(squalamine)),DIMERICINE?(T4N5脂質(zhì)體洗劑),discodermolide,DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan)),enzastaurin,EPO906(epithiloneB),GARDASIL?(四價(jià)人乳頭瘤病毒(類型6、11、16、18)重組體疫苗),GASTRIMMUNE?,GENASENSE?,GMK(神經(jīng)節(jié)糖苷共軛物疫苗),GVAX?(前列腺癌癥疫苗),鹵夫酮(halofuginone),histerelin,羥基脲,依班膦酸,IGN-101,IL-13-PE38,IL-13-PE38QQR(cintredekinbesudotox),IL-13-假單胞菌屬外毒素,干擾素-α,干擾素-γ,JUNOVAN?或MEPACT?(米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(lonafarnib),5,10-亞甲基四氫葉酸,米特福辛(十六烷基磷酸膽堿),NEOVASTAT?(AE-941),NEUTREXIN?(三甲曲沙葡糖醛酸鹽),NIPENT?(噴司他丁),ONCONASE?(核糖核酸酶),ONCOPHAGE?(黑素瘤疫苗治療),ONCOVAX?(IL-2疫苗),ORATHECIN?(魯比替康),OSIDEM?(基于抗體的細(xì)胞藥物),OVAREX?MAb(鼠的單克隆抗體),太平洋紫杉醇,PANDIMEX?(得自于人參的糖苷配基皂苷,包括20(S)原人參萜二醇(aPPD)和20(S)原人參萜三醇(aPPT)),帕尼單抗(panitumumab),PANVAC?-VF(調(diào)查研究的癌癥疫苗),培加帕酶,PEG干擾素A,苯氧二醇(phenoxodiol),普魯芐肼,瑞馬司他(rebimastat),REMOVAB?(卡妥索單抗(catumaxomab)),REVLIMID?(來那度胺(lenalidomide)),RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral)),SOMATULINE?LA(蘭瑞肽),SORIATANE?(阿維A),星孢菌素(鏈霉菌星狀孢子),talabostat(PT100),TARGRETIN?(貝沙羅汀(bexarotene)),TAXOPREXIN?(DHA-太平洋紫杉醇),TELCYTA?(canfosfamide,TLK286),temilifene,TEMODAR?(替莫唑胺),替米利芬(tesmilifene),反應(yīng)停,THERATOPE?(STn-KLH),thymitaq(2-氨基-3,4-二氫-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽),TNFERADE?(adenovector:含有腫瘤壞死因子-α的基因的DNA載體),TRACLEER?或ZAVESCA?(波生坦),維甲酸(全反維生素A酸),漢防己堿,TRISENOX?(三氧化二砷),VIRULIZIN?,ukrain(得自于白屈菜植物的生物堿的衍生物),vitaxin(抗alphavbeta3抗體),XCYTRIN?(莫特沙芬(motexafin)釓),XINLAY?(阿曲生坦(atrasentan)),XYOTAX?(聚谷氨酸紫杉醇),YONDELIS?(trabectedin),ZD-6126,ZINECARD?(右雷佐生),ZOMETA?(唑來膦酸),佐柔比星等。數(shù)據(jù)測定具有式(I)的化合物作為抗凋亡Bcl-2蛋白的結(jié)合劑和抑制劑的實(shí)用性是使用時(shí)間分辨的熒光共振能量轉(zhuǎn)移(TR-FRET)試驗(yàn)進(jìn)行的。Tb-抗-GST抗體購買于Invitrogen(目錄號PV4216)。探針合成除非另作說明,否則,所有試劑如從供應(yīng)商獲得的那樣使用。肽合成試劑包括二異丙基乙胺(DIEA),二氯甲烷(DCM),N-甲基吡咯烷酮(NMP),2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU),N-羥基苯并三唑(HOBt)和哌啶,得自于AppliedBiosystems,Inc.(ABI),F(xiàn)osterCity,CA或AmericanBioanalytical,Natick,MA。預(yù)加載的9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸筒(Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Cys(Trt)-OH,Fmoc-Asp(tBu)-OH,Fmoc-Glu(tBu)-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-His(Trt)-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmor-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Val-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Tyr(tBu)-OH)得自于ABI或Anaspec,SanJose,CA。肽合成樹脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA樹脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH得自于Novabiochem,SanDiego,CA。單異構(gòu)體6-羧基熒光素琥珀酰亞胺基酯(6-FAM-NHS)得自于Anaspec。三氟乙酸(TFA)得自于OakwoodProducts,WestColumbia,SC。茴香硫醚、苯酚、三異丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(DODT)和異丙醇得自于AldrichChemicalCo.,Milwaukee,WI?;|(zhì)輔助激光解吸離子化質(zhì)譜(MALDI-MS)記錄在AppliedBiosystemsVoyagerDE-DE-PROMS上。電噴霧質(zhì)譜(ESI-MS)以正反兩種離子模式記錄在FinniganSSQ7000(FinniganCorp.,SanJose,CA)上。固相肽合成(SPPS)的一般程序在ABI433A肽合成儀上,使用250μmol規(guī)模的Fastmoc?偶合循環(huán),用至多250μmol預(yù)加載的王氏樹脂/容器合成肽。含有1mmol標(biāo)準(zhǔn)Fmoc-氨基酸的預(yù)加載柱(熒光團(tuán)的連接位置除外),其中1mmolFmoc-Lys(Mtt)-OH放在柱中,和電導(dǎo)反饋監(jiān)控一起使用。使用1mmol乙酸,在柱中,在標(biāo)準(zhǔn)偶合條件下,完成N-端乙?;?。從賴氨酸上除去4-甲基三苯甲基(Mtt)用DCM將得自于合成器中的樹脂洗滌三次,并保持濕潤。使150mL95:4:1二氯甲烷:三異丙基硅烷:三氟乙酸在30分鐘內(nèi)流過樹脂層。該混合物變成深黃色,然后退色為淺黃色。使100mL的DMF在15分鐘內(nèi)流過床。然后用DMF洗滌樹脂三次,過濾。茚三酮試驗(yàn)顯示了伯胺的強(qiáng)信號。用6-羧基熒光素-NHS(6-FAM-NHS)示蹤的樹脂在1%DIEA/DMF中,用2當(dāng)量6-FAM-NHS處理樹脂,并在室溫下攪拌或搖動(dòng)過夜。當(dāng)完成時(shí),將樹脂瀝干,用DMF洗滌三次,用(1×DCM和1×甲醇)洗滌三次,干燥,提供橙色樹脂,茚三酮試驗(yàn)證明其為陰性。樹脂結(jié)合的肽的裂解和脫保護(hù)的一般程序在環(huán)境溫度下,在由80%TFA、5%水、5%茴香硫醚、5%苯酚、2.5%TIS和2.5%EDT(1mL/0.1g樹脂)組成的裂解混合物中,通過搖動(dòng)3小時(shí),使肽從樹脂上斷裂。過濾除去樹脂,用TFA沖洗兩次。從濾液中蒸發(fā)出TFA,用醚(10mL/0.1g樹脂)沉淀產(chǎn)物,離心回收,用醚(10mL/0.1g樹脂)洗滌兩次,干燥,得到粗品肽。純化肽的一般程序在運(yùn)行Unipoint?分析軟件(Gilson,Inc.,Middleton,WI)的Gilson制備HPLC系統(tǒng)上,在包括兩個(gè)25×100mm柱段(填充Delta-PakTMC1815μm顆粒,具有100?孔徑)的徑向壓力柱上,用下列梯度法之一進(jìn)行洗脫,將粗品肽純化。每次注射純化一至兩毫升粗品肽溶液(10mg/ml,在90%DMSO/水中)。將每次操作中的含有產(chǎn)物的峰合并,并冷凍干燥。以20mL/min運(yùn)行所有的制備操作,洗脫液為:緩沖液A:0.1%TFA-水,緩沖液B:乙腈。分析HPLC的一般程序預(yù)先平衡之后,在起始條件7分鐘時(shí),在帶有二極管陣列檢測器和Hewlett-Packard1046A熒光檢測器(運(yùn)行HPLC3DChemStation軟件版本A.03.04(Hewlett-Packard.PaloAlto,CA))的Hewlett-Packard1200系列系統(tǒng)上、在4.6×250mmYMC柱上進(jìn)行分析HPLC,用下列梯度法之一進(jìn)行洗脫,所述YMC柱填充了ODS-AQ5μm顆粒,顆粒具有120?孔徑。洗脫液是:緩沖液A:0.1%TFA-水,和緩沖液B:乙腈。所有梯度的流速是1mL/min。F-Bak:肽探針乙?;?(SEQIDNO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQIDNO:2)INR-NH2使用常規(guī)肽合成方法,將Fmoc-Rink酰胺MBHA樹脂延長,以提供保護(hù)的樹脂-結(jié)合的肽(1.020g)。除去Mtt基團(tuán),用6-FAM-NHS示蹤,并按照上文所描述的方法進(jìn)行斷裂和脫保護(hù),提供粗品橙色固體(0.37g)。用RP-HPLC純化該產(chǎn)物。用分析RP-HPLC來檢驗(yàn)整個(gè)主要峰的餾份,并將純餾份分離,冷凍干燥,主要峰提供作為黃色固體的標(biāo)題化合物(0.0802g);MALDI-MSm/z=2137.1[(M+H)+]。肽探針F-Bak的備選合成:乙酰-(SEQIDNO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQIDNO:2)INR-NH2使用預(yù)載1mmol氨基酸筒,在運(yùn)行Fastmoc?偶聯(lián)循環(huán)的AppliedBiosystems433A自動(dòng)肽合成儀上在0.25mmolFmoc-Rink酰胺MBHA樹脂(Novabiochem)上組裝被保護(hù)的肽,例外是熒光素(6-FAM)-標(biāo)記的賴氨酸,其中1mmolFmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)被稱重到筒中。通過如上文所述將1mmol乙酸裝入筒中并且偶聯(lián),引入N-末端乙?;?。通過在15分鐘內(nèi)使95:4:1DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液流過樹脂,隨后流過二甲基甲酰胺來進(jìn)行猝滅,實(shí)現(xiàn)4-甲基三苯甲基基團(tuán)的選擇性脫除。在1%DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中單-異構(gòu)體6-羧基熒光素-NHS與賴氨酸側(cè)鏈反應(yīng)并且經(jīng)茚三酮測試證實(shí)完成。將肽從樹脂中斷裂并且通過用80:5:5:5:2.5:2.5TFA/水/苯酚/茴香硫醚/三異丙基甲硅烷:3,6-二氧雜-1,8-辛烷雙硫醇(v/v/v/v/v/v)處理使側(cè)鏈去保護(hù),通過用二乙醚沉淀來回收粗制的肽。通過反相高效液相層析提純粗制的肽,其純度和定性被分析反相高效液相層析和基質(zhì)-輔助激光-解吸質(zhì)譜證實(shí)(m/z=2137.1((M+H)+))。時(shí)間分辨的-熒光共振能量傳遞(TR-FRET)分析以50μM(2×起始濃度;10%DMSO)開始,將代表性化合物順序地在二甲亞砜(DMSO)中稀釋,并且將10μL轉(zhuǎn)移到384-孔板中。然后,以表1中所列的最后濃度,將10μL的蛋白/探針/抗體混合物添加到每個(gè)孔。然后,在振蕩器上混合樣品1分鐘并且在室溫下額外培養(yǎng)3小時(shí)。對于每個(gè)試驗(yàn),在每個(gè)分析板上分別作為陰性和陽性對照包括探針/抗體和蛋白/探針/抗體。在Envision(PerkinElmer)上測定熒光,使用340/35nm激發(fā)濾片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-示蹤的抗組氨酸抗體)發(fā)射濾片。抑制常數(shù)(Ki)示于下面表2中,并使用Wang's方程式測定(WangZ.-X.AnExactMathematicalExpressionForDescribingCompetitiveBindingOfTwoDifferentLigandsToAProteinMolecule.FEBSLett.1995,360:111-4)。表1.用于TR-FRET分析的蛋白,探針和抗體蛋白探針蛋白(nM)探針(nM)抗體抗體(nM)GST-Bcl-2F-Bak肽探針乙?;?(SEQIDNO:1GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)SEQIDNO:2INR-酰胺)1100Tb-抗-GST16-FAM=6-羧基熒光素;Tb=鋱;GST=谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶。然后將樣品在振蕩器上混合1分鐘,并在室溫培養(yǎng)額外的3小時(shí)。對于每次檢測,在每個(gè)檢測板上分別包含探針/抗體和蛋白質(zhì)/探針/抗體作為陰性對照和陽性對照。在使用了340/35nm激發(fā)濾波片和520/525(F-Bak肽)和495/510nm(Tb-標(biāo)記的抗組氨酸抗體)發(fā)射濾波器的Envision(PerkinElmer)上測量熒光性。本發(fā)明化合物的抑制常數(shù)(Ki)示于下表2。其中化合物的Ki作為“<”(小于)特定數(shù)值來表現(xiàn)的,是指結(jié)合親和力值(例如對于Bcl-2)低于所用試驗(yàn)的檢測限。使用Wang’s方程來確定抑制常數(shù)(WangZx,.AnExactMathematicalExpressionForDescribingCompetitiveBindingOfTwoDifferentLigandsToAProteinMolecule.FEBSLett.1995,360:111-4)。表2.TR-FRETBcl-2結(jié)合Ki(μM)實(shí)施例#Ki實(shí)施例#Ki10.0002251900.0000262<0.000010191<0.00001030.000013192<0.0000104<0.000010193<0.0000105<0.000010194<0.00001060.000018195<0.00001070.00492196<0.00001080.000153197<0.0000109<0.000010198<0.00001010<0.000010199<0.000010110.000016200<0.00001012<0.0000102010.00001413<0.000010202<0.000010140.002798203<0.00001015<0.000010204<0.000010160.000219205<0.000010170.000092060.000036180.0000172070.00003190.0002262080.000104200.000181209<0.000010210.0009122100.000011220.0002912110.000058230.0000832120.000133024<0.000010213<0.00001025<0.000010214<0.000010260.000011215<0.000010270.000134216<0.00001028<0.000010217<0.00001029<0.0000102180.00001330<0.0000102190.00119231<0.0000102200.00098832<0.0000102210.00004933<0.0000102220.000938340.000012230.00005335<0.000010224<0.000010360.0000172250.00019637<0.0000102260.000139380.0003227<0.000010390.0000122280.02676140<0.0000102290.00210941<0.0000102300.000031420.0004392310.000770430.0000122320.00163144<0.0000102330.00165445<0.0000102340.000115460.0009352350.00002347<0.0000102360.00003348<0.0000102370.000024490.000074238<0.000010500.0000212390.00002651<0.000010240<0.000010520.000114241<0.00001053<0.0000102420.000057540.0020712430.00054655<0.0000102440.000281560.0000372450.000015570.0000632460.00014458<0.0000102470.000019590.0002032480.00002960<0.0000102500.000412610.0000912510.00057162<0.000010252<0.00001063<0.0000102530.00005264<0.000010254<0.00001065<0.000010255<0.00001066<0.000010256<0.00001067<0.0000102570.000052680.000012258<0.000010690.001157259<0.000010700.0039642600.000016710.000012610.00013472<0.000010262<0.00001073<0.0000102630.000156740.0000292640.00003675<0.000010265<0.000010760.000196266<0.000010770.0002132670.00003578<0.000010268<0.00001079<0.0000102690.00001680<0.000010270<0.00001081<0.0000102710.000039820.0003282720.000031830.0000712730.000035840.0001232740.000040850.000391275<0.000010860.000498276<0.000010870.000618277<0.000010880.0006722780.000252890.0000732790.000035900.0000132800.000071910.0004872810.000145920.000128282<0.000010930.003461283<0.000010940.0006782840.000024950.000014285<0.000010960.000014286<0.000010970.0000172870.00008198<0.0000102880.000251990.0002332890.000090100<0.000010290<0.0000101010.000021291<0.0000101020.0000942920.000190103<0.0000102930.0000931040.0000162940.000046105<0.000010295<0.0000101060.0008952960.0005121070.0000352970.000174108<0.000010298<0.0000101090.0001272990.0000391100.0005573000.001627111<0.0000103010.002065112<0.0000103020.000332113<0.0000103030.000044114<0.000010304nd115<0.0000103050.000033116<0.0000103060.002067117<0.0000103070.000130118<0.0000103080.000141119<0.0000103090.000023120<0.0000103100.000165121<0.000010311<0.000010122<0.000010312<0.000010123<0.0000103130.001102124<0.0000103140.000042125<0.0000103150.000052126<0.0000103160.000601127<0.000010317<0.000010128<0.000010318<0.0000101290.000002319<0.000010130<0.000010320<0.000010131<0.000010321<0.000010132<0.000010322<0.000010133<0.0000103230.000104134<0.000010324<0.000010135<0.000010325<0.000010136<0.000010326<0.000010137<0.000010327<0.000010138<0.000010328<0.000010139<0.0000103290.000030140<0.000010330<0.000010141<0.0000103310.0010861420.000133320.000621143<0.0000103330.000511144<0.0000103340.000572145<0.0000103350.000150146<0.0000103360.000198147<0.000010337<0.000010148<0.0000103380.000013149<0.0000103390.000036150<0.000010340<0.0000101510.000017341<0.000010152<0.000010342<0.000010153<0.000010343<0.000010154<0.000010344<0.0000101550.000059345<0.000010156<0.0000103460.000042157<0.0000103470.000013158<0.0000103480.000034159<0.0000103490.000023160<0.000010350<0.000010161<0.000010351<0.000010162<0.0000103520.000014163<0.000010353<0.000010164<0.0000103540.000010165<0.0000103550.000014166<0.0000103560.000039167<0.000010357<0.000010168<0.000010358<0.0000101690.000021359<0.0000101700.000022360<0.000010171<0.000010361<0.000010172<0.0000103620.000016173<0.0000103630.000017174<0.000010364<0.0000101750.000119365<0.0000101760.0000233660.0000241770.000111367nd1780.000076368nd179<0.000010369<0.000010180<0.0000103700.0002851810.000017371<0.00000101820.000068372nd183<0.000010373<0.0000010184<0.000010374<0.00000101850.0000223750.000109991860.000047376<0.00000101870.00008377<0.0000010188<0.000010378<0.00000101890.000018nd=不能確定。抑制常數(shù)(Ki)是酶-抑制劑復(fù)合物或蛋白/小分子復(fù)合物的離解常數(shù),其中小分子抑制一種蛋白與另一種蛋白或肽的結(jié)合。因此,Ki值大表明低的結(jié)合親合性,Ki值小表明高的結(jié)合親合性。表2顯示了BakBH3肽探針抑制Bcl-2蛋白的抑制常數(shù),并且表明,本發(fā)明的化合物對于抗凋亡Bcl-2蛋白具有高度結(jié)合親合性。因此期望該化合物具有治療疾病的實(shí)用性,在該疾病期間,抗凋亡Bcl-2蛋白被表達(dá)。RS4;11細(xì)胞活力檢測急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)細(xì)胞系RS4;11被用作初代人細(xì)胞系,以評價(jià)Bcl-2選擇劑在體外的細(xì)胞活性,以及它們在體內(nèi)的功效。之前的研究通過BH3結(jié)構(gòu)(BH3profiling),將內(nèi)源性凋亡通路中的阻滯分類的線粒體試驗(yàn),已經(jīng)表明RS4;11細(xì)胞較高地依賴于Bcl-2而存活,并對于Bcl-2家族成員抑制劑ABT-737敏感(Blood,2008,Vol.111,2300-2309)。RS4;11中Bcl-2與凋亡前體BH3蛋白Bim復(fù)合的普遍性暗示這些細(xì)胞通過對抗它們賴以生存的抗凋亡蛋白Bcl-2而對于細(xì)胞死亡是"預(yù)先準(zhǔn)備好的(primed)"或更為敏感的。RS4;11在添加有2mML-谷酰胺,10%FBS,1mM丙酮酸鈉,2mMHEPES,1%青霉素/鏈霉素(Invitrogen),4.5g/L葡萄糖的RPMI-1640中培養(yǎng),并在含有5%CO2的環(huán)境于37C保持。為了試驗(yàn)在體外化合物的細(xì)胞活性,在具有5%CO2的潮濕的室內(nèi),將細(xì)胞在96-孔微量滴定板中以每孔50,000細(xì)胞、在10%人血清的存在下處理48小時(shí)。細(xì)胞毒性EC50值按照生產(chǎn)商的推薦使用CellTiterGlo(Promega)進(jìn)行評價(jià)。該EC50值由處理之后有活力的細(xì)胞相對于未處理的對照細(xì)胞的百分比來確定。表3.RS4;11EC50值(μM)實(shí)施例#EC50實(shí)施例#EC5010.7121900.5506820.7831910.0069130.01421920.0024140.018541930.0007650.012411940.0081960.034871950.0020770.1921960.0017280.1581970.012590.014761980.03619100.052021990.00506110.013932000.01099120.034712010.59132130.02322020.0438143.89472030.02208150.012762040.16475161.20982050.01059170.4752060.05291180.0862070.00376190.4652080.12121200.1912090.0045210.0622100.06022220.0852110.3073230.0452120.01283240.009832130.0060976250.0072140.0043751260.058882150.00056038270.332372160.68263280.04192170.0015528290.020472180.0072907300.01529219>1310.01565220>1320.081472210.094771330.00711222>1340.007482230.18208350.291472240.013887360.181372250.56001370.001182260.1178383.50922270.0073566390.01974228>1400.09974229>1410.058012300.052821420.534122310.52301430.27208232>1440.05309233>1450.009922340.1353246>52350.03232470.032652360.04292480.003332370.05316490.351612380.10303500.312642390.023699510.023082400.017266520.199642410.11377530.066742420.22275541.91582430.80718550.01322440.79378560.086542450.083614570.426112460.4021858>52470.092976590.72152480.099588600.05948250>1610.183372510.91782620.025062520.003475630.007512530.049586640.000252540.019908650.000252550.009004660.018932560.017997670.049542570.026002680.108462580.00055345691.72432590.0003879570>52600.0054323710.091652610.18366720.007512620.016346730.02369263>1740.0572640.68866750.015092650.0071718760.511312660.0072924770.761962670.06944780.012522680.048792790.06492690.0072346800.068632700.0025216810.048142710.43657820.683832720.84006830.1972730.20925840.1582740.21418851.952750.14303861.022760.0035006871.182770.0081845880.4472780.79393890.064462790.22492900.062992800.45923910.182962810.65371920.080892820.03218793>52830.013096941.69462840.16213950.029542850.057413960.043562860.034464970.055572870.59312980.02292880.39042991.39232890.66871000.136662900.106631010.29912910.0160791020.621782920.889381030.039172930.287151040.071252940.125251050.053572950.0148031060.826392960.768691070.061172970.591571080.024072980.0703051090.183392990.0679811100.536383000.763341110.01451301>11120.020633020.381061130.001363030.047761140.010783040.297551150.011843050.0325391160.028533060.553481170.01823070.127671180.012943080.2571190.011383090.0524211200.00147310>11210.059723110.0358351220.001853120.0161781230.00333313>11240.212243140.660061250.008383150.210271260.05359316>11270.009753170.0133131280.005893180.0115661290.014843190.00449721300.010593200.0509741310.012663210.01881320.022093220.0123671330.031863230.716891340.002513240.00452541350.002373250.0123191360.002963260.0231331370.012723270.00272241380.001523280.00988081390.016813290.423691400.012753300.00978431410.020443310.926381420.345313320.457381430.019143330.462921440.0212334>11450.0043350.269511460.019163360.351341470.026183370.0017591480.009383380.0033991490.013473390.450161500.051033400.056461510.033723410.0316521520.020373420.0508911530.017233430.126641540.026473440.00666161550.594213450.00925361560.008053460.190031570.010863470.0188491580.017933480.0502631590.011793490.0230861600.083633500.00583781610.034653510.00206181620.012973520.00119611630.004323530.00505121640.014763540.0532311650.00513550.0187711660.011853560.0266231670.000933570.0132351680.088673580.00381311690.076263590.00592431700.125153600.00989681710.052723610.000537551720.020533620.0317261730.005163630.026431740.126213640.011244175>13650.00301681760.133533660.0165481770.15936367nd1780.20234368nd1790.042733690.00799741800.0118370nd1810.106123710.0071651820.1234372nd1830.01753373nd1840.023233740.0154751850.027473750.560131860.064433760.0087651870.214943770.0023771880.016383780.0067641890.14397nd=不能確定。表3表明了具有式I的化合物對于功能地抑制在細(xì)胞環(huán)境中的抗凋亡Bcl-2蛋白具有實(shí)用性。通過BH3結(jié)構(gòu)(BH3profiling)、將內(nèi)源性凋亡通路中的阻斷分類的線粒體試驗(yàn),已經(jīng)表明急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)細(xì)胞系RS4;11較高地依賴于Bcl-2而存活,并對于Bcl-2家族成員抑制劑ABT-737敏感(Blood,2008,Vol.111,2300-2309)。化合物殺死RS4;11細(xì)胞的能力是化合物抗凋亡Bcl-2蛋白抑制作用的能力的直接測量。如低EC50值所表明的那樣,式I的化合物在殺死RS4;11細(xì)胞方面是有效的。在美國專利申請No.12/631404(標(biāo)題為“BCL-2-SELECTIVEAPOPTOSIS-INDUCINGAGENTSFORTHETREATMENTOFCANCER和IMMUNEDISEASES”,2009年12月4日申請)中教導(dǎo)的化合物由于其對抗Bcl-2家族蛋白、更具體地對抗Bcl-2的活性,而具有治療各種癌癥和自身免疫疾病的實(shí)用性。在12/631404記載的基于FRET的檢測中,這些化合物以高的親和力結(jié)合在Bcl-2上。向例如RS4:11B-細(xì)胞白血病人腫瘤細(xì)胞系等的依賴于Bcl-2或Bcl-2家族蛋白存活的細(xì)胞給予這些化合物中的一種或多種,導(dǎo)致調(diào)亡,也作為程序性細(xì)胞死亡而被人們知道。由化合物的給予所導(dǎo)致的調(diào)亡的量通過在細(xì)胞活性檢測中由EC50來表示,其是在給予化合物之后活細(xì)胞的測量數(shù)值。表4鑒別了具有由R,X和Y所闡述的那樣定義的不同取代基的確定化合物(在下面實(shí)施例19,20,23和92中記載,以及在12/631404中更充分地記載,其公開在本文中作為參考而結(jié)合)。由表4可知,這些化合物顯示出下述趨勢:增加了對于Bcl-2的結(jié)合親和力(Ki),在Bcl-2依賴性的癌癥細(xì)胞系RS4;11中提高了細(xì)胞凋亡或細(xì)胞死亡的程度。在此基礎(chǔ)上,發(fā)明人預(yù)期與表4中所示的那些化合物相比、對于Bcl-2具有更大親和力的化合物將表現(xiàn)相似的趨勢,當(dāng)給予依賴于Bcl-2存活的細(xì)胞時(shí),可能引發(fā)更大程度的凋亡。表4.在美國專利申請No.12/631404中選擇的化合物實(shí)施例RXYBcl-2FRETKi(μM)RS4;11EC50(μM)(23)CO0.0000830.045(92)CC0.0001280.081(20)CC0.0001810.191(19)CC0.0002260.465為了這個(gè)目的,將本發(fā)明化合物的結(jié)合親和力和細(xì)胞活性與結(jié)構(gòu)相似的吲哚化合物進(jìn)行比較。特別地,將本發(fā)明的、在與雜芳基環(huán)稠合的雜芳烴中的特定位置含有氮的化合物與相應(yīng)的吲哚化合物進(jìn)行比較,后者的化合物僅缺少該含在本發(fā)明化合物中的特定的氮取代。由表5可知,具有特定的氮取代的本發(fā)明化合物(即,實(shí)施例1,2,3,4,5,6,9,10,11,12,13,15,16和17的化合物,其中Z=N),與缺少特定氮取代的相應(yīng)結(jié)構(gòu)的類似物(即,分別是在9696USL2中指出的實(shí)施例87,88,89,90,91,19,20,21,92,22,23,93和94,其中Z=C,其公開在本文中作為參考而結(jié)合)相比,在給予依賴于Bcl-2存活的細(xì)胞時(shí)實(shí)際上表現(xiàn)出相對更大水平的凋亡,且對于Bcl-2具有增加的親和力。特別地,表5的第7列中,將本發(fā)明的化合物(在被空白行隔離的每一對行的上行中由指定取代基識別的化合物)的結(jié)合親和力與缺少所述氮取代的相應(yīng)化合物進(jìn)行比較。在各自的對比中,本發(fā)明的化合物(被空白行隔離的每一對行的上行)與相應(yīng)的類似物(被空白行隔離的每一對行的下行)相比,以對Bcl-2更大的親和力與Bcl-2結(jié)合。進(jìn)一步地,表5的第8列中,將使用本發(fā)明化合物(還是在被空白行隔離的每一對行的上行中由指定取代基識別的化合物)實(shí)現(xiàn)的在Bcl-2依賴性的RS4;11細(xì)胞系中的凋亡量與使用實(shí)施例87,88,89,90,91,19,20,21,92,22,23,93和94的化合物(其中Z=C)所實(shí)現(xiàn)的該凋亡量進(jìn)行比較。在各自的對比中,本發(fā)明的化合物(被空白行隔離的每一對行的上行)與相應(yīng)的類似物(被空白行隔離的每一對行的下行)相比,可在Bcl-2依賴性的RS4;11細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)更大程度的凋亡。在本發(fā)明的化合物和相應(yīng)的類似物之間結(jié)合親和力的增加從2.7x至大于100x的范圍變化,在RS4;11細(xì)胞中增加的效力從1.65x增加至大于10x增加的范圍變化。如以下具體所述的那樣,氮原子對于碳原子的特定取代導(dǎo)致對于抗凋亡Bcl-2的結(jié)合親和力有預(yù)料不到的增加,以及導(dǎo)致在評價(jià)Bcl-2依賴性的細(xì)胞系凋亡的細(xì)胞活力檢測中效力的增加。因此本發(fā)明包含了一系列化合物,這些化合物與相應(yīng)的類似化合物相比,可以更大程度地結(jié)合到抗凋亡Bcl-2蛋白上并抑制其活性,表現(xiàn)出預(yù)料不到的性質(zhì)。表5.本發(fā)明的化合物與相應(yīng)的類似物的直接比較更具體地,本發(fā)明的化合物含有下圖所示的取代結(jié)構(gòu)。其它化合物由于不穩(wěn)定而被放棄,所述其它化合物含有以上所示的同分異構(gòu)環(huán)系統(tǒng),例如如下所示的、含有在環(huán)中靠近氧化的碳的氮的那些環(huán)系統(tǒng)。特別地,這被本發(fā)明人在下述化合物制備中所發(fā)現(xiàn)。剛好在不穩(wěn)定化合物的終產(chǎn)物之前的中間體結(jié)構(gòu)F根據(jù)下述路線而制備。所有的中間體A-F是穩(wěn)定的,并可用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)偶合條件使上述反應(yīng)路線中所示的中間體F與中間體G反應(yīng)。通過HPLC/MS分析反應(yīng)混合物來監(jiān)視對應(yīng)于化合物H的峰的形成。當(dāng)該峰在起始下述反應(yīng)的時(shí)期形成時(shí),在產(chǎn)生(workup)和色譜分離期間該峰逐漸消失,直至其不再存在。該推定存在的化合物的穩(wěn)定性的缺乏源自于在上述稠合的環(huán)系統(tǒng)中氮的位置。在如下所示并如上所述的5-取代的-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環(huán)系統(tǒng)中鄰近于具有氧的碳的這個(gè)位置使化合物H不穩(wěn)定。含有以下稠合的5-取代的-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶環(huán)系統(tǒng)的化合物由于氮的位置在環(huán)中接近于具有氧的碳,從而預(yù)期是類似不穩(wěn)定的。因此,具有5-取代的-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的化合物與同分異構(gòu)化合物相比是優(yōu)選的。可以預(yù)期,由于具有式(I)的化合物結(jié)合在Bcl-2上,因此它們作為對于下述抗凋亡蛋白的結(jié)合劑也具有實(shí)用性,所述抗凋亡蛋白是對Bcl-2具有相近的結(jié)構(gòu)同源性的抗凋亡蛋白,例如抗凋亡Bcl-XL,Bcl-w,Mcl-1和Bfl-1/A1蛋白。在膀胱癌、腦癌癥、乳腺癌、骨髓癌、宮頸癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)腸直腸癌、食道癌、肝細(xì)胞癌、原始淋巴細(xì)胞性(lymphoblastic)白血病、濾泡性淋巴瘤,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、粒細(xì)胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、小細(xì)胞肺癌、脾癌等中Bcl-2蛋白的參與描述在共同擁有的PCTUS2004/36770(公開為WO2005/049593)和PCTUS2004/37911(公開為WO2005/024636)中。在免疫和自身免疫疾病中Bcl-2蛋白的參與描述于以下文獻(xiàn)中:CurrentAllergy和AsthmaReports2003,3,378-384;BritishJournalofHaematology2000,110(3),584-90;Blood2000,95(4),1283-92;和NewEnglandJournalofMedicine2004,351(14),1409-1418。在關(guān)節(jié)炎中Bcl-2蛋白的參與公開在共同擁有的美國臨時(shí)專利申請60/988,479中。在骨髓移植排斥中Bcl-2蛋白的參與公開在共同擁有的美國專利申請11/941,196中。Bcl-2蛋白的超量表達(dá)與在各種癌癥和免疫系統(tǒng)的失調(diào)中的耐化療性、臨床結(jié)果、疾病發(fā)展、總預(yù)后(overallprognosis)或其組合有關(guān)。癌癥包括但不限于血液和實(shí)體腫瘤類型如聽神經(jīng)瘤,急性白血病,急性淋巴細(xì)胞白血病,急性骨髓性白血病(單核細(xì)胞白血病,成髓細(xì)胞白血病,腺癌,血管肉瘤,星細(xì)胞瘤,髓單核細(xì)胞白血病和早幼粒細(xì)胞白血病),急性T細(xì)胞白血病,皮膚基底細(xì)胞癌,膽管癌,膀胱癌,腦癌,乳腺癌(包括雌激素-受體陽性乳腺癌),支氣管癌,伯基特氏腫瘤,子宮頸癌,軟骨肉瘤,脊索瘤,絨毛膜癌,慢性白血病,慢性淋巴細(xì)胞性白血病,慢性髓細(xì)胞性(粒細(xì)胞性)白血病,慢性粒性白血病,結(jié)腸癌,結(jié)腸直腸癌,顱咽管瘤,囊腺癌,異常增生性變化(發(fā)育異常和組織變形),胚胎性癌,子宮內(nèi)膜癌,內(nèi)皮肉瘤,室管膜瘤,上皮癌,紅白血病,食道癌,雌激素-受體陽性乳腺癌,特發(fā)性血小板增多癥,尤因瘤,纖維肉瘤,胃癌,生殖細(xì)胞睪丸癌,妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病,惡性膠質(zhì)瘤,頭和頸部癌,重鏈病,成血管細(xì)胞瘤,肝細(xì)胞瘤,肝細(xì)胞癌,激素非敏感性前列腺癌,平滑肌肉瘤,脂肉瘤,肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌),淋巴管內(nèi)皮-肉瘤,淋巴管肉瘤,淋巴細(xì)胞性白血病,淋巴瘤(淋巴瘤,包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,濾泡性淋巴瘤,霍杰金淋巴瘤和非霍杰金淋巴瘤),膀胱、乳房、結(jié)腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚和子宮的惡性腫瘤和超增生性病癥,T細(xì)胞或B細(xì)胞源的淋巴惡性腫瘤,白血病,髓樣癌,成神經(jīng)管細(xì)胞瘤,黑素瘤,腦膜瘤,間皮瘤,多發(fā)性骨髓瘤,髓細(xì)胞性白血病,骨髓瘤,粘液肉瘤,成神經(jīng)細(xì)胞瘤,寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤,口腔癌,骨原性肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,乳頭狀腺癌,乳頭狀癌,外圍T細(xì)胞淋巴瘤,松果體瘤,瓦凱氏病,前列腺癌(包括激素非敏感性(難治療的)前列腺癌),直腸癌,腎細(xì)胞癌,成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤,橫紋肌肉瘤,肉瘤,皮脂腺癌,精原細(xì)胞瘤,皮膚癌,小細(xì)胞肺癌,實(shí)體瘤(癌和肉瘤),胃癌,鱗狀細(xì)胞癌,滑膜瘤,汗腺癌,睪丸癌(包括生殖細(xì)胞睪丸癌),甲狀腺癌,瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥,睪丸瘤,子宮癌,維爾姆斯腫瘤等。還期望的是具有式(I)的化合物將抑制表達(dá)源自小兒癌或瘤的Bcl-2蛋白的細(xì)胞的生長,所述小兒癌或瘤包括胚胎性橫紋肌肉瘤,小兒急性淋巴母細(xì)胞性白血病,小兒急性骨髓性白血病,小兒腺泡狀橫紋肌肉瘤,小兒退行發(fā)育性室管膜瘤,小兒退行發(fā)育性大細(xì)胞淋巴瘤,小兒退行發(fā)育性成神經(jīng)管細(xì)胞瘤,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小兒非典型性畸胎/桿狀瘤,小兒雙表型(biphenotypic)急性白血病,小兒伯基特氏淋巴瘤,尤因族瘤的小兒癌如原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤(neuroectodermalrumors),小兒擴(kuò)散退行發(fā)育性維爾姆斯瘤,小兒良好組織型維爾姆斯瘤,小兒惡性膠質(zhì)瘤,小兒成神經(jīng)管細(xì)胞瘤,小兒成神經(jīng)細(xì)胞瘤,小兒成神經(jīng)細(xì)胞瘤源的髓細(xì)胞組織增生,小兒前B細(xì)胞癌(如白血病),小兒骨肉瘤(psteosarcoma),小兒桿狀腎瘤,小兒橫紋肌肉瘤,和小兒T細(xì)胞癌如淋巴瘤和皮膚癌等。自身免疫病癥包括獲得性免疫缺陷病綜合征(AIDS),自身免疫淋巴組織增生綜合征,溶血性貧血,炎性疾病,和血小板減少,與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫性疾病,艾迪生氏病,變態(tài)反應(yīng)性疾病,脫發(fā),局限性脫發(fā),動(dòng)脈粥樣病/動(dòng)脈硬化,動(dòng)脈粥樣硬化,關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎,青少年慢性關(guān)節(jié)炎,膿毒性關(guān)節(jié)炎,萊姆關(guān)節(jié)炎,牛皮癬關(guān)節(jié)炎和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎),自身免疫大皰病,無β脂蛋白血癥(abetalipoprotemia),獲得性免疫缺陷相關(guān)的疾病,與器官移植有關(guān)的急性免疫性疾病,獲得性手足發(fā)紺,急性和慢性寄生或傳染過程,急性胰腺炎,急性腎衰竭,急性風(fēng)濕熱,急性橫貫性脊髓炎,腺癌,心房(aerial)異位搏動(dòng),成年(急性)呼吸困難綜合征,AIDS癡呆復(fù)合征,酒精性肝硬變,酒精引起的肝損傷,酒精引起的肝炎,變應(yīng)性結(jié)膜炎,變應(yīng)性接觸性皮炎,變應(yīng)性鼻炎,變應(yīng)性和哮喘,同種異體移植排斥,α-l-抗胰蛋白酶缺乏,阿爾茨海默氏病,肌萎縮性側(cè)索硬化,貧血,心絞痛,強(qiáng)直性脊椎炎相關(guān)的肺病,前角細(xì)胞退化,抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,抗磷脂綜合征,抗受體超敏性反應(yīng),主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈動(dòng)脈瘤,主動(dòng)脈壁夾層形成,高動(dòng)脈壓,動(dòng)脈硬化,動(dòng)靜脈瘺,關(guān)節(jié)病,虛弱,哮喘,共濟(jì)失調(diào),特異反應(yīng)性過敏,心房顫動(dòng)(持續(xù)性或突發(fā)性),心房撲動(dòng),房室傳導(dǎo)阻滯,萎縮性自身免疫甲狀腺機(jī)能減退,自身免疫性溶血性貧血,自身免疫肝炎,I型自身免疫肝炎(傳統(tǒng)的自身免疫或狼瘡樣肝炎),自身免疫介導(dǎo)的低血糖,自身免疫嗜中性白血球減少癥,自身免疫血小板減少(thrombocytopaenia),自家免疫性甲狀腺病,B細(xì)胞淋巴瘤,移植骨排斥,骨髓移植(BMT)排斥,閉塞性細(xì)支氣管炎,束支阻滯,燒傷,惡病質(zhì),心臟心律不齊,心臟頓抑綜合征,心臟腫瘤,心肌病,凡肺分流術(shù)炎癥響應(yīng),軟骨移植排斥,小腦皮質(zhì)退化,小腦病癥,紊亂性或多源性房性心動(dòng)過速,化療相關(guān)的病癥,衣原體,膽汁淤滯(choleosatatis),慢性醇中毒,慢性活動(dòng)型肝炎,慢性疲勞綜合征,與器官移植有關(guān)的慢性免疫性疾病,慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎,慢性炎性病變,慢性皮膚粘膜念珠菌病,慢性阻塞性肺病(COPD),慢性水楊酸鹽中毒,結(jié)腸直腸常見變異的免疫缺陷(常見變異型低丙種球蛋白血癥),結(jié)膜炎,結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病,接觸性皮炎,Coombs陽性溶血性貧血,肺原性心臟病,克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布氏病,隱發(fā)性自身免疫肝炎,隱發(fā)性纖維性肺泡炎,培養(yǎng)陰性膿毒癥,囊性纖維化,細(xì)胞因子治療相關(guān)病癥,克羅恩病,拳擊員癡呆,脫髓鞘疾病,登革熱出血熱,皮炎,皮炎硬皮病,皮膚狀況,皮肌炎/多肌炎相關(guān)的肺病,糖尿病,糖尿病性動(dòng)脈硬化病,糖尿病,擴(kuò)散性Lewy體病,擴(kuò)張性心肌病,擴(kuò)張充血性心肌病,盤狀紅斑狼瘡,基底神經(jīng)節(jié)的病癥,彌漫性血管內(nèi)凝血,中年唐氏綜合征,藥物引起的間質(zhì)性肺病,藥物引起的肝炎,由阻斷CNS多巴胺的藥物引起的藥物引起的運(yùn)動(dòng)病癥,受體,藥物過敏性,濕疹,腦脊髓炎,心內(nèi)膜炎,內(nèi)分泌病,腸病性滑膜炎,會厭炎,埃-巴二氏病毒感染,紅斑性肢痛病,錐體束外和小腦病癥,家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增生癥(familialhematophagocyticlymphohistiocytosis),胎兒胸腺移植排斥,弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào),功能性周圍動(dòng)脈病癥,母畜不孕,纖維化,纖維化肺病,真菌性膿毒癥,氣性壞疽,胃潰瘍,顳動(dòng)脈炎,腎小球性腎炎,腎小球腎炎,古德帕斯徹氏綜合征,甲狀腺腫自身免疫甲狀腺機(jī)能減退(橋本氏病),痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,任何器官或組織的移植排斥,移植物抗宿主疾病,革蘭氏陰性膿毒癥,革蘭氏陽性膿毒癥,由于胞內(nèi)生物體造成的肉芽瘤,B組鏈球菌(GBS)感染,格雷夫癥,含鐵血黃素沉著病相關(guān)的肺病,毛細(xì)胞白血病,毛細(xì)胞白血病,Hallerrorden-Spatz病,橋本氏甲狀腺炎,花粉熱,心臟移植排斥,血色素沉著,造血惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤),溶血性貧血,溶血性尿毒癥/溶解血栓性血小板減少性紫癜,出血,Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea),甲型肝炎,乙型肝炎,丙型肝炎,HIV感染/HIV神經(jīng)病,何杰金氏病,甲狀旁腺機(jī)能減退,亨廷頓氏舞蹈病,高動(dòng)力性運(yùn)動(dòng)障礙,過敏性反應(yīng),過敏性肺炎,甲狀腺機(jī)能亢進(jìn),運(yùn)動(dòng)功能減退性運(yùn)動(dòng)障礙,下丘腦-垂體-腎上腺軸評估,特發(fā)性艾迪生氏病,特發(fā)性白細(xì)胞減少癥,特發(fā)性肺纖維化,特發(fā)性血小板減少(thrombocytopaenia),特異質(zhì)肝病,嬰兒脊髓性肌萎縮,傳染病,主動(dòng)脈炎癥,炎癥性腸病,胰島素依賴型糖尿病,間質(zhì)性肺炎,虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經(jīng)炎,缺血-再灌注損傷,缺血性中風(fēng),青少年惡性貧血,青年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,青少年脊髓性肌萎縮,卡波濟(jì)病,川畸(氏)病,腎移植排斥,軍團(tuán)桿菌(legionella),利什曼病,麻風(fēng)病,皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)的損傷,線性IgA病,脂肪水腫,肝移植排斥,萊姆(氏)病,淋巴水腫,淋巴細(xì)胞滲透性肺病,瘧疾,男性不孕癥特發(fā)性或NOS,惡性組織細(xì)胞增多癥,惡性黑色素瘤,腦膜炎,腦膜炎球菌血癥,腎的顯微血管炎,偏頭痛,線粒體多系統(tǒng)病癥,混合結(jié)締組織病,混合結(jié)締組織病相關(guān)的肺病,單株丙種球蛋白病,多發(fā)性骨髓瘤,多系統(tǒng)退化((MencelDejerine-ThomasShi-Drager和Machado-Joseph),肌痛性腦炎/RoyalFreeDisease,重癥肌無力,腎的顯微血管炎,鳥胞內(nèi)分枝桿菌,結(jié)核分枝桿菌,脊髓發(fā)育不良(myelodyplastic)綜合征,心肌梗塞,心肌缺血性病癥,鼻咽癌,初生兒慢性肺病,腎炎,腎變病,腎病綜合征,神經(jīng)變性疾病,神經(jīng)原性I肌肉萎縮,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)燒,非酒精性脂肪性肝炎,腹主動(dòng)脈和它的分支的閉塞,閉塞性動(dòng)脈病癥,器官移植排斥,睪丸炎/附睪炎(epidydimitis),睪丸炎/輸精管切除術(shù)輸精管切除,器官巨大癥,骨關(guān)節(jié)病,骨質(zhì)疏松,卵巢衰竭,胰臟移植排斥,侵染性病害,甲狀旁腺移植排斥,帕金森氏病,盆腔炎,尋常天皰瘡,落葉狀天皰瘡,類天皰瘡,常年性鼻炎,心包疾病,周圍性動(dòng)脈粥樣硬化(atherlosclerotic)病,周圍性血管病癥,腹膜炎,惡性貧血,晶狀體溶解性葡萄膜炎,卡氏肺囊蟲病,肺炎,POEMS綜合征(多神經(jīng)病,器官巨大癥,內(nèi)分泌病,單株丙種球蛋白病,和皮膚變化綜合征),灌注后綜合征,泵送后綜合征,MI心切開術(shù)后綜合征,感染后間質(zhì)性肺病,卵巢早衰,夏科氏肝硬變,原發(fā)性硬化引起性肝炎,原發(fā)性粘液水腫,原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓,原發(fā)性硬化性膽管炎,原發(fā)性血管炎,進(jìn)行性核上性眼肌麻痹,牛皮癬,I型牛皮癬,II型牛皮癬,牛皮癬關(guān)節(jié)病,繼發(fā)性至結(jié)締組織病的肺性高血壓癥,結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎的肺表現(xiàn),炎癥后間質(zhì)性肺病,放射后肺纖維化,放射治療,雷諾氏現(xiàn)象和病,Raynoud病,雷夫敘姆病,規(guī)則性窄QRS心動(dòng)過速,萊特爾氏病,腎病NOS,腎血管高血壓,再灌注損傷,限制性心肌病,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的間質(zhì)性肺病,類風(fēng)濕性脊椎炎,結(jié)節(jié)病,施密特氏綜合征,硬皮病,老年性舞蹈病,Lewy體類型的老年性癡呆,膿毒癥綜合征,膿毒性休克,血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病,休克,鐮刀形紅細(xì)胞貧血病,干燥綜合征相關(guān)的肺病,干燥綜合征,同種移植皮排異反應(yīng),皮膚變化綜合征,小腸移植排斥,精液自體免疫,多發(fā)性硬化(全部亞型),脊髓性共濟(jì)失調(diào),脊髓小腦退化,脊椎關(guān)節(jié)病,脊椎關(guān)節(jié)病(spondyloarthopathy),散發(fā)性,I型多腺缺乏散發(fā)性,II型多腺缺乏,斯提耳病,鏈球菌性肌炎,中風(fēng),小腦的結(jié)構(gòu)損害,亞急性硬化性全腦炎,交感性眼炎,暈厥,心血管系統(tǒng)的梅毒,全身過敏,全身炎癥響應(yīng)綜合征,全身發(fā)作性青年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,系統(tǒng)性紅斑狼瘡-相關(guān)的肺病,系統(tǒng)性硬化,系統(tǒng)性硬化-相關(guān)的間質(zhì)性肺病,T細(xì)胞或FABALL,Takayasu病/動(dòng)脈炎,毛細(xì)血管擴(kuò)張,Th2型和Th1型介導(dǎo)的疾病,血栓閉塞性脈管炎,血小板減少,甲狀腺炎,毒性,中毒性休克綜合征,移植,外傷/出血,II型自身免疫肝炎(抗-LKM抗體肝炎),具有黑棘皮病的B型胰島素耐受,III型過敏性反應(yīng),IV型過敏性,潰瘍性結(jié)腸炎(colitic)關(guān)節(jié)病,潰瘍性結(jié)腸炎,不穩(wěn)定心絞痛,尿毒癥,尿膿毒病,風(fēng)疹,葡萄膜炎,瓣膜性心臟病,曲張靜脈,血管炎,血管炎擴(kuò)散性肺病,靜脈疾病,靜脈血栓形成,心室纖維性顫動(dòng),白癲風(fēng)急性肝病,病毒和真菌感染,病毒性腦炎(vitalencephalitis)/無菌性腦膜炎,病毒(vital)相關(guān)的噬血細(xì)胞(hemaphagocytic)綜合征,韋格納肉芽腫病,Wernicke-Korsakoff綜合征,血銅藍(lán)蛋白缺乏病,任何器官或組織的異種移植排斥,耶爾森氏菌和沙門氏菌-相關(guān)的關(guān)節(jié)病等。方案和實(shí)驗(yàn)以下縮寫具有所指出的含義。ADDP是指1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶;AD-mix-β是指(DHQD)2PHAL,K3Fe(CN)6,K2CO3,和K2SO4的混合物;9-BBN是指9-硼雜雙環(huán)(3.3.1)壬烷;Boc是指叔丁氧羰基;(DHQD)2PHAL是指氫化奎尼定1,4-酞嗪二基二乙醚;DBU是指1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯;DIBAL是指氫化二異丁基鋁;DIEA是指二異丙基乙胺;DMAP是指N,N-二甲基氨基吡啶;DMF是指N,N-二甲基甲酰胺;dmpe是指1,2-雙(二甲基膦基)乙烷;DMSO是指二甲基亞砜;dppb是指1,4-雙(二苯基膦基(二苯基膦基))-丁烷;dppe是指1,2-雙(二苯基膦基(二苯基膦基))乙烷;dppf是指1,1'-雙(二苯基膦基(二苯基膦基))二茂鐵;dppm是指1,1-雙(二苯基膦基(二苯基膦基))甲烷;EDAC·HCl是指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽;Fmoc是指芴基甲氧基羰基;HATU是指O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基脲六氟磷酸鹽;HMPA是指六甲基磷酰胺;IPA是指異丙醇;MP-BH3是指大孔的三乙銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物;TEA是指三乙胺;TFA是指三氟乙酸;THF是指四氫呋喃;NCS是指N-氯琥珀酰亞胺;NMM是指N-甲基嗎啉;NMP是指N-甲基吡咯烷;PPh3是指三苯膦。提供下述方案,以便對本發(fā)明的方法和概念方面提供相信是最有用和容易理解的說明。本發(fā)明的化合物可以用合成化學(xué)方法制備,本文給出了其實(shí)例。應(yīng)該理解,可以改變方法中的步驟的順序,試劑、溶劑和反應(yīng)條件可以代替具體提及的試劑、溶劑和反應(yīng)條件,可以根據(jù)需要將易損壞的部分(vulnerablemoieties)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。反應(yīng)路線1式(4)化合物,可以如反應(yīng)路線1所示制備,并且可以如反應(yīng)路線8中所述的那樣使用來制備式(I)的化合物,其是本發(fā)明的代表性化合物。在溶劑、例如但不限于醚或四氫呋喃中,可使用Z3L1MgX1、其中X1是鹵化物,將式(1)化合物、其中R是烷基,轉(zhuǎn)化為式(2)化合物。使用強(qiáng)堿如NaH和R57X2、其中X2是鹵化物和R57如本文中所述,可以由式(2)化合物制備式(3)化合物。當(dāng)用NaOH或者LiOH水溶液處理時(shí),式(3)化合物將提供式(4)化合物。反應(yīng)路線2如反應(yīng)路線2所示,式(5)的化合物可以與式(6)的化合物和還原劑反應(yīng),提供式(7)的化合物。還原劑的例子包括硼氫化鈉,氰基硼氫化鈉,三乙酰氧基硼氫化鈉,聚合物承載的氰基氫硼化物等。反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行,該溶劑例如但不局限于:甲醇,四氫呋喃和二氯甲烷或其混合物。式(8)的化合物如反應(yīng)路線1所述可以由式(7)的化合物制備,并且可以按照反應(yīng)路線8所述來使用,以制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線3式(9)化合物,當(dāng)與式(10)化合物和堿反應(yīng)時(shí),其中X是鹵化物或三氟甲基磺酸鹽,可提供式(11)的化合物。可用于反應(yīng)的堿包括三乙胺,二異丙基乙胺等。式(13)的化合物,其中Y如本文對于Z3上的取代基的描述,可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和文獻(xiàn)容易得到的Suzuki偶合條件,由式(11)的化合物和式(12)的化合物來制備。式(14)的化合物可以如反應(yīng)路線1所述由式(13)的化合物制備,并且可以按照反應(yīng)路線8所述來使用,以制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線4如反應(yīng)路線4所示,使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和文獻(xiàn)中容易獲得的Suzuki偶合條件,式(17)的化合物可以由式(15)的化合物和式(16)的化合物制備,其中R是烷基,R38如本文所描述。使用例如LiAlH4等的還原劑,在例如但不局限于二乙醚或THF的溶劑中,式(17)的化合物可以還原成式(18)的化合物。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和文獻(xiàn)中容易獲得的Dess-Martin氧化(periodinane)或Swern氧化條件,式(19)的化合物可以由式(18)的化合物制備??梢允故?19)的化合物與式(5)的化合物和還原劑反應(yīng),提供式(20)的化合物。還原劑的例子包括硼氫化鈉,氰基硼氫化鈉,三乙酰氧基硼氫化鈉,聚合物承載的氰基硼氫化物等。反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行,該溶劑例如但不局限于:甲醇,四氫呋喃,1,2-二氯乙烷和二氯甲烷或其混合物。式(21)的化合物如反應(yīng)路線1所述可以由式(20)的化合物制備,并且可以按照反應(yīng)路線8所述來使用,以制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線5如反應(yīng)路線5所示,式(22)的化合物,其中R是烷基,通過在有或者沒有第一堿的條件下使前者(其中X1是Cl、Br、I或CF3SO3-)與式R41-OH的化合物和催化劑進(jìn)行反應(yīng),可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?23)的化合物。催化劑的例子包括三氟甲磺酸銅(I)甲苯復(fù)合物,PdCl2,Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。第一堿的例子包括三乙胺,N,N-二異丙基乙胺,Cs2CO3,Na2CO3,K3PO4和其混合物。對于式(22)的化合物,當(dāng)X1是Cl、F或NO2時(shí),通過前者和式R41-OH的化合物與第一堿進(jìn)行反應(yīng),也可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?23)的化合物。第一堿的例子包括三乙胺,N,N-二異丙基乙胺,Cs2CO3,Na2CO3,K3PO4和其混合物。反應(yīng)路線6可以使式(18)的化合物與甲磺酰氯和例如但不局限于三乙胺的堿反應(yīng),隨后與N-叔丁氧基羰基哌嗪反應(yīng),提供式(24)的化合物。式(25)的化合物可以通過式(24)的化合物與三乙基甲硅烷和三氟乙酸反應(yīng)來制備。在例如但不局限于二甲亞砜的溶劑中,可以使式(25)的化合物與式(26)的化合物和HK2PO4反應(yīng),提供式(27)的化合物。式(28)的化合物可以如反應(yīng)路線1所述由式(27)的化合物制備,并且可以按照反應(yīng)路線8所述來使用,以制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線7如反應(yīng)路線7所示,可以使式(1)的化合物與合適的式(29)的三苯基溴化和例如但不局限于氫化鈉或正丁基鋰的堿反應(yīng),提供式(30)的化合物。反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行,例如THF或DMSO。式(31)的化合物可以如反應(yīng)路線1所述由式(30)的化合物制備,并且可以按照反應(yīng)路線8所述來使用,以制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線8如反應(yīng)路線8所示,式(32)的化合物,其可以如本文所述來制備,可以通過前者與氨的反應(yīng),轉(zhuǎn)變?yōu)槭?33)的化合物。式(33)的化合物,通過在有或者沒有第一堿的條件下使前者和式(4)、(8)、(14)、(21)、(28)、(31)或(38)的化合物與偶合劑進(jìn)行反應(yīng),可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。偶合劑的例子包括1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸鹽、1,1'-羰二咪唑,和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸鹽。第一堿的例子包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。反應(yīng)路線9如反應(yīng)路線8所述制備的式(33)的化合物,通過使前者、式(34)的化合物與第一堿反應(yīng),也可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物。第一堿的例子包括但不局限于:氫化鈉,三乙胺,N,N-二異丙基乙胺,4-(二甲基氨基)吡啶和其混合物。反應(yīng)路線10如反應(yīng)路線10所示,式(35)的化合物,其中L是鍵,烷基,O,S,S(O),S(O)2,NH,等,可以與式(36)的化合物反應(yīng),提供式(37)的化合物。反應(yīng)典型地在升溫下在例如但不限于二甲基亞砜的溶劑中進(jìn)行,并且可能需要使用例如但不限于磷酸鉀、碳酸鉀等的堿。式(38)化合物可以如反應(yīng)路線1所述由式(37)化合物制備,并且如反應(yīng)路線8中所述,可以用于制備式(I)的化合物。反應(yīng)路線11式(39)的化合物,其中Y如本文關(guān)于Z3上的取代基的描述,可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和文獻(xiàn)中容易得到的Suzuki偶合條件,由式(39A)的化合物和Y-B(OH)2來制備,其中X是鹵化物或三氟甲基磺酸鹽??梢允故?39)的化合物與哌嗪-1-甲酸叔丁基酯和例如三乙酰氧基硼氫化鈉等的還原劑反應(yīng),提供式(40)的化合物。反應(yīng)典型地在溶劑中進(jìn)行,例如但不局限于二氯甲烷。式(41)化合物可以由式(40)化合物制備,其通過使后者在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中與R57X,其中X是鹵化物,和NaH反應(yīng)來實(shí)現(xiàn),并且然后可將所得的材料在二氯甲烷中用三乙基甲硅烷與三氟乙酸處理。式(41)的化合物可以按照反應(yīng)路線10所描述的方式使用,其中L1-Z3如式(41)中所示。反應(yīng)路線12如反應(yīng)路線12所示,取代的哌嗪-2-酮,其中R57是烷基,可以在二氯甲烷中與式(6)的化合物和例如三乙酰氧基硼氫化鈉等的還原劑反應(yīng),來提供式(42)的化合物。可使用例如但不局限于氫化鋰鋁的還原劑在例如但不局限于四氫呋喃的溶劑中,將式(42)的化合物還原成式(43)的化合物。式(43)的化合物可以按照反應(yīng)路線10所描述的方式使用,其中L1-Z3如式(43)中所示。呈現(xiàn)以下實(shí)施例以便提供據(jù)信是本發(fā)明的程序和概念方面的最有用的且易于理解的描述的內(nèi)容。使用ACD/ChemSketch版本5.06(2001年6月5日,AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario)、ACD/ChemSketch版本12.01(2009年5月13日),AdvancedChemistryDevelopmentInc.,Toronto,Ontario),或ChemDraw?版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)來命名所舉例的化合物。使用ChemDraw?版本9.0.5(CambridgeSoft,Cambridge,MA)來命名中間體。實(shí)施例實(shí)施例14-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例1A4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛(4.1g)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.23g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.61g)在CH2Cl2(60mL)中攪拌24小時(shí)。用甲醇猝滅反應(yīng)并倒入醚中。將該溶液用水和鹽水洗滌、濃縮,并用2-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例1B1-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪將實(shí)施例1A(3.0g)和三乙基甲硅烷(1mL)在CH2Cl2(30mL)和三氟乙酸(30mL)中攪拌2小時(shí),并將反應(yīng)濃縮,然后吸收到醚中,進(jìn)行再濃縮。將該物質(zhì)吸收到二氯甲烷(200mL)和NaHCO3溶液(100mL)中,進(jìn)行分配。用Na2SO4干燥有機(jī)層并進(jìn)行濃縮而得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例1C4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯將4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(14.0g)、實(shí)施例1B(16.05g)、Pd2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))(1.40g)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(1.82g)和K3PO4(16.2g)在1,2-二甲氧基乙烷(300mL)中、于80℃攪拌24小時(shí)。冷卻反應(yīng)并進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例1D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯將1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇(167mg)、實(shí)施例1C(500mg)和Cs2CO3(508mg)在二甲基亞砜(5mL)中、于130℃攪拌24小時(shí)。冷卻該混合物,用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌三次,并進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例1E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將實(shí)施例1D(200mg)和三乙基甲硅烷(1mL)在二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)中攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮,并吸收在乙酸乙酯中,用NaH2PO4和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。實(shí)施例1F3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)、1-(四氫吡喃-4-基)甲胺(1.14g)和三乙胺(1g)在四氫呋喃(30mL)中攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該溶液,用NaH2PO4溶液和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。用乙酸乙酯磨碎產(chǎn)物。實(shí)施例1G4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例1E(115mg)、實(shí)施例1F(67mg)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸化物(82mg)和4-二甲基氨基吡啶(26mg)在CH2Cl2(3mL)中攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用0-5%甲醇/乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行色譜分離。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.48(brs,1H),8.34(brs,1H),8.31(m,1H),7.90(d,1H),7.68(m,1H),7.58(m,2H),7.46(m,4H),7.35(m,2H),7.21(dd,1H),6.76(m,4H),6.28(m,2H),3.02(m,2H),2.89(m,4H),2.80(m,4H),2.40(m,3H),1.59(m,2H),1.25(m,4H),0.87(m,2H)。實(shí)施例24-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例2A4-(3-嗎啉代丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用3-(N-嗎啉基)-丙胺代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例2B4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例2A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(brs,1H),8.60(m,1H),8.43(d,1H),7.94(d,1H),7.64(m,2H),7.54(d,1H),7.45(m,4H),7.33(m,2H),7.23(dd,1H),6.96(d,1H),6.85(m,2H),6.32(d,1H),6.26(d,1H),3.60(m,4H),3.10(m,4H),3.05(m,10H),2.40(m,2H),2.33(m,2H),1.77(m,2H)。實(shí)施例34-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例3A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(17g)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中于0℃滴加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至–78℃,加入三氟乙酸酐(40mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌24小時(shí)。將有機(jī)層用鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例3B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯將在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中的實(shí)施例3A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)加熱至70℃,保持24小時(shí)。將該混合物濃縮。加入醚(4x200mL),過濾該混合物。將醚溶液濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例3C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇利用注射器向LiBH4(13g)、實(shí)施例3B(53.8g)和醚(400mL)的混合物中緩慢加入甲醇(25mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在冰冷卻下用1NHCl猝滅該反應(yīng)。將混合物用水稀釋,并用醚(3x100mL)萃取。將該萃取物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過注射器將甲磺酰氯(7.5mL)在0℃加入到實(shí)施例3C(29.3g)和三乙胺(30mL)在CH2Cl2(500mL)的溶液中,將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25g),并將混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用鹽水洗滌懸浮液,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪將實(shí)施例3D(1g)在二氯甲烷(10mL),三氟乙酸(10mL),和三乙基甲硅烷(1mL)中攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮,并吸收到二氯甲烷(100mL)和Na2CO3飽和水溶液(20mL)的混合物中,攪拌10分鐘。分離層,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例3F5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中加入1M六甲基二硅基胺基鋰/四氫呋喃(86mL),10分鐘后,加入TIPS-Cl(三異丙基氯硅烷)(18.2mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用醚稀釋該反應(yīng),將得到的溶液用水洗滌兩次。將提取物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3G1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇向?qū)嵤├?F(24.3g)在四氫呋喃(500mL)中的混合物中于-78℃加入2.5MBuLi(30.3mL)。2分鐘后,加入硼酸三甲酯(11.5mL)。將該混合物用1小時(shí)加熱至室溫。將該反應(yīng)注入水中,用乙酸乙酯萃取三次,將混合的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行濃縮。將粗品在0℃吸收到四氫呋喃(200mL)中,并加入1MNaOH(69mL),隨后加入30%H2O2(8.43mL),將該溶液攪拌1小時(shí)。加入Na2S2O3(10g),將pH用濃HCl和固體NaH2PO4調(diào)節(jié)至4-5。將該溶液用乙酸乙酯萃取兩次,將混合的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實(shí)施例3G(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,用水和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例3H(1.55g)、實(shí)施例3E(2.42g)和HK2PO4(1.42g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,用3x1MNaOH、和鹽水洗滌,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例3J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將在二烷(10mL)和1MNaOH(6mL)中的實(shí)施例3I(200mg)于50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),加到NaH2PO4溶液中,并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌混合的萃取物,進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例3K1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(45.00g,225mmol)和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(24.74g,247mmol)加到二氯甲烷(1000mL)中。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(61.90g,292mmol),將該溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用1M氫氧化鈉萃取該溶液,用無水硫酸鈉干燥。過濾該溶液并進(jìn)行濃縮,且通過在硅膠上用10%甲醇(二氯甲烷中)增加至20%甲醇(二氯甲烷中)來進(jìn)行快速柱層析而純化。實(shí)施例3L1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺二鹽酸化物將實(shí)施例3K(52.57g,185mmol)的二氯甲烷(900mL)溶液用4MHCl水溶液(462mL)處理,將該溶液在室溫劇烈混合16小時(shí)。在真空下除去溶劑,得到作為二鹽酸化物的粗產(chǎn)物,其在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下使用。實(shí)施例3M3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺將實(shí)施例3L(22.12g,86mmol)加入到1,4-二烷(300mL)和水(43mL)中。加入三乙胺(43.6mL,31.6g,313mmol),將該混合物在室溫?cái)嚢瑁敝翆?shí)施例3L完全溶解。加入4-氯-3-硝基苯磺酰胺,將該混合物在90℃加熱16小時(shí)。冷卻該混合物,在真空下除去溶劑。加入10%甲醇(二氯甲烷中),將該溶液在室溫劇烈攪拌,直至得到微懸浮體。通過真空過濾分離固體,并用二氯甲烷洗滌,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例3N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例3M代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,1H),8.53(brs,1H),8.18(m,1H),8.00(brs,1H),7.63(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.20(d,1H),3.95(m,2H),3.05(m,10H),2.73(m,4H),2.17(m,10H),1.95(m,2H),1.80(m,2H),1.63(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例44-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例4A4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用4-氨基-N-甲基哌啶代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例4B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例4A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,1H),8.55(brs,1H),8.17(m,1H),8.02(d,1H),7.85(dd,1H),7.51(m,3H),7.35(m,2H),7.18(dd,1H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(d,1H),6.20(d,1H),3.90(m,1H),3.09(m,8H),2.77(m,2H),2.05-2.30(m,10H),1.95(S,3H),1.39(t,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例54-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例5A3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.18g)、1-(四氫吡喃-4-基)甲胺(1.14g)、和三乙胺(1g)在四氫呋喃(30mL)中的混合物攪拌過夜,用濃HCl中和,并進(jìn)行濃縮。將殘余物懸浮在乙酸乙酯中,收集沉淀物,用水洗滌,并進(jìn)行干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例5B4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺?;趸?環(huán)己-1-烯甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(17g)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中于0℃滴加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至–78℃,加入三氟乙酸酐(40mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌24小時(shí)。將有機(jī)層用鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例5C2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯將在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中的實(shí)施例5B(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)加熱至70℃,保持24小時(shí)。將該混合物濃縮。加入醚(4x200mL),過濾該混合物。將醚溶液濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例5D(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇通過注射器向LiBH4(13g)、實(shí)施例5C(53.8g)和醚(400mL)的混合物中緩慢加入甲醇(25mL)。在室溫將該混合物攪拌24小時(shí)。在冰冷卻下用1NHCl猝滅該反應(yīng)。用水稀釋混合物,并用醚(3x100mL)萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5E4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過注射器將甲磺酰氯(7.5mL)在0℃加入到在CH2Cl2(500mL)中的實(shí)施例5D(29.3g)和三乙胺(30mL)中,將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25g),將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用鹽水洗滌懸浮液,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5F1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪將實(shí)施例5E(200mg)和三乙基甲硅烷(1mL)在二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)中攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮,并吸收到乙酸乙酯中,用NaH2PO4和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。實(shí)施例5G5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中加入1M六甲基二硅基胺基鋰/四氫呋喃(86mL),10分鐘后,加入TIPS-Cl(三異丙基氯硅烷)(18.2mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用醚稀釋反應(yīng),將所得的溶液用水洗滌兩次。將提取物進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5H1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇向?qū)嵤├?G(24.3g)在四氫呋喃(500mL)中的混合物中于-78℃加入2.5MBuLi(30.3mL)。2分鐘后,加入硼酸三甲酯(11.5mL),將該混合物用1小時(shí)加熱至室溫。將該反應(yīng)注入到水中,用乙酸乙酯萃取三次,將混合的萃取物用鹽水洗滌,并進(jìn)行濃縮。使該粗產(chǎn)物在0℃吸收至四氫呋喃(200mL)中,加入1MNaOH(69mL),隨后加入30%H2O2(8.43mL),和將該溶液攪拌1小時(shí)。加入Na2S2O3(10g),用濃HCl和固體NaH2PO4將pH調(diào)節(jié)至4-5。將該溶液用乙酸乙酯萃取兩次,將混合的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(Na2SO4)、過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實(shí)施例5H(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,用水和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例5I(1.55g)、實(shí)施例5F(2.42g)和HK2PO4(1.42g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,用3x1MNaOH、和鹽水洗滌,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例5K2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將二烷(10mL)和1MNaOH(6mL)中的實(shí)施例5J(200mg)在50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取物,并進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例5L4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例5K(3.39g)、實(shí)施例5A(1.87g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸化物(2.39g)和4-二甲基氨基吡啶(1.09g)在CH2Cl2(40mL)中攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),在硅膠上用25-100%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離,然后用10%甲醇/具有1%乙酸的乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離,得到作為白色固體的產(chǎn)物(1.62g,32%)。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)11.65(brs,1H),8.55(brs,1H),8.04(d,1H),7.89(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.08(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.84(m,1H),3.30(m,4H),3.07(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.61(dd,2H),1.38(m,2H),1.24(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例64-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例6A4-(4-甲基哌嗪-1-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向50mL圓底燒瓶中裝入在二烷(10mL)中的4-氯-3-硝基苯磺酰胺(1g,4.23mmol)、4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物(1g,5.32mmol)和N1,N1,N2,N2-四甲基乙烷-1,2-二胺(3mL,20.01mmol)。將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。之后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫,通過布氏漏斗濾去鹽,在真空中除去溶劑。將粗產(chǎn)物加到硅膠柱(Analogix,SF65-200g)上,通過用0-5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化。實(shí)施例6B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例6A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,1H),9.09(brs,1H),8.47(d,1H),8.24(dd,1H),7.99(d,1H),7.50(m,4H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.35(d,1H),6.20(d,1H),3.04(m,4H),2.89(m,4H),2.73(m,2H),2.34(S,3H),2.17(m,6H),1.95(brs,2H),1.38(t,2H),1.05(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例72-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例7A2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯通過在實(shí)施例3H中用2,4-二氟苯甲酸乙酯代替2,4-二氟苯甲酸甲酯、且用4-羥基咔唑代替實(shí)施例3G來制備該實(shí)施例。實(shí)施例7B2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯通過在實(shí)施例3I中用實(shí)施例7A代替實(shí)施例3H來制備該實(shí)施例。實(shí)施例7C2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例7B代替實(shí)施例3I來制備該實(shí)施例,其中的區(qū)別是反應(yīng)一結(jié)束,加入水和2NHCl來將pH調(diào)節(jié)至2,并用CHCl3/CH3OH萃取產(chǎn)物的鹽酸鹽。實(shí)施例7D2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例7C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例4A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例,其中的區(qū)別有使用制備HPLC進(jìn)行純化,該制備HPLC使用C18柱,250x50mm,10μ,并用20-100%CH3CN對三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度進(jìn)行洗脫,得到作為雙三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.82(brs,1H),11.40(s,1H),9.70,9.40(bothvbrs,total2H),8.40(d,1H),8.10(brd,1H),7.90(brd,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.48(d,1H),7.38(m,3H),7.22(m,2H),7.07(m,4H),6.78(dd,1H),6.43(dd,1H),6.19(s,1H),3.97(m,1H),3.80(m,2H),3.60,3.30,3.10,2.80(allbrm,total11H),2.20,2.10,2.00(allbrm,total8H),1.78(m,2H),1.42(m,2H),1.25(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例82-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例8A3-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例8B2-(9H-咔唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例7C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例8A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例,其中的區(qū)別有使用制備HPLC進(jìn)行純化,該制備HPLC使用了C18柱,250x50mm,10μ,并用20-100%CH3CN對三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度進(jìn)行洗脫,得到作為雙三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.80(brs,1H),11.42(s,1H),9.50,9.25(bothvbrs,total2H),8.58(brt,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.72(dd,1H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.38(m,3H),7.23(m,2H),7.07(m,3H),6.93(d,1H),6.78(dd,1H),6.44(dd,1H),6.18(s,1H),3.70,3.60,3.20.3.00(allbrm,total18H),2.18(brm,2H),2.00-180(envelope,8H),1.42(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例9反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例9A反式-4-嗎啉代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯將4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(20.32g,95mmol)、二(2-溴乙基)醚(14.30ml,114mmol)和三乙胺(33.0ml,237mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液在70℃攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,進(jìn)行濃縮,并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。用碳酸鈉溶液洗滌有機(jī)層(15%aq.),進(jìn)行干燥和濃縮。在不純化的情況下將該產(chǎn)物用于下一步驟。實(shí)施例9B反式-4-嗎啉代環(huán)己胺二鹽酸化物向反式-4-嗎啉代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(19.2g,67.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入HCl(100ml,400mmol)(在二烷中為4M),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用醚稀釋反應(yīng)混合物,濾去固體鹽,在烘箱中干燥。實(shí)施例9C反式-4-(4-嗎啉代環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將反式-4-嗎啉代環(huán)己胺二鹽酸化物(5g,19.44mmol)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(4.32g,19.63mmol)和三乙胺(20ml,143mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濾去固體產(chǎn)物,用四氫呋喃、醚、二氯甲烷(3x)洗滌,并在真空下干燥。實(shí)施例9D反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例9C代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.61(brs,1H),8.49(brs,1H),8.12(m,1H),7.99(brs,1H),7.71(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),7.01(m,1H),6.65(dd,1H),6.36(d,1H),6.21(d,1H),3.60(m,4H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.57(m,2H),2.42(m,1H),2.18(m,6H),2.05(m,2H),1.95(m,2H),1.90(m,2H),1.38(m,6H),1.15(m,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例104-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例10A4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用2-甲氧基乙胺代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例10B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例10A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,1H),8.58-8.49(m,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.79(m,1H),7.49(m,3H),7.34(m,2H),7.06(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61-3.51(m,4H),3.31(S,3H),3.07(m,4H),2.74(m,2H),2.17(m,6H),1.95(brs,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例114-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例11A(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺和(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(四氫-2H-吡喃-3-基)甲胺代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例11B(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在AD柱(21mmi.d.×250mm長度)上使用在15分鐘內(nèi)10-30%0.1%二乙胺甲醇/CO2的梯度(烘箱溫度:40℃;流速:40mL/分鐘)的手性SFC拆分實(shí)施例11A的外消旋混合物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例11C(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在AD柱(21mmi.d.×250mm長度)上使用在15分鐘內(nèi)10-30%0.1%二乙胺甲醇/CO2的梯度(烘箱溫度:40℃;流速:40mL/分鐘)的手性SFC拆分實(shí)施例11A的外消旋混合物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例11D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?J(59.8mg,0.105mmol)、實(shí)施例11B(33mg,0.105mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.4mg,0.314mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亞胺鹽酸化物(24.07mg,0.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜,進(jìn)行濃縮。該殘余物通過在C18柱上使用了40-60%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(6mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4將該有機(jī)層干燥,進(jìn)行濃縮而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.40(s,br,1H),8.53-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.79(dd,1H),3.69-3.73(m,1H),3.22-3.37(m,3H),3.16-3.21(m,1H),3.07(s,4H),2.74(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.86-1.93(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.38(t,2H),1.25-1.34(m,1H),0.92(s,6H)。實(shí)施例124-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例12A4-((1,4-二烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺將四氫呋喃(30ml)中的(1,4-二烷-2-基)甲醇(380mg,3.22mmol)用氫化鈉(60%)(245mg,6.13mmol)在室溫處理30分鐘。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物,并加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(675mg,3.06mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),并加入另一部分氫化鈉(60%)(245mg,6.13mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜,用冰水(3ml)猝滅。將渾濁的混合物過濾,并濃縮濾液。用甲醇磨碎該殘余物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例12B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例12A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.42(s,br,1H),8.34(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.55(m,3H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.20-4.28(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.41-3.51(m,2H),3.05-3.17(m,4H),2.83(s,br,2H),2.27(s,br,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例11C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例13和實(shí)施例11D的質(zhì)子NMR譜是相同的。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.40(s,br,1H),8.53-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.79(dd,1H),3.69-3.73(m,1H),3.22-3.37(m,3H),3.16-3.21(m,1H),3.07(s,4H),2.74(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.86-1.93(m,1H),1.79-1.85(m,1H),1.58-1.64(m,1H),1.42-1.51(m,1H),1.38(t,2H),1.25-1.34(m,1H),0.92(s,6H)。實(shí)施例144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-(2-萘基磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用萘-2-磺酰胺(47mg,0.227mmol)代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.82(s,1H),11.69(s,1H),8.51(s,1H),8.08(d,1H),8.05(d,1H),7.97(dd,2H),7.82(dd,1H),7.66-7.71(m,1H),7.63(t,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(s,1H),3.04(s,4H),2.72(s,2H),2.10-2.20(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例154-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例15A6,6-二甲基-4-氧代四氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(0.72g,在礦物油中為60%)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中加入2,2-二甲基二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液。將該懸浮液在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過注射器滴加碳酸二甲酯(6.31mL)。將混合物加熱至回流,保持4小時(shí)。LC/MS表明期望的產(chǎn)物為主產(chǎn)物。將混合物用5%HCl酸化,并用二氯甲烷(100mLx3)萃取,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)后,將粗產(chǎn)物加載在柱子上,用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到產(chǎn)物。實(shí)施例15B6,6-二甲基-4-(三氟甲基磺?;趸?-5,6-二氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯向NaH(0.983g,在礦物油中為60%)在醚(50mL)中的冷(0℃)的攪拌懸浮液中加入實(shí)施例15A(3.2g)。在加入Tf2O(4.2mL)前將該混合物在0℃攪拌30分鐘。然后將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用醚(200mL)稀釋混合物,并用5%HCl、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,蒸發(fā)溶劑,得到粗產(chǎn)物,其不經(jīng)過進(jìn)一步純化而用于下一步驟。實(shí)施例15C4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-甲酸甲酯向?qū)嵤├?5B(2.88g)、4-氯苯基硼酸(1.88g)和Pd(Ph3P)4(0.578g)的甲苯(40mL)和乙醇(10mL)溶液中加入2NNa2CO3(10mL)。將該混合物在回流下攪拌過夜。用醚(300mL)稀釋混合物,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。在蒸發(fā)溶劑后,將殘余物加載上柱子上,用3%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到產(chǎn)物。實(shí)施例15D(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲醇向?qū)嵤├?5C(1.6g)的醚(20mL)溶液中加入LiAlH4(1.2g)。將該混合物攪拌4小時(shí)。小心地用5%HCl酸化該混合物,并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,用水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。濃縮后,將粗產(chǎn)物加載在柱子上,并用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到產(chǎn)物。實(shí)施例15E4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-甲醛在-78℃向草酰氯(1.1g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二甲基亞砜(6.12mL)。將混合物在該溫度攪拌30分鐘,然后加入實(shí)施例15D(1.2g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在加入三乙胺(10mL)前將該混合物在-78℃攪拌2小時(shí)。將該混合物攪拌過夜,使得溫度升至室溫。用醚(300mL)稀釋混合物,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行溶劑的濃縮和柱純化(5%乙酸乙酯的己烷溶液)來得到產(chǎn)物。實(shí)施例15F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例3H(20.5g)和哌嗪(37.0g)在二甲基亞砜(200mL)中的混合物加熱至110℃,保持24小時(shí),將混合物冷卻至室溫。將該混合物注入水(1L)中,用二氯甲烷萃取三次,將混合的萃取物用2x水、和鹽水洗滌,進(jìn)行過濾和濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例15G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?5E(100mg)和實(shí)施例15F(177mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(154mg)。將該混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋,并用2%NaOH、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,將該混合物過濾,在真空下將溶劑蒸發(fā)。將殘余物加載到柱子上,用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例15H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向?qū)嵤├?5G(254mg)在四氫呋喃(4mL)、甲醇(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOHH2O(126mg)。將該混合物攪拌過夜。將混合物用5%HCl中和,并用乙酸乙酯(200mL)稀釋。在用鹽水洗滌后,將其用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到產(chǎn)物。實(shí)施例15I4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例15H代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(brs,1H),11.42(s,1H),8.60(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.38(d,2H),7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.11(s,2H),3.85(m,2H),3.27(m,6H),3.07(m,2H),2.84(m,2H),2.14(m,5H),1.92(m,1H),1.42(m,2H),1.24(m,2H),1.10(s,6H)。實(shí)施例164-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例16A4-(2-甲氧基乙基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺將4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺(1.536g,5mmol)、2-甲氧基乙胺(0.376g,5mmol)和三乙胺(1.939g,15mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液于55℃加熱3小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該溶液,用水和鹽水洗滌,并進(jìn)行干燥(Na2SO4),過濾,將濾液濃縮。在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下將該粗品用于下一步驟。實(shí)施例16B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例16A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(brs,1H),8.14(m1H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.04(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.51(m,4H),3.28(S,3H),3.06(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例17A4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例16A中用1-(四氫吡喃-4-基)甲胺代替2-甲氧基乙胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例17B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例17A代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(brs,1H),8.15(m1H),8.04(d,1H),7.92(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.05(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.18(d,1H),3.85(m,2H),3,25(m,4H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,2H),1.84(m,1H),1.54(m,2H),1.39(t,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺實(shí)施例18A2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將5-羥基吲哚(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,用水和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例18B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例18A(1.7g)、實(shí)施例3E(1.8g)和HK2PO4(1.21g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,且用3x1MNaOH、和鹽水洗滌,并濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例18C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將在二烷(10mL)和1MNaOH(6mL)中的實(shí)施例18B(200mg)于50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯萃取三次。將合并的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例18D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例18C代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.18(s,2H),8.59-8.64(m,2H),7.80(dd,1H),7.52(d,1H),7.39-7.42(m,2H),7.33(d,2H),7.16(d,1H),7.10(d,1H),7.03(d,2H),6.8(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40)s,1H),6.14(d,1H),3.85(dd,2H),3.24-3.32(m,4H),3.03(S,3H),2.73(s,2H),2.12-2.17(m,5H),1.68-1.94(m,3H),1.61(d,2H),1.37(t,2H),1.24-1.27(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例19反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例9B代替實(shí)施例11B、且用實(shí)施例18C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ12.29(s,1H),9.29(d,J=2.1Hz,1H),8.37(d,J=7.6Hz,1H),8.32(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.39-7.47(m,3H),7.10(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),6.90(d,J=9.5Hz,1H),6.74(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.59-6.63(m,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),3.72-3.78(m,4H),3.33-3.43(m,1H),2.99-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.46-2.54(m,4H),2.16-2.29(m,3H),2.09-2.14(m,4H),2.05(d,J=11.9Hz,2H),1.97(d,J=1.8Hz,2H),1.87(d,J=11.6Hz,2H),1.19-1.42(m,6H),0.93(s,6H)。實(shí)施例204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例10A代替實(shí)施例11B、且用實(shí)施例18C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.20(br.s,1H)11.15(s,1H)8.59(m,2H)7.81(dd,1H)7.50(d,1H)7.36(m,4H)7.08(m,4H)6.85(dd,1H)6.65(dd,1H)6.38(m,1H)6.14(m,1H)3.58(m,4H)3.30(S,3H)3.03(m,4H)2.73(s,2H)2.15(m,6H)1.96(s,2H)1.38(t,2H)0.92(s,6H)實(shí)施例214-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例18C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.17(s,2H),8.53-8.65(m,2H),7.80(d,1H),7.51(d,1H),7.38-7.44(m,2H),7.33(d,2H),7.15(s,1H),7.02-7.09(m,3H),6.82-6.92(m,1H),6.65(d,1H),6.39(s,1H),6.14(s,1H),3.68-3.82(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.13-3.22(m,1H),3.03(s,4H),2.72(s,2H),2.09-2.23(m,6H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.66(m,1H),1.43-1.51(m,1H),1.37(t,2H),1.22-1.33(m,1H),0.92(s,6H)。實(shí)施例224-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-吡喃-3-基甲基]氨基}苯基)磺?;鵠苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例11C代替實(shí)施例11B、且用實(shí)施例18C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.17(s,2H),8.53-8.65(m,2H),7.80(d,1H),7.51(d,1H),7.38-7.44(m,2H),7.33(d,2H),7.15(s,1H),7.02-7.09(m,3H),6.82-6.92(m,1H),6.65(d,1H),6.39(s,1H),6.14(s,1H),3.68-3.82(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.13-3.22(m,1H),3.03(s,4H),2.72(s,2H),2.09-2.23(m,6H),1.78-1.98(m,4H),1.56-1.66(m,1H),1.43-1.51(m,1H),1.37(t,2H),1.22-1.33(m,1H),0.92(s,6H)。實(shí)施例234-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例23A2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例15F中用實(shí)施例18A代替實(shí)施例3H來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例23B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例15G中用實(shí)施例23A代替實(shí)施例15F來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例23C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例23B代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例23D4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B、且用實(shí)施例23C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.20(brs,1H),11.17(s,1H),8.63(t,1H),8.59(d,1H),7.79(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(m,3H),7.13(m,2H),6.86(dd,1H),6.66(dd,1H),6.39(s,1H),6.15(d,1H),4.10(s,2H),3.85(m,3H),3.50(m,2H),3.42(m,2H),3.24(m,4H),3.02(m,4H),2.82(m,2H),2.16(m,2H),1.61(m,3H),1.25(m,4H),1.17(s,6H)。實(shí)施例244-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例24A3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺將在四氫呋喃(20mL)中的(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(2.0g)用60%NaH(1.377g)處理。將該溶液在室溫?cái)嚢?0分鐘。向該溶液中分批加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.84g)。將該反應(yīng)另外攪拌2小時(shí)。將該混合物注入水中,用10%HCl中和,并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌混合的有機(jī)層,用MgSO4干燥、過濾和濃縮。將該殘余物通過在硅膠上用20-60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化。實(shí)施例24B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例24A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.33(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.34-7.36(m,3H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.21(s,1H),4.06(d,2H),3.88(dd,2H),3.08(s,4H),2.80(s,2H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.66(m,2H),1.52-1.55(m,1H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例254-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例25A4-((1,4-二烷-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(1,4-二烷-2-基)甲胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例25B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例25A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.38(s,1H),8.53-8.59(m,2H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.75-3.86(m,3H),3.58-3.68(m,2H),3.45-3.52(m,2H),3.35-3.43(m,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例26A3-硝基-4-(2,2,2-三氟乙基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用2,2,2-三氟乙胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例26B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例26A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.48(s,1H),8.40(m,2H),7.90(d,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,1H),7.40(t,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.06(m,3H),6.61(dd,1H),6.26(m,2H),4.32(m,2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例274-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例27A3-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用3,3,3-三氟丙-1-胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例27B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例27A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.47(s,1H),8.37(d,1H),8.29(m,1H),7.89(d,1H),7.61(m,2H),7.39(t,1H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),7.05(d,2H),6.75(d,1H),6.62(dd,1H),6.27(m,2H),3.59(q,2H),3.00(m,4H),2.73(s,2H),2.66(m,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(m,6H)。實(shí)施例284-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例28A(S)-4-((1,4-二烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺在SFC手性AD柱上拆分實(shí)施例12A的外消旋混合物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例28B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2S)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例28A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例29順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例29A順式-4-((4-甲氧基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098g)和實(shí)施例34A(1g)/四氫呋喃(20mL)用N,N-二異丙基乙胺(0.871mL)處理一夜。將反應(yīng)混合物濃縮,將殘余物通過用25分鐘內(nèi)40%至55%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度洗脫的反相色譜法進(jìn)行純化,得到順式異構(gòu)體實(shí)施例29A和反式異構(gòu)體實(shí)施例34B。實(shí)施例29B順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例29A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.36(s,1H),8.53-8.63(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.12(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(S,3H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.81(dd,2H),1.64-1.74(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.42(m,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例304-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例30A(R)-4-((1,4-二烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺在SFC手性AD柱上拆分實(shí)施例12A的外消旋混合物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例30B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2R)-1,4-二烷-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例30A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,2H),8.35(s,1H),8.03(d,2H),7.48-7.57(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(s,1H),4.19-4.30(m,2H),3.85-3.92(m,1H),3.73-3.85(m,2H),3.58-3.70(m,2H),3.40-3.52(m,2H),3.10(s,4H),2.85(s,2H),2.18-2.39(m,3H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例314-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二烷-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例25A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.46(m,1H),8.54(m,2H),8.45(m,1H),8.03(d,1H),7.83(m,2H),7.50(m,3H),7.34(m,3H),7.12(m,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.11(s,2H),3.79(m,4H),3.51(m,6H),3.05(m,4H),2.17(m,3H),1.17(s,6H)。實(shí)施例324-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例12A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.37(d,1H),8.03(m,2H),7.50(m,3H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.25(m,2H),4.12(s,2H),3.84(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.86(m,2H),2.24(m,6H),1.20(m,6H)。實(shí)施例33反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例9C代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.51(d,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.76(dd,1H),7.48(m,3H),7.38(d,2H),7.13(d,2H),7.06(d,1H),6.66(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(s,2H),3.63(m,5H),3.05(m,4H),2.83(s,2H),2.64(m,4H),2.17(m,6H),2.05(m,2H),1.91(s,2H),1.43(m,6H),1.17(m,6H)。實(shí)施例34反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例34A(4-甲氧基環(huán)己基)甲胺將在乙醇(10ml)中的(4-甲氧基苯基)甲胺(1g,1.29mmol)用5%Rh-Al2O3(99.8mg,0.048mmol)在H2氛圍(500psi)下于50℃處理16小時(shí)。加入額外的5%Rh-Al2O3(0.4g)。將所得混合物在H2氛圍(500psi)下于60℃攪拌2小時(shí)。濾去不溶物,濃縮濾液,得到油狀的順式和反式產(chǎn)物的混合物,其在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例34B反式-4-((4-甲氧基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將在四氫呋喃(20mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.098g)和實(shí)施例34A(1g)用N,N-二異丙基乙胺(0.871mL)處理一夜。將該反應(yīng)混合物濃縮,將殘余物通過反相色譜法純化,并用25分鐘內(nèi)40-55%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液進(jìn)行洗脫。實(shí)施例34C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例34B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.37(s,1H),8.52-8.62(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.21-3.27(m,5H),3.02-3.12(m,5H),2.75(s,2H),2.20(s,4H),2.14(s,2H),1.93-2.04(m,4H),1.79(d,2H),1.55-1.65(m,1H),1.38(t,2H),0.97-1.12(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例354-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例36C代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.78(s,1H),8.58(s,1H),8.00(d,1H),7.51(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.37(dd,1H),6.23(d,1H),4.31(d,2H),4.13(s,2H),3.88(dd,2H),3.11(m,5H),2.16(m,6H),1.65(m,2H),1.35(m,2H),1.19(s,6H)。實(shí)施例364-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例36A將在甲醇(20mL)中的5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯(8.2g)冷卻至0℃。向該溶液中加入7NNH3/甲醇(80mL)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在低溫下除去溶劑,將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將水層用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌該混合的有機(jī)層,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾和濃縮。將該固體通過在硅膠上使用了20-100%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例36B通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例36C將實(shí)施例36B(0.702g)、二氰化鋅(0.129g)和四(三苯基膦)鈀(0)(0.231g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物通過真空/氮循環(huán)脫氣三次。將該反應(yīng)混合物在120℃加熱3小時(shí)。冷卻后,將其注入水中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該殘余物通過在硅膠上用20-60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例36D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例36C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.56(s,1H),8.66(s,1H),8.44(s,1H),7.94(d,1H),7.55(d,1H),7.44(t,1H),7.34-7.35(m,3H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.32(s,1H),6.24(s,1H),4.26(d,2H),3.86(dd,2H),3.10(s,4H),2.75(s,2H),2.31-2.35(m,2H),2.01-2.05(m,1H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.66(m,2H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例37A1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-腈將四氫吡喃-4-酮(10mL)和氯乙腈(6.4mL)在叔丁醇(10mL)中的混合物攪拌10分鐘。40分鐘內(nèi)在室溫向該溶液中加入叔丁醇鉀(12.11g)的200mL叔丁醇溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí),用水稀釋,用1NHCl緩慢猝滅。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將溶劑部分除去。然后用醚(5x200mL)萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物,并用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾,將該過濾物進(jìn)行濃縮,并通過在硅土上使用了3:7-1:1的乙酸乙酯:己烷的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例37B2-(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)-2-羥基乙腈在聚丙烯瓶中,將在二氯甲烷(40mL)中的實(shí)施例37A(11.5g)于0℃通過滴加70%氟化氫-吡啶(10.4mL)進(jìn)行處理。3小時(shí)內(nèi)使得該溶液加熱至室溫,且另外攪拌1.5小時(shí)。用乙酸乙酯(200mL)稀釋反應(yīng)混合物,并注入到飽和NaHCO3.水溶液中。小心地使用額外的固體NaHCO3,直至起泡結(jié)束。分離該有機(jī)層,且用額外的乙酸乙酯萃取水層三次(每次150mL)。用5%HCl(每次50mL,兩次)、鹽水洗滌該合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到所需的產(chǎn)物,其直接用于下一步驟。實(shí)施例37C(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇將2-丙醇(150mL)和水(37.5mL)中的實(shí)施例37B(11.7g,74mmol)冷卻至0℃。向該溶液中加入NaBH4(4.20g,111mmol)。攪拌該溶液,3小時(shí)內(nèi)使得溫度加熱至室溫。用丙酮對其進(jìn)行猝滅,另外攪拌1小時(shí)。通過傾析使澄清的溶液與固體分離。使用額外的乙酸乙酯(2x100mL)洗滌固體,將該混合物傾析。將合并的有機(jī)溶液濃縮。將該殘余物通過使用了1:1的乙酸乙酯:己烷的快速層析進(jìn)行純化。實(shí)施例37D4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例37C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例37E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例37D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(二甲基亞砜-d6).11.64(s,2H),8.33(s,1H),8.00-8.01(m,2H),7.39-7.57(m,4H),7.33(d,J=8.24Hz,2H),7.03(d,J=8.54Hz,2H),6.65(dd,J=9,1.98Hz,1H),6.37-6.38(m,1H),6.19(d,J=1.53Hz,1H),4.35(d,J=20.75Hz,2H),3.74-3.78(m,2H),3.55-3.60(m,2H),3.07(br,4H),2.80(br,2H),2.25(br,4H),2.13(br,2H),1.81-1.94(m,6H),1.38(t,J=6.26Hz,2H),0.91(s,6H)。實(shí)施例38N-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例38A3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用3-氰基-4-氟苯磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例38B5-氨磺酰-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?8A(0.455g)的乙醇(3mL)和四氫呋喃(1mL)溶液中加入過氧化氫(水中為30%,2mL),隨后加入1NNaOH水溶液(1.024ml),并加熱至35℃,保持3小時(shí)。將該反應(yīng)注入二氯甲烷(50mL)和1NHCl水溶液(25mL)中。用二氯甲烷(3x50mL)萃取水層。通過過濾收集含在合并的有機(jī)層中的沉淀物,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例38CN-{[3-(氨基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例38B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.79-11.70(m,1H),11.66-11.54(m,1H),9.29-9.08(m,1H),8.27(d,1H),8.08(d,1H),7.97-7.90(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.08(d,1H),6.74-6.67(m,1H),6.44(s,1H),6.22(s,1H),4.03(d,6H),3.74-3.52(m,4H),3.33(s,4H),3.11-2.90(m,2H),2.01(s,4H),1.79-1.58(m,2H),1.24(s,5H),0.94(s,6H)。實(shí)施例39順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例39A順式-4-嗎啉代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯將嗎啉(4.08g)和4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(10g)在異丙醇肽(IV)(27.5mL)中于室溫?cái)嚢?4小時(shí),加入甲醇(10mL),隨后小心地加入硼氫化鈉(3.55g)。用水/NaOH溶液猝滅反應(yīng)混合物,用醚萃取,用硫酸鎂干燥,并過濾和濃縮。將產(chǎn)物與反式異構(gòu)體分離,并通過快速層析(硅膠,50%-100%丙酮的己烷溶液)進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例39B順式-4-嗎啉代環(huán)己胺二(2,2,2-三氟乙酸鹽)向?qū)嵤├?9A(2.43g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml),并將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮,不進(jìn)行純化而使用該粗產(chǎn)物。實(shí)施例39C4-(順式-4-嗎啉代環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將實(shí)施例39B(0.40g)、4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.478g)和三乙胺(2mL)在四氫呋喃(10mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?天。將該反應(yīng)混合物進(jìn)行濃縮,并通過快速層析(硅膠,0-30%甲醇/二氯甲烷)進(jìn)行純化,得到產(chǎn)物。實(shí)施例39D順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例39C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.67(t,2H),7.44(d,2H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),6.48-6.55(m,2H),3.65-3.73(m,5H),3.02-3.09(m,4H),2.76(s,2H),2.41-2.48(m,4H),2.25(t,2H),2.09-2.16(m,5H),1.97(s,2H),1.77-1.86(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例404-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例40A5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36A中用5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯代替5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰氯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例40B5-氯-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例40C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例40B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.39(d,1H),8.03(d,1H),7.54(d,1H),7.52(d,1H),7.50(dd,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.25(d,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(vbrs,4H),2.90(vbrs,2H),2.35(vbrs,4H),2.17(brm,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,2H),1.40(t,2H),1.35(ddd,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例414-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例15H代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例40B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.55(d,1H),8.41(d,1H),8.04(d,1H),7.54(m,2H),7.50(dd,1H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.20(d,1H),4.25(d,2H),4.12(s,2H),3.87(dd,2H),3.30(m,2H),3.10(vbrs,4H),2.90(vbrs,2H),2.27(vbrs,4H),2.17(brm,2H),2.05(m,1H),1.96(s,2H),1.64(d,2H),1.35(ddd,2H),0.97(s,6H)。實(shí)施例424-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀苯甲酰胺實(shí)施例42A4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺將4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.056g)、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(0.5g)和N,N-二異丙基乙胺(1.68g)在無水二甲基亞砜(15mL)溶液中的混合物于90℃加熱過夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并用乙酸乙酯稀釋。用水、鹽水洗滌有機(jī)相,并用無水硫酸鈉干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例42B4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]磺?;鶀苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例42A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.73(s,1H),11.25(s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.77(m,1H),7.61(d,1H),7.51(m,2H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),6.88(d,1H),6.67(dd,1H),6.53(m,1H),6.43(m,1H),6.15(d,1H),4.11(s,2H),3.82(dd,2H),3.19(m,5H),3.05(m,4H),2.82(s,2H),2.20(m,7H),1.85(m,1H),1.56(m,2H),1.18(s,6H)。實(shí)施例434-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例17A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.48(m,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.92(dd,1H),7.52(m,3H),7.37(d,2H),7.27(m,1H),7.11(m,3H),6.68(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.11(s,2H),3.84(dd,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.84(m,2H),2.23(m,5H),1.84(m,1H),1.55(m,2H),1.25(m,3H),1.18(s,6H)。實(shí)施例44反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例44A反式-4-(4-嗎啉代環(huán)己基氨基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺通過在實(shí)施例16A中用實(shí)施例9B代替2-甲氧基乙胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例44B反式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例44A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.08(s,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.47(m,3H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.98(d,1H),6.65(dd,1H),6.55(m,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.54(m,6H),3.04(m,4H),2.83(s,2H),2.57(m,3H),2.24(m,6H),1.91(m,5H),1.34(m,4H),1.20(s,6H)。實(shí)施例454-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例45A4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺通過在實(shí)施例16A中用1-甲基-4-氨基哌啶代替2-甲氧基乙胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例45B4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例45A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,1H),7.90(dd,1H),7.49(m,3H),7.39(m,3H),7.14(d,2H),7.02(d,1H),6.65(dd,2H),6.36(dd,1H),6.22(d,1H),4.12(s,2H),3.75(m,1H),3.16(m,4H),2.98(m,5H),2.88(m,5H),2.67(s,2H),2.22(m,6H),1.68(m,1H),1.18(s,6H)。實(shí)施例465-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺酰基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺5-氨磺酰-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)煙酰胺向乙醇(1mL)和四氫呋喃(1mL)中的實(shí)施例36C(0.025g)中加入過氧化氫(水中為30%,0.5mL),隨后加入1M氫氧化鈉水溶液(0.056ml),然后加入1mL四氫呋喃。將該反應(yīng)加熱至45℃,保持2小時(shí),冷卻,用1NHCl水溶液(5mL)猝滅,將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(10mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例46B5-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)煙酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例46A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,CDCl3)δ10.31–10.09(m,1H),9.09(s,2H),8.93–8.81(m,1H),8.28–8.18(m,1H),8.03–7.87(m,1H),7.77–7.68(m,1H),7.59–7.51(m,1H),7.48–7.41(m,1H),6.91(d,2H),6.59–6.48(m,2H),5.97(s,2H),4.50(d,2H),4.08–3.98(m,2H),3.45(s,4H),3.13–2.99(m,4H),2.82–2.68(m,2H),2.19(s,4H),1.86(s,5H),1.61–1.35(m,4H),0.94(s,6H)。實(shí)施例47N-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例47A5-溴-6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向四氫呋喃(2mL)中的(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.109g)中加入氫化鈉(0.136g)。30分鐘后,將實(shí)施例36A(0.230g)作為四氫呋喃(1mL)的溶液加入,并將反應(yīng)加熱至50℃。4小時(shí)后,冷卻該反應(yīng),并注入到水(10mL)和二氯甲烷(50mL)中,調(diào)節(jié)至pH~8。用二氯甲烷(3x50mL)萃取水層,并合并有機(jī)層,用鹽水(30mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例47BN-({5-溴-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例47A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.51(s,1H),8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.44–7.40(m,1H),7.33(dd,3H),7.05(d,2H),6.61(d,1H),6.31(dd,1H),6.24(s,1H),4.25(d,2H),3.40(s,4H),3.01(s,4H),2.73(d,J=8.2,5H),2.20(s,6H),1.93(d,4H),1.54(s,1H),1.39(s,2H),1.24(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例484-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例48A4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用(1-甲基哌啶-4-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例48B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例48A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.54(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),7.87–7.77(m,1H),7.58(d,1H),7.43(s,1H),7.40–7.00(m,7H),6.70–6.56(m,1H),6.31(s,1H),6.24(s,1H),4.05(s,2H),3.46–3.33(m,2H),3.02(s,6H),2.72(d,5H),2.21(s,6H),1.96(s,5H),1.70–1.48(m,2H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例49A6-((1,4-二烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用(1,4-二烷-2-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例49B6-((1,4-二烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例49A代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例49C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例49B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),7.91(d,1H),7.58(d,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.28(s,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.29(m,2H),4.40(d,2H),3.90(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,4H),3.07(s,4H),2.85(m,2H),2.34(m,4H),2.16(m,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例50N-{[5-溴-6-(1,4-二烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例49A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),7.99(d,1H),7.56(d,1H),7.46(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.65(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(d,1H),4.34(m,2H),3.88(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.06(s,4H),2.81(s,2H),2.26(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.38(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例51A通過在實(shí)施例12A中用(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例51B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例51A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,2H),8.35(s,2H),8.03(d,4H),7.47-7.58(m,6H),7.31-7.42(m,6H),7.04(d,4H),6.68(dd,2H),6.40(s,2H),6.20(d,2H),3.96-4.09(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.09-2.37(m,7H),1.96(s,2H),1.55-1.69(m,2H),1.39(t,2H),1.19(m,8H),0.92(s,6H)。實(shí)施例52N-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例52A3-氰基-4-氟苯磺酰胺將在1,4-二烷(10mL)中的3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1g)通過于0℃滴加7M氨水溶液/甲醇(3.57mL)進(jìn)行處理,攪拌30分鐘。通過過濾將少量的固體除去并丟棄。將濾液濃縮,用乙酸乙酯稀釋,并用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4),過濾,濃縮,用二乙醚磨碎,得到產(chǎn)物。實(shí)施例52B3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用實(shí)施例52A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例52C3-氯-5-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺將在乙腈(5mL)中的實(shí)施例52B(0.148g)用N-氯代琥珀酰亞胺(0.080g)處理,在60℃加熱3小時(shí),過濾以除去少量固體。將濾液濃縮,在硅膠上用3-15%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。將得到的固體在水中打漿,過濾,用額外的水沖洗,并在真空下干燥,得到產(chǎn)物。實(shí)施例52DN-({3-氯-5-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例52C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(s,1H),11.41(brs,1H),8.07(d,1H),7.89(s,2H),7.61(m,1H),7.53(m,2H),7.35(d,2H),7.18(m,1H),7.05(d,2H),6.69(m,1H),6.42(dd,1H),6.18(dd,1H),3.83(m,2H),3.55(t,2H),3.23(m,3H),3.06(m,4H),2.15(m,4H),1.92(m,4H),1.60(m,2H),1.40(m,2H),1.19(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例53N-({4-[(1-乙?;哙?4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例53AN-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例53BN-({4-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向5mL圓底燒瓶中裝入在二烷(2ml)中的實(shí)施例53A(120mg)、1-乙?;哙?4-胺(28mg)和三乙胺(0.064mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至90℃,保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,加到硅膠柱上,通過用0-5%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來純化。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(brs,1H),8.65(d,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),4.28(d,1H),3.97-3.75(m,2H),3.07(brs,4H),2.87-2.70(m,4H),2.29-2.10(m,6H),2.02(S,3H),2.00-1.89(m,4H),1.66-1.54(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例54N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例54A2-氯-5-氟-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用2-氯-4,5-二氟苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例54N-({2-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例54A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.76(s,1H),11.31(s,1H),8.08(d,1H),7.69(d,1H),7.60(d,1H),7.55(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(s,1H),6.84(d,1H),6.69(dd,1H),6.45(dd,1H),6.13(d,1H),3.82(dd,2H),3.24(t,2H),3.05(m,6H),2.73(s,2H),2.14(m,6H),1.95(s,2H),1.81(m,1H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),1.17(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例554-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例2A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(brs,1H),8.75(t,1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.54-7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.08-7.02(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.61(t,4H),3.43(q,2H),3.29(m,2H),3.06(brs,4H),2.73(brs,2H),2.47(brs,4H),2.18(m,6H),1.95(brs,2H),1.80(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例56A5-溴-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例37C代替四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例56B通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例56A代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例56C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例56B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.58(s,1H),8.70(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.45(t,1H),7.35-7.37(m,3H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),6.33(d,1H),6.26(s,1H),4.56(d,2H),3.76-3.80(s,2H),3.56-3.62(m,2H),3.01-3.10(m,4H),2.14-2.18(m,2H),1.96(s,2H),1.80-1.87(m,4H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例57A5-溴-6-(2-嗎啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用2-嗎啉代乙醇代替四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例57B5-氰基-6-(2-嗎啉代乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用實(shí)施例57A代替實(shí)施例36A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例57C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例57B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.56(s,1H),8.64(s,1H),8.41(s,1H),7.92(d,1H),7.58(d,1H),7.44(t,1H),7.36(d,2H),7.31(s,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.31(d,1H),6.27(d,1H),4.59(t,2H),3.59(s,4H),3.08(s,4H),2.89(s,2H),2.65(s,4H),2.16-2.18(m,2H),1.97(s,2H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例58N-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例58A3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫代)苯磺酰胺在25mL微波管中加入在四氫呋喃(10mL)中的氫化鈉(0.6g),形成懸浮液。緩慢加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙硫醇(1g)。攪拌30分鐘后,緩慢加入溶解在10mL四氫呋喃中的3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.54g)。在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中將該混合物于110℃加熱30分鐘。加入水,用醚(20mLx3)萃取該產(chǎn)物,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾,并將溶劑在減壓下除去。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上使用了0-25%乙酸乙酯/己烷的快速層析進(jìn)行純化。實(shí)施例58B3-氯-4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺?;?苯磺酰胺將實(shí)施例58A(0.15g)懸浮在乙酸(3mL)中。緩慢加入過醋酸(0.4mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢枰灰?,然后注入到Na2S2O3溶液中,使產(chǎn)物沉淀。在過濾并用水洗滌后,在真空下將產(chǎn)物干燥。實(shí)施例58CN-[(3-氯-4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例58B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.52(s,1H),7.92(d,1H),7.84(m,2H),7.68(m,1H),7.62(d,1H),7.42(t,1H),7.35(d,2H),7.29(m,1H),7.05(d,2H),6.62(dd,1H),6.32(m,1H),6.26(d,1H),3.74(t,2H),3.68(t,2H),3.24(m,2H),3.06(m,5H),3.01(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺酰基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例59A4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基硫代)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例58A中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺代替3-氯-4-氟苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例59B4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基磺酰基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例58B中用實(shí)施例59A代替實(shí)施例58A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例59C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]磺?;鶀-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例59B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.51(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,3H),7.64(d,1H),7.42(m,1H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,2H),6.62(m,1H),6.28(m,2H),3.83(m,4H),3.16(m,2H),3.08(S,3H),3.01(m,4H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)實(shí)施例60反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例60A反式-4-(4-氨基環(huán)己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺向4-羥基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.250g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.186g)。攪拌15分鐘后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.256g)的四氫呋喃(1mL)溶液。將該反應(yīng)加熱至60℃,保持1.5小時(shí),冷卻,并注入到二氯甲烷(100mL)和水(25ml)的混合物中。用1NHCl水溶液將水層調(diào)節(jié)至pH~4,將有機(jī)層分離,用鹽水(50ml)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物加載在硅膠(GraceResolv40g)上,使用30分鐘內(nèi)0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫。將該固體用HCl(在二烷中為4.0M,5ml)在室溫處理1小時(shí),并濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例60B4-(反式-4-嗎啉代環(huán)己基氧基)-3-硝基苯磺酰胺向在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的實(shí)施例60A(0.220g)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177g)中加入三乙胺(0.338ml),并將該反應(yīng)加熱至70℃,保持5小時(shí)。冷卻該反應(yīng),通過過濾除去得到的沉淀物。將該反應(yīng)濃縮,并加載在硅膠上,使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例60C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例60B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.96–7.88(m,1H),7.54(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,3H),7.04(d,2H),6.72–6.58(m,1H),6.37(s,1H),6.21(s,1H),4.69–4.47(m,1H),3.66(s,4H),3.05(s,4H),2.76(s,6H),2.22(s,9H),1.96(s,4H),1.39(s,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例61N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例61A5-溴-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例36A(1.0g)、實(shí)施例3L(0.95g)和三乙胺(3.08mL)在無水二烷(20mL)中的混合物于110℃加熱一夜。在真空下除去有機(jī)溶劑。將該殘余物通過在硅膠上用2-8%甲醇/二氯甲烷洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例61BN-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例61A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.35(s,1H),8.00(s,2H),7.55(d,1H),7.46(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.49(m,1H),6.36(s,1H),6.20(s,1H),4.05(m,1H),3.94(d,2H),3.28(m,6H),3.01(s,4H),2.72(s,2H),2.16(m,6H),1.93(m,4H),1.80(m,4H),1.57(m,2H),1.38(t,2H),1.17(t,2H),0.90(s,6H)。實(shí)施例624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例62A4-(2-氰乙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例39C中用3-氨基丙腈代替實(shí)施例39B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例62B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-氰基乙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例62A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(501mHz,吡啶-d5)δ13.04(s,1H),9.24(d,1H),9.04(t,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.13(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(ddd,2H),7.07(ddd,2H),7.02(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(d,1H),6.48(dd,1H),3.83(q,2H),3.07(d,4H),2.98(t,2H),2.77(s,2H),2.26(s,2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例63順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例15H代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例39C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(501mHz,吡啶-d5)δ13.09(s,1H),9.30(d,1H),8.64(d,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(dt,2H),7.46(ddd,2H),7.12(ddd,2H),6.91(d,1H),6.72(dd,1H),6.51(dd,1H),6.49(d,1H),5.69(s,2H),4.40(s,2H),3.69-3.73(m,4H),3.68(s,1H),2.95-3.02(m,4H),2.84(s,2H),2.40-2.46(m,4H),2.21(s,2H),2.08-2.15(m,5H),1.76-1.84(m,2H),1.55-1.63(m,6H),1.29(s,6H)。實(shí)施例64反式-N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例64A(反式)-4-(二(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用環(huán)丙烷甲醛代替4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例64B(反式)-N1,N1-二(環(huán)丙基甲基)環(huán)己烷-1,4-二胺二鹽酸化物向?qū)嵤├?4A(1.4g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化氫(10ml,在二烷中為4M),并將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用醚稀釋反應(yīng)混合物,過濾純產(chǎn)物。實(shí)施例64C反式-4-(4-(二(環(huán)丙基甲基)氨基)環(huán)己基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例39C中用實(shí)施例64B代替實(shí)施例39B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例64D反式-N-{[4-({4-[二(環(huán)丙基甲基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例64C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.30(d,1H),8.44(d,1H),8.41(dd,1H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),3.36-3.43(m,1H),3.02-3.09(m,4H),2.87-2.94(m,1H),2.77(s,2H),2.47(d,4H),2.25(t,2H),2.11-2.16(m,4H),2.08(d,2H),1.97(s,2H),1.84(d,2H),1.39(t,2H),1.26-1.35(m,4H),0.90-0.98(m,8H),0.50-0.56(m,4H),0.18-0.23(m,4H)。實(shí)施例654-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例65A4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用4-氨基甲基-1-甲基哌啶代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例65B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例65A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二氯甲烷-d2)δ9.57(bs,1H),8.78(d,1H),8.41(d,1H),8.14(d,1H),7.90(m,2H),7.64(d,1H),7.45(d,1H),7.23(d,2H),6.95(d,2H),6.76(d,1H),6.59(dd,1H),6.51(d,1H),6.09(d,1H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),3.02(m,2H),2.74(s,2H),2.33(S,3H),2.21-2.17(m,6H),2.16-2.02(m,3H),1.97(br.s,2H),1.78(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例664-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例66A3-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用3-(氨基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例66B3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例66A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物,其中的區(qū)別是將產(chǎn)物在用4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠柱上進(jìn)行純化。實(shí)施例66C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-3-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例66B的50%三氟乙酸和二氯甲烷混合物溶液在環(huán)境溫度攪拌2小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),且將該殘余物通過使用了20-80%乙腈/含有10mM乙酸銨的水的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.61(s,1H),8.52(bs,1H),8.49(d,1H),7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(dd,1H),6.34(s,1H),6.21(d,1H),3.89(d,1H),3.76(d,1H),3.55-3.46(m,2H),3.40-3.35(m,4H),3.04(m,4H),2.91(t,1H),2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例674-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例15H和實(shí)施例6A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.58(s,1H),9.04(s,1H),8.44(d,1H),7.97(d,1H),7.76(dd,1H),7.49(m,4H),7.38(d,2H),7.14(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(d,1H),6.21(d,1H),4.12(s,2H),3.03(m,6H),2.85(m,5H),2.29(m,4H),2.18(m,6H),1.20(s,6H)。實(shí)施例684-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例68A4-嗎啉代丁-2-炔-1-醇向嗎啉(4.36g)的甲苯(15mL)溶液中加入在甲苯(5mL)中的4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09g)。將該溶液在85℃攪拌3小時(shí)。冷卻后,濾去固體。將濾液進(jìn)行真空蒸餾,得到純的標(biāo)題化合物。實(shí)施例68B4-(4-嗎啉代丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例68A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例68C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例68B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.08(d,1H),8.03(d,1H),7.47-7.53(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.15(s,2H),3.52-3.55(m,4H),3.09(s,4H),2.84(brs,2H),2.23-2.40(m,6H),2.12-2.18(m,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例69A6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例36B(0.176g)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.176g)、碘化銅(I)(0.010g)、N,N-二甲基乙酰胺(2.5mL)和三乙胺(0.105mL)混合,用氮?dú)獯祾卟嚢?分鐘。加入(三異丙基甲硅烷基)乙炔(0.135mL),并將反應(yīng)混合物再次用氮?dú)獯祾?,?0℃加熱過夜,用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾,濃縮,并在硅膠上用10-30%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例69B5-乙炔基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將四氫呋喃(3mL)中的實(shí)施例69A(0.205g)在環(huán)境溫度下用四丁基氟化銨(在四氫呋喃中為1M,0.906mL)處理,并在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。加入額外的四丁基氟化銨(在四氫呋喃中為1M,1.8mL),將該混合物在40℃加熱45分鐘。加入四丁基氟化銨固體(0.253g),繼續(xù)加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮,然后在硅膠上使用0-2%甲醇/二氯甲烷作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例69B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.58(d,1H),8.19(d,1H),8.05(d,1H),7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.56(s,1H),4.24(d,2H),3.87(dd,2H),3.38(m,3H),3.07(m,4H),2.86(m,2H),2.29(m,5H),2.04(m,3H),1.64(dd,2H),1.34(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例70A4-氨基-3-氰基苯磺酰胺將3-氰基-4-氟苯-1-磺酰氯(1.1g)溶解在二烷(4mL)中。將該溶液冷卻至0℃,加入7mL氨(甲醇中為7N)溶液。在添加結(jié)束后,除去冰浴,在室溫將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)。在將反應(yīng)混合物濃縮后,將該粗品通過用30-100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫的快速層析進(jìn)行純化。實(shí)施例70B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氰基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例70A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例70C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氨基-3-氨基甲?;交酋;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?0B(90mg)的乙醇(2mL)溶液中加入四氫呋喃(2mL)、過氧化氫(30%,1mL)和1M氫氧化鈉溶液(0.48mL),隨后加入額外的2mL四氫呋喃。將反應(yīng)加熱至45℃,保持30分鐘,冷卻,然后用5%HCl溶液猝滅,用二氯甲烷萃取兩次。將萃取物合并,進(jìn)行濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例70D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例70C(80mg)與原甲酸三甲酯(2.3mL)和三氟乙酸(0.03mL)混合,并將所得的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物通過用3-10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫的快速層析進(jìn)行純化。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ12.61(s,1H),11.71(s,1H),8.65(d,1H),8.24(s,1H),8.17(dd,1H),8.04(m,1H),7.73(d,1H),7.57(d,1H),7.51(m,2H),7.39(d,2H),7.07(d,2H),6.70(dd,1H),6.40(m,1H),6.24(brs,1H),3.61(m,6H),3.03(m,2H),2.75(m,2H),2.17(m,2H),2.01(m,2H),1.44(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例71反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例71A8-氯螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛向N,N-二甲基甲酰胺(2.81mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中于0℃滴加POCl3(2.78mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫,滴加在二氯甲烷(5mL)中的螺[4.5]癸-8-酮(3.95g)。將該混合物攪拌過夜。用冷的醋酸鈉水溶液猝滅,將所得的混合物用醚萃取,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例71B8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-甲醛向?qū)嵤├?1A(3g)在水(50mL)中的懸浮液中加入4-氯苯基硼酸(2.83g)、四丁基銨(4.87g)、碳酸鉀(6.26g)和乙酸鈀(II)(0.169g)。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌5小時(shí),用二氯甲烷萃取。將該有機(jī)層濃縮,并將殘余物加載到硅膠柱上,用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例71C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?1B(274mg)的二氯乙烷(3.5mL)溶液中加入實(shí)施例15F(387mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(317mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入氰基硼氫化鈉(37.6mg),將所得的混合物攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)并用二氯甲烷稀釋。將該混合物用水充分洗滌,并用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例71D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例71C代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例71E反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例71D和實(shí)施例9C代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,1H),8.01(d,1H),7.76(d,1H),7.44-7.53(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.20(d,1H),3.50-3.70(m,5H),3.04(s,4H),2.55-2.76(m,5H),2.34-2.39(m,1H),2.20(d,6H),2.03(s,4H),1.91(s,2H),1.61(q,4H),1.51(t,2H),1.36-1.46(m,8H)。實(shí)施例72順式-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-吡喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例15H和實(shí)施例29A代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.45(s,1H),8.59(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.37(d,2H),7.13(d,2H),7.08(d,1H),6.68(dd,1H),6.35-6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.11(s,2H),3.37(s,1H),3.26(t,2H),3.20(S,3H),3.07(s,4H),2.83(s,2H),2.17(d,6H),1.81(dd,2H),1.64-1.73(m,1H),1.48(dd,2H),1.23-1.41(m,4H),1.18(s,6H)。實(shí)施例734-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例71D和實(shí)施例37D代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.37(s,1H),7.98-8.11(m,2H),4.38(d,2H),3.74-3.82(m,2H),3.54-3.64(m,2H),3.44(s,1H),3.08(S,3H),2.58-2.89(m,2H),2.13-2.35(m,4H),2.04(s,2H),1.78-1.93(m,4H),1.57-1.65(m,4H),1.52(t,2H),1.36-1.47(m,4H)。實(shí)施例74反式-4-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例71D和實(shí)施例34B代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.58(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(t,2H),3.22(S,3H),3.06(s,5H),2.71(s,2H),2.21(s,6H),1.94-2.06(m,4H),1.79(d,2H),1.57-1.65(m,5H),1.51(t,2H),1.39(t,4H),0.95-1.11(m,4H)。實(shí)施例754-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例75A5,5-二甲基-2-(三氟甲基磺?;趸?環(huán)己-1-烯甲酸甲酯通過在實(shí)施例3A中用4,4-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮代替5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例75B2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯通過在實(shí)施例3B中用實(shí)施例75A代替實(shí)施例3A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例75C(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇通過在實(shí)施例3C中用實(shí)施例75B代替實(shí)施例3B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例75D2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛向?qū)嵤├?5C(2.8g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(5.68g)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),用醚稀釋,并用5%NaOH和鹽水洗滌。將有機(jī)層用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該殘余物通過使用了20%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例75E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例75D代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例15F代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例75F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中使用實(shí)施例75E代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例75G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例75F和實(shí)施例1F代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.55(m,3H),7.31-7.36(m,2H),7.05-7.13(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.67-2.78(m,2H),2.19(s,6H),1.82-1.98(m,3H),1.56-1.66(m,2H),1.39(t,2H),1.17-1.33(m,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例764-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例75F和實(shí)施例36C代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.45-7.51(m,1H),7.43(s,1H),7.37(d,2H),7.10(d,2H),6.68(dd,1H),6.35(dd,1H),6.25(s,1H),4.29(d,2H),3.88(dd,2H),3.12(d,4H),2.21(s,2H),2.00-2.11(m,1H),1.95(s,2H),1.64(dd,2H),1.27-1.46(m,4H),0.95(s,6H)。實(shí)施例773-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯實(shí)施例77A3-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例12A中分別使用3-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例77B3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺酰基)-2-硝基苯氧基]甲基}嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例11D中使用實(shí)施例77A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.36(s,1H),8.01-8.11(m,2H),7.47-7.61(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.20(s,1H),4.41-4.52(m,2H),4.15-4.28(m,1H),3.59-3.95(m,3H),3.51(d,1H),3.34-3.43(m,1H),3.10(s,5H),2.84(s,2H),2.28(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.20-1.45(m,12H),0.92(s,6H)。實(shí)施例784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-3-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將在二氯甲烷(10mL)中的實(shí)施例77B(100mg)于0℃用三氟乙酸(5mL)處理20分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮。該殘余物通過在C18柱上使用了35-60%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(10mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4將該有機(jī)層干燥,進(jìn)行濃縮而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.56(s,1H),8.23(d,1H),7.94(d,1H),7.90(dd,1H),7.57(d,1H),7.42-7.46(m,1H),7.31-7.37(m,3H),7.25(d,1H),7.01-7.09(m,2H),6.64(dd,1H),6.29-6.37(m,1H),6.24(d,1H),4.17-4.31(m,2H),3.90-4.05(m,1H),3.77-3.85(m,1H),3.45-3.59(m,4H),2.94-3.13(m,6H),2.76(s,2H),2.18(d,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例794-(4-{[8-(4-氯苯基)螺[4.5]癸-7-烯-7-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例71D和實(shí)施例1F代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.77-7.84(m,1H),7.45-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.04-7.13(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(d,1H),6.19(d,1H),3.85(dd,2H),3.22-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.71(s,2H),2.21(s,6H),2.03(s,2H),1.81-1.94(m,1H),1.56-1.68(m,6H),1.51(t,2H),1.34-1.45(m,4H),1.20-1.33(m,2H)。實(shí)施例804-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中使用1-(甲基磺?;?哌啶-4-胺代替1-乙酰基哌啶-4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(brs,1H),8.57(d,1H),8.25(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),3.80(m,1H),3.57(m,2H),3.08(brs,4H),2.95(td,2H),2.92(S,3H),2.85-2.72(m,2H),2.30-2.10(m,6H),2.07-1.93(m,4H),1.70(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例814-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例81A1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-胺在耐壓瓶中將N-芐基-1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-胺(2.00g)加入到乙醇(40mL)中。加入氫氧化鈀/碳(0.587g),將該溶液在室溫、30psi氫氣的條件下攪拌2小時(shí)。將該混合物通過尼龍膜過濾,并在真空下除去溶劑。實(shí)施例81B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代四氫-2H-硫代吡喃-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中使用實(shí)施例81A代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,1H),8.55(d,1H),8.25(d,1H),8.03(d,1H),7.86(dd,1H),7.52-7.47(m,3H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.05(m,1H),3.22-3.00(m,8H),2.79(brs,2H),2.31-2.11(m,10H),1.96(brs,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例82N-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中使用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用4-氯-3-硝基苯磺酰胺代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(brs,1H),8.38(brs,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.68(d,1H),7.58(d,1H),7.46(t,1H),7.39-7.35(m,3H),7.07(d,2H),6.67(dd,1H),6.34(m,1H),6.28(d,1H),3.31(brs,2H),3.17(brs,8H),2.18(m,2H),1.98(brs,2H),1.42(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例834-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例83A3-硝基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-哌啶-4-基氨基]-苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-胺鹽酸化物代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例83B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例82A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(brs,1H),8.56(d,1H),8.24(d,1H),8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.52(dd,2H),7.48(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),3.68(m,1H),3.22(q,2H),3.07(brs,4H),2.90(m,2H),2.75(brs,2H),2.29-2.12(m,8H),1.97-1.86(m,4H),1.63(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例84A1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-醇將哌啶-4-醇(7.8g)和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(5.0g)溶解在異丙醇鈦(IV)(30mL)中,并將該溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。加入甲醇(40mL),冷卻該反應(yīng)至0℃。然后在一小時(shí)內(nèi)分批加入NaBH4(3.8g)。2小時(shí)后加入1NNaOH水溶液,隨后加入乙酸乙酯。在通過硅藻土過濾后,分離層,用乙酸乙酯萃取水層,將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥。將粗品通過使用了具有5-10%7NNH3/甲醇的二氯甲烷的柱層析進(jìn)行純化。實(shí)施例84B5-溴-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例84A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例84C5-氰基-6-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例84B代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例84D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例84C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.60(d,1H),8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.42(dd,1H),7.35(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.28(m,1H),6.24(d,1H),5.30(brs,1H),4.50(d,2H),3.95(dd,2H),3.30(m,5H),3.02(brs,4H),2.95(brs,2H),2.24(brs,4H),2.17(brm,4H),1.96(s,2H),1.90(brm,4H),1.60(brm,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例854-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例85A5-異丙基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例36B(0.176g)、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯(0.041g)和乙酸鈀(II)(0.011g)在10mL用烤箱干燥的燒瓶中混合。加入四氫呋喃(1mL),將該混合物用氮?dú)獯祾?,并在環(huán)境溫度下攪拌5分鐘。加入2-丙基溴化鋅溶液(在四氫呋喃中為0.5M)(1.5mL),在氮氛圍下繼續(xù)攪拌過夜。加入額外的2-2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯(lián)苯(0.041g)和乙酸鈀(II)(0.011g)。將混合物用氮?dú)獯祾撸⒃诃h(huán)境溫度下攪拌5分鐘。加入2-丙基溴化鋅溶液(四氫呋喃中為0.5M)(1.5mL),并在氮氛圍下繼續(xù)攪拌2.5天。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4),過濾和濃縮,用0-3%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜分離。將所得的物質(zhì)再次用10-40%乙酸乙酯的CH2Cl2溶液作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜分離,用二乙醚磨碎,并在真空下于45℃進(jìn)行干燥,得到產(chǎn)物。實(shí)施例85B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-異丙基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例85A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(s,1H),8.49(m,1H),8.04(d,1H),7.90(m,1H),7.57(m,1H),7.52(t,1H),7.48(dd,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(s,1H),4.19(m,2H),3.88(m,2H),3.30(m,2H),3.05(m,5H),2.77(s,2H),2.21(s,4H),2.14(s,2H),2.03(m,1H),1.95(s,2H),1.64(m,2H),1.34(m,4H),1.12(d,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例86N-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例86A3-氟-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用3,4-二氟苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例86B3-氯-5-氟-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例52C中用實(shí)施例86A代替實(shí)施例52B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例86CN-({3-氯-5-氟-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例86B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.72(s,1H),11.20(s,1H),8.08(d,1H),7.61(m,2H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),6.09(m,1H),3.81(dd,2H),3.25(m,4H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.72(m,1H),1.53(d,2H),1.38(t,2H),1.16(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例874-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例87A2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例3H中用5-羥基吲哚代替實(shí)施例3G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例87B2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例3I中用實(shí)施例87A代替實(shí)施例3H來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例87C2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例87B代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例87D4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物,其中的區(qū)別有使用制備HPLC進(jìn)行純化,該制備HPLC使用了250x50mm的C18柱,并用20-100%CH3CN對三氟乙酸的0.1%水溶液進(jìn)行洗脫,得到作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.40(brs,1H),11.17(s,1H),9.50(vbrs,1H),8.61(t,1H),8.57(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(brs,1H),7.50(m,5H),7.36(m,5H),7.10(s,1H),7.08(d,1H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.30(brs,1H),3.84(dd,2H),3.70(brs,1H),3.30(m,6H),3.20,2.95,2.80(allbrs,total6H),1.86(m,1H),1.60(m,2H),1.25(m,2H)。實(shí)施例884-{4-[(4'-氯-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例2A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物,其中的區(qū)別有使用制備HPLC來進(jìn)行純化,該制備HPLC使用了250x50mm的C18柱,并用20-100%CH3CN對三氟乙酸的0.1%水溶液進(jìn)行洗脫,得到作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.40(brs,1H),11.19(s,1H),9.60(vbrs,1H),8.69(t,1H),8.60(d,1H),7.83(dd,1H),7.65(brs,1H),7.50(m,5H),7.38(m,5H),7.12(m,2H),6.83(dd,1H),6.69(dd,1H),6.39(m,1H),6.20(d,1H),4.38(brs,1H),4.00(m,2H),3.80(brs,1H),3.40(m,4H),3.30-2.80(envelope,10H),3.20(m,4H),1.96(m,2H)。實(shí)施例894-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例3M代替實(shí)施例1F來制備該實(shí)施例。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.15(s,1H),8.56(d,1H),8.20(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.39–7.31(m,4H),7.12(d,2H),7.04(d,2H),6.84(dd,1H),6.65(dd,1H),6.38(t,1H),6.14(d,1H),3.94(m,2H),3.84(m,1H),3.02(m,8H),2.79(m,3H),2.72(s,2H),2.20-2.02(m,8H),1.85(m,6H),1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例4A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.08(s,1H),8.51(d,1H),8.13(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.37–7.31(m,4H),7.06-7.00(m,4H),6.79(dd,1H),6.59(dd,1H),6.35(t,1H),6.14(d,1H),3.73(m,1H),3.05-2.95(m,6H),2.71(s,2H),2.60(m,2H),2.48(S,3H),2.16(m,6H),2.01(m,2H),1.95(s,2H),1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例6A代替實(shí)施例11B、且用實(shí)施例87C代替實(shí)施例3J來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.14(s,1H),9.18(s,1H),8.53(d,1H),7.84(dd,1H),7.56(d,1H),7.51(d,1H),7.39(m,2H),7.33(d,2H),7.12(d,1H),7.03(d,2H),6.84(dd,1H),6.62(dd,1H),6.38(m,1H),6.13(d,1H),3.00(m,4H),2.90(m,4H),2.71(s,2H),2.33(S,3H),2.15(m,6H),1.94(s,2H),1.37(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例924-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別使用實(shí)施例87C和實(shí)施例12A代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.16(s,2H),8.39(d,1H),8.06(dd,1H),7.51(d,1H),7.38-7.43(m,3H),7.34(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.85(dd,1H),6.64(dd,1H),6.39(s,1H),6.15(d,1H),4.20-4.28(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.40-3.51(m,2H),3.05(s,4H),2.78(s,2H),2.23(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例16A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.17(s,1H),8.18(d,1H),7.92(dd,1H),7.49(d,1H),7.40(m,2H),7.33(d,2H),7.26(m,1H),7.17(d,1H),7.04(m,3H),6.86(dd,1H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.51(m,4H),3.28(S,3H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例944-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例87C代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例17A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.20(s,1H),8.19(d,1H),7.90(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(m,4H),7.33(t,1H),7.17(d,1H),7.07(m,3H),6.86(dd,1H),6.70(dd,1H),6.41(s,1H),6.21(d,1H),3.84(dd,2H),3.59(m,2H),3.25(m,6H),3.00(m,2H),2.74(s,2H),2.54(m,2H),2.18(s,2H),2.01(s,2H),1.83(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,2H),1.23(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例954-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例95A1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-胺將哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.212g)、1,3-二氟丙-2-酮(0.149g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.337g)在二氯乙烷中于室溫下一起攪拌。攪拌一夜后,用水(10mL)猝滅該反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(2x20mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物用氯化氫(在二烷中為4.0M,1.323ml)處理1小時(shí),在濃縮后得到作為鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。實(shí)施例95B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例95A(0.057g)和實(shí)施例53A(0.162g)懸浮在二烷(3mL)中,加熱至105℃,保持一夜。將反應(yīng)濃縮,加載在硅膠(GraceResolv12g)上,用0.5%至4%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的部分濃縮,并加載在C18(SF25-75ganalogix柱)上,用30%至60%乙腈/水的梯度洗脫。該產(chǎn)物分配在二氯甲烷(20mL)和NaHCO3飽和水溶液(20mL)之間。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),8.88(d,2H),8.45(d,1H),8.20(s,1H),8.18-8.09(m,1H),7.95(d,1H),7.68(d,1H),7.44(s,1H),7.23-7.19(m,1H),6.91(d,3H),6.53(d,2H),5.98(d,1H),4.64(dd,4H),3.68-3.50(m,1H),3.01(d,6H),2.72(d,4H),2.19(s,11H),1.69(s,2H),1.41(s,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例96N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例96A5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例37C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例96BN-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例96A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),8.03(d,1H),7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.22(s,1H),4.50(d,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.12(vbrs,4H),2.93(vbrs,2H),2.38(vbrs,4H),2.17(brm,2H),1.96(s,2H),1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例97A4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例6A中用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例97B3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺將4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(3mL)中,用1NHCl/醚(4mL)處理。將該反應(yīng)攪拌過夜,然后濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例97C4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰胺鹽酸化物(0.100g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.063mL)和二異丙胺(0.156mL)一起在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中攪拌,加熱至85℃。用二氯甲烷(50mL)稀釋該反應(yīng),用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該殘余物加載在硅膠(GraceResolve12g)上,用在30分鐘內(nèi)0.5%甲醇/二氯甲烷至3%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例97D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例97B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.54-11.27(m,1H),8.55(d,1H),8.24(d,1H),8.03(d,1H),7.81(d,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.15(dt,2H),3.64(s,1H),3.07(s,4H),2.79(ddd,6H),2.41(t,2H),2.17(d,6H),1.92(d,4H),1.61(d,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例984-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中使用4-氨基-1-環(huán)丙基哌啶代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.54(d,1H),8.22(d,1H),8.02(d,1H),7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.69(m,1H),3.06(m,4H),2.92(m,2H),2.74(s,2H),2.23(m,7H),1.93(m,5H),1.77(m,1H),1.55(m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.43(m,4H)。實(shí)施例994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-嗎啉-4-基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中使用1-(4-嗎啉代)環(huán)己烷甲胺代替1-乙酰基哌啶-4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(s,1H),9.06(s,1H),8.59(d,1H),8.06(d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.50(m,2H),7.34(m,3H),7.19(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.17(d,1H),3.56(m,6H),3.44(m,2H),3.07(m,5H),2.57(m,5H),2.24(m,6H),1.95(S,3H),1.45(m,6H),1.23(m,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例100反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例100A反式-4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯將反式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1g)、分子篩3A(1g)、乙酸(2.67ml)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(3.74ml)和氰基硼氫化鈉(0.880g)在干的甲醇(10ml)中的懸浮液在回流下加熱3小時(shí)。濾出不溶物,將所得溶液用NaOH水溶液(6M)堿化至pH14,用醚萃取。用鹽水洗滌合并的萃取物,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該殘余物通過快速層析(硅膠80g,30-100%丙酮/己烷)進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例100B(反式)-N1,N1-二環(huán)丙基環(huán)己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸鹽)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例100A代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例100C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例53A(0.14g)、實(shí)施例100B(0.112g)和N,N-二異丙基乙胺(0.310mL)在二烷(10mL)中的懸浮液于100℃攪拌3天。濃縮該產(chǎn)物,通過RPHPLC(C8,30%-100%CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)純化。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.28(d,1H),8.41-8.45(m,2H),8.37(d,1H),8.12(d,1H),7.67(d,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48-6.51(m,1H),3.43(ddd,1H),3.03-3.09(m,4H),2.72-2.79(m,3H),2.22-2.28(m,2H),2.11-2.16(m,4H),2.10(s,2H),2.00-2.05(m,2H),1.97(s,2H),1.89(s,1H),1.86(S,3H),1.62-1.71(m,2H),1.39(t,2H),1.19-1.29(m,2H),0.93(s,6H),0.48(d,8H)。實(shí)施例1014-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例101A2-羥基-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在500mL火焰干燥圓底燒瓶中加入在醚(200mL)中的碘化銅(I)(18g),形成懸浮液。冷卻至-5℃后,滴加甲基鋰(120mL,在醚中為1.6M)。在-5℃攪拌1小時(shí)后,滴加在15ml醚中的3-甲基環(huán)己-2-烯酮(5.15mL),將該混合物在-5℃攪拌1小時(shí)。冷卻至–78℃后,滴加六甲基磷酰胺(60mL)。加入氰基甲酸乙酯(23.74mL)。在-78℃攪拌20分鐘后,將混合物加熱至室溫,攪拌1小時(shí)。將該混合物注入到冷水中,分離層。用醚(3x20mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用飽和NH4Cl水溶液(3x20mL)洗滌,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾,在真空下干燥。將粗產(chǎn)物加到硅膠柱上,通過用0-10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來純化。實(shí)施例101B6,6-二甲基-2-(三氟甲基磺酰基氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯向500mL圓底燒瓶中加入在二氯甲烷(100mL)中的用己烷洗過的氫化鈉(0.5g),形成懸浮液。冷卻至-5℃后,加入實(shí)施例101A(2.0g)。在-5℃攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至-78℃。加入三氟甲烷磺酸酐(2.2mL)。將該混合物加熱至室溫,攪拌過夜。緩慢向該混合物中加入水,然后通過二氯甲烷(2x20mL)萃取水層。用飽和NH4Cl和鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。實(shí)施例101C2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸乙酯在25mL微波管中,在1,2-二甲氧基乙烷/甲醇(2:1,10mL)中加入實(shí)施例101B(2.9g)、4-氯苯基硼酸(2.2g)和四(三苯基膦)鈀(0.05g),形成溶液。然后加入氟化銫(4g)。在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中將反應(yīng)混合物在(100W)下于150℃攪拌30分鐘。除去溶劑后,加入水,用乙酸乙酯(2x)萃取該混合物。將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。過濾后,通過用50-100%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液洗脫的反相色譜法純化粗產(chǎn)物。實(shí)施例101D(2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇在100mL圓底燒瓶中放入在醚(20mL)中的氫化鋁鋰(1g),形成懸浮液。通過注射器緩慢加入溶解在醚(5mL)中的實(shí)施例101C(1g)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。冷卻至0℃后,用水猝滅反應(yīng)。使用醚(2x10mL)來萃取產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上用0-15%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速層析進(jìn)行純化。實(shí)施例101E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?01D(0.43g)的二氯甲烷(5mL)0℃溶液中加入三乙胺(1mL)。然后緩慢加入甲烷磺酰氯(0.134mL)。5分鐘后,加入實(shí)施例15F(0.61g)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上使用了0-25%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例101F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸在5mL微波管中加入在二烷/水(2:1)(2mL)中的氫氧化鋰水合物(15mg)和實(shí)施例101E(45mg),形成懸浮液。將該混合物在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中加熱至130℃,保持20分鐘,冷卻并用HCl中和后,將粗產(chǎn)物加到制備HPLC柱上,并用20-80%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液洗脫。實(shí)施例101G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-6,6-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例101F代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.47(s,1H),8.58(m,2H),8.03(m,1H),7.79(m,1H),7.51(m,3H),7.31(d,2H),7.10(m,1H),7.02(d,2H),6.65(m,1H),6.39(m,1H),6.15(m,1H),3.85(m,2H),3.27(m,4H),2.97(m,4H),2.76(s,2H),2.14(m,6H),1.70(m,2H),1.61(m,2H),1.44(m,2H),1.26(m,3H),1.16(m,6H)。實(shí)施例102N-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例102A(4-乙基嗎啉-3-基)甲醇將在N,N-二甲基甲酰胺中的嗎啉-3-基甲醇(500mg)和碘代乙烷(666mg)用K2CO3(1.1g)處理一夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物,并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例102B5-溴-6-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例12A中分別使用5-溴-6-氟吡啶-3-磺酰胺和實(shí)施例102A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺和(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例102CN-({5-溴-6-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中使用實(shí)施例102B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.51(s,1H),8.30(s,1H),8.00(d,1H),7.55(d,1H),7.45-7.50(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(s,1H),6.21(d,1H),4.58(dd,1H),4.39-4.50(m,1H),3.78-3.90(m,1H),3.67-3.77(m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.08(s,4H),2.59-3.00(m,4H),2.20-2.39(m,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.99-1.11(m,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1034-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例103A4-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例12A中使用實(shí)施例102A代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例103B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中使用實(shí)施例103A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.33(s,1H),7.99-8.06(m,2H),7.47-7.57(m,3H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.42(dd,1H),4.23(dd,1H),3.81(d,1H),3.69(d,1H),3.49-3.63(m,2H),3.08(s,4H),2.92(s,1H),2.81(s,4H),2.54(s,1H),2.25(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.00(t,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將在二氯乙烷(2mL)中的實(shí)施例78(20mg)和二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(10mg)用NaCNBH3(9.74mg)處理一夜。加入額外的二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(20mg)和異丙醇鈦(IV)(0.05mL)。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜,并濃縮。該殘余物通過在C18柱上使用了35-60%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(6mL),用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4將該有機(jī)層干燥,進(jìn)行濃縮而得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.35(s,1H),8.04(s,2H),7.44-7.58(m,4H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),4.44(s,1H),4.28(s,1H),3.85(d,2H),3.71(d,1H),3.61(S,3H),3.20-3.29(m,2H),3.08(s,5H),2.54-2.96(m,5H),2.06-2.42(m,5H),1.96(s,2H),1.77(d,1H),1.53-1.66(m,1H),1.29-1.51(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1054-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例105A(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例105B(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-3-胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例105A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例105C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例105B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ8.68(brs,1H),8.54(brs,1H),8.02(d,1H),7.77(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.98(m,2H),3.90(m,2H),3.52(m,2H),3.09(s,2H),3.05(m,4H),2.77(m,2H),2.60(m,2H),2.16(m,6H),1.95(m,2H),1.65(m,5H),1.50(m,3H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1064-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例106A5-溴-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例61A中用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替實(shí)施例3L來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例106B5-氰基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例106A代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例106C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例106B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),8.01(d,1H),7.87(s,1H),7.56(d,1H),7.48(d,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(m,1H),6.37(s,1H),6.19(d,1H),3.81(dd,2H),3.25(m,4H),3.04(s,4H),2.74(s,2H),2.17(m,6H),1.95(s,2H),1.87(m,1H),1.53(m,2H),1.37(t,2H),1.18(m,2H),0.91(s,6H)。實(shí)施例107反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例107A3-硝基-4-(4-氨基硫代嗎啉-1,1-二氧化物)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用4-氨基硫代嗎啉-1,1-二氧化物代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例107B反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例107A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),9.58(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,1H),7.78(m,2H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(s,1H),6.19(d,1H),3.48(m,4H),3.23(m,4H),3.05(s,4H),2.73(d,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例108N-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例108A4-((4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用4-氨甲基四氫-2H-吡喃-4-胺代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例108BN-[(4-{[(4-氨基四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例108A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.55(s,1H),8.45(s,2H),7.95(d,1H),7.75-7.77(m,1H),7.57(d,2H),7.44(s,1H),7.34(d,2H),7.09(d,J=8.85Hz,1H),7.05(d,2H),6.69(dd,1H),6.33(d,1H),6.22(d,1H),3.59-3.71(m,6H),3.01(s,4H),2.73(s,2H),2.15-2.19(m,6H),1.95(s,2H),1.71-1.74(m,2H),1.59-1.61(m,1H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例109反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例109A反式-5-溴-6-(4-嗎啉代環(huán)己基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例61A中用實(shí)施例9B代替實(shí)施例3L來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例109B反式-5-氰基-6-(4-嗎啉代環(huán)己基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例109A代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例109C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例109B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.56(d,1H),8.13(s,1H),8.00(d,1H),7.55(d,1H),7.47(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.36(d,1H),6.19(d,1H),4.00(m,1H),3.65(m,4H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),2.73(m,4H),2.16(m,6H),1.90(m,6H),1.40(m,6H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1104-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例52B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.23(s,1H),8.08(d,1H),7.91(d,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.52(m,2H),7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.04(m,2H),6.83(d,1H),6.68(dd,1H),6.43(dd,1H),6.16(d,1H),3.83(dd,2H),3.23(m,2H),3.12(t,2H),3.06(m,4H),2.73(m,2H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.38(m,2H),1.18(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1114-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例111A(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)戊基氨基甲酸芐基酯將(1S,3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)戊烷甲酸(1.03g)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA,1.00mL)、三乙胺(0.929mL)和芐醇(0.931mL)并入甲苯(10mL)中,并在100℃攪拌24小時(shí)。冷卻該溶液,并在硅膠上使用10%乙酸乙酯/己烷進(jìn)行色譜分離,得到純品。實(shí)施例111B(1S,3R)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸芐基酯通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例111A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例111C(1S,3R)-3-嗎啉代環(huán)戊基氨基甲酸芐基酯將實(shí)施例111B(400mg)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.246mL)和三乙胺(0.595mL)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液在70℃攪拌24小時(shí)。將該溶液冷卻,并注入到乙酸乙酯(200mL)中。用3x水萃取溶液,用鹽水洗滌,濃縮,并在硅膠上用10%甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行色譜分離,得到粗產(chǎn)物。實(shí)施例111D(1S,3R)-3-嗎啉代環(huán)戊胺在50mL耐壓瓶中將實(shí)施例111C(300mg)和乙醇(20ml)加入到濕的20%Pd(OH)2-C(60.0mg)中,在30psi攪拌8小時(shí)。將混合物通過尼龍膜過濾,并濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例111E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例111D代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.45(d,1H),8.28(dd,1H),7.97(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.44(d,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.92(dd,1H),6.85(dd,1H),6.33(s,1H),6.22(s,1H),4.08(m,1H),3.60(brs,4H),3.06(brs,4H),2.73(brS,3H),2.48(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.07(m,1H),1.95(s,2H),1.79(m,2H),1.63(m,2H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1124-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例112A(1R,3S)-3-氨基環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例111D中用實(shí)施例111A代替實(shí)施例111C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例112B(1R,3S)-3-嗎啉代環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例111C中用實(shí)施例112A代替實(shí)施例111B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例112C(1R,3S)-3-嗎啉代環(huán)戊胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例112B代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例112D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例112C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(二甲基亞砜-d6)δ11.35(s,1H),8.51(d,1H),8.44(dd,1H),8.00(d,1H),7.77(d,1H),7.50(d,1H),7.48(s,2H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),7.02(dd,1H),6.67(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.11(m,1H),3.61(brs,4H),3.06(brs,4H),2.73(brS,3H),2.50(m,4H),2.28(m,1H),2.18(m,6H),2.06(m,1H),1.95(s,2H),1.77(m,2H),1.66(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例113A2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用2-(氨基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例113B2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例113A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物,其中的區(qū)別有將產(chǎn)物在用4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的硅膠柱上進(jìn)行純化。實(shí)施例113C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(嗎啉-2-基甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例66C中用實(shí)施例113B代替實(shí)施例66B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.55(br,s,1H),8.51(s,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.52(d,1H),7.49-7.46(m,2H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.36(s,1H),6.20(d,1H),4.00(dd,1H),3.91(m,1H),3.70(t,1H),3.60(m,1H),3.58(m,1H),3.32(m,1H),3.16(d,1H),3.05(m,4H),2.98(td,1H),2.86(t,1H),2.73(s,2H),2.20-2.12(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例114A3-硝基-4-((四氫呋喃-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用3-氨基甲基-四氫呋喃代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例114B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例114A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.42(bs,1H),8.63(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.53-7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.82-3.79(m,1H),3.71(t,1H),3.62(dd,1H),3.50(dd,1H),3.38(m,1H),3.32(m,1H),3.07(m,4H),2.76(s,2H),2.58(m,1H),2.25-2.00(m,6H),1.98(m,1H),1.95(s,2H),1.65(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例115A順式-1-(3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例84A中用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-4-醇、且用3-氟二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(用US2005/0101628A1中記載的方法制備)代替二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮)來制備作為順式非對映異構(gòu)體的外消旋物的標(biāo)題化合物。實(shí)施例115B順式-1-(3-氟四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺將實(shí)施例115A(0.29g)溶解在CH2Cl2(9mL)中,然后加入在HCl在二烷(4mL)中的4N溶液,將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用CH2Cl2(30mL)稀釋反應(yīng),然后加入4NNaOH水溶液(5mL)。在搖動(dòng)并分層后,用固體NaCl使水層飽和,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。在過濾和濃縮后,在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用該胺。實(shí)施例115C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[順式-3-氟四氫-2H-吡喃-4-基]哌啶-4-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例115B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.54(d,1H),8.43(brd,1H),8.03(d,1H),7.80(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.11(d,1H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(m,1H),6.20(d,1H),4.92(d,1H),3.95(m,2H),3.70(vbrm,1H),3.50,3.40,3.30(allm,total5H),3.05,3.00(bothvbrm,total5H),2.74(s,2H),2.55(vbrm,1H),2.18(brm,6H),1.95(m,4H),1.88(ddd,1H),1.63(vbrm,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1164-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例116A1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺將氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.46g)、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.29g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.85g)在二氯甲烷(5mL)中一起攪拌一夜。將反應(yīng)注入到二氯甲烷(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(25mL)中。將有機(jī)層分離,用鹽水(25mL)洗滌,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。進(jìn)行用在20分鐘內(nèi)0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫的硅膠色譜分離(GraceResolv12g),得到Boc保護(hù)的中間體。用HCl(在二烷中為4.0M,2mL)和甲醇(1mL)處理1小時(shí),在濃縮后得到作為二鹽酸鹽的標(biāo)題化合物。實(shí)施例116B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-吡喃-4-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-氯-3-硝基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪1-基)苯甲酰胺(0.180g)、1-(四氫-2H-吡喃-4-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(0.078g)和三乙胺(0.159mL)在二烷(2mL)中的懸浮液用氮?dú)饷摎?0秒,然后密封。將該反應(yīng)加熱至110℃。攪拌16小時(shí)后,加入更多的三乙胺(總計(jì)10當(dāng)量)和二甲基亞砜(1mL),將該反應(yīng)在110℃額外攪拌18小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用水(50mL)稀釋,且用二氯甲烷(2x150mL)萃取。用硫酸鎂干燥該有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。進(jìn)行用0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度(流速=36mL/min)洗脫的硅膠色譜分離(GraceResolv12g),得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.49(d,1H),8.40(s,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.47(dd,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90–6.78(m,1H),6.65(d,1H),6.35(s,1H),6.21(s,1H),4.47–4.23(m,1H),3.83(S,3H),3.05(s,6H),2.73(s,2H),2.18(s,8H),1.95(s,2H),1.68(s,2H),1.38(s,2H),1.24(s,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例117A1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺將氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.550g)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.412g)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.015g)在二氯甲烷(5mL)中一起攪拌。攪拌一夜后,將反應(yīng)注入到飽和NaHCO3水溶液(25mL)中,用二氯甲烷(50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。進(jìn)行用在30分鐘內(nèi)0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫的硅膠色譜分離(GraceResolv12g),得到1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。將該得到的物質(zhì)用HCl/二烷處理1小時(shí),然后濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例117B3-硝基-4-(1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺將在四氫呋喃(3mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.084g)、1-(四氫呋喃-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(0.090g)和三乙胺(0.266ml)加熱至60℃。攪拌4小時(shí)后,冷卻反應(yīng),除去四氫呋喃,將殘余物在二氯甲烷(200mL)和水(20mL)之間分配。分離該有機(jī)層,用鹽水(25mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例117C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例117B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,CDCl3)δ10.39-9.79(m,1H),9.17(s,1H),8.87(d,1H),8.51(d,1H),8.15(dd,2H),7.94(d,1H),7.68(d,1H),7.48-7.42(m,1H),7.23(d,2H),6.91(d,2H),6.69(d,1H),6.54(dd,2H),5.99(d,1H),4.29(d,1H),4.01-3.73(m,4H),3.66(d,2H),3.08(s,6H),2.76(s,2H),2.21(s,6H),2.03-1.83(m,3H),1.64(s,2H),1.42(d,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例118A(R)-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用(S)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例118B(R)-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例118A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例118C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例118B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.57(s,1H),8.59(brs,1H),8.45(brs,1H),8.02(d,1H),7.95(m,1H),7.71(m,1H),7.56(d,1H),7.45(m,1H),7.35(m,3H),7.05(m,2H),6.90(brs,1H),6.64(d,1H),6.33(m,1H),6.22(m,1H),3.90(m,2H),3.44(m,2H),3.27(m,4H),3.02(m,5H),2.73(m,3H),2.59(m,2H),2.19(m,6H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.39(m,2H),1.23(m,1H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1194-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中分別用實(shí)施例75F和實(shí)施例37D代替實(shí)施例3J和實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.08(d,1H),8.04(d,1H),7.41-7.59(m,4H),7.35(d,2H),7.08(d,2H),6.68(dd,1H),6.37-6.43(m,1H),6.20(s,1H),4.38(d,2H),3.73-3.82(m,2H),3.54-3.63(m,2H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.16-2.39(m,5H),1.94(s,2H),1.79-1.93(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1202-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺實(shí)施例120A反式-4-氨甲基環(huán)己醇將在二氯甲烷(10mL)中的((1r,4r)-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1g)在0℃用三氟乙酸(5mL)處理10分鐘,并在室溫處理30分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物,并在真空下干燥,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。實(shí)施例120B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺將實(shí)施例53A(211mg)、實(shí)施例120A(104mg)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.3mL)在二甲基亞砜(2mL)中的混合物在Biotage創(chuàng)造的微波合成器中于150℃加熱1.5小時(shí),并濃縮。該殘余物通過在C18柱上使用了40-60%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(30mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4將該有機(jī)層干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.61(t,1H),8.53-8.58(m,1H),8.04(d,1H),7.76-7.83(m,1H),7.47-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.07-7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.82-4.99(m,1H),4.50(d,1H),3.26-3.31(m,2H),3.23(t,1H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.28(m,6H),2.05(dd,1H),1.95(s,2H),1.84(t,2H),1.52-1.76(m,2H),1.41-1.51(m,1H),1.38(t,2H),0.95-1.25(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1212-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺酰基)苯甲酰胺實(shí)施例121A(4-甲氧基環(huán)己基)甲醇將在四氫呋喃(20mL)中的4-甲氧基環(huán)己烷羧酸(7g)用1m(在四氫呋喃中)硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(100mL)處理一夜。將該混合物濃縮,并將殘余物溶解在甲醇(100mL)和濃HCl(10mL)中。將所得混合物攪拌1小時(shí),并濃縮。將該殘余物溶解在二氯甲烷中,用水洗滌。用Na2SO4干燥該有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例121B4-((4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例12A中用實(shí)施例121A代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例121C4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺在反相HPLC(在25分鐘內(nèi)40至55%乙腈/TFA的0.1%水溶液的梯度)上進(jìn)行實(shí)施例121B的順式和反式混合物的分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例121D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例121C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.39(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.07(m,2H),7.48-7.56(m,3H),7.31-7.42(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.39(s,1H),3.20(S,3H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.09-2.34(m,6H),1.96(s,2H),1.78-1.86(m,3H),1.54(dd,2H),1.28-1.46(m,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例122順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例122A順式-4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用環(huán)丙胺代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例122B順式-N1-環(huán)丙基環(huán)己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸鹽)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例122A代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例122C順式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例100C中用實(shí)施例122B代替實(shí)施例100B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.28(d,1H),8.59(d,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,1H),8.12(d,1H),7.67(t,2H),7.43(t,2H),7.07(d,2H),6.90(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.50(dd,1H),3.56-3.63(m,1H),3.02-3.08(m,4H),2.77(S,3H),2.26(t,2H),2.10-2.16(m,4H),2.06(ddd,1H),1.97(s,2H),1.74-1.82(m,2H),1.61-1.71(m,5H),1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.39-0.44(m,4H)。實(shí)施例123反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例123A反式-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用反式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例123B反式-N1-(四氫-2H-吡喃-4-基)環(huán)己烷-1,4-二胺二(2,2,2-三氟乙酸鹽)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例123A代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例123C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例100C中用實(shí)施例123B代替實(shí)施例100B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H),9.28(d,1H),8.48(d,1H),8.38(dd,1H),8.32(d,1H),8.24(d,1H),7.67-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.91(d,1H),6.78(dd,1H),6.59(d,1H),6.48(dd,1H),4.01(d,2H),3.44-3.49(m,1H),3.37-3.43(m,2H),3.01-3.09(m,5H),2.85(t,1H),2.78(s,2H),2.27(t,2H),2.13-2.18(m,4H),2.05(t,4H),1.97(s,2H),1.93(d,2H),1.52-1.60(m,2H),1.44-1.50(m,2H),1.39(t,2H),1.25-1.34(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例124反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例124A反式-4-嗎啉代環(huán)己醇將反式-4-氨基環(huán)己醇(0.5g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07g)和三乙胺(2.42mL)溶解在無水乙腈(20mL)中。將反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。在真空下除去該有機(jī)溶劑。將該殘余物通過在硅膠上用7%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例124B反式-5-溴-6-(4-嗎啉代環(huán)己基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例124A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例124C反式-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環(huán)己基)氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例124B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,2H),2.16(m,6H),1.96(S,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例125反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例125A4-(((反式)-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺在反相HPLC上進(jìn)行實(shí)施例121B的順式和反式混合物的分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例125B反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例125A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.34(s,1H),7.96-8.09(m,2H),7.51(dd,3H),7.32-7.39(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.24(S,3H),3.00-3.15(m,5H),2.83(s,2H),2.09-2.36(m,6H),2.03(d,2H),1.96(s,2H),1.77-1.86(m,2H),1.73(s,1H),1.39(t,2H),1.02-1.17(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1264-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯實(shí)施例126A4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將在四氫呋喃(5mL)中的1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(1.0g)于0℃用1.0NLiAlH4/THF(2.54mL)處理。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴加水(0.6mL),隨后滴加2NNaOH水溶液(0.2mL)。將該反應(yīng)另外攪拌1小時(shí)。通過經(jīng)由了一包硅藻土的過濾除去固體,用乙酸乙酯洗滌。將濾液用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例126B4-氟-4-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例126A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例126C叔丁基4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨基}磺?;?-2-硝基苯氧基]甲基}-4-氟哌啶-1-甲酸酯基)氧基]苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例126B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.36(s,2H),8.02-8.06(m,2H),7.49-7.53(m,3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,1H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.36(d,2H),3.83-3.85(m,2H),3.09(s,4H),2.33(s,2H),2.27-2.32(m,4H),2.13-2.16(m,2H),1.96(s,2H),1.83-1.92(m,2H),1.67-1.75(m,2H),1.38-1.41(m,11H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1274-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例126C代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.14(d,1H),7.90(d,2H),7.80(dd,1H),7.60(d,1H),7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.30(dd,1H),6.26(d,1H),4.28(d,2H),3.10-3.13(m,2H),2.91-3.00(m,6H),2.73(s,2H),1.96-2.02(m,4H),1.77-1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例128反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例128A4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例39A中用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替嗎啉、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例128B1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪二鹽酸化物向?qū)嵤├?28A(3.92g)的醚溶液中加入HCl(25ml,在醚中為2M),將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將固體產(chǎn)物濾出,干燥,在不進(jìn)行進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例128C反式-4-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例39A中用實(shí)施例128B代替嗎啉來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例128D反式-4-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)環(huán)己胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例128C代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例128E反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-吡喃-4-基哌嗪-1-基)環(huán)己基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例100C中用實(shí)施例128D代替實(shí)施例100B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.28-9.32(m,1H),8.44(t,1H),8.34-8.39(m,2H),8.10-8.14(m,1H),7.66-7.69(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(t,1H),6.73-6.77(m,1H),6.52-6.55(m,1H),6.49-6.52(m,1H),3.99-4.06(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.62(s,8H),2.24-2.29(m,3H),2.10-2.16(m,5H),2.05(s,2H),1.97(s,2H),1.92(s,2H),1.70(d,2H),1.57(td,2H),1.34-1.43(m,4H),1.20-1.30(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1294-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例129A(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇將哌啶-4-基甲醇(0.250g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.690g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.245g)在二氯甲烷中的懸浮液一起攪拌。攪拌過夜后,將反應(yīng)注入到NaHCO3飽和水溶液(10mL)中,攪拌15分鐘。用二氯甲烷(3x25mL)萃取該反應(yīng),用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用0.75%至3%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(GraceResolv12g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例129B4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-4-基)甲醇(0.068g)的四氫呋喃(1mL)溶液中加入氫化鈉(0.056g),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。一次性加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.077g),繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)注入到水(20mL)中,用二氯甲烷萃取。將水層調(diào)節(jié)至pH~8,并用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例129C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例129B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300mHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.47-10.98(m,1H),8.33(d,1H),8.03(d,2H),7.50(dd,3H),7.36(t,3H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.39(dd,1H),6.20(s,1H),4.62(dd,4H),4.06(d,2H),3.18-2.71(m,11H),2.20(d,6H),1.96(s,2H),1.73(d,3H),1.35(d,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1304-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例130A(R)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例130B(R)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺將實(shí)施例130A(550mg)的二氯甲烷(25ml)溶液在氮?dú)庀隆⒃诒≈欣鋮s。加入2,2,2-三氟乙酸(8.333ml),將該攪拌2小時(shí)。通過濃縮和高真空干燥來得到產(chǎn)物。實(shí)施例130C(R)-3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例130B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例130D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?J(90mg)、實(shí)施例130C(64.2mg)、三乙胺(0.077ml)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.5mg)在二氯甲烷(5ml)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)的混合物中而成的溶液中加入N1-((乙亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺、鹽酸(60.4mg),將該混合物攪拌18小時(shí)。在高度真空下將其濃縮,用乙酸銨緩沖液/乙腈通過反相色譜法將該粗品進(jìn)行純化。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.59(d,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.65-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.35(t,2H),3.07(m,4H),2.73-2.80(m,4H),2.68-2.72(m,1H),2.36(q,1H),2.11-2.30(m,9H),1.97(m,2H),1.62-1.71(m,3H),1.48-1.58(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1314-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例131A(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用2,2-二甲基二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例131B(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例130B中用實(shí)施例131A代替實(shí)施例130A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例131C4-((3R)-(1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例131B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例131D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例131C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,1H),1.66(m,2H),1.32-1.49(m,4H),1.28(d,3H),1.20(S,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1324-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例132A(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例132B(S)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例130B中用實(shí)施例132A代替實(shí)施例130A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例132C(S)-3-硝基-4-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例132B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例132D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例132C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.04(m,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.06(m,1H),3.98(d,2H),3.36(t,2H),3.07(m,4H),2.68-2.80(m,5H),2.36(m,1H),2.09-2.29(m,9H),1.97(s,2H),1.62-1.72(m,3H),1.48-1.60(m,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1334-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例133A(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用2,2-二甲基二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例133B(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例130B中用實(shí)施例133A代替實(shí)施例130A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例133C4-(3S)-(1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例133B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例133D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例133C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500mHz,吡啶-d5)δ13.03(d,1H),9.28(m,1H),8.61(m,1H),8.43(d,1H),8.38(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.49(m,1H),4.08(m,1H),3.78(m,1H),3.61(m,1H),3.07(m,4H),2.71-2.82(m,5H),2.37-2.44(m,2H),2.19-2.29(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.76(m,1H),1.66(m,2H),1.33-1.48(m,4H),1.28(d,3H),1.20(S,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1344-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例134A4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將實(shí)施例113A(0.8g)的二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑蒸發(fā),將殘余物用二乙醚磨碎。將得到的固體溶解在5%碳酸鈉水溶液(20mL)中。將該溶液濃縮至干燥,將所得固體用10%甲醇的二氯甲烷溶液磨碎幾次。蒸發(fā)有機(jī)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例134B4-((4-甲基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?34A(158mg)的無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入碳酸鈉(64mg)和甲基碘(78mg)。在室溫?cái)嚢柽^夜后,將該混合物蒸發(fā)至干燥。然后將粗產(chǎn)物吸附到硅膠(6g)上,并在硅膠柱上用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫來進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例134C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例134B代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92(m,1H),3.86(d,1H),3.67(dt,1H),3.49-3.39(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),3.71(m,1H),2.49(d,1H),2.26(m,2H),2.16(S,3H),2.14(m,4H),2.03(dt,1H),1.97(s,2H),1.90(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1354-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例135A4-((4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2-甲氧基乙基溴化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例135B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-甲氧基乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例135A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.70(dt,1H),3.51(t,2H),3.48-3.38(m,2H),3.27(S,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.57(t,2H),2.27-2.07(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例136N-[(4-{[(4-乙酰基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例136A4-((4-乙酰基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用乙酸酐代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例136BN-[(4-{[(4-乙?;鶈徇?2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例136A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(s,1H),8.85(s,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.10(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(dd,1H),6.75(dd,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.73(dd,1H),3.93-3.65(m,2H),3.60-3.40(m,4H),3.12(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.57(t,2H),2.14(S,3H),2.27-2.07(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例137A4-氟丁-2-烯酸乙酯將在CH2Cl2(200mL)中的2-氟乙酸乙酯(21.0g)于-78℃通過在45分鐘內(nèi)滴加1.0M二異丁基氫化鋁的CH2Cl2(200mL)溶液進(jìn)行處理,保持內(nèi)部溫度在-70℃之下。在-78℃持續(xù)攪拌30分鐘,然后將(乙氧甲?;鶃喖谆?三苯基膦(70.0g)一次全部加入。使反應(yīng)混合物緩慢達(dá)到室溫,同時(shí)攪拌一夜。然后用甲醇猝滅,進(jìn)行過濾和濃縮,得到作為異構(gòu)體的混合物的產(chǎn)物(E/Z=3:1)。實(shí)施例137B反式-1-芐基-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯將N-芐基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.5g)和實(shí)施例137A(2.5g)在二氯甲烷(50mL)中的混合物冷卻至℃,逐滴加入三氟乙酸(0.15mL)進(jìn)行處理,在0℃攪拌4小時(shí),用飽和Na2CO3水溶液中和。將該混合物注入到分離漏斗中,分離層。用水和鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾、濃縮,在硅膠上用0-20%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物的順式和反式異構(gòu)體這兩者。僅將反式非對映異構(gòu)體繼續(xù)用于下面的步驟。實(shí)施例137C反式-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯將乙醇(9mL)中的實(shí)施例137B(0.83g)用10%Pd/C(0.208g)和甲酸銨(1.97g)處理,回流1.5小時(shí),進(jìn)行濃縮并溶解在二氯甲烷中,通過一塊用二氯甲烷沖洗的硅藻土進(jìn)行過濾,并進(jìn)行濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例137D反式-1-芐基3-乙基4-(氟甲基)吡咯烷-1,3-二甲酸酯將在二烷(4mL)和水(4mL)中的實(shí)施例137C(0.44g)于0℃依次用Na2CO3(0.89g)和氯甲酸芐酯(0.48mL)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌3小時(shí),然后在1.5小時(shí)內(nèi)緩慢加熱至室溫。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾,濃縮,并在硅膠上用10-25%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例137E反式-1-(芐氧基羰基)-4-(氟甲基)吡咯烷-3-甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例137D代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例137F反式-3-(氟甲基)-4-(羥甲基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯將在四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例137E(0.563g)于0℃通過滴加1m硼烷的四氫呋喃(4mL)溶液進(jìn)行處理,攪拌3小時(shí),然后用飽和NH4Cl水溶液緩慢猝滅。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物,用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例137G反式-3-(氟甲基)-4-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸芐基酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例137F代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例137H反式-4-((4-(氟甲基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺將乙酸(2.5ml)中的實(shí)施例137G(0.232g)在環(huán)境溫度下用氫溴酸(在乙酸中為33wt%)(0.875mL)處理,攪拌1小時(shí)并進(jìn)行濃縮。使用MEGABE-SCX柱,并以1:1CH2Cl2/甲醇作為對于氫溴酸和乙酸的洗脫液而使產(chǎn)物成為游離堿。用10%(7M氨/甲醇)的CH2Cl2溶液作為洗脫液將產(chǎn)物從柱子上釋放。實(shí)施例137I反式-4-((4-(氟甲基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例137H代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例137J4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[反式-4-(氟甲基)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例137I代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.35(d,1H),8.03(m,2H),7.51(m,3H),7.37(m,3H),7.04(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.45(m,6H),4.21(d,2H),3.62(m,1H),3.08(m,4H),2.72(m,5H),2.31(m,9H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1384-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例138A(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基甲烷磺酸酯將實(shí)施例37C(1.4g)、甲磺酰氯(1.054mL)、三乙胺(2.99mL)和4-二甲基氨基吡啶(0.051g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物于0℃時(shí)攪拌2小時(shí),濃縮并在硅膠,用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到產(chǎn)物。實(shí)施例138B2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮將實(shí)施例138A(1.8g)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(2.356g)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于150℃加熱一夜,用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾、濃縮,并在硅膠上用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例138C(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺將實(shí)施例138B(1.4g)和肼(1.548mL)在甲醇(40mL)中的混合物于70℃加熱一夜,冷卻至室溫,用二氯甲烷(200mL)打漿并通過過濾除去固體。濃縮濾液并在硅膠上用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫,得到產(chǎn)物。實(shí)施例138D4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.44g)、實(shí)施例138C(0.266g)和三乙胺(1.11mL)在四氫呋喃(10mL)中的混合物于70℃加熱一夜,用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾和濃縮,并在硅膠上用50%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例138E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例138D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.82(dd,1H),7.48-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.70-3.77(m,4H),3.50-3.55(m,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,6H),1.76-1.84(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1394-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例139A4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例53B中用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例139B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯磺酰)苯甲酰胺向?qū)嵤├?39A(960mg)的二氯甲烷(10mL)冷卻溶液(0℃)中逐滴加入三氟乙酸(5mL)。將混合物在該溫度下攪拌3小時(shí)。然后將混合物在真空下濃縮,并將殘余物溶于二氯甲烷(200mL)中,用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,將該混合物過濾,將溶劑從濾液中蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例139C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?39B(120mg)的四氫呋喃(3mL)和乙酸(1mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(50.8mg)和MP-氰基硼氫化合物(2.15mmol/g,150mg)。將該混合物在室溫下攪拌一夜。濃縮濾液,并將殘余物加載在硅膠芯子上,用5-10%NH3的7N甲醇溶液/二氯甲烷洗脫,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.62(s,1H),8.51(d,1H),8.20(d,1H),7.99(d,1H),7.74(m,1H),7.48(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.36(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(t,2H),4.43(t,2H),3.66(m,1H),3.44(m,3H),3.04(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,2H),2.12(m,11H),1.61(m,2H),1.38(t,2H),0.93(m,6H)。實(shí)施例1404-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中用環(huán)丁酮代替氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.58(s,1H),8.47(d,1H),8.12(d,1H),7.97(d,1H),7.74(d,1H),7.53(d,1H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.02(m,3H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,1H),3.74(m,1H),2.97(m,6H),2.73(s,3H),2.15(m,15H),1.67(m,4H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1414-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中用2,2-二甲基四氫吡喃-4-酮代替氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.50(d,1H),8.15(m,1H),7.99(d,1H),7.78(m,1H),7.62(m,1H),7.47(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.65(m,2H),6.35(dd,1H),6.21(d,1H),4.56(d,3H),3.89(m,3H),3.67(m,6H),3.45(m,2H),3.04(m,3H),2.75(m,3H),2.14(m,3H),1.71(m,5H),1.16(s,9H)。實(shí)施例1424-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例142A(S)-叔丁基1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯將(S)-叔丁基吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(415mg)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(1.8mL)和分子篩(500mg)混合于甲醇中(4.5mL)。加入乙酸(1.3mL),接著加入氰基硼氫化鈉(420mg)。所得混合物加熱至回流保持4小時(shí)。濾出不可溶物質(zhì),并用6MNaOH水溶液使反應(yīng)達(dá)到pH為14的堿性。將溶液用二乙醚萃取3次,并用MgSO4干燥合并的萃取物,進(jìn)行過濾和濃縮,得到油狀物,其通過快速層析純化,首先用100%二氯甲烷洗脫,接著用5%甲醇/二氯甲烷和10%甲醇/二氯甲烷洗脫。實(shí)施例142B(S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例142A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例142C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例142B代替乙酰基哌啶-4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.51(m,2H),8.30(m,1H),8.00(brs,1H),7.77(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.97(brs,1H),6.67(dd,1H),6.36(m,1H),6.21(m,1H),4.19(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.78(brs,1H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),0.39(m,4H)。實(shí)施例1434-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中用3-氧代四氫呋喃代替氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.53(d,1H),8.21(m,1H),8.02(m,1H),7.80(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.29(m,3H),3.73(m,6H),3.09(m,4H),2.76(m,2H),2.05(m,8H),1.68(m,2H),1.37(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1444-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例144A(R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯通過在實(shí)施例142A中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯代替(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例144B(R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例1B用實(shí)施例144A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例144C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例144B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.53(d,2H),8.32(d,1H),8.02(d,1H),7.81(m,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.37(m,1H),6.20(d,1H),4.21(m,1H),3.00(m,5H),2.74(m,3H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.74(brs,1H),1.66(m,1H),1.38(t,2H),1.23(m,1H),0.92(s,6H),0.39(m,4H)。實(shí)施例1454-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-四氫-2H-吡喃-4-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例145A(S)-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1中用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例145B(S)-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例145A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例145C(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例145B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.58(s,1H),8.61(brs,1H),8.46(s,1H),7.96(d,1H),7.72(m,1H),7.54(d,1H),7.45(t,1H),7.37(brs,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.89(m,2H),3.38(m,4H),3.27(m,4H),3.02(m,5H),2.73(s,2H),2.61(m,1H),2.18(m,6H),2.05(m,1H),1.95(m,2H),1.85(m,2H),1.64(m,1H),1.50(m,2H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1464-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例120B中用3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇代替實(shí)施例120A來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.35(s,1H),8.96(t,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.79(dd,1H),7.46-7.56(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),5.10(t,1H),3.29(d,1H),3.24(d,1H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.93(d,12H)。實(shí)施例1474-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例147A叔丁基(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯將哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中,并加入甲磺酰氯(0.181mL),接著加入三乙胺(1.3mL)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢枰灰?。在真空下除去有機(jī)溶劑。將該殘余物通過在硅膠上用0-70%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例147B(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)甲胺將實(shí)施例147A(400mg)懸浮在4NHCl/二烷(10mL)中,接著加入無水甲醇(1mL)。將清澈的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下除去有機(jī)溶劑。將固體殘余物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例147C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例53A(50mg)、實(shí)施例147B(26mg)和三乙胺(0.088mL)溶解在無水二烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中。將反應(yīng)瓶在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中于130℃加熱25分鐘。在真空下除去溶劑。將該殘余物通過在C18柱上使用了20-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(6mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層,并濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.52(m,1H),3.40(m,2H),3.06(m,4H),2.84(s,3H),2.75(m,2H),2.75(m,4H),2.58(m,1H),2.16(m,6H),1.95(s,3H),1.76(m,2H),1.52(m,1H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例148N-[(4-{[(1-乙?;哙?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例148A(1-乙?;哙?3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例147中用乙酰氯代替甲磺酰氯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例148B1-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)乙酮通過在實(shí)施例147B中用實(shí)施例148A代替實(shí)施例147A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例148CN-[(4-{[(1-乙?;哙?3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例147C中用實(shí)施例148B代替實(shí)施例147B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.56(m,2H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.12(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.99(m,1H),3.67(m,1H),3.37(m,2H),3.24(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,1H),2.71(m,2H),2.16(m,6H),1.96(s,3H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例149A(R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例147A中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例149B(R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例147B中用實(shí)施例149A代替實(shí)施例147A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例149C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例147C中用實(shí)施例149B代替實(shí)施例147B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.55(d,1H),8.29(d,1H),8.02(d,1H),7.86(dd,1H),7.49(m,3H),7.33(d,2H),7.17(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.41(m,1H),3.69(m,1H),3.39(m,3H),3.06(m,4H),2.97(s,3H),2.76(m,2H),2.27(m,8H),1.93(m,2H),1.54(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1504-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例150A2-羥基-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸乙酯向500mL圓底燒瓶中加入在醚(200mL)中的二異丙基胺(3.5mL)。冷卻至-30℃后,緩慢加入丁基鋰(16mL)(己烷中為1.6M)。攪拌30分鐘后,將其溫度冷卻至-5℃。緩慢加入2,2-二甲基環(huán)己酮(3g)。將混合物加熱至0℃并攪拌1小時(shí)。冷卻至-5℃,加入六甲基磷酰胺(8mL)和氰基甲酸乙酯(2.5mL)。在-5℃攪拌20分鐘,加熱至室溫,將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將混合物注入到冷水中,分離層。用醚(3x20mL)萃取水層。用NH4Cl飽和水溶液(3x20mL)洗滌合并的有機(jī)層。在用Na2SO4干燥后,將混合物過濾,濃縮濾液。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上使用了0-10%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例150B3,3-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯通過在實(shí)施例101B中用實(shí)施例150A代替實(shí)施例101A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例150C2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸乙酯通過在實(shí)施例101C中用實(shí)施例150B代替實(shí)施例101B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例150D(2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇在200mL圓底燒瓶中,在醚(20mL)中加入實(shí)施例150C(0.97g)和硼氫化鋰(0.47g),形成懸浮液。緩慢加入甲醇(2.2mL)。將混合物回流一夜。然后冷卻該反應(yīng),加入甲醇以猝滅反應(yīng)。然后加入1NHCl水溶液,直至pH<7,使用醚(3x30mL)來萃取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上使用了0-25%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例150E2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛向100mL圓底燒瓶中加入在二氯甲烷(10mL)中的實(shí)施例150D(0.3g)和戴斯-馬丁氧化劑(0.6g),形成懸浮液。將混合物在室溫?cái)嚢枰灰?。過濾后,將混合物用NaHCO3飽和水溶液(2x20mL)洗滌,并用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該粗產(chǎn)物通過在硅土上使用了0-25%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例150F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例150E代替4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例15F代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例150G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例101F中用實(shí)施例150F代替實(shí)施例101E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例150H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-3,3-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例150G代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.36(m,1H),8.32(m,1H),7.91(d,1H),7.59(m,2H),7.40(t,1H),7.35(d,2H),7.25(m,1H),6.94(d,2H),6.79(d,1H),6.60(m,1H),6.29(m,1H),6.24(d,1H),3.83(m,2H),3.25(m,4H),2.98(m,4H),2.42(s,2H),2.14(m,6H),1.60(m,6H),1.25(m,3H),0.86(s,6H)。實(shí)施例1514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例151A1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺向氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.256g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.154g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.473g),將該反應(yīng)在室溫下攪拌。16小時(shí)后,用NaHCO3飽和溶液(10mL)猝滅反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(25mL)中。干燥有機(jī)層并濃縮。通過用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(GraceResolv12g),接著用HCl(在二烷中為4.0M,3mL)和甲醇(0.5mL)處理2小時(shí),濃縮后得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例151B4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(0.225g)和1-(1,3-二氟丙-2-基)氮雜環(huán)丁烷-3-胺(0.193g)在二烷(5mL)中的懸浮液中加入二異丙基胺(0.832mL)。將反應(yīng)進(jìn)行超聲處理,然后加熱至100℃。攪拌過夜后,將該反應(yīng)濃縮,并加載在硅膠(GraceResolv12g)上,用0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例151C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例151B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.54-11.28(m,1H),8.54(d,1H),8.45(s,1H),8.01(d,1H),7.82(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.90(d,1H),6.67(d,1H),6.37(s,1H),6.20(s,1H),4.64-4.23(m,6H),3.81(s,2H),3.08(s,4H),2.75(s,3H),2.15(s,7H),1.95(s,2H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例152A(1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例147A中用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例152B(1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基)甲胺通過在實(shí)施例147B中用實(shí)施例152A代替實(shí)施例147A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例152C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(甲基磺?;?吡咯烷-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例147C中用實(shí)施例152B代替實(shí)施例147B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.49(m,2H),7.99(s,1H),7.73(m,1H),7.53(d,1H),7.47(s,1H),7.42(m,1H),7.34(d,2H),7.04(m,3H),6.65(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),3.41(m,4H),3.22(m,2H),3.03(m,4H),2.89(s,3H),2.73(m,2H),2.59(m,1H),2.17(m,6H),2.00(m,4H),1.68(m,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例153N-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例153A(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例147A中用吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯、且用乙酰氯代替甲磺酰氯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例153B1-(3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)乙酮通過在實(shí)施例147B中用實(shí)施例153A代替實(shí)施例147A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例153CN-[(4-{[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例147C中用實(shí)施例153B代替實(shí)施例147B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.62(m,1H),8.54(s,1H),8.03(m,1H),7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.35(t,2H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.20(s,1H),3.56(m,1H),3.42(m,4H),3.43(m,4H),3.23(m,1H),3.07(m,4H),2.74(m,2H),2.16(m,6H),1.93(m,5H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例154N-[(4-{[(3R)-1-乙?;量┩?3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例154A(R)-1-乙?;量┩?3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例147A中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯、且用乙酰氯代替甲磺酰氯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例154B(R)-1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙酮通過在實(shí)施例147B中用實(shí)施例154A代替實(shí)施例147A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例154CN-[(4-{[(3R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例147中用實(shí)施例154B代替實(shí)施例147B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲亞砜-d6)δ11.61(s,1H),8.50(s,1H),8.17(d,1H),7.98(s,1H),7.78(s,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.10(m,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.34(m,1H),3.81(m,1H),3.58(m,1H),3.43(m,1H),3.05(m,4H),2.74(s,2H),2.19(m,9H),1.96(m,5H),1.38(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1554-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基-2,2-二甲基丙基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例120B中用3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-胺代替實(shí)施例120A來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.32(s,1H),8.92(t,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.08(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36-6.42(m,1H),6.19(d,1H),3.25-3.30(m,5H),3.19(s,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.96(s,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例156A4-(((1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基)甲胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例156B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例156A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.29(s,1H),8.62(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H),6.54(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例157A4-(((1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基)甲胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例157B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例157A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.29(s,1H),8.60(t,1H),8.44(d,1H),8.32(dd,1H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.55(s,1H),6.49(m,1H),4.60(m,1H),3.19(dd,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.26(t,2H),2.20-2.07(m,6H),2.00(m,1H),1.97(s,2H),1.90(m,1H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),1.34(m,1H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例158A4-(((1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基)甲胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例158B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例158A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.94(s,1H),9.25(d,1H),8.59(t,1H),8.48(d,1H),8.27(m,2H),7.66(m,2H),7.45(d,2H),7.08(d,2H),6.77(dd,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),6.47(m,1H),4.53(m,1H),3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.78(s,2H),2.27(m,3H),2.19-2.10(m,5H),1.98(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例159A4-(((1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基)甲胺代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。.實(shí)施例159B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-羥基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例158A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(s,1H),9.28(d,1H),8.59(t,1H),8.44(d,1H),8.29(d,1H),8.13(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.82(dd,1H),6.74(d,1H),6.55(d,1H),6.48(m,1H),4.53(m,1H),3.34(m,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.27(m,3H),2.19-2.10(m,5H),1.97(m,3H),1.85-1.66(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1604-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-2-氧代哌啶-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用(S)-3-氨基哌啶-2-酮代替1-乙酰基哌啶-4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(brs,1H),8.88(d,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.95(brs,1H),7.83(dd,1H),7.55-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,1H),4.41(m,1H),3.22(m,2H),3.09(brs,4H),2.78(brs,2H),2.35-2.09(m,8H),1.96(brs,2H),1.86(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1614-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例161A3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯將在二烷(3mL)中的實(shí)施例82(305mg)、3-(氨基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯(86mg)和二異丙胺(0.202mL)加熱至110℃。攪拌過夜后,濃縮該反應(yīng)。用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷(流速為36ml/min)的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris,12g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例161B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?61A(0.257g)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.211mL),30分鐘后再次加入0.2ml三氟乙酸。3小時(shí)后,濃縮該反應(yīng),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例161C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例161B(0.118g)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.035g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.012g)一起在二氯甲烷(1mL)中攪拌過夜。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)猝滅反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(30mL)中。將有機(jī)層干燥,并進(jìn)行濃縮。通過用30分鐘內(nèi)0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(流速=36ml/min)進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris12g),得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.47-11.21(m,1H),8.85(s,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.80(dd,1H),7.54-7.45(m,3H),7.33(s,2H),7.04(d,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.43(dt,4H),3.56(t,2H),3.46(s,2H),3.12(m,6H),2.74(m,3H),2.17(m,7H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基氮雜環(huán)丁烷-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例161C中用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.51-11.03(m,1H),8.81(s,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(dd,3H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.57(s,2H),4.43-4.35(m,2H),3.82(s,1H),3.59(t,2H),3.44(t,2H),3.20(s,2H),3.06(s,4H),2.73(s,3H),2.18(s,6H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1634-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例163A4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例53B中用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例163B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基甲基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1B用實(shí)施例163A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例163C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例161C中用實(shí)施例163B代替實(shí)施例161B、且用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.60(t,1H),8.54(d,1H),8.03(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.55(t,2H),4.46(t,2H),3.52(brs,1H),3.28(m,2H),3.17(d,1H),3.06(m,4H),2.82(m,2H),2.74(m,2H),2.17(m,6H),1.95(m,3H),1.72(m,3H),1.38(t,2H),1.28(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1644-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例142A中用實(shí)施例163B代替(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.96(brs,1H),11.62(brs,1H),8.50(m,2H),7.98(d,1H),7.72(m,1H),7.52(d,1H),7.45(m,2H),7.34(d,2H),7.04(m,2H),6.94(m,1H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.22(d,1H),3.28(m,3H),3.04(m,5H),2.72(s,2H),2.64(m,1H),2.64(m,1H),2.36(m,1H),2.16(m,7H),1.95(s,2H),1.68(m,3H),1.38(t,2H),1.18(m,3H),0.94(s,6H),0.35(m,3H)。實(shí)施例1654-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例165A4-((4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2-氟乙基溴化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例165B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2-氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施130D中用實(shí)施例165A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),3.93(m,1H),4.63,4.51(dt,2H),3.95-3.85(m,2H),3.68(dt,1H),3.43-3.37(m,2H),3.07(m,4H),2.92(d,1H),2.77(s,2H),2.65(m,2H),2.59(m,1H),2.26(m,2H),2.17-2.08(m,5H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1664-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例166A4-((4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2,2-二氟乙基溴化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例166B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(2,2-二氟乙基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例166A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),6.31,6.20,6.09(tt,1H),3.90(m,1H),3.85(d,1H),3.67(dt,1H),3.49-3.30(m,2H),3.07(m,4H),2.84(d,1H),2.82-2.75(m,4H),2.69(d,1H),2.33(dt,1H),2.27-2.20(m,3H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1674-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例167A4-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施1A中用實(shí)施例173A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氮雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例167B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例167A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.39(s,1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.52(m,4H),7.35(d,2H),7.05(m,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.57(t,2H),4.48(m,2H),4.38(d,2H),4.02(m,1H),3.63(m,2H),3.08(m,4H),2.74(m,4H),2.17(m,6H),1.88(m,6H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1684-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例168A(S)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯將CH2Cl2(1mL)中的(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯(0.472g)用三氟乙酸(1.4mL)處理,在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí),并濃縮。使用MEGABE-SCX柱,并以1:1CH2Cl2/甲醇作為對于三氟乙酸的洗脫液而使產(chǎn)物成為游離堿。用5%(7M氨/甲醇)的CH2Cl2溶液作為洗脫液將產(chǎn)物從柱子上釋放。實(shí)施例168B(S)-4,4-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例168A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氮雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例168C(S)-(4,4-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲醇將四氫呋喃(3mL)中的實(shí)施例168B(0.180g)依次用氯化鈣(0.245g)的乙醇(3mL)溶液和NaBH4(0.167g)處理,然后在環(huán)境溫度下攪拌7小時(shí)。用飽和NH4Cl水溶液猝滅該反應(yīng),并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行干燥(MgSO4)、過濾和濃縮,在硅膠上用50%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例168D(S)-4-((4,4-二氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例168C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例168E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(2S)-4,4-二氟-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例168D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.38(s,1H),8.06(m,2H),7.49(m,4H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.21(s,1H),4.54(m,3H),4.43(t,1H),4.23(m,1H),4.12(m,2H),3.44(m,2H),3.12(m,7H),2.58(m,1H),2.29(m,7H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1694-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例169A3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例53B用3-(氨基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例169B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(嗎啉-3-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例139B中用實(shí)施例169A代替實(shí)施例139A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例169C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫-2H-吡喃-4-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中分別用實(shí)施例169B和四氫吡喃-4-酮代替實(shí)施例139B和氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.77(m,1H),8.57(d,1H),8.05(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,2H),7.03(m,3H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),3.86(m,2H),3.72(m,2H),3.11(m,6H),2.74(m,4H),2.20(m,6H),1.95(m,3H),1.51(m,7H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丁基嗎啉-3-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中用實(shí)施例169B和環(huán)丁酮代替實(shí)施例139B和氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.72(s,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(m,3H),7.34(m,3H),7.03(m,4H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.18(d,1H),3.47(m,3H),3.10(m,6H),2.72(m,6H),2.25(m,8H),1.95(m,4H),1.56(m,3H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1714-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(4-四氫呋喃-3-基嗎啉-3-基)甲基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例139C中分別用實(shí)施例169B和3-氧代四氫呋喃代替實(shí)施例139B和氧雜環(huán)丁烷-3-酮來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.66(s,1H),8.53(d,1H),8.01(d,1H),7.80(d,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.98(d,1H),6.66(dd,1H),6.37(d,1H),6.19(d,1H),3.68(m,8H),3.05(m,6H),2.85(m,3H),2.73(s,2H),2.25(m,6H),1.91(m,3H),1.37(m,3H),0.95(m,6H)。實(shí)施例1724-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例163B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用1,3-二氟丙-2-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.40(brs,1H),8.57(m,2H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m1H),6.19(d,1H),4.63(d,2H),4.53(d,2H),3.28(m,2H),3.07(m,4H),2.89(m,2H),2.74(m,2H),2.40(m,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.67(m,3H),1.38(t,2H),1.23(m,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1734-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例173A4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例126B代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例173B4-((1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向甲醇(3mL)中的實(shí)施例173A(0.24g)中加入3?分子篩(0.1g),接著依次加入乙酸(0.31mL)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(0.64mL)和氰基硼氫化鈉(0.148g)。將反應(yīng)在回流下加熱一夜。冷卻后,將反應(yīng)混合物加載在硅膠柱上。干燥后,將柱子用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例173C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例173B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.33(s,1H),8.01(m,2H),7.53(d,1H),7.48-7.49(m,2H),7.34-7.38(m,3H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.32(d,2H),3.70-3.77(m,2H),3.07(s,4H),2.92(s,2H),2.80(s,2H),2.58(s,2H),2.25(s,4H),2.13-2.16(m2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.40-0.49(m,4H)。實(shí)施例1744-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中,將實(shí)施例53A(120mg),(4-甲氧基苯基)甲胺(31mg)和N,N-二異丙基乙基胺(Hunig'sBase)(0.159mL)在二甲亞砜(2mL)中的懸浮液于150℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用甲醇(2mL)稀釋,并用反相HPLC(C8,30%-100%CH3CN/水/0.1%三氟乙酸)純化。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.32(d,1H),9.17(t,1H),8.43(d,1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.38(d,2H),7.07(d,2H),6.97-7.02(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.55(d,2H),3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(3-三氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.38(t,1H),9.31(d,1H),8.42(d,1H),8.28(dd,1H),8.08(d,1H),7.65(ddd,2H),7.41-7.46(m,3H),7.36-7.40(m,2H),7.07(d,2H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(d,1H),4.73(d,2H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-甲氧基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(3-甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.27-9.32(m,2H),8.42(d,1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.64-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.32(t,1H),7.14(s,1H),7.04-7.09(m,3H),6.88-6.94(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.48-6.50(m,1H),4.64(d,2H),3.68(s,3H),3.03-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1774-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(4-二氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.32(d,1H),9.28(t,1H),8.42(d,1H),8.28(dd,1H),8.07(d,1H),7.66(t,1H),7.64(d,1H),7.58(s,1H),7.44(s,2H),7.26(s,1H),7.25(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.64(d,2H),3.03-3.10(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.11-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜螺[4.5]dec-8-基氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用1,4-二氧雜-螺[4.5]dec-8-基胺代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(brs,1H),8.55(d,1H),8.26(d,1H),8.04(d,1H),7.81(dd,1H),7.54-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.19(d,1H),3.89(s,4H),3.78(m,1H),3.07(brs,4H),2.78(brs,2H),2.28-2.11(m,6H),2.00-1.88(m,4H),1.75-1.57(m,4H),1.54-1.35(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例179反式-N-[(4-{[4-(乙?;被?環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例179A叔丁基反式-4-乙酰氨基環(huán)己基氨基甲酸酯將(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.500g)和三乙胺(2.93mL,2.125g)加到二氯甲烷中,進(jìn)行攪拌,直至(反式)-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯完全溶解。緩慢加入乙酰氯(0.577g),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。除去溶劑,并將殘余物吸收至乙酸乙酯中,用pH4緩沖液洗滌,用鹽水洗滌,并用無水硫酸鈉干燥,進(jìn)行過濾。在真空下濃縮濾液。實(shí)施例179BN-(反式-4-氨基環(huán)己基)乙酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例179A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例179C反式-N-[(4-{[4-(乙?;被?環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例179B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.67(brs,1H),8.55(d,1H),8.20(d,1H),8.04(d,1H),7.82-7.76(m,2H),7.53-7.46(m,3H),7.35(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.57(m,2H),3.07(brs,4H),2.75(brs,2H),2.28-2.10(m,6H),2.03-1.94(m,4H),1.83(d,2H),1.80(s,3H),1.55-1.24(m,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1804-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例180A(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯向(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(500mg)和1,1-二氟-2-碘代乙烷(618mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.403ml),將該混合物在70℃攪拌72小時(shí)。將該反應(yīng)混合物濃縮,并用甲醇/二氯甲烷在硅膠上純化粗產(chǎn)物。實(shí)施例180B(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺向在二氯甲烷(3mL)和甲醇(4.0mL)混合物中溶解實(shí)施例180A(525mg)而成的溶液中加入二烷(5.24mL)中為4M的氯化氫,將該反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)。濃縮該反應(yīng)并將粗品吸收在二氯甲烷中,使溶劑蒸發(fā),然后吸收到醚中,使溶劑蒸發(fā),然后在高真空下干燥。實(shí)施例180C(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例180B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例180D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例180C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.55(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1814-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例181A(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例180A中用1-氟-2-碘代乙烷代替1,1-二氟-2-碘代乙烷、且用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例181B(S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例180B中用實(shí)施例181A代替實(shí)施例180A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例181C(S)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例181B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例181D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例181C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.51(t,1H),4.05(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.20-2.29(m,3H),2.15(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1824-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例182A(S)-叔丁基1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯通過在實(shí)施例180A中用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例182B(S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例180B中用實(shí)施例182A代替實(shí)施例180A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例182C(S)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例182B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例182D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例182C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(m,1H),9.27(d,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.64-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),6.04-6.29(m,1H),4.06(m,1H),3.07(m,4H),2.83-2.95(m,4H),2.74-2.82(m,3H),2.47(m,1H),2.09-2.30(m,8H),1.97(s,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1834-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例183A(R)-叔丁基1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯通過在實(shí)施例180A中用1-氟-2-碘代乙烷代替1,1-二氟-2-碘代乙烷來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例183B(R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例180B中用實(shí)施例183A代替實(shí)施例180A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例183C(R)-4-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例183B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例183D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-氟乙基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例183C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(m,1H),9.26(d,1H),8.56(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.63-7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.60(t,1H),4.50(t,1H),4.04(m,1H),3.07(m,4H),2.84(m,1H),2.66-2.79(m,6H),2.39(q,1H),2.19-2.28(m,3H),2.14(m,5H),1.97(s,2H),1.66(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例184A(S)-叔丁基3-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸酯向(S)-叔丁基3-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.300g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.238g)。攪拌15分鐘后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.295g),并在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)。1小時(shí)后,反應(yīng)在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配,用1NHCl水溶液(5.96mL)猝滅該反應(yīng)。將有機(jī)層分離,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用30分鐘內(nèi)0.2%至2%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris12g)(流速=36m/min),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例184B(S)-3-硝基-4-((1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯磺酰胺向(S)-3-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.433g)中加入氯化氫(二烷中為4.0M,1.0mL)。攪拌1小時(shí)后,將該反應(yīng)濃縮,并在二氯甲烷(50mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)之間分配。將水層分離并濃縮。用甲醇(100mL)磨碎殘余物,進(jìn)行過濾和濃縮,用氰基硼氫化鈉(0.068g)和環(huán)丁酮(0.078g)處理,并攪拌過夜。將該反應(yīng)在二氯甲烷(50mL)、水(25mL)和NaHCO3飽和水溶液(10mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例184C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例184B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.64(s,1H),11.45–11.01(m,1H),8.30(d,1H),7.98(dd,2H),7.60–7.43(m,3H),7.33(t,3H),7.04(d,2H),6.74–6.59(m,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.49(td,2H),4.33(s,1H),4.13(dd,2H),3.79(s,2H),3.44(dd,2H),3.07(s,4H),2.74(d,6H),2.19(d,6H),1.98(d,2H),1.74–1.52(m,1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1854-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(4-羥基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.32(d,1H),9.14(s,1H),8.44(d,1H),8.28(dd,1H),8.09(d,1H),7.65-7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.37-7.41(m,2H),7.19(s,2H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.54(d,2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.29(m,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(d,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例1864-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-羥基芐基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(3-羥基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),11.67(bs,1H),9.27-9.32(m,2H),8.43(d,1H),8.20(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(t,2H),7.44(d,2H),7.33(t,1H),7.25(s,1H),7.13(dd,1H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.64(d,2H),3.02-3.09(m,4H),2.77(s,2H),2.22-2.28(m,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1874-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二氟甲氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例174中用(3-二氟甲氧基苯基)甲胺代替(4-甲氧基苯基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.34(t,1H),9.30(d,1H),8.42(d,1H),8.26(dd,1H),8.08(d,1H),7.66(ddd,2H),7.40-7.45(m,3H),7.36(t,1H),7.27-7.30(m,2H),7.19(d,1H),7.07(d,2H),6.87(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.69(d,2H),3.02-3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.09-2.16(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1884-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例188A順式-3-嗎啉代環(huán)戊烷甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用3-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯代替4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用嗎啉代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例188B順式-3-嗎啉代環(huán)戊基)甲醇通過在實(shí)施例101D中用實(shí)施例188A代替實(shí)施例101C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例188C4-((順式-3-嗎啉代環(huán)戊基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例12A中用實(shí)施例188B代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例188D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[順式-3-嗎啉-4-基環(huán)戊基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例188C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.57(s,1H),8.17(m,1H),7.94(m,1H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),7.44(t,1H),7.34(m,3H),7.16(m,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.24(d,1H),4.06(m,2H),3.62(m,4H),3.03(m,4H),2.75(s,2H),2.35(m,2H),2.19(m,6H),2.03(m,2H),1.96(s,2H),1.78(m,2H),1.51(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例189反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例189A反式-(4-甲磺?;被h(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例179A中用甲磺酰氯代替乙酰氯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例189B反式-N-(4-氨基環(huán)己基)-甲烷磺酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例189A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例189C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(甲基磺酰基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例53B中用實(shí)施例189B代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.68(brs,1H),8.55(d,1H),8.18(d,1H),8.04(d,1H),7.84(d,1H),7.79(dd,1H),7.56-7.47(m,3H),7.34(d,2H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),3.56(m,1H),3.17(m,1H),3.07(brs,4H),2.93(s,3H),2.75(brs,2H),2.28-2.10(m,6H),2.05-1.90(m,6H),1.55-1.32(m,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例190A4-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺酰基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例17A中用4-氨基-1-環(huán)丙基哌啶代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例190B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中分別用實(shí)施例3J和實(shí)施例190A代替實(shí)施例1E和實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.13(d,1H),8.02(d,1H),7.91(m,1H),7.48(m,3H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(m,2H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.64(m,1H),3.13(m,5H),2.73(m,5H),2.22(m,6H),1.92(m,5H),1.70(m,1H),1.41(m,5H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。實(shí)施例1914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例191A3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺向4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.223g)。攪拌15分鐘后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.276g),將反應(yīng)在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后,反應(yīng)在水(25mL)和二氯甲烷(50mL)之間分配,用1NHCl水溶液(5.57mL)猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。用HCl(在二烷中為4.0M,2mL)和甲醇(2mL)處理1小時(shí),接著進(jìn)行濃縮,用二氯甲烷磨碎并進(jìn)行過濾,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例191B3-硝基-4-((1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺向3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯磺酰胺(0.100g)和環(huán)丁酮(0.030g)在甲醇(1mL)中的懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(0.027g)。攪拌過夜后,用飽和NaHCO3(5mL)猝滅反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(2x10mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例191C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環(huán)丁烷-3-基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例191B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲亞砜-d6)δ11.64(s,1H),11.46-10.46(m,1H),8.29(s,1H),8.00(d,2H),7.61-7.41(m,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.66(d,1H),6.37(s,1H),6.21(s,1H),4.67-4.40(m,4H),4.08(d,2H),3.06(s,4H),2.78(s,4H),2.19(m,6H),1.96(s,4H),1.79(m,4H),1.39(s,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1924-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例192A4-((4-氟-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺將實(shí)施例173A(0.4g)、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.179g)、氰基硼氫化鈉(0.112g)和乙酸(0.5mL)在四氫呋喃(3mL)中的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑。將該殘余物通過在硅膠上用100:5:0.5乙酸乙酯/甲醇/NH4OH洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到所需的產(chǎn)物。實(shí)施例192B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫-2H-吡喃-4-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例192A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.58(s,1H),8.25(s,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),7.57(d,1H),7.45(t,1H),7.34-7.37(m,3H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(dd,1H),6.23(d,1H),4.34(d,2H),3.93(dd,2H),3.03(s,6H),2.76(s,4H),2.09-2.22(m,6H),1.96(s,2H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例193A4-((4-氟-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例192A中用二氫呋喃-3(2H)-酮代替二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例193B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-四氫呋喃-3-基哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例193A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.31(s,1H),7.99-8.00(m,2H),7.54(d,1H),7.46-7.48(m,2H),7.34-7.35(m,3H),7.05(d2H),6.66(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.34(d,2H),3.76-3.83(m,3H),3.62-3.65(m,2H),3.03(s,4H),2.79(s,4H),2.24(s,2H),2.15(s,2H),1.84-1.99(m,8H),1.52-1.27(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1944-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例194A4-((4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺將實(shí)施例173A(0.4g)、甲磺酰氯(0.113g)和三乙胺(0.64mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加載在硅膠柱上,用100:1乙酸乙酯:甲醇洗脫,得到干凈的產(chǎn)物。實(shí)施例194B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(甲基磺?;?哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例194A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.37(s,1H),8.06(d,1H),8.02(d,1H),7.49-7.53(m,3H),7.42(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38-6.39(m,1H),6.21(d,1H),4.40(d,2H),3.51-3.54(m,2H),3.09(s,4H),2.96-3.01(m,4H),2.92(s,3H),2.82(s,2H),2.25-2.34(m,4H),2.13-2.16(m,6H),2.01-2.07(m,2H0,1.99(s,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例1954-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3R)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例195A(R)-3-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例53B中用(R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替1-乙?;哙?4-胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例195B(S)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯烷-3-基甲基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例195A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例195C(R)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例195B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)11.67(s,1H),8.81(t,1H),8.55(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.50(m,3H),7.35(m,2H),7.04(m,3H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.57(m,2H),4.48(m,2H),3.68(m,2H),3.30(m,2H),3.06(m,4H),2.74(m,3H),2.56(m,3H),2.44(m,1H),2.18(m,5H),1.95(m,3H),1.58(m,1H),1.36(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例196反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例196A反式-4-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例12A中用反式-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲醇(根據(jù)WO2008/124878中的步驟制造)代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例196B反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(((1r,4r)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例196A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例196C反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-羥基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將在二氯甲烷(5mL)和甲醇(2mL)中的實(shí)施例196B(150mg)用10%HCl水溶液(3mL)處理1小時(shí),并濃縮。該殘余物通過在C18柱上使用了40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(30mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4將該有機(jī)層干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.27(s,1H),8.34(d,1H),7.95-8.08(m,2H),7.47-7.55(m,3H),7.32-7.40(m,3H),7.01-7.07(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.54(d,1H),3.96-4.06(m,2H),3.10(s,4H),2.84(s,2H),2.05-2.39(m,6H),1.96(s,2H),1.46-1.93(m,5H),1.39(t,2H),0.98-1.29(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例197A3-(4-氨甲基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺將甲醇(20mL)中的4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)芐腈(300mg)用拉內(nèi)鎳(濕品,1.5g)在H2(30psi)下處理4小時(shí)。濾出不溶解的物質(zhì),將濾液濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例197B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施120B中用實(shí)施例197A代替實(shí)施例120A來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.56(s,1H),8.80(t,1H),8.42(d,1H),7.93(d,1H),7.52-7.61(m,2H),7.41-7.47(m,1H),7.26-7.36(m,5H),7.03-7.08(m,2H),6.89(d,2H),6.73(d,1H),6.61(dd,1H),6.31(dd,1H),6.22(d,1H),4.52(d,2H),3.99(t,2H),2.90-3.05(m,7H),2.72(s,2H),2.61(s,6H),2.09-2.24(m,6H),1.89-2.04(m,5H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1984-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例198A(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基)甲胺通過在實(shí)施例197A中用4-(2-嗎啉代乙氧基)芐腈代替4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)芐腈來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例198B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)芐基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例120B中用實(shí)施例198A代替實(shí)施例120A來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),9.00(t,1H),8.56(d,1H),8.02(d,1H),7.72(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.27-7.36(m,4H),7.01-7.07(m,2H),6.89-6.95(m,3H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.18(d,1H),4.56(d,2H),4.07(t,2H),3.54-3.61(m,4H),3.06(s,4H),2.71-2.78(m,4H),2.07-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例1994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例199A4-[((E)-4-羥基-金剛烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺將在四氫呋喃(10mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5g)和5-氨甲基金剛烷-2-醇(0.6g)用三乙胺(1mL)處理一夜。濃縮反應(yīng)混合物,并將該殘余物通過使用40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相HPLC進(jìn)行純化,得到兩種異構(gòu)體,分別暫時(shí)被指定為實(shí)施例199A和實(shí)施例199B。實(shí)施例199B4-[((Z)-4-羥基-金剛烷-1-基甲基)-氨基]-3-硝基-苯磺酰胺將在四氫呋喃(10mL)中的4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.5g)和5-氨甲基金剛烷-2-醇(0.6g)用三乙胺(1mL)處理一夜。濃縮反應(yīng)混合物,并將該殘余物通過使用40-60%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相HPLC進(jìn)行純化,得到兩種異構(gòu)體,分別暫時(shí)被指定為實(shí)施例199A和實(shí)施例199B。實(shí)施例199C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(E)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例199A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.40(s,1H),8.55(d,1H),8.50(t,1H),8.03(d,1H),7.77(dd,1H),7.46-7.54(m,3H),7.31-7.38(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.63(d,1H),3.02-3.16(m,6H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),2.04(d,2H),1.95(s,2H),1.76-1.88(m,3H),1.49-1.61(m,6H),1.38(t,2H),1.29(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2004-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(Z)-4-羥基-1-金剛烷基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例199B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.39(s,1H),8.55(d,1H),8.51(t,1H),8.04(d,1H),7.77(dd,1H),7.46-7.55(m,3H),7.31-7.37(m,2H),7.14(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.61(d,1H),3.61(d,1H),3.08(d,6H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.79-1.99(m,7H),1.55-1.69(m,4H),1.49(s,2H),1.38(t,2H),1.22(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例201N-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例201A4-((1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例12A中用(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲醇代替(1,4-二烷-2-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例201BN-({4-[(1S,4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例201A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.35(d,1H),7.95-8.10(m,2H),7.47-7.58(m,3H),7.30-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(d,1H),5.92-6.23(m,3H),3.65-4.39(m,3H),3.00-3.22(m,4H),2.76-2.98(m,4H),2.28(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.71-1.91(m,1H),1.33-1.47(m,3H),1.20-1.32(m,2H),0.92(s,6H),0.50-0.66(m,1H)。實(shí)施例2024-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例82(140mg)溶解在二烷(3.0mL)中,加入4-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮鹽酸鹽(30mg)和三乙胺(0.100mL)。將反應(yīng)混合物在110℃加熱40小時(shí)。濃縮該反應(yīng),將粗品通過使用C18柱、250x50mm、10μ,并用20-100%CH3CN對0.1%三氟乙酸水溶液的梯度洗脫的制備HPLC來進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。將該鹽溶解在二氯甲烷(6mL)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.74(d,1H),8.37(brd,1H),8.02(d,1H),7.83(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.07(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(d,1H),4.46(m,1H),3.81(dd,1H),3.38(dd,1H),3.08(brm,4H),2.82(dd,1H),2.75(s,5H),2.43(dd,1H),2.21(brm,4H),2.16(brt,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2034-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例203A4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?01A(340mg)的四氫呋喃(10mL)和水(1mL)溶液中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(184mg)和OsO4(以2.5%的濃度含在2-甲基-2-丙醇中)(1.05mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜,并通過反相HPLC進(jìn)行純化,得到兩種異構(gòu)體,分別暫時(shí)被指定為實(shí)施例203A和實(shí)施例203B。實(shí)施例203B4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?01A(340mg)的四氫呋喃(10mL)和水(1mL)溶液中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(184mg)和OsO4(以2.5%的濃度含在2-甲基-2-丙醇中)(1.05mL)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜,并通過反相HPLC進(jìn)行純化,得到兩種異構(gòu)體,分別暫時(shí)被指定為實(shí)施例203A和實(shí)施例203B。實(shí)施例203C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例203A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.97-8.07(m,2H),7.48-7.55(m,3H),7.41(d,1H),7.32-7.37(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.58(dd,2H),4.07-4.19(m,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.09-2.34(m,8H),2.04-2.09(m,2H),1.93-2.01(m,3H),1.62-1.77(m,2H),1.39(t,2H),1.11(d,1H),0.92(s,6H),0.67-0.76(m,1H)。實(shí)施例2044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-二羥基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例203B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.33(s,1H),7.98-8.07(m,2H),7.49-7.54(m,3H),7.41(d,1H),7.32-7.36(m,2H),7.02-7.07(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.58(dd,2H),4.13(dd,2H),3.82(t,1H),3.51(t,1H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.09-2.35(m,8H),2.07(s,2H),1.93-2.02(m,3H),1.61-1.80(m,2H),1.39(t,2H),1.11(d,1H),0.92(s,6H),0.66-0.78(m,1H)。實(shí)施例2054-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例205A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯向三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.034mL)的干的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1,2-二(三甲基甲硅烷氧基)乙烷(4.55mL),隨后加入3-氧代環(huán)己烷甲酸甲酯(2.9g)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌3小時(shí)。用干的吡啶(0.5mL)猝滅反應(yīng)混合物,并注入NaHCO3飽和水溶液中,用醚萃取。用Na2CO3/Na2SO4干燥醚層。濃縮反應(yīng)混合物,通過在硅土上使用了5-30%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例205B1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基甲醇通過在實(shí)施例101D中用實(shí)施例205A代替實(shí)施例101C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例205C3-硝基-4-((3-氧代環(huán)己基)甲氧基)苯磺酰胺向250mL圓底燒瓶中加入在四氫呋喃(10mL)中的氫化鈉(0.5g),然后加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基甲醇(0.5g)。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘后,加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(0.65g)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。緩慢加入水(20mL)。用二氯甲烷(3x20mL)萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層。過濾后,濃縮濾液,將該殘余物通過使用30-60%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相HPLC進(jìn)行純化。實(shí)施例205D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-氧代環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例205C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.22(s,1H),7.96(d,1H),7.87(m,1H),7.55(d,1H),7.45(t,1H),7.35(m,3H),7.20(m,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(m,1H),6.23(d,1H),4.07(d,2H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.35(m,2H),2.20(m,8H),1.96(m,4H),1.58(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2064-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例206A2-氯-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯甲醛在250mL圓底燒瓶中,加入二氯甲烷(30mL)中的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL),將該混合物冷卻至-10℃。滴加磷酰三氯(4mL),將該溶液加熱至室溫。然后緩慢加入4,4-二甲基環(huán)己-2-烯酮(5.5mL),將該混合物加熱至回流,保持一夜。冷卻反應(yīng)混合物,用乙酸鈉(50mL水中含有25g)的0℃溶液猝滅。用二乙醚(200mLx3)萃取水層。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例206B2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯甲醛向1L圓底燒瓶中加入在水(100mL)中的實(shí)施例206A(6.8g)、4-氯苯基硼酸(6.5g)和乙酸鈀(II)(0.2g),形成懸浮液。加入碳酸鉀(15g)和四丁基溴化銨(10g)。脫氣后,將混合物在45℃攪拌4小時(shí)。冷卻并通過漏斗中的硅膠過濾后,使用二乙醚(4x200mL)萃取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,并過濾。將濾液濃縮,通過在硅土上使用了0-10%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例206C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例206B代替4'-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例15F代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例206D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例101F中用實(shí)施例206C代替實(shí)施例101E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例206E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例206D代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.61(s,1H),8.49(m,2H),7.99(m,1H),7.72(m,1H),7.53(d,1H),7.41(m,4H),7.12(d,2H),6.99(m,1H),6.66(dd,1H),6.35(m,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),5.58(d,1H),3.84(m,2H),3.26(m,4H),3.06(m,4H),2.88(s,2H),2.24(m,6H),1.61(m,2H),1.26(m,3H),1.00(s,6H)。實(shí)施例2074-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例207A(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例151A中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例207B(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例151B中用實(shí)施例207A代替實(shí)施例151A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例207C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例207B代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.52-11.24(m,1H),8.55(d,1H),8.37(d,1H),8.03(d,1H),7.83(dd,1H),7.57-7.45(m,3H),7.34(d,2H),7.06(t,3H),6.67(d,1H),6.38(dd,1H),6.20(d,1H),4.70(d,2H),4.54(d,2H),4.23(s,1H),3.11-2.87(m,7H),2.74(dd,4H),2.35-2.13(m,7H),1.95(s,2H),1.70(s,1H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2084-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例208A2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶將實(shí)施例37C(0.537g)、5-碘代-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.156g)和三苯基膦(1.574g)在四氫呋喃(20mL)中的混合物冷卻至0℃。向該溶液中加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(0.921g)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。除去溶劑,將殘余物通過在硅膠上用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到期望的產(chǎn)物。實(shí)施例208B6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺用CH3CN/干冰的冷浴將在四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例207A(1.3g)冷卻至-42℃。在5分鐘內(nèi)向該溶液中滴加2.0M異丙基氯化鎂(1.6mL)。將該反應(yīng)混合物在-42℃攪拌30分鐘,然后在10分鐘內(nèi)加熱至0℃。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-42℃,使SO2通過進(jìn)行10分鐘的起泡。將反應(yīng)混合物另外攪拌30分鐘。向該溶液中加入硫酰二氯(0.433g)。一加熱至室溫,即加入濃NH4OH(10mL),并將反應(yīng)混合物另外攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用3:1己烷/乙酸乙酯洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例208C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例208B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.61(s,1H),8.72(s,1H),8.36(s,1H),7.98(d,1H),7.55(d,1H),7.42-7.47(m,2H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.35(s,1H),6.23(s,1H),4.56(d,2H),3.75-3.79(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.09(s,4H),2.32-2.37(m,2H),2.16(s,2H),1.97-1.99(m,2H),1.79-1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2094-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例209A(S)-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用(R)-吡咯烷-3-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例209B(S)-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲胺通過在實(shí)施例168A中用實(shí)施例209A代替(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例209C(S)-3-硝基-4-((1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例209B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例209D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例209C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.30(d,1H),9.02(t,1H),8.42(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(d,1H),7.67(dd,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.75(m,1H),6.52(m,2H),4.82(t,1H),4.75(t,1H),4.67(t,2H),3.57(m,1H),3.24(t,2H),3.07(m,4H),2.75(m,3H),2.57(dd,1H),2.45(s,1H),2.36(t,1H),2.26(s,2H),2.18(m,5H),1.93(m,3H),1.56(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例210反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例210A(4-甲氧基環(huán)己基)甲醇通過在實(shí)施例126A中用4-甲氧基環(huán)己烷羧酸代替1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例210B反式-5-氯-6-((4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例210A代替四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例210C反式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例210C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),8.02(d,1H),7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,J1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),4.20(d,2H),3.23(s,3H),3.06-3.09(m,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96-2.03(m,4H),1.74-1.84(m,2H),1.40(t,2H),1.04-1.13(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例211順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例211A順式-5-氯-6-((4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺在實(shí)施例210B的合成中將標(biāo)題化合物作為副產(chǎn)物分離。實(shí)施例211B順式-N-({5-氯-6-[(4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例211A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(d,1H),7.49-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(s,1H),6.21(s,1H),4.21(d,2H),3.20(s,3H),3.06(s,4H),2.15-2.37(m,4H),1.96(s,2H),1.80-1.84(m,2H),1.50-1.54(m,2H),1.34-1.44(m,6H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2124-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例212A(S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例212B(S)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例168A中用實(shí)施例212A代替(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例212C(S)-3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例212B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例212D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-氧雜環(huán)丁烷-3-基吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例212C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),4.09(m,1H),3.59(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.69(m,2H),2.62(dd,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.68(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例213A4-((4-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2-(2’-甲氧基乙氧基)乙基溴化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例213B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例213A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.96-3.86(m,2H),3.72(dd,1H),3.67-3.61(m,4H),3.51(t,2H),3.48-3.38(m,2H),3.28(s,3H),3.07(m,4H),2.95(d,1H),2.77(s,2H),2.70(m,1H),2.60(t,2H),2.30-2.05(m,8H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2144-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-氰甲基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例214A4-((4-氰甲基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2-溴乙腈代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例214B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-氰甲基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例214A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.93(m,1H),3.87(d,1H),3.77(s,2H),3.65(dt,1H),3.51-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.87(d,1H),2.77(s,2H),2.60(d,1H),2.50(m,1H),2.38(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例215A4-((4-(2-(二甲基氨基)乙?;?嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用2-二甲基氨基乙酰氯鹽酸化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例215B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例215A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例216(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸實(shí)施例216A2-(2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉代)乙酸叔丁酯通過在實(shí)施例134B中用2-溴代乙酸叔丁酯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例216B2-(2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)甲基)嗎啉代)乙酸叔丁酯通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例216A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例216C(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-基)乙酸通過用50%三氟乙酸的二氯甲烷溶液處理實(shí)施例216B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.97(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.30(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(t,1H),7.64(d,1H),7.43(d,2H),7.08(d,2H),6.88(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(d,1H),6.47(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.91(d,1H),3.79(dt,1H),3.50(s,2H),3.45(m,2H),3.13(d,1H),3.07(m,4H),2.88(d,1H),2.78(s,2H),2.57(dt,1H),2.43(t,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2174-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例217A通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例134A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例217B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例217A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2184-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例218A4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例134A代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例218B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例218A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。實(shí)施例2194-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例219A5-甲硫基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例36B(0.1g)和甲硫醇鈉(0.04g)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于80℃加熱過夜。冷卻后,該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層,用額外的乙酸乙酯將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用了10-50%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例219B5-(甲基磺?;?-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例219A(0.15g)和75%間氯過氧苯甲酸(0.217g)在氯仿(4mL)中的混合物于室溫下攪拌。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。然后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)層,用額外的乙酸乙酯萃取水層三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用了10-50%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例219C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-(甲基磺?;?-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例219B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.81(s,1H),8.55(d,1H),8.01(d,1H),7.55(d,1H),7.49-7.50(m,2H),7.37(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.36(d,2H),3.88(dd,2H),3.13(s,4H),2.95(s,2H),2.36-2.38(m,2H),2.03-2.16(m,4H),1.97(s,3H),1.66-1.69(m,2H),1.38-1.402(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例220A4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺向?qū)嵤├?7C(0.500g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.596g)。加入額外的四氫呋喃(25mL),并將該混合物攪拌30分鐘,然后加入4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺(1.145g)的四氫呋喃(5mL)溶液。攪拌2小時(shí)后,使反應(yīng)混合物在1NHCl水溶液(50mL)和二氯甲烷(200mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將得到的固體通過在硅膠(Reveleris80g)上用30分鐘內(nèi)0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度(流速=40mL/min)洗脫進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例220B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例220A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.42(s,1H),8.35-8.22(m,1H),8.01(s,1H),7.49(d,4H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(s,1H),6.38(s,1H),6.21(s,1H),4.42(d,2H),3.76(s,2H),3.59(s,2H),3.10(s,6H),2.15(s,6H),2.02-1.74(m,6H),1.40(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2214-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例221A4-((4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例221B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例221A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.06(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.00(s,2H),3.63-3.67(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.09(s,4H),2.82(s,2H),2.27(s,2H),2.15(s,2H),1.58-1.63(m,2H),1.39(t,2H),1.30-1.34(m,2H),1.09(s,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2224-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯實(shí)施例222A4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯通過在實(shí)施例1F中用哌嗪-1-甲酸乙酯代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例222B4-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸乙酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例222A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.52(br.s,1H),8.08(d,1H),7.89(d,1H),7.59(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.23(d,1H),7.05(d,2H),6.94(d,1H),6.63(dd,1H),6.29(m,2H),4.07(q,2H),3.47(m,4H),3.17(d,2H),3.00(m,8H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.39(t,2H),1.20(t,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2234-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例223A通過在實(shí)施例1F中用4-(哌啶-4-基)嗎啉代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例223B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例223A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.53(br.s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.58(m,2H),7.43(t,1H),7.35(d,2H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.91(d,1H),6.62(dd,1H),6.29(m,2H),5.76(s,1H),3.57(m,4H),3.20(m,2H),3.01(m,4H),2.80(t,2H),2.73(s,2H),2.47(m,4H),2.32(m,1H),2.18(m,6H),1.96(m,3H),1.82(m,2H),1.44(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2244-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例224A(R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例224B(R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺通過在實(shí)施例168A中用實(shí)施例224A代替(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例224C(R)-3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用4-氟-3-硝基苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例224B代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例224D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例224C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.26(d,1H),8.57(d,1H),8.42(d,1H),8.36(dd,1H),8.09(d,1H),7.66(m,1H),7.64(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.86(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.67(m,4H),3.58(m,1H),3.07(m,4H),2.77(m,2H),2.68(m,2H),2.61(m,1H),2.28(m,4H),2.14(m,4H),1.97(m,2H),1.67(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2254-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例225A(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺向在四氫呋喃(5mL)中的實(shí)施例207A(0.217g)和4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺(0.281g)中加入二異丙基乙胺(0.559mL),并使得反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí),然后加熱至50℃,保持1小時(shí)。濃縮該反應(yīng),將殘余物加載到硅膠(Reveleris40g)上,用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例225B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例225A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.52-11.23(m,1H),8.17(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.54(d,1H),7.53-7.50(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.10-6.97(m,4H),6.67(d,1H),6.40(dd,1H),6.18(d,1H),4.60(dd,4H),4.20(s,1H),3.11-2.63(m,12H),2.19(d,6H),1.95(s,2H),1.58(s,1H),1.40(d,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例226A4-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?2(800mg)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(203mg)的二烷(10mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(1mL)。將該混合物在120℃攪拌過夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物,用水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。在進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā)后,將殘余物加載到硅膠芯子上,用3%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例226B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?26A(902mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在真空下濃縮該混合物,并用二氯甲烷共同濃縮兩次,得到粗產(chǎn)物,其在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例226C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?26B(79mg)的四氫呋喃(3mL)和乙酸(1mL)溶液中加入丙酮(54mg)和MP-氰基硼氫化物(150mg,2.25mmol/g)。將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物。將濾液濃縮,并將殘余物加載到硅膠芯子上,用5-10%NH3的7N甲醇溶液/二氯甲烷洗脫,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ12.09(s,1H),8.34(m,1H),7.93(m,2H),7.66(m,4H),7.35(d,2H),7.06(d,2H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.59(dd,1H),6.50(d,1H),3.11(m,6H),2.73(m,4H),2.26(m,9H),1.97(s,3H),1.40(t,2H),1.23(s,8H),0.94(s,6H)。實(shí)施例227N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例227A1-叔丁基哌啶-4-胺向1-叔丁基哌啶-4-酮(5.0g)的甲醇(100mL)和水(10mL)溶液中加入甲酸銨(20.3g)和0.5gPd/C(10%)。將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物,并將濾液在真空下濃縮,用乙酸乙酯(500mL)稀釋殘余物,用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,進(jìn)行過濾,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例227B4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.2g)和實(shí)施例227A(1.56g)在四氫呋喃(20mL)中的混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(6mL)。將該混合物攪拌3天。用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀釋該混合物,進(jìn)行攪拌,直至固體消失在溶液中。將層分離,用水和鹽水洗滌有機(jī)相,用Na2SO4干燥,并過濾。將合并的水層再次用乙酸乙酯萃取,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。過濾后,蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例227CN-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-硝基苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例227B代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.51(s,1H),8.43(d,1H),8.04(m,1H),7.93(d,1H),7.72(m,1H),7.56(dd,1H),7.42(m,1H),7.34(m,3H),7.05(d,2H),6.93(dd,1H),6.62(dd,1H),6.28(m,1H),3.04(m,6H),2.73(s,3H),2.25(m,9H),1.95(s,2H),1.68(m,2H),1.32(m,9H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2284-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例228A3-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用3-氨甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例228B3-硝基-4-(哌啶-3-基甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例228A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例228C4-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例228B代替實(shí)施例134A、且用2-甲氧基乙基溴化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例228D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例228C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5,90℃)δ12.40(s,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.20(m,2H),7.95(bs,1H),7.80(s,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.05(s,1H),6.75(d,1H),6.59(s,1H),6.47(s,1H),3.65-3.50(m,5H),3.20(s,3H),3.04(m,5H),2.81(s,3H),2.74(m,1H),2.24(m,7H),2.06(s,2H),2.00(s,2H),1.75(m,1H),1.57(m,2H),1.42(t,2H),1.15(m,1H),0.95(s,6H)。實(shí)施例2294-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-氰甲基哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例229A4-((1-氰甲基哌啶-3-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例228B代替實(shí)施例134A、且用2-溴乙腈代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例229B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[1-氰甲基哌啶-3-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例229A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.03(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,1H),8.10(d,1H),7.68(m,2H),7.44(d,2H),7.08(m,3H),6.99(d,1H),6.75(d,1H),6.51(m,2H),3.78(m,2H),3.43(d,1H),3.13(m,1H),3.04(m,4H),2.76(s,2H),2.71-2.65(m,3H),2.52(m,1H),2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.84(m,1H),1.68(m,1H),1.50(m,2H),1.39(t,2H),1.07-0.99(m,1H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2304-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例230A4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.315g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.342g)。攪拌15分鐘后,加入4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺(0.658g)的四氫呋喃(2mL)溶液,接著加入額外的四氫呋喃(5mL)。攪拌1小時(shí)后,將該反應(yīng)注入到二氯甲烷(50mL)和水(25mL)中,將水層的pH調(diào)節(jié)至8。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將所得油狀物通過在硅膠(Reveleris40g)上、用20分鐘內(nèi)1.0%至10%NH3的7N甲醇溶液/二氯甲烷的梯度、然后以10%NH3的7N甲醇溶液/二氯甲烷保持5分鐘(流速=30mL/min)洗脫來進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例230B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例230A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63-11.57(m,1H),8.40-8.36(m,1H),8.28-8.17(m,1H),7.97(s,1H),7.53(d,1H),7.50-7.32(m,5H),7.05(d,1H),7.05(d,1H),6.68-6.61(m,1H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),4.55-4.40(m,2H),3.06(s,8H),2.79(s,4H),2.06(d,13H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例231N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例231A(R)-5-氯-6-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基氨基)吡啶-3-磺酰胺向在二烷(5mL)中的實(shí)施例207A(0.051g)和實(shí)施例40A中加入二異丙基乙胺(0.131mL),將該反應(yīng)加熱至75℃,保持1小時(shí),然后加熱至85℃,保持2天。濃縮該反應(yīng),加載到硅膠(Reveleris12g)上,并用0.75%甲醇/二氯甲烷至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例231BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例231A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.44-11.11(m,1H),8.44(d,1H),8.07(d,1H),7.90(d,1H),7.61(d,1H),7.52(dd,2H),7.34(d,2H),7.19(s,1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.16(s,1H),4.77-4.39(m,5H),3.19-2.63(m,11H),2.19(s,7H),1.91(d,3H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2324-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯實(shí)施例232A4-亞硝基哌嗪-1-甲酸叔丁酯在500mL圓底燒瓶中,將6NHCl水溶液(30mL)冷卻至-10℃,加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g)。緩慢加入溶解在35ml水中的硝酸鈉(4.5g)。使用NaOH(在20mL水中含有10g)中和該溶液。使用二氯甲烷(3x50mL)萃取產(chǎn)物。在用Na2SO4干燥冰過濾后,濃縮該溶液。將粗品加在硅膠柱(Analogix,SF65-400g)上,通過用0-30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來進(jìn)行純化。實(shí)施例232B4-氨基哌嗪-1-甲酸叔丁酯在100mL圓底燒瓶中加入在水/甲醇(1:1,10mL)中的實(shí)施例232A(0.15g)和鋅(1g),形成懸浮液。將該混合物冷卻至0℃。緩慢加入12NHCl水溶液(2ml),將該混合物在0℃攪拌30分鐘。使用2NNaOH水溶液將混合物調(diào)節(jié)至堿性pH。過濾該混合物,用醚(3x30mL)萃取。在用Na2SO4干燥后,進(jìn)行過濾和濃縮,將粗品加到硅膠柱(Analogix,SF15-12g,)上,通過用0-25%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫來進(jìn)行純化。實(shí)施例232C4-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例232B代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例232D4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例232C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.47(br.s,1H),8.86(s,1H),8.34(d,1H),7.90(d,1H),7.59(m,2H),7.36(m,4H),7.23(m,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.27(m,2H),2.99(m,5H),2.76(m,6H),2.19(m,6H),1.96(s,2H),1.41(m,11H),1.24(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2334-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例233A2-(5-溴-2-硝基苯基)五氟化硫向3-溴代苯基五氟化硫(2.18g)在濃H2SO4(5mL)中的溶液中加入KNO3(780mg)。將該混合物攪拌過夜。用二乙醚(100mL)稀釋該混合物,并用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥并過濾后,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例233B2-(5-溴-2-氨基苯基)五氟化硫在50mL耐壓瓶中,將實(shí)施例233A(6.4g)和四氫呋喃(300mL)加入到Ra-Ni,(12.80g)中,將該混合物在30psi、室溫下攪拌2小時(shí)。將該混合物通過尼龍膜過濾,在真空下濃縮該濾液,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例233C4-溴-2-五氟硫基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺向?qū)嵤├?33B(4.4g)在甲醇(50mL)中的溶液中加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(1.68g)和癸硼烷(1.1g)。將該混合物攪拌,并通過薄層色譜來監(jiān)控。將更多的四氫-2H-吡喃-4-甲醛(500mg)加入到該攪拌的混合物中,以使反應(yīng)完成。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物,加入乙酸乙酯(500mL)和鹽水(200mL)。用Na2SO4干燥有機(jī)相。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),并用快速層析(20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例233D4-硫代乙酰氧基-2-五氟硫基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺向?qū)嵤├?33C(456mg)和硫代乙酸鉀(197mg)的二烷(4mL)溶液中加入三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(27mg)和4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(33mg),接著加入N,N-二異丙基乙胺(0.5mL)。將該混合物用氬凈化,密封,并在微波照射下于120℃攪拌60分鐘。將該混合物溶解在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)中。用鹽水洗滌有機(jī)相,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),接著進(jìn)行快速層析(20%乙酸乙酯的己烷溶液),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例233E3-五氟硫基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基磺酰胺將N-氯代琥珀酰亞胺(527mg)加入到2NHCl水溶液(1.5mL)和乙腈(12mL)的混合物中,然后冷卻至0℃。將實(shí)施例233D(386mg)的乙腈(3mL)溶液加入到上述混合物中,然后將其在0℃攪拌2小時(shí),然后用乙酸乙酯(300mL)稀釋,并用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。在過濾并蒸發(fā)溶劑后,將殘余物溶解在異丙醇(20mL)中,并在攪拌下冷卻至0℃。然后,將氫氧化銨(conc.10mL)加入到混合物中。攪拌2小時(shí)后,將混合物在真空下濃縮,將殘余物加入到乙酸乙酯(400mL)和水(150mL)中。用鹽水洗滌有機(jī)層,用Na2SO4干燥。在過濾并蒸發(fā)溶劑后,將殘余物通過快速層析(20%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例233F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-(五氟-λ~6~-硫烷基)-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例233E代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.33(m,1H),8.12(m,2H),7.72(d,1H),7.54(m,3H),7.33(m,2H),7.02(m,3H),6.67(m,2H),6.42(m,1H),6.16(d,1H),3.82(m,2H),3.21(m,4H),3.05(m,4H),2.73(s,2H),2.21(m,8H),1.97(m,3H),1.29(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2344-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例234A4-乙烯基四氫-2H-吡喃-4-醇將無水乙醚(50mL)中的二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(8.01g)在0℃用1.0M乙烯基溴化鎂(104mL)處理20分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng),分離有機(jī)層。用額外的乙醚將水層萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,進(jìn)行干燥,過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用20%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例234B4-甲氧基-4-乙烯基四氫-2H-吡喃向?qū)嵤├?34A(9.4g)的四氫呋喃(150mL)溶液中于0℃分批加入60%氫化鈉(5.28g)。在添加結(jié)束后,將溶液在回流下加熱3小時(shí)。冷卻后,向該懸浮液中緩慢加入硫酸二甲酯(8.41mL)。將該溶液在回流下加熱過夜,冷卻至室溫,并用冷的NH4Cl飽和水溶液水解。在用二乙醚萃取幾次后,用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用1-10%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例234C4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-甲醛將在四氫呋喃(200mL)和水(67mL)中的實(shí)施例234B(4.3g)用四氧化鋨在水(9.24mL)中的4%溶液處理。2小時(shí)內(nèi)分批向該溶液中加入高碘酸鉀(13.91g)。將該溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。將水加入到該混合物中,接著用二乙醚進(jìn)行重復(fù)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例234D(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇將2-丙醇(28mL)和水(7mL)中的實(shí)施例234C(1.8g)冷卻至0℃。向該溶液中加入硼氫化鈉(0.709g)。將該溶液攪拌,并在3小時(shí)內(nèi)使其加熱至室溫。用丙酮猝滅該反應(yīng),另外攪拌1小時(shí)。通過傾瀉將該澄清液體與固體分離。使用額外的乙酸乙酯洗滌固體,傾析該混合物。濃縮該合并的有機(jī)溶液。將殘余物通過在硅膠上使用1:1乙酸乙酯:己烷洗脫的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例234E4-((4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例234D代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例234F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲氧基四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例234E代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.36(s,1H),8.04-8.07(m,2H),7.50-7.53(m,3H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.21(s,2H),3.65-3.67(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.19(s,3H),3.10(s,4H),2.86(s,2H),2.30(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.61-1.74(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2354-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例235A(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例235B(R)-3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例235A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例235C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?35B(0.230g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.377mL)。攪拌4小時(shí)后,濃縮該反應(yīng),然后溶解到二氯甲烷(3mL)中,并用1,3-二氟丙-2-酮(0.028g)處理,接著用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.078g)處理。攪拌4小時(shí)后,通過添加NaHCO3飽和水溶液和二氯甲烷(5mL)猝滅該反應(yīng)。用二氯甲烷(250mL)稀釋反應(yīng),并加入NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離有機(jī)層,用鹽水(100mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。用乙腈磨碎,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.34(s,1H),8.03(s,2H),7.52(d,3H),7.35(d,3H),7.04(d,2H),6.75-6.60(m,1H),6.40(s,1H),6.20(s,1H),5.17-5.06(m,1H),4.60(d,4H),2.98(d,12H),2.37-2.02(m,6H),1.96(s,3H),1.39(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2364-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例236A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌嗪-1-基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例232D代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例236B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例236A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(br.s,1H),9.20(s,1H),8.53(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(m,4H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),3.47(m,1H),3.06(m,4H),2.88(m,4H),2.74(m,4H),2.09(m,11H),1.38(t,2H),0.91(s,6H)。實(shí)施例2374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例236A代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.05(br.s,1H),9.27(d,1H),9.23(s,1H),8.44(m,2H),8.12(d,1H),7.68(m,3H),7.44(m,2H),7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.02(m,2H),3.31(m,2H),3.06(m,4H),2.91(m,5H),2.76(s,2H),2.38(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,2H),1.39(m,7H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2384-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例238A(R)-3-硝基-4-(四氫呋喃-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用(R)-四氫呋喃-3-胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例238B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3R)-四氫呋喃-3-基氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例238A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.47(d,1H),8.19(m,2H),7.97(d,1H),7.74(m,1H),7.52(d,1H),7.46(t,1H),7.34(m,2H),7.05(m,2H),6.96(d,1H),6.89(d,1H),6.65(dd,1H),6.33(m,1H),6.22(d,1H),4.31(m,1H),3.92(m,1H),3.87(m,1H),3.76(m,1H),3.69(m,1H),3.04(m,4H),2.73(m,2H),2.33(m,1H),2.18(m,6H),1.95(m,2H),1.88(m,1H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2394-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例239A(4,4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯將(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5g)和三氟化二乙氨基硫(7.45g)在二氯甲烷(100mL)中攪拌24小時(shí)。用pH7緩沖液(100mL)猝滅該混合物,并注入到醚(400mL)中。分離得到的溶液,用水將有機(jī)層洗滌兩次,用鹽水洗滌1次,然后濃縮,以3:2的比例得到粗產(chǎn)物和副產(chǎn)物氟烯烴。將該粗品吸收至四氫呋喃(70mL)和水(30mL)中,加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.75g)和OsO4(在叔丁醇中的2.5wt%溶液),將該混合物攪拌24小時(shí)。然后加入Na2S2O3(10g),將該混合物攪拌30分鐘。然后用醚(300mL)稀釋該混合物,并將所得的溶液分離,用水沖洗兩次,用鹽水沖洗1次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上使用5-10%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例239B(4,4-二氟環(huán)己基)甲胺將實(shí)施例239A(3g)在二氯甲烷(35mL)、三氟乙酸(15mL)和三乙基甲硅烷(1mL)中的溶液攪拌2小時(shí)。濃縮該溶液,然后從甲苯中濃縮,在高真空下放置24小時(shí)。將該半固體吸收至醚/己烷中,進(jìn)行過濾,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物。實(shí)施例239C4-((4,4-二氟環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例239B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例239D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例239C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ12.40(s,1H),11.61(brs,1H),8.53(m,1H),8.50(d,1H),7.99(d,1H),7.73(d,1H),7.49(m,2H),7.32(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.65(d,1H),6.32(s,1H),6.21(s,1H),3.37(m,4H),3.06(m,4H),2.73(m,2H),2.18(m,4H),1.97(m,4H),1.81(m,4H),1.38(m,2H),1.20(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例240N-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺?;鵠苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例240A4-(1-叔丁基哌啶-4-基氨基)-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺向4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺(307mg)、實(shí)施例227A(156mg)在四氫呋喃(4mL)中的混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(1mL)。將該混合物攪拌3天。用乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)稀釋該混合物,進(jìn)行攪拌,直至固體消失在溶液中。分離層,用水、鹽水洗滌有機(jī)相,用Na2SO4干燥。過濾后,用乙酸乙酯再次萃取合并的水層,用Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。過濾后,蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例240BN-({4-[(1-叔丁基哌啶-4-基)氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例240A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.53(s,1H),8.04(s,1H),7.94(d,1H),7.86(m,1H),7.55(d,2H),7.44(d,1H),7.33(m,3H),7.05(d,2H),6.92(m,1H),6.62(dd,1H),6.43(m,1H),6.29(d,2H),3.79(m,1H),3.05(m,6H),2.73(s,3H),2.19(m,8H),1.96(s,3H),1.27(m,12H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2414-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例241A2-((4-氨磺酰-2-(三氟甲基磺?;?苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用2-氨甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(四氫吡喃-4-基)甲胺、且用4-氟-3-(三氟甲基磺?;?苯磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例241B2-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-(三氟甲基磺?;?苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例241A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例241C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-(三氟甲基磺?;?苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例241B代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例241D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-({[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例241C代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.92(dd,1H),7.54(d,1H),7.51(t,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.25(m,1H),7.04(m,3H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.19(d,1H),4.54(t,2H),4.43(m,2H),3.85(m,1H),3.69(m,1H),3.52(m,1H),3.48(m,1H),3.39(m,2H),3.07(m,4H),2.77(brs,2H),2.69(d,1H),2.56(d,1H),2.21(brs,4H),2.15(t,2H),1.94(m,3H),1.76(t,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例242N-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例242A5-氯-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例138D中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例242BN-[(5-氯-6-{[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例242A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.93(d,1H),7.60(d,1H),7.51-7.53(m,2H),7.40(s,1H),7.33-7.35(m,2H),7.03-7.05(m,2H),6.68(dd,1H),6.42(dd,1H),6.16(d,1H),3.77(d,1H),3.69-3.71(m,3H),3.48-3.53(m,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.14-2.20(m,6H),1.96(s,2H),1.65-1.76(m,4H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例243N-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例243A5-氯-6-(1-環(huán)丙基哌啶-4-基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用實(shí)施例40A代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、1-環(huán)丙基哌啶-4-胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物、且用N,N-二異丙基乙基胺代替N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例243BN-({5-氯-6-[(1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例243A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.88(d,1H),7.56(d,1H),7.50(m,2H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.97(brd,1H),6.66(dd,1H),6.40(m,1H),6.16(d,1H),4.04(m,1H),3.03(brm,6H),2.73(s,2H),2.42(brm,2H),2.18(brm,6H),1.95(s,2H),1.80(m,3H),1.62(m,2H),1.38(t,2H),0.91(s,6H),0.47(m,2H),0.40(brm,2H)。實(shí)施例244N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-氰甲基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例244A(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用(S)-2-羥甲基-嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替四氫-2H-吡喃-4-基-甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例244B(S)-5-氯-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例244A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例244C(S)-5-氯-6-((4-氰甲基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例244B代替實(shí)施例134A、且用2-溴乙腈代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例244DN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-氰甲基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例244C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例245N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例245A(S)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙酰基)嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例244B代替實(shí)施例134A、且用2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例245BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例245A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例246N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-氰甲基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例246A(R)-2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用(R)-2-羥甲基-嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替四氫-2H-吡喃-4-基-甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例246B(R)-5-氯-6-(嗎啉-2-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例246A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例246C(R)-5-氯-6-((4-氰甲基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例246B代替實(shí)施例134A、且用2-溴乙腈代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例246DN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-氰甲基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例246C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.99(s,1H),9.09(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.55(dd,1H),4.43(dd,1H),4.05(m,1H),3.85(d,1H),3.76(s,2H),3.63(dt,1H),3.06(m,4H),2.91(d,1H),2.77(s,2H),2.58(d,1H),2.51-2.44(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例247N-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例247A(R)-5-氯-6-((4-(2-(二甲基氨基)乙?;?嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例246B代替實(shí)施例134A、且用2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例247BN-[(5-氯-6-{[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例247A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.09(d,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),8.11(t,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),6.49(s,1H),4.85-4.46(m,3H),4.45-3.87(m,3H),3.50(m,1H),3.37(dd,1H),3.21(m,2H),3.07(m,4H),2.86(t,1H),2.77(s,2H),2.27(m,8H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2484-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例248A5-溴-3-氟-2-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶通過在實(shí)施例24A中用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例37C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例248B5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在裝配有磁力攪拌棒的20mL小瓶中將實(shí)施例248A(0.308g)、氨基甲酸叔丁酯(0.141g)、乙酸鈀(II)(0.011g)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.043g)和碳酸銫(0.489g)用二烷(5.0mL)合并。用氮?dú)獯祾咝∑浚w上蓋子,并在100℃攪拌過夜。加入額外的乙酸鈀(II)(0.011g),4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(0.043g)和氨基甲酸叔丁酯(0.141g),繼續(xù)在100℃加熱8小時(shí)。將冷的混合物用乙酸乙酯稀釋,用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將濃縮物在硅膠上用7-25%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例248C5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯在冰冷卻下,在20分鐘內(nèi)向水(9mL)中滴加亞硫酰氯(1.563mL)。將該混合物攪拌12小時(shí),得到含有SO2的溶液。另外,將實(shí)施例248B(0.295g)于0℃加入到1,4-二烷(3.2mL)和濃HCl(8mL)的混合物中。攪拌15分鐘后,滴加硝酸鈉(0.065g)的水(2mL)溶液,在0℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將氯化銅(I)(0.042g)和新制備的重氮化的物質(zhì)的溶液依次加入到之前制備的含有SO2的溶液中。將所得溶液攪拌30分鐘,然后用乙酸乙酯(2x125mL)萃取。將合并的萃取物進(jìn)行干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將該濃縮物在硅膠上用5%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例248D5-氟-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將在異丙醇(2mL)中的實(shí)施例248C(0.08g)在0℃用氫氧化銨(1.697mL)處理,攪拌過夜,然后濃縮至干燥。將得到的固體在水中打漿,進(jìn)行過濾,用水沖洗,并在高真空下干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例248E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例248D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.03(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.67(m,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.55(d,2H),3.80(m,4H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.88(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例250N-({5-氯-6-[3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例250A5-氯-6-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例250BN-({5-氯-6-[3-羥基-2-羥甲基-2-甲基丙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例250A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.22(d,1H),8.51(d,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.66(t,2H),7.43-7.46(m,2H),7.04-7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.45-6.54(m,2H),4.47(s,2H),3.81-3.84(m,2H),3.74(d,2H),3.03-3.11(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.17(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.16(s,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例251A5-溴-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例251B6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向5-溴-6-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺(200mg)和環(huán)己烯(0.549mL)在乙酸乙酯(10mL)中的混懸液中加入10%鈀/碳(57.6mg)。將該懸浮液在120℃攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物過濾和濃縮。將產(chǎn)物通過反相快速層析(C18,150g,10%-100%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液)純化。實(shí)施例251C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例251B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),9.29(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.07(d,1H),7.66-7.70(m,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.84(d,1H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.50(d,2H),3.81-3.89(m,2H),3.70-3.81(m,2H),3.02-3.12(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.10-2.18(m,4H),1.97(s,2H),1.77-1.94(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例252A(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1A中用1,3-二氟丙-2-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用嗎啉-2-基甲基氨基甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例252B(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲胺將實(shí)施例252A(538mg)的二烷(4mL)溶液用4.0MHCl/二烷溶液(1.8mL)處理。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空下濃縮反應(yīng)混合物,并在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。實(shí)施例252C4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例252B代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例252D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例252C代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.59(t,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.83(dd,1H),7.51(m,3H),7.33(d,2H),7.07(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(d,1H),4.69(t,2H),4.57(t,2H),3.85(m,1H),3.70(m,1H),3.52(m,2H),3.41(m,2H),3.07(brs,4H),2.91(d,1H),2.74(m,3H),2.59(m,1H),2.43(m,1H),2.20(m,4H),2.15(m,2H),1.95(brs,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例253N-[(5-氯-6-{[1-氰甲基哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例253A4-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用4-羥甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例253B5-氯-6-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例253A代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例253C5-氯-6-((1-氰甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例253B(0.061g)、2-氯乙腈(0.017g)、碳酸鈉(0.025g)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)在4mL小瓶中混合,并在60℃加熱過夜。用乙酸乙酯稀釋冷卻的反應(yīng)混合物,用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將濃縮物在硅膠上用2-10%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例253DN-[(5-氯-6-{[1-氰甲基哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例253C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.04(s,1H),9.14(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(t,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.74(dd,1H),6.50(m,2H),4.18(d,2H),3.64(s,2H),3.05(s,4H),2.77(m,4H),2.24(m,4H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.69(m,3H),1.41(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2544-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例254A(R)-3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例254B(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例254A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例254C(R)-4-(1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向(R)-3-硝基-4-(吡咯烷-3-基氨基)苯磺酰胺(440mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸鈉(132mg)和1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(0.155mL)。將該反應(yīng)混合物在60℃加熱18小時(shí),在水處理(workup)后,將粗產(chǎn)物在硅膠上用2.5-10%甲醇/二氯甲烷梯度進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例254D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]吡咯烷-3-基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基-氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例254C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.96(m,1H),9.25(m,1H),8.57(d,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(t,1H)7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.82(d,1H),6.76(dd,1H),6.55(m,1H),6.47(m,1H),5.26(brs,1H),4.02(m,1H),3.63(m,4H),3.53(m,2H),3.28(s,3H),3.07(m,4H),2.89-2.81(m,2H),2.78(s,2H),2.75-2.66(m,3H),2.37(m,1H),2.26(m,2H),2.24-2.18(m,1H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.65(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2554-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例255A(R)-4-(1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例254C中除了將該反應(yīng)在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)以外,還用2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例255B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-二甲基甘氨酰)吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例255A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.01(d,1H),9.26(m,1H),8.46-8.33(m,3H),8.14(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.01–6.89(m,1H),6.76(dd,1H),6.55(m,1H),6.48(m,1H),5.32(brs,1H),4.27-4.14(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.82-3.62(m,3H),3.27-3.15(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.34(2,3H),2.32(s,3H),2.30-2.20(m,3H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.87-1.81(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2564-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例256A3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)氧雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例6A中用3-氨基氧雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例256B4-(氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例168A中用實(shí)施例256A代替(S)-1-叔丁基2-甲基4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例256C3-硝基-4-(1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例256B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例256D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]氨基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例256C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.04(s,1H),9.27(d,1H),8.62(d,1H),8.42(d,1H),8.35(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.67(d,1H),6.55(d,1H),6.48(dd,1H),4.66(t,2H),4.58(m,2H),4.23(m,1H),3.71(m,3H),3.12(dd,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(t,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例257N-[(5-氯-6-{[1-氰甲基-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例257A4-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例126A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例257B5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)通過在實(shí)施例39B中用實(shí)施例257A代替實(shí)施例39A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例257C5-氯-6-((1-氰甲基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將乙腈(3mL)中的實(shí)施例257B(0.166g)用2-氯乙腈(0.027g)和碳酸鈉(0.064g)處理,在60℃加熱過夜,并冷卻至室溫,在硅膠上用0-3%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。將得到的固體在水中打漿,過濾,用水和二乙醚沖洗,并在真空爐中于80℃干燥。實(shí)施例257DN-[(5-氯-6-{[1-氰甲基-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例257C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),4.49(d,2H),3.72(s,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.73(m,4H),2.26(t,2H),2.13(m,4H),2.07(m,2H),1.90(m,4H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例258A(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯向(S)-2-羥甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1g)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(1.604mL)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.097g)。將該混合物在氮?dú)庀掠诃h(huán)境溫度攪拌72小時(shí)。用二氯甲烷(50mL)和鹽水(100mL)稀釋該反應(yīng)。用二氯甲烷(75mL)萃取鹽水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗品在硅膠柱上用15-65%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫來純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例258B(S)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯將實(shí)施例258A(1.66g)和疊氮化鈉(0.581g)的無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液在90℃攪拌4小時(shí)。冷卻該混合物,并濃縮至干燥。將殘余物吸收至5%碳酸鈉水溶液,用二氯甲烷。將有機(jī)溶液干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮,得到固體。實(shí)施例258C(R)-2-氨甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯該化合物如下述那樣得到:通過用10%鈀/碳/甲醇在60psi氫氣下進(jìn)行24小時(shí)的實(shí)施例258B的氫化,隨后進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā)。實(shí)施例258D(R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例258C代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例258E(S)-4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例258D代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例258F(R)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙?;?嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例258E代替實(shí)施例134A、且用2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例258G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例258F代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例2594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例259A(R)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例258A中用(R)-2-羥甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(S)-2-羥甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259B(R)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例258B中用實(shí)施例259A代替實(shí)施例258A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259C(S)-2-氨甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例258C中用實(shí)施例259B代替實(shí)施例258B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259D(S)-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中實(shí)施例259C代替(四氫吡喃-4-基)甲胺用來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259E(R)-4-(嗎啉-2-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例259D代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259F(S)-4-((4-(2-(二甲基氨基)乙?;?嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例259E代替實(shí)施例134A、且用2-(二甲基氨基)乙酰氯鹽酸化物代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例259G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-二甲基甘氨酰)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例259F代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.27(d,1H),8.87(bs,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.10(dd,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(dd,1H),6.75(d,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.55(dd,1H),4.20(dd,1H),3.95-3.76(m,2H),3.60-3.40(m,3H),3.32(dd,1H),3.25-3.12(m,2H),3.07(m,4H),2.80(m,1H),2.77(s,2H),2.26(s,6H),2.23(s,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例260N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例260A5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙?;?哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺在4mL小瓶中,用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)將實(shí)施例253B(0.061g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.061g)和碳酸鈉(0.032g)合并。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。加入額外的2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.037g)、碳酸鈉(0.032g)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL),并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物,并用水和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮,在硅膠上用0-20%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例260BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例260A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.91(s,1H),9.16(d,1H),8.75(d,1H),8.51(d,1H),8.33(d,1H),7.70(d,1H),7.62(d,1H),7.45(m,2H),7.09(m,2H),6.77(dd,1H),6.60(d,1H),6.45(d,1H),4.81(d,1H),4.15(m,3H),3.24(m,2H),3.04(m,4H),2.89(m,1H),2.79(s,2H),2.53(m,1H),2.29(m,6H),2.26(m,2H),2.18(m,4H),1.98(m,2H),1.91(m,1H),1.71(m,2H),1.39(t,2H),1.25(m,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例261N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例261A(R)-3-(3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用(R)-3-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例261B(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例252B中用實(shí)施例261A代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例261C(R)-5-氯-6-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例261B(353mg)、1,1-二氟-2-碘代乙烷(268mg)、碳酸鈉(283mg)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物于80℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋。用水、鹽水洗滌有機(jī)相,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物加載在硅膠柱上,用0.5至3%甲醇/二氯甲烷溶液的梯度洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例261DN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例261C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.55(s,1H),8.04(s,1H),7.95(d,1H),7.58(d,1H),7.44(t,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(m,1H),6.24(d,1H),6.25-5.97(m,1H),5.39(m,1H),2.98(m,6H),2.86(m,6H),2.55(m,2H),2.24(m,7H),1.96(s,2H),1.83(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2624-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-氰甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例262A(R)-4-(1-氰甲基吡咯烷-3-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例254C中用2-溴乙腈代替1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例262B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-氰甲基吡咯烷-3-基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例262A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.27(d,1H),8.53(d,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.10(d,1H),7.67-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.81(d,1H),6.76(dd,1H),6.54(m,1H),6.48(m,1H),5.15(brs,1H),4.10(m,1H),3.89(s,2H),3.07(m,4H),2.93-2.86(m,2H),2.80-2.77(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.31-2.21(m,3H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.75-1.68(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H)。實(shí)施例2634-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例263A1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁酯將氫化鈉(6.63g,在礦物油中為60%)加入到在二甲基亞砜(150mL)和四氫呋喃(150mL)中的碘化三甲氧硫(36.5g)中,攪拌30分鐘。加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.4g),將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)注入到水(800mL)中,用醚萃取三次。用水和鹽水洗滌合并的萃取物三次,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其在沒有進(jìn)一步純化的情況下使用。實(shí)施例263B4-(2-(芐基氧基)芐基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯將(2-(芐基氧基)苯基)溴化鎂(33.8mL,1M)在0℃于10分鐘內(nèi)加入到實(shí)施例263A(6.0g)和CuI(1.07g)的四氫呋喃(220mL)溶液中。用pH7緩沖液(20mL)猝滅反應(yīng),用醚萃取兩次,并將合并的萃取物用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮.。將粗產(chǎn)物用2-20%乙酸乙酯的己烷溶液在硅膠上進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263C4-羥基-4-(2-羥基芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在250mLSS耐壓瓶中向拉內(nèi)鎳(1.150g)中加入實(shí)施例263B(11.5g)和甲醇(120mL),在30psi、氫氣下攪拌1小時(shí)。將該混合物通過尼龍膜過濾,濃縮該溶液,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263D4-羥基-4-(2-(三氟甲基磺酰氧基)芐基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例263C(4.6g)、N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)(5.88g)和N,N-二異丙基乙基胺(2.88mL)在二氯甲烷(100mL)中的混合物攪拌24小時(shí)。濃縮該混合物,通過在硅膠上用5-50%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263E4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例263D(4.3g)、4-氯苯基硼酸(1.84g)、K3PO4(2.91g)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯合鈀(II)(0.36g)在2-甲基四氫呋喃(50mL)中的混合物于70℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用水(50mL)猝滅,用醚萃取兩次,用鹽水洗滌合并的萃取物,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用5-30%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263F4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯將氫化鈉(0.36g,在礦物油中為60%)加入到實(shí)施例263E(4.3g)/四氫呋喃(40mL)中,將該反應(yīng)攪拌10分鐘。加入六甲基磷酰胺(5mL)和CH3I(2.34mL),并將該反應(yīng)在50℃攪拌18小時(shí)。冷卻該反應(yīng),并用水(50mL)猝滅,用醚萃取兩次,將合并的萃取物用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用5-25%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263G4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例263F代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例263H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例263G(1.4g)、實(shí)施例3H(1.06g)和N,N-二異丙基乙基胺(0.75mL)的二甲基亞砜(20mL)溶液在120℃攪拌18小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用水(200mL)猝滅,用醚萃取三次,將合并的萃取物用水和鹽水洗滌三次,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗品在硅膠上用5-50%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例263I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例263H代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例263J4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例263I代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例96A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.58(brs,1H),8.58(d,1H),8.28(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.52(m,1H),7.46(d,1H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),7.11(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,1H),6.11(d,1H),4.54(d,2H),3.75(m,2H),3.59(m,2H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),2.74(m,2H),1.89(m,2H),1.83(m,2H),1.36(m,2H),1.09(m,2H)。實(shí)施例2644-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-甲氧基哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G.中用實(shí)施例263I代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.40(brs,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,3H),7.28(m,5H),7.13(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(dd,1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.31(m,4H),3.20(m,2H),2.97(s,3H),2.81(m,2H),2.73(m,2H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.25(m,2H),1.09(m,2H)。實(shí)施例2654-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例265A4-(哌啶-1-基亞甲基)哌啶-1-甲酸芐基酯向4-甲?;哙?1-甲酸芐基酯(12.5g)的甲苯(120mL)溶液中加入哌啶(6.46g)。將該混合物在迪安-斯脫克分水器、回流下攪拌過夜。然后將該混合物在真空下濃縮,并將殘余物直接用于下一步驟。實(shí)施例265B9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-甲酸芐基酯向?qū)嵤├?65A(15.88g)的乙醇(300mL)溶液中加入丁-3-烯酮(3.89g)。將該混合物在回流下攪拌過夜。然后將乙酸(30mL)加入到該混合物中,再次在回流下攪拌過夜。然后在真空下將該混合物濃縮,用乙酸乙酯(400mL)稀釋殘余物,用水和鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。在過濾和溶劑的蒸發(fā)后,進(jìn)行柱純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265C9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸芐基酯在250mL耐壓瓶中,將實(shí)施例265B(21g)和四氫呋喃(160mL)加入到5%Pt-C濕品(3.15g)中,在30psi和室溫下攪拌1小時(shí)。將該混合物通過尼龍膜過濾,在真空下濃縮濾液,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265D9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一碳-3-甲酸芐基酯向?qū)嵤├?65C(8.0g)的二氯甲烷(200mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(11.2g)。將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(400mL)稀釋混合物,并用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,進(jìn)行過濾、溶劑的濃縮,得到粗產(chǎn)物,將其在不進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一反應(yīng)。實(shí)施例265E9-氯-8-甲?;?3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸芐基酯將三氯氧磷(2.33mL)滴加到實(shí)施例265D(7.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和二氯甲烷(30mL)中的冷(0℃)的溶液中。將該混合物攪拌過夜,之后用乙酸乙酯(300mL)稀釋,并用乙酸鈉、水(3x)和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。在過濾和濃縮后,將粗產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一反應(yīng)。實(shí)施例265F9-(4-氯苯基)-8-甲酰基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸芐基酯向4-氯苯基硼酸(5.94g)、實(shí)施例265E(11.01g)、乙酸鈀(II)(142mg)、K2CO3(13.2g)和四丁基溴化銨(10.2g)的混合物中加入水(120mL)。將該混合物在50℃攪拌過夜。用乙酸乙酯(400mL)稀釋該混合物,用水(3x)和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。過濾和濃縮后,將殘余物加載到柱子上,用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265G8-((4-(3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸芐基酯向?qū)嵤├?5F(1.37g)和實(shí)施例265F(1.65g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.24g)。將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物,并用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,將該混合物過濾,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在50mL耐壓瓶中將實(shí)施例265G(2g)和四氫呋喃(10mL)加入到20%Pd(OH)2-C濕品(0.400g)中,在30psi、室溫下攪拌16小時(shí)。通過尼龍膜過濾該混合物,蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?65H(320mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1,3-二氟丙酮(139mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(157mg)。將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(200mL)稀釋該混合物,并用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,過濾該混合物,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸向?qū)嵤├?65I(320mg)的四氫呋喃(4mL)和甲醇(2mL)溶液中加入LiOHH2O(120mg),將該溶液攪拌過夜。冷卻該反應(yīng),小心用1NHCl水溶液中和,用二氯甲烷(3x50mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層,用硫酸鈉干燥,進(jìn)行過濾,在真空下濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例265K4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例265J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.61(s,1H),8.49(d,2H),7.72(m,1H),7.49(m,2H),7.32(d,2H),7.07(m,3H),6.65(dd,1H),6.35(d,1H),6.20(m,1H),4.66(m,2H),4.50(m,2H),3.84(m,2H),3.04(m,5H),2.70(m,6H),2.23(m,6H),2.00(m,4H),1.35(m,12H)。實(shí)施例2664-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例266A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向?qū)嵤├?65H(320mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入丙酮(143mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(157mg)。將該混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋,并用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后,將混合物過濾,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例266B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例265J中用實(shí)施例266A代替實(shí)施例265I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例266C4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例266B代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.54(s,1H),8.38(m,2H),7.93(d,1H),7.60(m,3H),7.39(m,4H),7.09(d,2H),6.85(d,1H),6.63(dd,1H),6.27(dd,2H),3.84(m,3H),3.08(m,8H),2.71(s,3H),2.15(m,8H),1.71(m,9H),1.24(m,11H)實(shí)施例2674-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例265J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例40B代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.56(s,1H),8.38(s,1H),8.06(m,1H),7.57(d,1H),7.38(m,5H),7.07(m,3H),6.64(dd,1H),6.33(d,1H),6.23(m,1H),4.68(d,2H),4.52(d,2H),4.21(d,2H),3.86(dd,2H),3.08(m,8H),2.71(m,6H),2.10(m,12H),1.42(m,7H)。實(shí)施例2684-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例266B代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例40B代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.49(s,1H),8.28(d,1H),7.94(dd,2H),7.60(d,1H),7.35(m,4H),7.08(m,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,2H),4.18(d,2H),3.85(m,2H),3.05(m,7H),2.71(s,3H),2.25(m,6H),2.02(m,2H),1.63(m,8H),1.30(m,9H)。實(shí)施例269N-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例269A5-氯-6-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的實(shí)施例257B(0.131g)用碘代甲烷(0.043g)和碳酸鈉(0.079g)處理,并在環(huán)境溫度攪拌3天。將N,N-二甲基甲酰胺在高真空下除去,將該濃縮物在胺官能化的硅膠上用0-2%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例269BN-({5-氯-6-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例269A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H),9.11(d,1H),8.71(d,1H),8.44(d,1H),8.16(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.49(dd,1H),4.49(d,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.68(m,2H),2.38(m,2H),2.26(m,5H),2.14(t,4H),1.97(m,6H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例270N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例270A5-氯-6-((1-(2-(二甲基氨基)乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺在5mL小瓶中用N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)將實(shí)施例257B(0.131g)、2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.139g)和碳酸鈉(0.048g)合并,在環(huán)境溫度下攪拌過夜。加入額外的碳酸鈉(0.048g),隨后加入2-(二甲基氨基)乙酰氯、鹽酸(0.139g),并在第二個(gè)晚上繼續(xù)攪拌一夜。在高真空下濃縮該反應(yīng)混合物,在CH2Cl2中打漿,進(jìn)行過濾,濃縮,并在胺官能化的硅膠上用0-4%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例270BN-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例270A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.04(s,1H),9.12(d,1H),8.73(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.52(d,1H),6.49(dd,1H),4.66(d,1H),4.52(dd,2H),4.07(d,1H),3.46(m,1H),3.40(m,1H),3.30(m,1H),3.11(m,1H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.35(s,6H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),2.05(m,2H),1.97(s,2H),1.81(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2714-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例271A4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯將實(shí)施例263E(2.0g)和三氟化二乙氨基硫(1.39mL)的二氯甲烷(40mL)溶液攪拌24小時(shí)。用水(30mL)猝滅該反應(yīng),用醚萃取兩次,用水和鹽水洗滌合并的萃取物,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用5%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例271B4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例271A代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例271C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例263H中用實(shí)施例271B代替實(shí)施例263G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例271D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例271C代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例271E4-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例271D代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.46(brs,1H),8.62(t,1H),8.56(d,1H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.52(m,3H),7.44(d,2H),7.28(m,5H),7.14(m,1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.19(d,1H),3.84(dd,2H),3.31(m,9H),2.95(d,2H),2.81(m,2H),1.91(m,1H),1.62(m,2H),1.45(m,2H),1.29(m,2H)。實(shí)施例2724-{4-[(4'-氯聯(lián)苯-2-基)甲基]-4-氟哌啶-1-基}-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例271D代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例96A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.64(brs,1H),8.58(m,1H),8.25(m,1H),8.03(d,1H),7.70(dd,1H),7.50(m,4H),7.43(m,3H),7.28(m,4H),7.15(m,1H),6.68(dd,1H),6.40(dd,1H),6.19(d,1H),4.54(d,2H),4.04(m,1H),3.75(m,2H),3.58(m,2H),2.95(d,2H),2.80(m,2H),1.88(m,2H),1.82(m,2H),1.48(m,2H),1.28(m,2H),0.85(m,2H)。實(shí)施例2734-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-({4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例266B代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例42A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.57(s,1H),7.97(d,1H),7.77(s,1H),7.55(m,2H),7.45(m,1H),7.36(m,3H),7.08(d,2H),6.62(dd,2H),6.35(dd,1H),6.21(d,1H),3.82(m,3H),3.06(m,9H),2.72(m,3H),2.25(m,8H),2.09(m,2H),1.56(m,9H),1.20(m,10H)。實(shí)施例274N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例274A(R)-5-氯-6-(1-(3-氟-2-(氟甲基)丙基)吡咯烷-3-基氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用1,3-二氟丙-2-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例261B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例274BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例274A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.52(s,1H),8.32(d,1H),8.01(d,1H),7.93(d,1H),7.59(d,1H),7.42(m,1H),7.33(m,3H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.31(dd,1H),6.25(d,1H),5.38(m,1H),4.65(t,2H),4.53(t,2H),3.02(s,4H),2.94(m,5H),2.75(s,2H),2.66(m,1H),2.23(m,7H),1.96(s,2H),1.82(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例275A3-(2-(芐基氧基)乙氧基)四氫呋喃將在四氫呋喃(15mL)中的四氫呋喃-3-醇(0.881g)用60%氫化鈉(0.8g)處理。10分鐘后,加入((2-溴代乙氧基)甲基)苯(3.23g)。將該溶液攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離該水層,用額外的乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用1:1乙酸乙酯:己烷洗脫的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例275B2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙醇將在乙醇(10mL)中的實(shí)施例275A(0.85g)和5%鈀/碳(0.1g)用氫氣球處理。將該反應(yīng)攪拌過夜。濾出固體,將濾液濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例275C3-硝基-4-(2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例275B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例275D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[2-(四氫呋喃-3-基氧基)乙氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例275C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.32(s,1H),8.00-8.02(m,2H),7.49-7.52(m,2H),7.39-7.41(m,1H),7.38(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.33-4.35(m,2H),4.18-4.21(m,1H),3.62-3.67(m,4H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.26(s,2H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.85-1.94(m,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例276A反式-4-氨甲基環(huán)己烷甲腈向(反式-4-氰甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中于0℃緩慢加入三氟乙酸(2mL)。將該反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌1小時(shí),進(jìn)行濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例276B4-((反式-4-氰基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將4-氟-3-硝基苯磺酰胺(347mg)和實(shí)施例276A(300mg)在四氫呋喃(20mL)中的混合物用三乙胺(1.4mL)處理一夜,并濃縮。將殘余物用乙酸乙酯磨碎,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例276C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-氰基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例276B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.36(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.34(d,2H),7.01-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.25(t,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.57-2.68(m,1H),2.17(d,6H),1.92-2.06(m,4H),1.78(d,2H),1.66(s,1H),1.35-1.53(m,4H),0.96-1.10(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例277N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例277A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(17g)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中于0℃滴加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至–78℃,加入三氟乙酸酐(40mL)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌24小時(shí)。用鹽水洗滌有機(jī)層,進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例277B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯將在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中的實(shí)施例277A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)加熱至70℃,保持24小時(shí)。濃縮該混合物。加入醚(4x200mL),過濾該混合物。將合并的醚溶液濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例277C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇通過注射器向LiBH4(13g)、實(shí)施例277B(53.8g)和醚(400mL)的混合物中緩慢加入甲醇(25mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用1NHCl在冰冷卻下猝滅反應(yīng)。用水稀釋混合物,并用醚(3x100mL)萃取。將萃取物干燥(Na2SO4),過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將甲磺酰氯(7.5mL)通過注射器于0℃加入到在CH2Cl2(500mL)中的實(shí)施例277C(29.3g)和三乙胺(30mL)中,將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(25g),并將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用鹽水洗滌懸浮液,進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪將實(shí)施例277D(1g)在二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(10mL)和三乙基甲硅烷(1mL)中攪拌1小時(shí)。濃縮該混合物,并吸收至二氯甲烷(100mL)和飽和水溶液Na2CO3溶液(20mL)中,攪拌10分鐘。分離層,將有機(jī)層用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例277F5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中加入在四氫呋喃(86mL)中的1M六甲基二硅基氨基鋰,10分鐘后,加入TIPS-Cl(三異丙基氯硅烷)(18.2mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用醚稀釋該反應(yīng),用水將得到的溶液洗滌兩次。將萃取物進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277G1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇向?qū)嵤├?77F(24.3g)在四氫呋喃(500mL)中的混合物中于-78℃加入2.5MBuLi(30.3mL)。2分鐘后,加入硼酸三甲酯(11.5mL),使得該混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。將該反應(yīng)注入到水中,用乙酸乙酯萃取三次,將合并的萃取物用鹽水洗滌,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物在0℃吸收至四氫呋喃(200mL)中,加入1MNaOH(69mL),接著加入30%H2O2(8.43mL),將該溶液攪拌1小時(shí)。加入Na2S2O3(10g),用濃HCl和固體NaH2PO4將pH調(diào)節(jié)至4-5。將該溶液用乙酸乙酯萃取兩次,并用鹽水洗滌合并的萃取物,進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實(shí)施例277G(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,用水和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例277H(1.55g)、實(shí)施例277E(2.42g)和HK2PO4(1.42g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,用1MNaOH和鹽水洗滌三次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例277J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將二烷(10mL)和1MNaOH(6mL)中的實(shí)施例277I(200mg)在50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),并加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取物,進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例277K5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺向5,6-二氯吡啶-3-磺酰氯(32.16g)的異丙醇(300mL)溶液中于0℃加入NH4OH的30%水溶液(50.8mL)。攪拌過夜后,使溶劑減少至原體積的1/3。然后在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯萃取該水層。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌,并用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物在硅膠上進(jìn)行色譜分離。然后將物質(zhì)在1:9乙酸乙酯/己烷中打漿,進(jìn)行過濾,并在真空下干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例277L4-氟-4-羥甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯將在四氫呋喃(5mL)中的1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(1.0g)用LiAlH4的1.0N四氫呋喃(2.54mL)溶液于0℃進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將水(0.6mL)滴加到反應(yīng)混合物中,接著滴加2NNaOH水溶液(0.2mL)。將該反應(yīng)另外攪拌1小時(shí)。通過利用了一包硅藻土的過濾將固體除去,并用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌濾液,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例277M4-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?77L(1g)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入NaH(在礦物油中分散60%,685mg),將該溶液攪拌10分鐘。加入實(shí)施例227K(1g),將該反應(yīng)攪拌24小時(shí)。將混合物注入到水中,用10%HCl中和,并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化。實(shí)施例277N5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺二(三氟乙酸)將實(shí)施例277M(13mL)用三氟乙酸(2.363mL)處理,在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí),進(jìn)行濃縮和干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例277O5-氯-6-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例277N(0.088g)和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.014g)在二氯甲烷(2.0mL)和二甲基甲酰胺(1.0mL)中合并,并在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g)。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌一夜。加入額外的氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.014g),并在加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g)之前于環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌72小時(shí),進(jìn)行濃縮,用0-5%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液在硅膠上進(jìn)行色譜分離,并在真空爐中于80℃干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例277PN-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺在4mL小瓶中用二氯甲烷(1.0mL)將實(shí)施例277J(0.063g)、實(shí)施例277O(0.042g)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸化物(0.032g)和4-二甲基氨基吡啶(0.027g)合并,并在環(huán)境溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在沒有水處理的情況下直接在硅膠上用0-4%甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。將含有所需產(chǎn)物的部分濃縮,在乙腈中打漿,進(jìn)行濃縮,并在真空爐中于80℃干燥過夜,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.13(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.67(m,1H),7.66(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.51(m,2H),4.63(m,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.51(m,2H),2.25(m,2H),2.18(m,2H),2.13(m,4H),2.06(t,2H),1.97(s,2H),1.89(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2784-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例278A5-溴-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例278B5-氰基-6-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例278A代替實(shí)施例36B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例278C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例278B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.96(d,1H),7.56(d,1H),7.45-7.47(m,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.06(d,2H),6.67(dd,1H),6.34(dd,1H),6.25(d,1H),4.47(d,2H),3.80-3.84(m,2H),3.24-3.28(m,2H),3.12(s,2H),2.16(s,2H),1.97(s,2H),1.61-1.71(m,4H),1.40(t,2H),1.21-1.25(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2794-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例279A4-(呋喃-3-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用呋喃-3-基甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例279B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(3-呋喃基甲氧基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例279A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.34(s,1H),8.03-8.06(m,2H),7.83(s,1H),7.69(t,1H),7.51-7.53(m,4H),7.34-7.36(m,2H),7.04-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.57(s,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),5.23(s,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.32(m,6H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例280N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例280A(R)-3-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用(R)-3-羥甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例280B(R)-5-氯-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例252B中用實(shí)施例280A代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例280C(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用1,3-二氟丙-2-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例280B代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例280DN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例280C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.57(s,1H),8.38(d,1H),8.07(d,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.44(m,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.33(dd,1H),6.23(d,1H),4.65(d,2H),4.53(dd,2H),2.92(m,8H),2.75(m,4H),2.58(m,2H),2.20(m,6H),1.96(m,4H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.89(s,6H)。實(shí)施例281N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例281A(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例261C中用實(shí)施例280B代替實(shí)施例261B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例281BN-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例281A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.59(s,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.56(d,1H),7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.35(dd,1H),6.23(m,1H),6.03(m,1H),3.06(s,4H),2.84(m,6H),2.63(m,4H),2.20(m,6H),1.94(m,3H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.91(s,6H)。實(shí)施例282N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例282A5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例257B(0.088g)和1,3-二氟丙-2-酮(0.028g)并入二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.500mL)中,在環(huán)境溫度攪拌45分鐘。分批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g),然后將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入額外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028g),接著在30分鐘后加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g)。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌72小時(shí)。再次加入額外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028g),接著在30分鐘后加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。再次加入額外的1,3-二氟丙-2-酮(0.028g),接著在30分鐘后加入更多的三乙酰氧基硼氫化鈉(0.064g)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。在高真空下濃縮反應(yīng)混合物,除去N,N-二甲基甲酰胺,然后在硅膠上用0-4%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例282BN-[(5-氯-6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例282A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.12(t,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),4.77(dd,1H),4.65(dd,1H),4.52(dd,2H),3.06(m,4H),2.93(t,1H),2.80(m,5H),2.52(m,1H),2.26(t,2H),2.13(m,4H),2.04(m,2H),1.97(s,2H),1.85(m,2H),1.39(t,2H),1.28(m,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例283N-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例283A3-氯-4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺向(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇(0.265g)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入氫化鈉(0.288g)。15分鐘后,加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(0.377g)的四氫呋喃(1mL)溶液。將反應(yīng)攪拌2小時(shí),用水(5mL)猝滅,用1NHCl水溶液調(diào)節(jié)至pH~7,用二氯甲烷(2x25mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用30分鐘內(nèi)0.1%至10%含有2NNH3的甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例283BN-({3-氯-4-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例283A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),10.68–9.84(m,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.63(t,1H),7.54(d,1H),7.50–7.38(m,2H),7.34(d,2H),7.04(d,3H),6.64(dd,1H),6.36(dd,1H),6.22(s,1H),4.23(d,2H),3.03(s,6H),2.71(m,4H),2.07(m,12H),1.38(s,3H),1.24(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2844-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例284A3-氰基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺向(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.258g)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.355g),將該反應(yīng)在室溫下攪拌15分鐘。加入實(shí)施例52A(0.400g),并將該反應(yīng)另外攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)注入到乙酸乙酯(50mL)和1NHCl水溶液(35mL)中。用鹽水(35mL)洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用在30分鐘內(nèi)10%至100%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例284B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氰基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例284A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.60-11.16(m,1H),8.15(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.58-7.46(m,3H),7.35(d,J=8.4,2H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.40(dd,1H),6.20(s,1H),4.05(d,2H),3.89(d,2H),3.37(d,4H),3.09(s,4H),2.81(s,2H),2.21(d,7H),1.96(s,2H),1.67(d,2H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例285N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例285A5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺在20mL小瓶中用N,N-二甲基甲酰胺(6ml)將實(shí)施例257B(0.263g)、1,1-二氟-2-iodo乙烷(0.23g)和碳酸鈉(0.254g)合并,在70℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在高真空下濃縮,然后在硅膠上用0-5%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例285BN-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例285A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),9.12(d,1H),8.72(d,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.66(m,2H),7.43(m,2H),7.06(m,2H),6.75(dd,1H),6.50(m,2H),6.18(tt,2H),4.51(d,2H),3.07(m,4H),2.80(m,6H),2.60(td,2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),2.03(t,2H),1.97(s,2H),1.93(m,1H),1.85(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例286N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例286A3-氯-4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例283A中用實(shí)施例37C代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例286BN-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例286A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.56-11.16(m,1H),8.06(d,1H),7.90(d,1H),7.81(d,1H),7.64-7.45(m,3H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.68(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,1H),4.28(d,2H),3.78(d,2H),3.61(dd,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.17(d,6H),1.87(dd,6H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例287N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例287A(4,4-二氟環(huán)己基)甲醇向在二乙醚(2mL)中的4,4-二氟環(huán)己烷甲酸乙酯(1.0g,5.20mmol)中滴加在二乙醚(15mL)中的氫化鋁鋰(0.24g),在回流下加熱4小時(shí)。然后將反應(yīng)冷卻至0℃,加入水(0.24mL),接著加入5NNaOH水溶液(0.24mL)和水(0.72mL)。然后加入Na2SO4和更多的二乙醚(40mL),將該混合物攪拌30分鐘,然后通過硅藻土過濾。在濃縮后,將殘余物用CH2Cl2稀釋,加入Na2SO4,然后過濾該混合物,并濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例287B5-氯-6-((4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例287C實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例287A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例287B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.46(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.56(d,1H),7.47(m,2H),7.35(d,2H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.25(d,2H),3.07(brm,4H),2.82(brs,2H),2.30(brm,4H),2.16(brm,2H),2.00,1.95,1.85(allm,total9H),1.40(t,2H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2884-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例288A5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇將3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3g)在0℃加入到濃硫酸(15mL)中。將該混合物在0℃攪拌5分鐘。在5分鐘內(nèi)向該溶液中滴加發(fā)煙硝酸(6mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),然后在50℃加熱3小時(shí)。冷卻后,將反應(yīng)混合物注入到冰(200g)上,用乙酸乙酯將該混合物萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾,在減壓下濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例288B2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶將實(shí)施例288A(1.69g)、五氯化磷(2.03g)和磷酰三氯(0.97mL)在90℃加熱3小時(shí)。冷卻后,將反應(yīng)混合物注入到冰中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌該萃取物,用MgSO4干燥,在減壓下進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用10%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例288C6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺將鐵(1.5g)和氯化銨(2.38g)在水(40mL)中的混合物于室溫下攪拌5分鐘。向該懸浮液中加入在甲醇(40mL)中的實(shí)施例288B。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入更多的鐵(1.8g),將其另外攪拌3小時(shí)。從反應(yīng)混合物中濾去固體,使濾液在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,在減壓下進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例288D6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯冰冷卻下,在20分鐘內(nèi)向水(27mL)中滴加亞硫酰氯(4mL)。將該混合物攪拌一夜,保持12小時(shí),得到含有SO2的溶液。另外,將在二烷(5mL)中的實(shí)施例288C(1.14g)于0℃加入到濃HCl(20mL)中。將該溶液攪拌5分鐘。向該懸浮液/溶液中于0℃滴加在水(6mL)中的硝酸鈉(0.44g)。將該溶液在0℃攪拌3小時(shí)。在此期間,將形成的任何固體用玻璃棍碾碎,以確保實(shí)施例288C完全反應(yīng)。向該含有SO2的溶液中加入氯化銅(I)(0.115g)。然后于0℃向該溶液中加入重氮化的實(shí)施例288C。將該溶液攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,在減壓下進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例288E6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例288D(2.03g)的二烷(20mL)溶液冷卻至0℃。滴加氫氧化銨溶液。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí),隨后在室溫保持一夜。將溶劑部分除去,使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)相,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾,在減壓下濃縮。將殘余物通過在硅膠上用0-3%甲醇的己烷溶液洗脫的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例288F4-氟-4-((5-氨磺酰-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例288E代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例322A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例288G6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例252B中用實(shí)施例288F代替(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例288H6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用1,3-二氟丙-2-酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例288G代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例288I4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-{[1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例288H代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.57(s,1H),8.27(d,1H),7.91(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.28(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.29(dd,1H),6.24(d,1H),4.67(d,2H),4.55(d,2H),4.50(s,1H),4.44(s,1H),3.06(m,5H),2.73(m,6H),2.19(d,6H),1.90(m,7H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2894-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例289A5-氯-6-(2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替實(shí)施例36A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例289B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氯-6-[2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例289A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.52(d,1H),8.18(s,1H),8.02(s,1H),7.50-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.39-4.51(m,4H),3.87-3.94(m,1H),3.73-3.78(m,1H),3.57-3.62(m,1H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.33(s,4H),2.15(s,2H),1.77-2.01(m,7H),1.45-1.54(m,1H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2904-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例290A2-氯-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛向250ml圓底燒瓶中加入在二氯甲烷(30mL)中的N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)。將該混合物冷卻至-10℃,滴加磷酰三氯(4mL)。將該溶液加熱至室溫,緩慢加入3,3-二甲基環(huán)己酮(5.5mL)。將該混合物加熱至回流,保持一夜。將反應(yīng)混合物用0℃乙酸鈉(25g/50mL水)溶液猝滅。用醚(3x200mL)萃取該水層。合并有機(jī)層,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾,在真空下干燥。實(shí)施例290B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲醛在1L圓底燒瓶中,向水(100mL)中加入實(shí)施例290A(6.8g)、4-氯苯基硼酸(6.5g)和乙酸鈀(II)(0.2g),形成懸浮液。加入碳酸鉀(15g)和四丁基溴化銨(10g)。在真空和氮?dú)庀逻M(jìn)行脫氣之后,將該混合物在45℃攪拌4小時(shí)。在通過硅膠過濾后,使用二乙醚(4x200mL)萃取產(chǎn)物。用Na2SO4干燥合并的有機(jī)層,并過濾。將濾液濃縮,并通過在硅土上使用了0-10%乙酸乙酯的己烷溶液的快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例290C4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯向3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.256g)和實(shí)施例290B(0.350g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.406g),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。用NaHCO3溶液(50mL)猝滅該反應(yīng),并用二氯甲烷(50mL)萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。用0.5%-2.5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫,進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例290D1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)-2-甲基哌嗪將實(shí)施例290C(0.298g)和HCl(在二烷中為4.0M,2mL)的溶液攪拌1小時(shí)。濃縮該反應(yīng),并在二氯甲烷(100mL)和NaHCO3(100mL)之間分配。用鹽水(50mL)洗滌有機(jī)層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例290E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例3I中用實(shí)施例290D代替實(shí)施例3E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例290F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例290E代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例290G4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}-3-甲基哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例290F代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),11.54-11.30(m,1H),8.62-8.53(m,2H),8.03(d,1H),7.78(d,1H),7.48(d,3H),7.34(d,2H),7.06(t,3H),6.68(d,1H),6.38(dd,1H),6.21(s,1H),3.84(d,2H),3.23(s,4H),2.75(s,4H),1.64(s,8H),1.62(d,2H),1.42-1.17(m,6H),0.92(s,6H),0.87(s,3H)。實(shí)施例2914-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例291A2-氰乙基(環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯向3-(環(huán)丙基氨基)丙腈(5.0g)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.91g)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。將該混合物攪拌過夜。將該混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋,并用5%HCl水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,將混合物過濾,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例291B3-氨基丙基(環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯在250mL耐壓瓶中向?qū)嵤├?91A(9.75g)和7MNH3-甲醇(25mL)中加入Ra-Ni2800、水漿(19.50g,332mmol),在30psi和室溫下攪拌2小時(shí)。通過尼龍膜將該混合物過濾,進(jìn)行溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例291C環(huán)丙基(3-(2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯向4-氯-3-硝基苯磺酰胺(2.5g)和實(shí)施例291B(2.26g)的二烷(20mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(5mL)。將該混合物在回流下攪拌過夜。用乙酸乙酯(400mL)稀釋該混合物,并用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,將混合物過濾,并在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例291D3-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲?;?氨磺酰)-2-硝基苯基氨基)丙基(環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例291C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例291E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(環(huán)丙基氨基)丙基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?91D(2.56g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。將該混合物攪拌2小時(shí)。在真空下濃縮該混合物,并將殘余物溶解在二氯甲烷(300mL)中,用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到粗產(chǎn)物。該標(biāo)題化合物如下述那樣得到:將200mg粗品溶解在二甲基亞砜/甲醇(1:1,10mL)中,并加載到Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上,用在40分鐘內(nèi)30%乙腈至65%乙腈洗脫。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.54(s,1H),8.43(m,2H),7.94(d,1H),7.71(dd,1H),7.57(d,1H),7.43(m,1H),7.34(m,3H),7.05(d,2H),6.90(d,1H),6.63(dd,1H),6.29(d,2H),3.43(m,2H),2.96(m,6H),2.73(m,2H),2.22(m,7H),1.87(m,4H),1.38(m,3H),0.94(m,6H),0.62(m,4H)。實(shí)施例292N-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例292A5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用2-甲氧基乙醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例292BN-{[5-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例292A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.48(d,1H),8.17(d,1H),8.01(d,1H),7.56(d,1H),7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.21(d,1H),4.52(m,2H),3.70(m,2H),3.28(s,3H),3.13(brm,4H),2.88(brs,2H),2.34(brm,4H),2.16(brm,2H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例2934-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例293A通過在實(shí)施例24A中用5-溴-2,3-二氟吡啶代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例293B5-氟-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例248B中用實(shí)施例293A代替實(shí)施例248A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例293C5-氟-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰氯通過在實(shí)施例248C中用實(shí)施例293B代替實(shí)施例248B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例293D5-氟-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例248D中用實(shí)施例293C代替實(shí)施例248C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例293E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例293D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.05(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.76(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),4.21(d,2H),3.96(dd,2H),3.31(td,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(m,3H),1.58(dd,2H),1.38(m,4H),0.94(s,6H)。實(shí)施例294N-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙?;?哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例294A4-((2-氯-4-氨磺酰苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例283A中用4-羥甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例294B4-((4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例294A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例294C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(3-氯-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺向在二氯甲烷(3mL)中的實(shí)施例294B(0.286g)中加入三氟乙酸(1mL),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后,將該反應(yīng)濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例294DN-[(3-氯-4-{[1-(甲氧基乙?;?哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?94C(0.75g)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(0.055mL),接著加入2-甲氧基乙酰氯(6μl)。攪拌10分鐘后,將該反應(yīng)加載在硅膠(Reveleris40g)上,用30分鐘內(nèi)0.5%至3.5%甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫(流速=40mL/min),得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.55-11.24(m,1H),8.06(d,1H),7.88(d,1H),7.78(d,1H),7.57(s,1H),7.51(s,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.04(d,2H),6.67(d,1H),6.42(dd,1H),6.18(s,1H),4.42-4.32(m,1H),4.03(dd,4H),3.86-3.74(m,1H),3.28(s,3H),3.07(s,5H),2.77(s,3H),2.30-1.92(m,9H),1.77(s,2H),1.31(d,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例295N-[(3-氯-4-{[1-(N,N-二甲基甘氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例294D中用2-(二甲基氨基)乙酰氯代替2-甲氧基乙酰氯來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.58(s,1H),10.35–9.94(m,1H),7.96(d,1H),7.74(d,1H),7.55(d,2H),7.45(s,1H),7.41–7.29(m,3H),7.05(d,3H),6.63(d,1H),6.37–6.32(m,1H),6.22(d,1H),4.39(d,1H),3.94(s,6H),3.01(s,6H),2.73(m,4H),2.55(m,5H),2.19(s,6H),1.95(m,2H),1.82(m,2H),1.38(s,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2964-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例296A4-((4,4-二甲基-2-氧代環(huán)己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將3,3-二甲基環(huán)己酮(5.60mL)加入到雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(45.3mL,在四氫呋喃中為1M)中,將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。加入在二甲基亞砜(30mL)中的4-(溴甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.1g),并將該反應(yīng)在50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),并注入到水(300mL)中,用醚萃取三次,用水和鹽水洗滌合并的萃取物三次,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將該粗產(chǎn)物在硅膠上用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例296B4-((2-(4-氯苯基)-2-羥基-4,4-二甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將(4-氯苯基)溴化鎂(14.1mL,在醚中為1M)于-78℃加入到在四氫呋喃(40mL)中的實(shí)施例296A(3.25g)中,將該反應(yīng)攪拌20分鐘,然后使其加熱至室溫,保持一夜。用pH7的緩沖液(20mL)猝滅該反應(yīng),用2x醚萃取,用鹽水洗滌合并的萃取物,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠上用1-20%乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例296C反式-4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基)甲基)哌啶通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例296B代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例296D反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例263H中用實(shí)施例296C代替實(shí)施例263G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例296E反式-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例296D代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例296F反式-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例296E代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.36(brs,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.03(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(m,3H),7.27(d,2H),7.16(d,2H),7.09(m,1H),6.63(dd,1H),6.38(dd,1H),6.11(d,1H),3.83(dd,2H),3.52(m,2H),3.26(m,4H),2.61(m,2H),2.35(m,1H),1.89(m,2H),1.76(m,1H),1.62(m,2H),1.38(m,4H),1.25(m,6H),1.12(m,2H),0.95(m,2H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)。實(shí)施例2974-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀苯甲酰胺實(shí)施例297A6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例288E代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例297B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺?;鶀苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例297A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.49(s,1H),8.56(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.26(d,1H),7.05(d,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,1H),6.24(d,1H),4.24(d,2H),3.86(dd,2H),3.30(m,4H),3.00(s,4H),2.73(s,2H),2.16(m,6H),1.97(m,2H),1.61(dd,2H),1.33(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例298N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例298A6-((反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替實(shí)施例36A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例298BN-({5-氯-6-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例298A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。在反應(yīng)結(jié)束后,除去溶劑,將殘余物用1:1三氟乙酸/二氯甲烷處理兩小時(shí)。除去溶劑,將殘余物通過反相Gilson制備HPLC系統(tǒng)純化,該系統(tǒng)使用了Phenomenex制備柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,5?),并用20-80%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.47(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,1H),7.54(d,1H),7.48-7.49(m,1H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.21(s,1H),4.53(t,1H),4.18(d,2H),3.08(s,4H),2.84(s,2H),2.29(s,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.79-1.83(m,5H),1.39(t,2H),1.08-1.13(m,5H),0.93(s,6H)。實(shí)施例2994-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例299A3-氰基-4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例284A中用實(shí)施例37C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例299B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氰基-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例299A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.72(s,1H),10.24-9.27(m,1H),8.21(d,1H),8.12(dd,1H),8.05(d,1H),7.63-7.46(m,3H),7.45-7.31(m,3H),7.07(d,2H),6.70(dd,1H),6.42(s,1H),6.23(s,1H),4.38(d,2H),3.91-3.73(m,2H),3.68-3.51(m,2H),3.22-2.96(m,10H),2.31-2.12(m,2H),1.99(s,6H),1.43(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3004-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例300A6-((反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例288E代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例121A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例300B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(反式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例300A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.50(s,1H),8.56(d,1H),8.23(d,1H),7.90(d,1H),7.58(d,1H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.27(d,1H),7.05(d,,2H),6.61(dd,1H),6.28(dd,1H),6.24(d,1H),4.20(d,2H),3.23(s,3H),3.03(m,5H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.98(m,5H),1.80(m,3H),1.39(t,2H),1.09(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3014-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例301A6-((順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例288E代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例121A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例301B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({6-[(順式-4-甲氧基環(huán)己基)甲氧基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例301A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.49(m,1H),8.54(m,1H),8.23(d,1H),7.91(d,1H),7.59(d,1H),7.40(m,1H),7.34(m,2H),7.27(d,1H),7.04(d,2H),6.61(dd,1H),6.29(dd,1H),6.24(d,1H),4.20(d,2H),3.37(m,2H),3.19(s,3H),3.00(s,4H),2.73(s,2H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.80(m,3H),1.50(dd,2H),1.37(m,6H),0.93(s,6H)。實(shí)施例302N-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例302A4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌啶將實(shí)施例296B(1.0g)在二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)中于35℃攪拌48小時(shí)。將該混合物濃縮,并吸收到二氯甲烷(100mL)中,進(jìn)行攪拌,緩慢加入飽和的Na2CO3溶液(20mL)。分離該溶液,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例302B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例263H中用實(shí)施例302A代替實(shí)施例263G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例302C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌啶-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例3J中用實(shí)施例302B代替實(shí)施例3I來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例302D1,1-二氟4-亞甲基環(huán)己烷將丁基鋰(12.32mL,在己烷中為2.5M的溶液)在0℃加入到甲基三苯基氯化膦(9.63g)的四氫呋喃(50mL)溶液中,將該反應(yīng)攪拌5分鐘。然后加入在二烷(150mL)中的4,4-二氟環(huán)己酮(3.76g),將反應(yīng)攪拌30分鐘。加入水(3mL),然后緩慢加入己烷(150mL),將反應(yīng)過濾,處理該溶液。實(shí)施例302E4,4-二氟-1-羥甲基環(huán)己醇向?qū)嵤├?02D的溶液中加入水(75mL),然后加入N-甲基嗎啉-N-氧化物(6.4mL,50%水溶液)和OsO4(14.2g,2.5wt%的叔丁醇溶液),并在50℃將該反應(yīng)攪拌96小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫,用Na2S2O3飽和水溶液(100mL)處理30分鐘,然后用濃HCl水溶液酸化。然后用乙酸乙酯將該溶液萃取三次,將有機(jī)層合并,用1MHCl和鹽水洗滌,并濃縮。將該粗的混合物在硅膠上用10-100%乙酸乙酯的己烷溶液、然后用5%甲醇的乙酸乙酯溶液進(jìn)行色譜分離,得到產(chǎn)物。實(shí)施例302F5-氯-6-((4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例302E代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備該實(shí)施例。實(shí)施例302GN-({5-氯-6-[(4,4-二氟-1-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例302C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例302F代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(brs,2H),8.51(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,1H),7.53(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.69(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.88(s,1H),4.27(s,2H),3.10(m,4H),2.88(m,1H),2.33(m,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.91(m,2H),1.73(m,4H),1.52(m,1H),1.40(m,2H),1.31(m,1H),0.93(s,3H),0.91(m,2H)。實(shí)施例303N-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例303A反式-4-嗎啉代環(huán)己基甲醇向反式-4-羥甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.500g)中加入氯化氫(在二烷中為4.0M,2.2mL),將該反應(yīng)攪拌1小時(shí),并濃縮。將得到的固體溶解在乙腈(4mL)中,用N,N-二異丙基乙胺(1.523mL)處理,接著用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.556g)處理,加熱至60℃。在攪拌過夜后,將感應(yīng)濃縮,加載到硅膠(Reveleris40g)上,用在30分鐘內(nèi)1%至10%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(流速=40mL/min),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例303B3-氯-4-(((1r,4r)-4-嗎啉代環(huán)己基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例283A中用實(shí)施例303A代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例303CN-[(3-氯-4-{[反式-4-(嗎啉-4-基)環(huán)己基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例303B代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),10.96–10.59(m,1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),7.69(s,1H),7.50(dd,3H),7.38–7.30(m,2H),7.15–6.99(m,3H),6.65(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),3.91(d,2H),3.64(s,4H),3.04(s,4H),2.73(s,7H),2.18(s,6H),1.93(m,6H),1.80–1.65(m,1H),1.32(m,6H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3044-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(1,3-噻唑-5-基甲基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?91E(95mg)的二氯甲烷(2mL)和乙酸(0.5mL)溶液中加入噻唑-5-醛(13mg),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(35mg)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋混合物,并用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到粗產(chǎn)物,其溶解在二甲基亞砜/甲醇(6mL,1:1)中,并加載在Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上,用40分鐘內(nèi)30%乙腈至65%乙腈洗脫。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.95(s,1H),8.57(m,2H),8.03(d,1H),7.78(m,2H),7.49(m,3H),7.35(m,2H),7.02(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.00(s,2H),3.05(d,4H),2.73(m,2H),2.60(m,2H),2.18(m,7H),1.95(s,2H),1.79(m,3H),1.37(m,3H),0.92(s,6H),0.45(m,4H)。實(shí)施例305N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例305A3-氯-4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)苯磺酰胺將在四氫呋喃(15mL)中的(反式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)甲醇(275mg,通過WO2008/124878中的步驟制備)和3-氯-4-氟苯磺酰胺(259mg)用氫化鈉(180mg,60%)處理過夜。用水(1mL)猝滅反應(yīng),并加入三氟乙酸(4mL)。將所得的混合物攪拌1小時(shí),并濃縮。將殘余物用水和甲醇磨碎,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例305BN-({3-氯-4-[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例305A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.38(s,1H),8.06(d,1H),7.87(d,1H),7.76(dd,1H),7.57(d,1H),7.51-7.55(m,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.18(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.42(dd,1H),6.18(d,1H),4.54(d,1H),3.91(d,2H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.78-1.90(m,4H),1.63-1.75(m,1H),1.38(t,2H),1.00-1.25(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3064-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例306A3-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例6A中用4-氟-3-氯苯磺酰胺代替4-氯-3-硝基苯磺酰胺、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替4-甲基哌嗪-1-胺二鹽酸化物、且用N,N-二異丙基乙基胺代替N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例306B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-氯-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例306A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.80(s,1H),11.17(brs,1H),8.09(d,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.53(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),7.03(d,2H),6.74(d,1H),6.66(dd,1H),6.42(m,1H),6.40(t,1H),6.16(d,1H),3.83(m,2H),3.24(m,2H),3.10(m,2H),3.06(brm,4H),2.72(s,2H),2.17(brm,6H),1.95(s,2H),1.83(m,1H),1.59(brm,2H),1.38(t,2H),1.20(ddd,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3074-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例307A4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例37C代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例307B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例307A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),8.78(d,1H),8.58(dd,1H),8.42(d,1H),8.09(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.43(m,2H),7.16(d,1H),7.06(m,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,2H),4.21(d,2H),3.87(m,2H),3.78(td,2H),3.06(m,4H),2.76(s,2H),2.25(t,2H),2.13(m,4H),1.95(m,6H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3084-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例308A4-(3-(環(huán)丙基氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?91C(4.14g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。將該混合物攪拌2小時(shí)。在真空下濃縮該混合物,將殘余物溶解在二氯甲烷(300mL)中,用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例308B4-(3-(環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?08A(314mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(255mg)和N,N-二異丙基乙胺(258mg)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例308C4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(2,2,2-三氟乙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例308B代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.38(m,1H),8.55(d,2H),8.03(d,1H),7.81(dd,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.05(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.07(m,4H),2.82(m,4H),2.18(m,7H),1.38(m,2H),0.92(s,6H),0.44(m,4H)。實(shí)施例309N-[(3-氯-4-{[1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?94B(0.150g)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。攪拌1小時(shí)后,將該反應(yīng)濃縮,并在高真空下干燥。將殘余物溶解在二氯甲烷(2mL)中,用三乙酰氧基硼氫化鈉(0.050g)和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.017g)處理,在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)用NaHCO3飽和水溶液(20mL)猝滅,并萃取到二氯甲烷(50mL)中。分離有機(jī)層,用鹽水(25mL)洗滌,用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用在30分鐘內(nèi)0.5%至5%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(流速=40mL/min)進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(s,1H),11.21(s,1H),8.05(d,1H),7.87(d1H),7.75(dd,1H),7.61-7.42(m,3H),7.42-7.26(m,2H),7.18(d,1H),7.14-6.97(m,2H),6.67(dd,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.51(dt,4H),3.99(d,2H),3.56-3.32(m,1H),3.06(s,4H),2.89-2.68(m,4H),2.16(d,6H),2.01-1.69(m,7H),1.50-1.07(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3104-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例310A3,5-二氟-4-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺將在四氫呋喃(30mL)中的實(shí)施例37C(0.423g)用NaH(60%油分散)(0.480g)處理,在環(huán)境溫度下攪拌20分鐘,用3,4,5-三氟苯磺酰胺(0.633g)處理,并攪拌30分鐘。加入N,N-二甲基乙酰胺(15mL)以增加反應(yīng)物的溶解性,在環(huán)境溫度繼續(xù)攪拌過夜。加入額外的NaH(60%油分散)(0.480g)和N,N-二甲基乙酰胺(15mL),將混合物在50℃加熱過夜。用NH4Cl飽和水溶液猝滅反應(yīng),然后在NH4Cl飽和水溶液和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將該濃縮物在胺官能化的硅膠上用0-2%甲醇的CH2Cl2溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。將殘余物進(jìn)一步通過在C18柱上使用了10-70%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液的梯度的反相HPLC進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例310B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,5-二氟-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例310A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.06(s,1H),8.41(d,1H),8.11(m,2H),8.08(d,1H),7.66(m,2H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),4.26(d,2H),3.85(dd,1H),3.83(dd,1H),3.74(m,2H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.87(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例3114-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例311A4-(3-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?08A(314mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(72mg),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)。將該混合物攪拌過夜,用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,并用NaHCO3、水和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。過濾后,蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物的粗品。實(shí)施例311B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例311A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),11.37(s,1H),8.68(s,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(d,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),4.62(m,2H),4.48(t,2H),3.98(m,1H),3.37(m,2H),3.06(m,4H),2.73(d,2H),2.59(m,2H),2.23(m,6H),1.95(s,2H),1.74(m,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.41(m,4H)。實(shí)施例312N-[(3-氯-4-{[1-(1-甲基-L-脯氨酰)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?94B(0.065g)中加入氯化氫(以4.0M的濃度含在二烷中,0.339mL)和幾滴甲醇。30分鐘后,濃縮該反應(yīng),并加入懸浮在二氯甲烷(0.5mL)中的(S)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(0.013g)、N1-((乙亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸化物(0.026g),接著加入二異丙基乙胺(0.036mL)。將該混合物在室溫下攪拌。攪拌過夜后,將反應(yīng)混合物加載到硅膠(Reveleris40g)上,用30分鐘內(nèi)1%至10%甲醇(含有1NNH3)/二氯甲烷的梯度(流速=40mL/min)洗脫,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.51(s,1H),10.00–9.22(m,1H),7.92(d,1H),7.68(d,1H),7.57(d,1H),7.47(dd,1H),7.44–7.38(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.29(d,1H),7.12–7.01(m,2H),6.90(d,1H),6.61(dd,1H),6.31(dd,1H),6.25(d,1H),5.85(d,1H),4.40(s,1H),3.92(s,4H),3.17–2.89(m,8H),2.73(s,4H),2.38(s,3H),2.18(m,6H),1.96(s,2H),1.80(m,2H),1.57(s,2H),1.39(s,2H),1.22(m,2H),0.96(m,6H)。實(shí)施例3134-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例313A3,4-二氟-5-((4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺標(biāo)題化合物作為在實(shí)施例310A中的副產(chǎn)品而得到。實(shí)施例313B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3,4-二氟-5-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例313A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),8.41(d,1H),8.10(d,1H),7.98(m,2H),7.66(m,1H),7.63(d,1H),7.44(m,2H),7.07(m,2H),6.77(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(dd,1H),4.12(d,2H),3.83(m,2H),3.75(m,2H),3.08(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.15(m,4H),1.97(s,2H),1.82(m,4H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例314N-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例314A(S)-5-氯-6-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例244B(250mg)、無水甲醇(6mL)、(1-乙氧基環(huán)丙氧基)三甲基硅烷(0.474mL),和乙酸(0.509mL)的溶液在70℃加熱30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度后,加入氰基硼氫化鈉(112mg),將該混合物攪拌18小時(shí)。加入額外的氰基硼氫化鈉(75mg),繼續(xù)攪拌18小時(shí)。濃縮該反應(yīng),將殘余物在二氯甲烷和碳酸氫鈉飽和溶液之間分配。將粗產(chǎn)物從干的二氯甲烷層分離,通過在硅膠上用1,2.5,5,10%甲醇的二氯甲烷溶液的不連續(xù)梯度進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例314BN-[(5-氯-6-{[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例314A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.09(d,1H),8.69(d,1H),8.41(d,1H),8.11(d,1H),7.66-7.64(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(m,1H),6.48(m,1H),5.72(brs,1H),4.62-4.57(m,1H),4.51-4.47(m,1H),3.99(m,1H),3.85(m,1H),3.57(m,1H),3.08-3.01(m,5H),2.77(s,2H),2.69(m,1H),2.39-2.24(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.57(m,1H),1.39(t,2H),0.94(m,6H),0.48-0.3(m,4H)。實(shí)施例3154-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例302C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.70(s,1H),11.35(brs,1H),8.61(m,1H),8.57(d,1H),8.04(d,1H),7.82(dd,1H),7.45-7.57(m,3H),7.33(d,2H),7.15(d,1H),7.01(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(dd,1H),6.11(d,1H),3.85(dd,2H),3.53(m,2H),3.27(m,4H),2.63(m,2H),2.04(m,2H),1.91(s,2H),1.77(m,2H),1.62(m,4H),1.45(m,2H),1.38(m,2H),1.27(m,1H),1.23(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3164-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例316A3-氯-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例283A中用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇代替(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例316B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌啶-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例302C代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例316A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.77(s,1H),11.35(brs,1H),8.06(m,1H),7.88(d,1H),7.79(dd,1H),7.58(s,1H),7.53(t,1H),7.46(d,1H),7.34(d,2H),7.22(d,1H),7.01(d,2H),6.66(dd,1H),6.42(dd,1H),6.11(d,1H),3.99(d,2H),3.88(dd,2H),3.52(m,2H),3.34(m,4H),2.62(m,2H),2.04(m,4H),1.76(m,2H),1.68(m,2H),1.46(m,2H),1.38(m,4H),0.92(s,6H),0.75(m,2H)。實(shí)施例3172-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯實(shí)施例317A2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸甲酯通過在實(shí)施例134B中用氯甲酸甲酯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例317B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}嗎啉-4-甲酸甲酯通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例317A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.35(d,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(bs,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.29-4.03(m,1H),3.89-3.70(m,3H),3.71(s,3H),3..55-3.38(m,3H),3.07(m,4H),2.96(dt,1H),2.86(dd,1H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例3182-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺實(shí)施例318AN-乙基-N-甲基-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例134B中用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例318B2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例318A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.86(t,1H),8.44(d,1H),8.33(dd,1H),8.12(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.75(d,1H),3.62(dt,1H),3.55-3.48(m,1H),3.45-3.39(m,2H),3.21(q,2H),3.07(m,4H),2.99(dt,1H),2.90(dd,1H),2.77(s,2H),2.76(s,3H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.06(t,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3194-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例319A4-((4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134B中用甲烷磺酰氯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例319B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲基磺酰基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例319A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.25(d,1H),8.84(t,1H),8.43(d,1H),8.32(dd,1H),8.13(d,1H),7.67(t,1H),7.65(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.92(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.99(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.64(m,2H),3.56(m,1H),3.50(m,1H),3.07(m,4H),3.04(s,3H),2.95-2.88(m,2H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例3204-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例320A4-(3-(環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基)丙基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?08A(314mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入環(huán)丁酮(70mg),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(318mg)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。過濾后,蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例320B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({3-[環(huán)丁基(環(huán)丙基)氨基]丙基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例320A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.70(m,1H),8.54(d,1H),8.02(d,1H),7.79(dd,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.03(m,3H),6.66(dd,1H),6.38(dd,1H),6.19(d,1H),3.37(q,2H),3.06(m,4H),2.73(s,2H),2.63(m,2H),2.21(m,8H),1.82(m,3H),1.53(m,2H),1.38(t,2H),0.94(m,6H),0.41(m,4H)。實(shí)施例3214-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例321A5,5-二氟-2-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯向4,4-二氟庚二酸二乙酯(4.3g)的甲苯(50mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇鉀(2.87g),將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。用1NHCl水溶液(100mL)猝滅該反應(yīng),并用二乙醚(150mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌醚層,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用1%-5%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例321B5,5-二氟-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸乙酯向?qū)嵤├?21A(2.37g)的二氯甲烷(40mL)溶液中在0℃加入N,N-二異丙基乙胺(5.02mL),接著加入三氟乙烷磺酸酐(2.33mL),使得反應(yīng)緩慢加熱至室溫。攪拌過夜后,將反應(yīng)用10ml水猝滅,然后用1NHCl水溶液(100mL)猝滅。用二氯甲烷(3x75mL)萃取該反應(yīng),并用鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層,進(jìn)行濃縮。通過用1%-25%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例321C2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯甲酸乙酯將實(shí)施例321B(3.47g)、4-氯苯基硼酸(1.925g)和氟化銫(3.43g)在30ml1,2-二甲氧基乙烷和15ml乙醇中的溶液用氮脫氣5分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.237g),將反應(yīng)加熱至70℃。用醚(200mL)稀釋該反應(yīng),并用1NHCl水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用40分鐘內(nèi)1%至8%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris40g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例321D(2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯基)甲醇向?qū)嵤├?21C(1.84g)的二乙醚(25mL)溶液中于0℃加入氫化鋁鋰(1.0M,4.28mL)。通過滴加水來猝滅反應(yīng),然后加入1NHCl水溶液(50mL),用二乙醚(100mL)稀釋反應(yīng)。分離有機(jī)層,用鹽水(50mL)洗滌,并用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例321E2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯甲醛向?qū)嵤├?21D(1.38g)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入戴斯-馬丁氧化劑(2.489g),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用1NNaOH水溶液(75mL)猝滅該反應(yīng),并將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷(2x100mL)中,用鹽水(75mL)洗滌合并的有機(jī)物,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過用40分鐘內(nèi)1%至10%乙酸乙酯/己烷的梯度洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris80g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例321F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例15G中用實(shí)施例321E代替實(shí)施例15E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例321G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例321F代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例321H4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例321G代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.74-11.63(m,1H),11.53-11.29(m,1H),8.57(d,2H),8.05(d,1H),7.85-7.77(m,1H),7.49(d,3H),7.38(d,2H),7.16-7.06(m,3H),6.73-6.64(m,1H),6.43-6.36(m,1H),6.21-6.14(m,1H),3.93-3.77(m,2H),3.29(d,4H),3.07(s,4H),2.79-2.57(m,4H),2.45(dd,2H),2.19(s,6H),1.99-1.80(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.38-1.13(m,2H)。實(shí)施例322N-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例322A4-氟-4-羥甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯將1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(2g)吸收至四氫呋喃(20ml)中,在冰浴中冷卻。滴加氫化鋁鋰(在二烷中為1.0M,5.09mL)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水和1MNaOH水溶液猝滅該反應(yīng),然后在室溫另外攪拌1小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯萃取,合并該萃取物,并用水和鹽水洗滌,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾,在真空下濃縮。在不進(jìn)一步純化的情況下使用該粗產(chǎn)物。實(shí)施例322B4-((2-氯-4-氨磺酰苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例322Af代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用3-氯-4-氟苯磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例322C3-氯-4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1B中用實(shí)施例322B代替實(shí)施例1A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例322D3-氯-4-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺向?qū)嵤├?22C(830mg)的四氫呋喃(15mL)和乙酸(5mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(163mg)和MP-氰基硼氫化物(2.38mmol/g,1.9g)。將該混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將該反應(yīng)過濾,在真空下濃縮濾液。將殘余物在醚中打漿,通過過濾收集固體產(chǎn)物。實(shí)施例322EN-[(3-氯-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例322D代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),8.06(d,1H),7.89(d,1H),7.79(m,1H),7.58(d,1H),7.52(t,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.42(m,1H),6.18(d,1H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),4.24(d,2H),3.44(m,2H),3.07(brs,4H),2.74(m,2H),2.59(m,2H),2.14(m,7H),1.95(m,4H),1.78(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3234-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例323A3-氯-4-((四氫呋喃-3-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中除了使用二甲基甲酰胺代替四氫呋喃,并將反應(yīng)在70℃加熱兩天以外,還用4-氟-3-氯苯磺酰胺代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用(四氫呋喃-3-基)甲醇代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例323B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫呋喃-3-基甲氧基)苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例323A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.73(s,1H),8.07(d,1H),7.89(d,1H),7.80(dd,1H),7.59(d,1H),7.51(dd,1H),7.49(d,1H),7.34(d,2H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.42(m,1H),6.19(d,1H),4.07(m,2H),3.80(m,2H),3.68(m,1H)3.56(m,1H),3.10(brm,4H),2.85(brs,2H),2.69(m,1H),2.32(brm,4H),2.17(brm,2H),2.02(m,1H),1.96(s,2H),1.69(m,1H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3244-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例324A4-((反式-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例39C中用實(shí)施例120A代替實(shí)施例39B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例324B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二氟環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例321G代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例324A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.41(s,1H),8.65-8.50(m,2H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.60-7.44(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.14-7.02(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.17(d,1H),4.50(d,1H),3.23(t,2H),3.06(s,4H),2.70(d4H),2.44(s,2H),2.33-1.94(m,6H),1.78(dd,4H),1.51(d,2H),1.23(s,2H),1.16-0.92(m,2H)。實(shí)施例325N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例325A2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例265G中用氧雜環(huán)丁烷-3-酮代替1,3-二氟丙-2-酮來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例325B2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例325A代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例325CN-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例325B代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例286A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.13(s,1H),8.05(d,1H),7.87(d,1H),7.80-7.70(m,1H),7.59-7.46(m,3H),7.34(d,2H),7.21(d,1H),7.11-7.03(m,2H),6.66(d,1H),6.41(dd,1H),6.18(d,1H),4.50(dd,4H),4.26(d,2H),3.85-3.69(m,2H),3.61(d,3H),3.05(s,4H),2.69(s,2H),2.37(s,4H),2.17(s,6H),2.04(s,2H),1.87(d,4H),1.49(d,6H)。實(shí)施例3264-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例326A(R)-4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例258E代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例326B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2R)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例326A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。實(shí)施例3274-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例327A(S)-4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例259E代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例327B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環(huán)丙基嗎啉-2-基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例327A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.44(d,1H),8.34(dd,1H),8.12(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.94(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.88(d,1H),3.84-3.81(m,1H),3.59(dt,1H),3.50-3.40(m,2H),3.07(m,4H),2.93(d,1H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.34(dt,1H),2.26(m,2H),2.21(t,1H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.58(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.45-0.39(m,4H)。實(shí)施例3284-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例328A螺[2.5]辛-5-酮向3-乙氧基環(huán)己-2-烯酮(48.1mL)在醚(1000mL)中的溶液中加入異丙醇鈦(IV)(110mL),接著在環(huán)境溫度下加入乙基溴化鎂(357mL)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí),然后用水(500mL)猝滅。分離有機(jī)層(傾析),用醚萃取水層(3x300mL)。將合并的萃取物部分濃縮至約300mL。加入對甲苯磺酸一水合物(3.0g),并將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后用NaHCO3飽和水溶液洗滌反應(yīng)混合物,進(jìn)行干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將濃縮物通過分級蒸餾純化(第一部分(非產(chǎn)物)在23torr下b.p.27℃,第二部分(產(chǎn)物)在8torr下b.p.75℃)。實(shí)施例328B5-氯螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛將在二氯甲烷(3.2ml)中的N,N-二甲基甲酰胺(2.1mL)于-5℃用POCl3(2.33ml)緩慢處理,保持浴溫小于0℃。除去該冷浴,將混合物在環(huán)境溫度攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物返至冷浴中,向該反應(yīng)混合物中緩慢加入在二氯甲烷(4mL)中的實(shí)施例328A(2.484g)。將反應(yīng)混合物在45℃加熱15小時(shí),冷卻至室溫,然后注入到冰和乙酸鈉飽和水溶液的混合物中。在冰融化后,用二乙醚萃取該混合物。用NaHCO3飽和水溶液和鹽水洗滌該合并的萃取物,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將該濃縮物用0-10%CH2Cl2的己烷溶液、然后用25%CH2Cl2的己烷溶液和100%CH2Cl2作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例328C5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-甲醛在100mL圓底燒瓶中用水(17.0mL)將實(shí)施例328B(2.9g)、4-氯苯基硼酸(2.87g)、乙酸鈀(II)(0.103g)、K2CO3(5.28g)和四丁基溴化銨(4.93g)合并。用氮?dú)獯祾咴摕?,并?5℃攪拌14小時(shí)。該反應(yīng)混合物在鹽水和二乙醚之間分配。用水洗滌有機(jī)層,干燥(MgSO4),通過一塊硅藻土過濾,進(jìn)行濃縮,并在硅膠上用0-2%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例328D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例15F代替哌嗪甲酸叔丁酯、且用實(shí)施例328C代替4-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例328E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸鹽酸化物將在四氫呋喃(4.8mL)、甲醇(2.4mL)和水(2.4mL)的混合物中的實(shí)施例328D(0.85g)用LiOH?H2O(0.184g)處理,在50℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,濃縮以除去四氫呋喃和甲醇,用導(dǎo)致產(chǎn)物沉淀的1NHCl水溶液進(jìn)行酸化。通過過濾收集固體,用水沖洗,在真空爐中于80℃干燥過夜,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例328F4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例328E代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.32(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.38(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.43(m,2H),7.10(m,2H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.16(t,2H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.37(t,2H),2.16(m,4H),2.11(s,2H),1.81(m,1H),1.58(dd,2H),1.45(t,2H),1.32(qd,2H),0.38(s,4H)。實(shí)施例329N-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺酰基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例329A4-(環(huán)丙基氨基)環(huán)己烷甲酸乙酯向4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(3.4g)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入環(huán)丙胺(1.14g),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.24g)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋混合物,并用2NNaOH、水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例329B4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)環(huán)己烷甲酸乙酯向?qū)嵤├?29A(1.05g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.358g),接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.05g)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,并用2NNaOH水溶液、水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例329C(4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)環(huán)己基)甲醇向?qū)嵤├?29B(1.2g)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鋁鋰(0.681g)。將該混合物攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中滴加2NNaOH水溶液。然后用乙酸乙酯(300mL)稀釋該混合物,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例329D5-氯-6-((4-(環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基)環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向?qū)嵤├?29C(706mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入NaH(在礦物油為60%,300mg)。將該混合物攪拌30分鐘,然后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(706mg)。將該混合物攪拌過夜。將該混合物注入到NH4Cl水溶液上,用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā)后,將殘余物加載到硅膠芯子上,用5-10%NH3的7N甲醇溶液/二氯甲烷洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例329EN-{[5-氯-6-({4-[環(huán)丙基(氧雜環(huán)丁烷-3-基)氨基]環(huán)己基}甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例329D代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.50(m,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.51(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(m,1H),6.21(s,1H),4.70(m,2H),4.43(t,3H),4.19(m,2H),3.12(m,4H),2.84(m,2H),2.19(m,6H),1.96(s,3H),1.77(m,3H),1.38(m,7H),0.93(s,6H),0.44(m,4H)。實(shí)施例3304-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例328E代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例218A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.01(s,1H),9.26(d,1H),8.88(t,1H),8.43(d,1H),8.34(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.95(d,1H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.49(dd,1H),3.84(m,2H),3.58(td,1H),3.45(m,2H),3.06(m,4H),2.93(d,1H),2.81(s,2H),2.69(d,1H),2.35(m,3H),2.19(m,5H),2.11(s,2H),1.58(m,1H),1.45(t,2H),0.42(m,8H)。實(shí)施例331N-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例331A2-((2-氯-4-氨磺酰苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯向2-羥甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(0.478g)的無水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氫化鈉(0.280g)。將該混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘,接著加入3-氯-4-氟代苯磺酰胺(0.419g)。將該混合物于40℃攪拌過夜。用水(10mL)猝滅該反應(yīng),將混合物調(diào)節(jié)至~pH7,用乙酸乙酯萃取。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例331B3-氯-4-(嗎啉-2-基甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例331A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例331C3-氯-4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例331B代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例331DN-({3-氯-4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例331C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.04(s,1H),8.54(d,1H),8.43(d,1H),8.27(dd,1H),8.09(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.05(d,1H),6.75(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(m,1H),4.20(dd,1H),4.10(dd,1H),3.94(m,1H),3.86(d,1H),3.58(dt,1H),3.06(m,5H),2.77(s,2H),2.69(d,1H),2.40-2.20(m,4H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.60(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。實(shí)施例332N-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例332A2-((2-氯-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯將3-氯-4-氟苯磺酰胺(1.0g)、2-氨甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(1.135g)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.246mL)的二甲基亞砜(15mL)溶液在115℃攪拌72小時(shí)。將該混合物濃縮,并將殘余物通過在硅膠上用60%乙酸乙酯洗脫來進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例332B3-氯-4-(嗎啉-2-基甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例332A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例332C通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例332B代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例332DN-[(3-氯-4-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}苯基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例332C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),8.45(m,2H),8.21(dd,1H),8.12(d,1H),7.69(d,1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.78(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(m,1H),6.37(m,1H),3.84(d,1H),3.77(m,1H),3.54(dt,1H),3.35(m,2H),3.05(m,4H),2.94(d,1H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.26(m,2H),2.18-2.12(m,5H),1.97(s,2H),1.55(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.41(m,4H)。實(shí)施例3332-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺實(shí)施例333A2-((2-氯-4-氨磺酰苯基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例332B代替實(shí)施例134A、且用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例333B2-{[(2-氯-4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}苯基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例333A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.05(s,1H),8.46(s,1H),8.45(s,1H),8.20(dd,1H),8.10(d,1H),7.69(d,1H),7.67(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.79(d,1H),6.73(dd,1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),6.43(m,1H),3.83(d,2H),3.73(d,1H),3.59(dt,1H),3.41-3.35(m,3H),3.20(q,2H),3.05(m,4H),2.95(t,1H),2.84(dd,1H),2.76(s,2H),2.73(s,3H),2.25(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.04(t,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例334(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺實(shí)施例334A(S)-2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氧基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例244B代替實(shí)施例134A、且用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例334B(2S)-2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰}吡啶-2-基)氧基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例334A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.08(d,1H),8.70(d,1H),8.42(d,1H),8.11(d,1H),7.67(t,1H),7.64(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.53(d,1H),6.48(m,1H),4.58(dd,1H),4.47(dd,1H),4.03(m,1H),3.84(m,2H),3.63(dt,1H),3.45(d,1H),3.22(q,2H),3.07(m,4H),3.05-2.95(m,2H),2.78(s,3H),2.77(s,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.07(t,3H),0.94(s,6H)。實(shí)施例335N-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例335A2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氨基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用2-氨甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例335B5-氯-6-(嗎啉-2-基甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例335A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例335C5-氯-6-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例335B代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例335DN-[(5-氯-6-{[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲基]氨基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例335C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(s,1H),9.15(d,1H),8.49(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.80(t,1H),7.69(d,1H),7.65(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.73(dd,1H),6.52(m,1H),6.49(d,1H),3.92(m,1H),3.84(m,2H),3.70(m,1H),3.54(dt,1H),3.05(m,4H),2.99(d,1H),2.76(s,2H),2.68(d,1H),2.32(dt,1H),2.25(m,2H),2.12(m,5H),1.97(s,2H),1.53(m,1H),1.39(t,2H),0.93(s,6H),0.40(m,4H)。實(shí)施例3362-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺實(shí)施例336A2-((3-氯-5-氨磺酰吡啶-2-基氨基)甲基)-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例134B中用實(shí)施例335B代替實(shí)施例134A、且用N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯代替甲基碘來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例336B2-{[(3-氯-5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}吡啶-2-基)氨基]甲基}-N-乙基-N-甲基嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例336A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.03(s,1H),9.14(d,1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),8.11(d,1H),7.89(m,1H),7.69(d,1H),7.66(t,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.51(m,1H),6.48(d,1H),3.96(m,1H),3.90-3.70(m,4H),3.59(dt,1H),3.43(d,1H),3.17(q,2H),3.05(m,4H),2.95(dt,1H),2.81(dd,1H),2.76(s,2H),2.72(s,3H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),1.03(t,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3374-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例337A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(17g)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中在0℃滴加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至–78℃,加入三氟乙酸酐(40mL)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌24小時(shí)。將有機(jī)層用鹽水洗滌,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例337B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯將在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中的實(shí)施例337A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)加熱至70℃,保持24小時(shí)。濃縮該混合物。加入醚(4x200mL),過濾該混合物。濃縮該合并的醚溶液,得到產(chǎn)物。實(shí)施例337C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇通過注射器緩慢向LiBH4(13g)、實(shí)施例337B(53.8g)和醚(400mL)的混合物中加入甲醇(25mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用1NHCl在冰冷卻下猝滅反應(yīng)。用水稀釋該混合物,并用醚(3x100mL)萃取。將該萃取物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過注射器在0℃將甲磺酰氯(7.5mL)加入到在CH2Cl2(500mL)中的實(shí)施例337C(29.3g)和三乙胺(30mL)中,將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧羰基哌嗪(25g),將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用鹽水洗滌懸浮液,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪將實(shí)施例337D(1g)在二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(10mL)和三乙基甲硅烷(1mL)中攪拌1小時(shí)。將該混合物濃縮,并吸收至二氯甲烷(100mL)和Na2CO3飽和水溶液(20mL)的混合物中,攪拌10分鐘。分離層,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例337F5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中加入1M六甲基二硅基氨基鋰/四氫呋喃(86mL),10分鐘后,加入TIPS-Cl(三異丙基氯硅烷)(18.2mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用醚稀釋該反應(yīng),用水將所得溶液洗滌兩次。將該萃取物進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337G1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇向?qū)嵤├?37F(24.3g)在四氫呋喃(500mL)中的混合物中于-78℃加入2.5MBuLi(30.3mL)。2分鐘后,加入硼酸三甲酯(11.5mL),使該混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。將該反應(yīng)注入到水中,用乙酸乙酯萃取三次,用鹽水洗滌合并的萃取物,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物在0℃吸收至四氫呋喃(200mL)中,加入1MNaOH水溶液(69mL),接著加入30%H2O2水溶液(8.43mL),將該溶液攪拌1小時(shí)。加入Na2S2O3(10g),用濃HCl和固體NaH2PO4將其pH調(diào)節(jié)至4-5。用乙酸乙酯將該溶液萃取兩次,用鹽水洗滌合并的萃取物,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實(shí)施例337G(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,用水和鹽水洗滌兩次,并濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例337H(1.55g)、實(shí)施例337E(2.42g)和HK2PO4(1.42g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,用1MNaOH水溶液和鹽水洗滌三次,并濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例337J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將在二烷(10mL)和1MNaOH水溶液(6mL)中的實(shí)施例337I(200mg)于50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取物,進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例337K(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯向(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.7g)在四氫呋喃(40mL)中劇烈攪拌而成溶液中于-78℃滴加1.6M甲基鋰(14.02mL)/醚。在添加結(jié)束后,將該混合物在-78℃攪拌1.2小時(shí),并注入到冷的NH4Cl水溶液中。用二氯甲烷(100ml,三次)萃取所得混合物,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中,并加載到Analogix純化系統(tǒng)上,用0-50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液將其洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例337L4-氨甲基-1-甲基環(huán)己醇將在二氯甲烷(5mL)中的實(shí)施例337K(1.3g)于0℃用三氟乙酸(2.1mL)和幾滴水處理1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物,將殘余物直接用于下一步驟。實(shí)施例337M4-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將在四氫呋喃(15mL)中的實(shí)施例337L(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1g)用三乙胺處理過夜。濃縮該反應(yīng)混合物,將殘余物通過用30%-50%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化,分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例337N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例337J(3.0g)、實(shí)施例337M(1.98g)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.93g)和N1-((乙亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸化物(1.31g)在二氯甲烷(50ml)中的混合物攪拌過夜,并濃縮。將殘余物通過用40%-70%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化。濃縮該所需的部分,以除去乙腈,用NaHCO3中和,并用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行濃縮和干燥,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),8.52-8.58(m,2H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.53(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.07(d,1H),7.01-7.06(m,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),4.25(s,1H),3.25-3.32(m,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.09-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.50-1.73(m,5H),1.28-1.43(m,4H),1.06-1.18(m,5H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3384-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例338A4,4-二甲基-2-(三氟甲基磺酰氧基)環(huán)己-1-烯甲酸甲酯向用己烷洗過的NaH(17g)在二氯甲烷(700mL)中的懸浮液中于0℃滴加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環(huán)己酮(38.5g)。攪拌30分鐘后,將該混合物冷卻至-78℃,加入三氟乙酸酐(40mL)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫,攪拌24小時(shí)。用鹽水洗滌有機(jī)層,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例338B2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯甲酸甲酯將在2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600mL)中的實(shí)施例338A(62.15g)、4-氯苯基硼酸(32.24g)、CsF(64g)和四(三苯基膦)鈀(0)(2g)加熱至70℃,保持24小時(shí)。濃縮該混合物。加入醚(4x200mL),過濾該混合物。將合并的醚溶液濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例338C(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲醇通過注射器向LiBH4(13g)、實(shí)施例338B(53.8g)和醚(400mL)的混合物中緩慢加入甲醇(25mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用1NHCl水溶液在冰冷卻下猝滅該反應(yīng)。用水稀釋該混合物,用醚(3x100mL)萃取。將萃取物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用0-30%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338D4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯通過注射器將甲磺酰氯(7.5mL)于0℃加入到在CH2Cl2(500mL)中的實(shí)施例338C(29.3g)和三乙胺(30mL)中,將該混合物攪拌1分鐘。加入N-叔丁氧羰基哌嗪(25g),并將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用鹽水洗滌懸浮液,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10-20%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338E1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪將實(shí)施例338D(1g)在二氯甲烷(10mL)、三氟乙酸(10mL)和三乙基甲硅烷(1mL)中攪拌1小時(shí)。濃縮該混合物,并吸收至二氯甲烷(100mL)和Na2CO3飽和水溶液(20mL)的混合物中,攪拌10分鐘。分離層,用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮,得到產(chǎn)物。實(shí)施例338F5-溴-1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶向5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.4g)在四氫呋喃(250mL)中的混合物中加入1M六甲基二硅基氨基鋰/四氫呋喃(86mL),10分鐘后,加入TIPS-Cl(三異丙基氯硅烷)(18.2mL)。將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。用醚稀釋該反應(yīng),將所得的溶液用水洗滌兩次。干燥萃取物(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用10%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338G1-(三異丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-醇向?qū)嵤├?38F(24.3g)在四氫呋喃(500mL)中的混合物中于-78℃加入2.5MBuLi(30.3mL)。2分鐘后,加入硼酸三甲酯(11.5mL),使該混合物在1小時(shí)內(nèi)加熱至室溫。將該反應(yīng)注入到水中,用乙酸乙酯萃取三次,用鹽水洗滌合并的萃取物,并濃縮。將粗品在0℃吸收至四氫呋喃(200mL)中,加入1MNaOH(69mL)水溶液,接著加入30%H2O2(8.43mL)水溶液,將該溶液攪拌1小時(shí)。加入Na2S2O3(10g),用濃HCl和固體NaH2PO4將pH調(diào)節(jié)至4-5。用乙酸乙酯將該溶液萃取兩次,用鹽水洗滌合并的萃取物,干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用5-25%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實(shí)施例338G(8.5g)、2,4-二氟苯甲酸甲酯(7.05g)和K3PO4(9.32g)在二甘醇二甲醚(40mL)中的混合物于115℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(600mL)稀釋,并用水和鹽水洗滌兩次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用2-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實(shí)施例338H(1.55g)、實(shí)施例338E(2.42g)和HK2PO4(1.42g)在二甲基亞砜(20mL)中的混合物于135℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),用醚(400mL)稀釋,用1MNaOH水溶液和鹽水洗滌三次,進(jìn)行濃縮。將粗產(chǎn)物用10-50%乙酸乙酯/己烷在硅膠上進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例338J2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸將在二烷(10mL)和1MNaOH(6mL)中的實(shí)施例338I(200mg)于50℃攪拌24小時(shí)。冷卻該反應(yīng),加入到NaH2PO4溶液中,用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的萃取物,進(jìn)行濃縮,得到純產(chǎn)物。實(shí)施例338K(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯在-78℃向劇烈攪拌的(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.7g)的四氫呋喃(40mL)溶液中滴加1.6M甲基鋰(14.02mL)/醚。添加結(jié)束后,將該混合物于-78℃攪拌1.2小時(shí),注入到冷卻的NH4Cl水溶液中。用二氯甲烷(100ml,三次)萃取該得到的混合物,并用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中,并加載到Analogix純化系統(tǒng)上,對其用0-50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例338L4-氨甲基-1-甲基環(huán)己醇將在二氯甲烷(5mL)中的實(shí)施例338K(1.3g)于0℃用三氟乙酸(2.1mL)和幾滴水處理1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物,將殘余物直接用于下一步驟。實(shí)施例338M4-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將在四氫呋喃(15mL)中的實(shí)施例338L(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.1g)用三乙胺處理過夜。濃縮反應(yīng)混合物,并將殘余物通過用30%-50%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化,來分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例338N4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺將實(shí)施例338J(144mg)、實(shí)施例338M(95mg)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(123mg)和N1-((乙亞氨基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸化物(62.7mg)在二氯甲烷(7ml)中的混合物攪拌過夜,并濃縮。并將殘余物通過用40%-70%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化。將所需的部分濃縮,用NaHCO3中和,用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾,濃縮和干燥,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.38(s,1H),8.59(t,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.46-7.52(m,2H),7.30-7.38(m,2H),7.00-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.95(s,1H),3.25(t,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.29-1.62(m,8H),1.16-1.30(m,2H),1.08(s,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例339N-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例339A(1R,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-5-甲酸甲酯將1,4-二氧雜螺[4.4]壬-6-烯(5g)、丙烯酸甲酯(10.24g)和對苯二酚(0.13g)的反應(yīng)混合物在乙腈(12mL)中于100℃加熱三天。冷卻后,除去溶劑,將殘余物通過在硅膠上用4:1己烷/乙酸乙酯洗脫的快速層析進(jìn)行純化,得到作為兩種異構(gòu)體的混合物的標(biāo)題化合物。實(shí)施例339B(1R,4S)-螺[雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2,2'-[1,3]二氧戊環(huán)]-5-基甲醇將在四氫呋喃中的實(shí)施例339A(1.0g)冷卻至0℃。向該溶液中滴加1.0N氫化鋁鋰(2.8mL)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。加入水(0.4mL),接著加入2NNaOH水溶液(0.2mL)。濾出固體,濃縮濾液。加入甲苯,然后蒸餾,除去任何痕量的水。將標(biāo)題化合物在沒有進(jìn)一步純化的情況下用于下一反應(yīng)。實(shí)施例339C5-氯-6-(((1S,2R,4R)-5-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用實(shí)施例339B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替實(shí)施例36A來制備標(biāo)題化合物。將5位的兩個(gè)立體異構(gòu)體通過用Phenomenex制備柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,5?)、并用20-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相Gilson制備HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分離。收集所需的部分,在減小的真空度下于60℃除去溶劑。在該過程期間,形成許多固體。然后將其在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層,用額外的乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例339D5-氯-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將在四氫呋喃(15mL)中的實(shí)施例339C(0.44g)于0℃用3.0M甲基溴化鎂(5.3mL)處理。將該溶液攪拌16小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和0.05NHCl水溶液(20mL)之間分配。分離有機(jī)層,將水層用額外的乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用了10-50%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例339EN-[(5-氯-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例339D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.50(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.20(s,1H),4.40-4.48(m,2H),4.31(s,1H),3.09(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,7H),1.96(s,2H),1.87(d,1H),1.65-1.69(m,1H),1.54-1.56(m,2H),1.36-1.47(m,6H),1.26-1.30(m,1H),1.19(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3404-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例340A4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.4g)的四氫呋喃(30mL)溶液中加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺(1.0g)和二異丙基乙胺(5mL)。將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(300mL)稀釋該混合物,用水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例340BN-(4-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基氨基)-3-硝基苯基磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?J(617mg)、實(shí)施例340A(386mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸化物(288mg)和4-(二甲基氨基)吡啶(183mg)。將該混合物攪拌過夜。將該混合物用二氯甲烷(300mL)稀釋,并用洗滌NaHCO3水溶液、水、鹽水,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例340C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(4-氧代環(huán)己基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺向?qū)嵤├?40B(386mg)的丙酮(10mL)和水(5mL)溶液中加入對甲苯磺酸一水合物(50mg)。在Biotage創(chuàng)造的微波反應(yīng)器中將該混合物于120℃攪拌30分鐘。用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例340D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?40C(240mg)和3-(環(huán)丙基氨基)丙腈(62mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入乙酸(2mL)和MP-氰基硼氫化物(300mg,2.15mmol/g)。將該混合物攪拌過夜。過濾該混合物,并在真空下濃縮,將殘余物溶解在二甲基亞砜/甲醇(1:1,10mL)中,加載到Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上,用40分鐘內(nèi)30%乙腈至65%乙腈洗脫。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.55(dd,1H),8.17(d,1H),8.03(d,1H),7.79(d,1H),7.49(m,3H),7.34(d,2H),7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.38(d,1H),6.19(d,1H),4.01(m,1H),3.56(m,1H),3.06(m,4H),2.88(t,2H),2.65(m,6H),2.19(m,6H),2.00(m,7H),1.51(m,6H),0.92(s,6H),0.42(m,4H)。實(shí)施例341N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例341A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯向4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(31.8g)的甲苯(100mL)溶液中加入乙二醇(36.5mL)和對甲苯磺酸一水合物(0.426g)。將該兩相混合物在環(huán)境溫度下快速攪拌72小時(shí)。用水(900mL)稀釋該反應(yīng),并用醚(900mL)萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌,然后用無水硫酸鈉干燥。過濾后,通過在高真空下濃縮得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例341B1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基甲醇向氫化鋁鋰(8.19g)在四氫呋喃(400mL)中的懸浮液中滴加實(shí)施例341A(37.8g)的四氫呋喃(75mL)溶液。然后將該混合物在回流下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻,非常緩慢地用水(8mL)猝滅。然后依次加入4N氫氧化鈉(8mL)、醚(200mL)、水(24mL)、醚(500mL)和無水硫酸鈉(250g)。將所得的混合物迅速攪拌2小時(shí),并過濾。通過濃縮濾液來分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例341C8-(芐氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷向氫化鈉(60%油分散,8.86g)在四氫呋喃(170mL)中的懸浮液中加入實(shí)施例341B(30.52g)的四氫呋喃(100mL)溶液。將該混合物攪拌30分鐘,加入芐基溴(24mL)。在攪拌72小時(shí)后,用飽和氯化銨溶液(400mL)猝滅該反應(yīng),并用醚(500mL)稀釋。分離層,用醚(2x150mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用0、10、15、75%乙酸乙酯/己烷的不連續(xù)梯度進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例341D4-(芐氧基甲基)環(huán)己酮向?qū)嵤├?41C(43.02g)的二烷(500mL)溶液中加入水(125mL)和2M鹽酸(90mL)。將該混合物在85℃加熱18小時(shí)。在冷卻后,即用鹽水(1500ml)、碳酸氫鈉飽和溶液(300mL)和醚(1000mL)稀釋反應(yīng)混合物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物通過在硅膠上用5-50%乙酸乙酯/己烷的不連續(xù)梯度進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例341E反式-4-(芐氧基甲基)-1-甲基環(huán)己醇稍微小心地向在甲苯(1100mL)中的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(83.4g)中加入2.0M(己烷中)三甲基鋁(95mL),以控制甲烷放出和少的放熱。將反應(yīng)混合物在N2下于環(huán)境溫度攪拌75分鐘,然后冷卻至-77℃。滴加實(shí)施例341D(14g)的甲苯(15mL)溶液,將溫度保持在-74℃之下。然后滴加甲基鋰(在二乙醚中為1.6M,120mL),將溫度保持在-65℃之下。將所得混合物在N2下于-77℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物注入到1NHCl水溶液(1600mL)中,用甲苯?jīng)_洗燒瓶。用鹽水洗滌有機(jī)層,并用二乙醚萃取合并的水層。用(Na2SO4)干燥該合并的有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將該濃縮物在650g球狀硅膠上使用2.5L80/20己烷/乙酸乙酯、然后使用3.0L75/25己烷/乙酸乙酯、最后使用4.0L70/30己烷/乙酸乙酯作為洗脫液進(jìn)行色譜分離,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例341F反式-4-羥甲基-1-甲基環(huán)己醇在500mLSS耐壓瓶中,將實(shí)施例341E(12.6g)和乙醇(120ml)加到20%Pd(OH)2/C,濕品(1.260g)中。將反應(yīng)混合物在30psi氫氣下于環(huán)境溫度攪拌。氫的攝取在5分鐘停止。將該混合物通過尼龍膜過濾,用乙醇沖洗。將該濾液濃縮,然后與甲苯(100mL)共沸,以除去任何剩余的乙醇。將濃縮物在高真空下干燥40分鐘,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例341G5-氯-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例40A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例341Ff代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例341HN-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例328E代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例341G代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.09(s,1H),9.18(d,1H),8.74(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.67(m,2H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.74(dd,1H),6.52(dd,1H),6.49(d,1H),4.29(d,2H),3.05(m,4H),2.80(s,2H),2.37(t,2H),2.15(m,4H),2.11(s,2H),1.89(m,6H),1.75(m,2H),1.45(t,2H),1.41(s,3H),1.32(m,2H),0.37(m,4H)。實(shí)施例3424-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例342A5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯在50ml耐壓瓶中放置咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.26g)、乙酸(10ml)和濕的5%鈀/碳(0.052g)。將反應(yīng)混合物在30psi和50℃攪拌16小時(shí)。濾去固體,濃縮濾液。將殘余物吸收至乙酸乙酯中。然后用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用了10-100%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例342B(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲醇通過在實(shí)施例339B中用實(shí)施例342A代替實(shí)施例339A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例342C5-氯-6-((5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用實(shí)施例342B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替實(shí)施例36A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例342D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)吡啶-3-基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例342C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.54(s,1H),8.36(s,1H),8.06(s,1H),7.93(s,1H),7.58(d,1H),7.41-7.44(m,2H),7.2-7.36(m,4H),7.05(d,2H),6.63(dd,1H),6.32(dd,1H),6.24(d,1H),4.42-4.51(m,1H),4.37-4.40(m,1H),4.29(dd,1H),3.91(dd,1H),3.03(s,4H),2.90-2.95(m,2H),2.77(s,2H),2.51-2.52(m,1H),2.07-2.23(m,7H),1.96(s,2H),1.76-1.82(m,1H),1.65-1.69(m,2H),1.54-1.56(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例343N-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例343A5-氯-6-(((1S,2S,4R)-5-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將標(biāo)題化合物作為在實(shí)施例339C中的另一種異構(gòu)體分離。實(shí)施例343B5-氯-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例339C中用實(shí)施例343A代替實(shí)施例339B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例343CN-[(5-氯-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-羥基-5-甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例343B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.49-7.55(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.20(d,1H),4.27(s,1H),4.11-4.19(m,2H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),1.96-2.23(m,10H),1.88(d,1H),1.50(dd,1H),1.33-1.44(m,2H),1.13-1.19(m,4H),0.88-0.93(m,8H)。實(shí)施例3444-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例344A4-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺將在四氫呋喃(40mL)中的實(shí)施例347A(732mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(1.2g)用60%氫化鈉(1.6g)處理3天。用水猝滅該反應(yīng)。用稀釋的HCl水溶液中和所得混合物,并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過用30-50%CH3CN/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化,得到作為單個(gè)對映結(jié)構(gòu)體的標(biāo)題化合物。實(shí)施例344B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例344A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),8.34(d,1H),8.04(m,2H),7.52(m,3H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.40(m,1H),6.20(d,1H),4.02(d,2H),3.96(s,1H),3.10(brs,4H),2.85(m,2H),2.29(m,3H),2.15(t,2H),1.96(brs,2H),1.68(m,1H),1.55(m,4H),1.42(m,4H),1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.92(s,6H)。實(shí)施例345N-[(5-氯-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-4-(4-{[5-(4-氯苯基)螺[2.5]辛-5-烯-6-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例328E代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例277O代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.13(d,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.68(t,1H),7.66(d,1H),7.42(m,2H),7.09(m,2H),6.75(dd,1H),6.51(m,2H),4.64(d,4H),4.53(d,2H),3.39(m,1H),3.06(m,4H),2.81(s,2H),2.51(m,2H),2.37(m,2H),2.12(m,10H),1.90(m,2H),1.45(t,2H),0.38(s,4H)。實(shí)施例3464-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)環(huán)己基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例340D中用3,3-二氟吡咯烷鹽酸化物代替3-(環(huán)丙基氨基)丙腈來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H),11.38(m,1H),8.55(m,1H),8.36(d,1H),8.03(d,1H),7.80(m,1H),7.50(m,3H),7.34(d,2H),7.13(d,1H),7.04(d,2H),6.83(m,1H),6.68(m,1H),6.38(d,1H),6.19(s,1H),4.02(s,1H),3.83(m,1H),3.06(m,4H),2.96(m,2H),2.73(m,4H),2.26(m,8H),1.97(m,4H),1.68(m,4H),1.37(m,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例347N-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例347A4-羥甲基-1-甲基環(huán)己醇將在四氫呋喃(15mL)中的4-羥甲基環(huán)己酮(800mg)于0℃用3M甲基氯化鎂的四氫呋喃(6.24mL)溶液處理。在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)加熱至室溫,用甲醇和水猝滅。將得到的混合物濃縮,將殘余物懸浮在乙酸乙酯中。濾出沉淀物,將濾液濃縮。將殘余物通過用0-100%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫的色譜分離進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例347B5-氯-6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺將在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的實(shí)施例347A(970mg)和實(shí)施例40A(1.6g)在室溫用氫化鈉(1.8g,60%)處理2天。用水猝滅反應(yīng)。用稀釋HCl水溶液中和得到的混合物,用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過使用30-45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化,來分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例347C5-氯-6-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺如在實(shí)施例347B中描述的那樣制備和分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例347DN-({5-氯-6-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例347B代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.03(d,1H),7.48-7.56(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.17-4.34(m,3H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.24-2.42(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.66-1.82(m,3H),1.55(d,2H),1.31-1.44(m,4H),1.12-1.27(m,2H),1.10(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例348N-({5-氯-6-[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例347C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),8.51(d,1H),8.18(d,1H),8.03(d,1H),7.47-7.58(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.21(d,2H),3.95(s,1H),3.11(s,4H),2.89(s,2H),2.33(d,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.63-1.77(m,1H),1.48-1.60(m,4H),1.35-1.48(m,4H),1.20-1.33(m,2H),1.09(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3494-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2,2-二氟環(huán)丙基)氨基]環(huán)己基}氨基)-3-硝基苯基]磺酰基}-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例340D中用2,2-二氟環(huán)丙胺鹽酸化物代替3-(環(huán)丙基氨基)丙腈來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),8.47(m,2H),8.12(m,1H),7.98(m,1H),7.72(m,2H),7.47(m,3H),7.34(m,3H),7.05(m,3H),6.65(dd,1H),6.35(m,1H),6.22(d,1H),3.54(m,2H),3.08(m,4H),2.74(m,4H),2.25(m,4H),2.01(m,4H),1.38(m,4H),0.92(s,6H)。實(shí)施例350N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例350A螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]-4'-甲酸乙酯向4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(22.75g)和焦兒茶酚(14.75g)的甲苯(200mL)溶液中加入催化量的對甲苯磺酸一水合物,用迪安-斯脫克分水器在回流下將該混合物攪拌過夜。用二乙醚(600mL)稀釋該混合物,用NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,過濾該混合物,在真空下蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例350B4'-氟代螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]-4'-甲酸乙酯將實(shí)施例350A(5.25g)的四氫呋喃(40mL)溶液于0℃滴加到二異丙氨基鋰(12mL,在四氫呋喃/庚烷/乙基苯中含有2.0M)溶液中。將該溶液在0℃攪拌30分鐘,然后通過插管轉(zhuǎn)移到N-氟苯磺酰亞胺(7.89g)在干的四氫呋喃(20mL)中的預(yù)冷(0℃)的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘,然后在20℃攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到NH4Cl水溶液上,用二乙醚(3x200mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到粗品。實(shí)施例350C(4'-氟代螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]-4'-基)甲醇向?qū)嵤├?50B(23g)的四氫呋喃(150mL)溶液中加入氫化鋁鋰(3.11g)。將該混合物攪拌過夜。將2NNaOH水溶液滴加到反應(yīng)混合物中。然后用乙酸乙酯(600mL)稀釋該混合物,并用水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到粗品,將其加載到600g類似的柱子上,并用10%-20%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例350D5-氯-6-((4'-氟代螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]-4'-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向?qū)嵤├?50C(89mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入NaH(在礦物油中為65%,36mg)。將該混合物攪拌30分鐘,然后加入5,6-二氯吡啶-3-磺酰胺(85mg)。將該混合物攪拌過夜。將該混合物注入到NH4Cl水溶液中,并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用Na2SO4干燥。在進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā)后,將殘余物加載在硅膠芯子上,用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例350E5-氯-6-((1-氟-4-氧代環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向?qū)嵤├?50D(1.6g)和吡啶對甲苯磺酸鹽(1.2g)的丙酮(10mL)溶液中加入水(2mL),將該混合物在微波照射下于100℃攪拌10分鐘。用二氯甲烷(300mL)稀釋該混合物,并用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌,用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例350F5-氯-6-((順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向?qū)嵤├?50E(336mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入NaBH4(75mg)。將該混合物攪拌45分鐘。用乙酸乙酯(300mL)稀釋該混合物,用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后,過濾該混合物,蒸發(fā)溶劑,得到粗產(chǎn)物。實(shí)施例350GN-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例350F代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.48(s,1H),8.18(s,1H),8.01(d,1H),7.50(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(dd,1H),6.21(d,1H),4.62(d,1H),4.47(s,1H),4.40(s,1H),3.46(m,1H),3.06(m,4H),2.88(m,1H),2.25(m,6H),1.99(m,4H),1.58(m,8H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3514-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例351A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯在500mL圓底燒瓶中裝入二異丙胺(16mL)和四氫呋喃(311mL)。將該溶液在N2下冷卻至-78℃,加入n-BuLi(在己烷中為2.5M,44.8mL))。將該反應(yīng)于-78℃攪拌30分鐘,加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20g)的四氫呋喃溶液(ca.10mL)。將該溶液在-78℃攪拌1小時(shí),加入純的氯甲酸乙酯(9mL)。在-78℃攪拌10分鐘后,在2小時(shí)內(nèi)將反應(yīng)加熱至室溫。用NH4Cl飽和水溶液猝滅反應(yīng),并用二乙醚稀釋。分離層,用二乙醚萃取水層,將合并的有機(jī)物進(jìn)行干燥(Na2SO4),通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例351B1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇向1L圓底燒瓶中加入實(shí)施例351A(26.6g)和四氫呋喃(310mL),形成無色溶液。將該溶液冷卻至0℃,通過注射器加入氫化鋁鋰(在四氫呋喃中為2M,62mL)。使得反應(yīng)加熱至室溫,并攪拌過夜。將該混合物冷卻至0℃,用4.7mL水、4.7mL10%NaOH水溶液和14mL水緩慢猝滅。使該混合物攪動(dòng),直至形成鹽,然后通過Supelco90mm硅膠布氏漏斗過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將濾液濃縮,將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯)濃縮。實(shí)施例351C2,8,11-三氧雜-二螺[3.2.4]三癸烷1.向1L圓底燒瓶中加入在四氫呋喃(321mL)中的實(shí)施例351B(13g)。將該溶液在N2下冷卻至-78℃,通過注射器滴加n-BuLi(25.7mL)。在滴加結(jié)束后,將混合物攪拌30分鐘,通過滴加漏斗加入4-甲苯磺酰氯(12.25g)的四氫呋喃溶液。將該反應(yīng)攪拌過夜,逐漸加熱至室溫。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃,加入n-BuLi(25.7mL)。將該混合物加熱至室溫,并攪拌3小時(shí)。用NH4Cl飽和水溶液猝滅該反應(yīng),并用二乙醚稀釋。分離層,用二乙醚萃取水層,將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾,并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-20%丙酮/己烷)純化。實(shí)施例351D2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮向500mL圓底燒瓶中加入在80%乙酸水溶液(200mL)中的實(shí)施例351C(11g)。將該反應(yīng)加熱至65℃,并攪拌約4小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去大部分乙酸和水,將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-65%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例351E7-亞甲基-2-氧雜螺[3.5]壬烷在250mL圓底燒瓶中,在四氫呋喃(35.7mL)中加入甲基三苯基碘化鏻(4.33g),形成懸浮液。將該懸浮液冷卻至-15℃。滴加n-BuLi(以2.5M的濃度含在己烷中,4.28mL),將混合物在-15℃攪拌40分鐘,加入實(shí)施例351D(1g)的四氫呋喃(ca.5mL)溶液。將該混合物在-15℃攪拌約15分鐘,加熱至室溫。1.5小時(shí)后,反應(yīng)完成,用NH4Cl飽和水溶液猝滅并用二乙醚稀釋。分離層,用二乙醚萃取(2x)水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,進(jìn)行干燥(Na2SO4),過濾,并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相色譜法(Analogix,80gGracE硅膠柱,0-50%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例351F2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇在25mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例351E(568mg)、且用實(shí)施例351F四氫呋喃(4.11mL),形成無色溶液。加入9-Bora雙環(huán)[3.3.1]壬烷(在四氫呋喃中為0.5M,24.7mL),使得反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙醇(11mL),隨后加入NaOH水溶液(5M,4.11mL),然后加入過氧化氫(2.1mL)。將反應(yīng)在50℃加熱2小時(shí)。將混合物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮,用水和乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯(3x)萃取水層,將合并的有機(jī)物進(jìn)行干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,80gGrace,0-70%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例351G4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例351F代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備實(shí)施例351G。實(shí)施例351H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例351G代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H)8.34(s,1H)8.03(d,2H)7.45-7.57(m,3H)7.30-7.40(m,3H)7.04(d,2H)6.67(dd,1H)6.39(dd,1H)6.17-6.23(m,1H)4.29(s,2H)4.20(s,2H)4.00(d,2H)3.08(s,4H)2.73-2.90(m,2H)2.72(s,1H)2.01-2.32(m,6H)1.96(s,2H)1.64-1.78(m,4H)1.33-1.50(m,6H)0.96-1.15(m,2H)0.92(s,6H)。實(shí)施例3524-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例352A4-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例341F代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例352B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例352A代替實(shí)施例1F、且用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.31(brs,1H),8.01(m,2H),7.49(m,3H),7.33(m,3H),7.03(m,2H),6.66(dd,1H),6.37(m,1H),6.19(d,1H),4.27(s,1H),4.05(d,2H),3.40(m,2H),3.17(s,1H),3.07(m,3H),2.79(m,1H),2.24(m,3H),2.14(m,2H),1.94(m,2H),1.71(m,3H),1.52(m,2H),1.38(m,4H),1.22(m,2H),1.09(s,3H),0.91(s,6H)。實(shí)施例3534-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例353A1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基雙(亞甲基)雙(4-甲基苯磺酸酯)向500mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例351B(10g)和二氯甲烷(165mL),得到無色溶液。加入三乙胺(24.1mL)和甲苯-2-磺酰氯(19.8g),接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.604g)。將反應(yīng)回流一夜。加入NH4Cl飽和水溶液,接著用水和額外的二氯甲烷稀釋。將水層用二氯甲烷(2x)萃取,將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-55%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353B8,8-二(氟甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷向500mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例353A(20g)。加入叔正丁基氟化銨(以1M的濃度含在四氫呋喃中,200mL),將所得的溶液回流6天。冷卻該反應(yīng),用二乙醚稀釋,用水洗滌(3x)。將該有機(jī)物干燥(Na2SO4),通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-30%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353C4,4-二(氟甲基)環(huán)己酮向250mL圓底燒瓶中加入實(shí)施例353B(1.1g)和80%乙酸水溶液(50mL)。將該反應(yīng)在65℃加熱3小時(shí),冷卻,用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮,除去大部分乙酸和水。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-50%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353D2-氯-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯甲醛向100mL梨形燒瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(498μl)和二氯甲烷(8.9mL),形成無色溶液。將該溶液冷卻至0℃,滴加POCl3(550μl),然后將該混合物加熱至室溫,保持30分鐘。同時(shí),在100mL梨形燒瓶中,在二氯甲烷(8941μl)中加入實(shí)施例353C(870mg,5.36mmol),形成無色溶液。然后將維爾斯梅爾試劑收納在注射器中,并在室溫滴加到4,4-二(氟甲基)環(huán)己酮(870mg)溶液中。將所得的溶液攪拌過夜。將反應(yīng)注入到NaHCO3飽和水溶液和冰中,加熱至室溫,用二氯甲烷(3x30mL)萃取。合并有機(jī)層,用MgSO4干燥,過濾,并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix(0-60%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353E2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯甲醛向20mL小瓶中加入實(shí)施例353D(460mg)、4-氯苯基硼酸(414mg)、碳酸鉀(762mg)、四丁基溴化銨(711mg)、乙酸鈀(II)(14.85mg)和水(2450μl),形成懸浮液,其用N2脫氣2分鐘。將該反應(yīng)在45℃攪拌過夜,冷卻,并傾倒在Supelco硅膠布氏漏斗上,用乙酸乙酯洗滌數(shù)次。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液,將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-60%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353F2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯向20mL小瓶中加入實(shí)施例353E(240mg)、實(shí)施例15F(297mg)和二氯甲烷(4.2mL)。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(268mg),將反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)直接加載在硅膠上,通過正相快速柱層析(Analogix,0-80%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例353G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二(氟甲基)環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例353F代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例353H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-雙(氟甲基)環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例353G代替實(shí)施例3J,且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備實(shí)施例353H。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H)11.44(s,1H)8.48-8.70(m,1H)8.05(d,2H)7.81(dd,1H)7.46-7.59(m,3H)7.35(d,2H)7.12(d,2H)6.68(dd,1H)6.40(dd,1H)6.16(d,1H)4.39-4.49(m,2H)4.23-4.35(m,2H)3.85(dd,J=11.87,2.71Hz,2H)3.20-3.30(m,4H)2.98-3.10(m,4H)2.66-2.77(m,2H)2.11-2.30(m,6H)2.02-2.12(m,3H)1.99(s,1H)1.82-1.97(m,1H)1.54-1.67(m,4H)1.20-1.34(m,2H)。實(shí)施例3544-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例354A2-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯通過在實(shí)施例24A中用2-羥甲基-嗎啉-4-甲酸叔丁酯代替四氫-2H-吡喃-4-基-甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例354B4-(嗎啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例134A中用實(shí)施例354A代替實(shí)施例113A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例354C4-((4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例173B中用實(shí)施例354B代替實(shí)施例173A來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例354D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-環(huán)丙基嗎啉-2-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例354C代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ12.98(s,1H),9.06(d,1H),8.50(dd,1H),8.41(d,1H),8.09(d,1H),7.66(t,1H),7.62(d,1H),7.44(d,2H),7.26(d,1H),7.07(d,2H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.31(dd,1H),4.22(dd,1H),3.92(m,1H),3.83(d,1H),3.56(dt,1H),3.07(m,5H),2.77(s,2H),2.68(d,1H),2.35(m,2H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.59(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H),0.40(m,4H)。實(shí)施例355N-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺酰基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例355A5-氯-6-((反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺向?qū)嵤├?50E(1.2g)在四氫呋喃(30mL)中的冷(0℃)的溶液中滴加甲基溴化鎂(5mL,在醚中為3.0M)的溶液。在加入后,反應(yīng)混合物即固化。將更多的四氫呋喃(10mL)加入到混合物中,并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該混合物傾倒在NH4Cl水溶液中,用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層,并用Na2SO4干燥。過濾該混合物,進(jìn)行濃縮。將殘留物溶解在二甲基亞砜/甲醇(20mL,1:1)中,并加載到Gilson,C18(100A)250x121.2mm(10微米)上,用40分鐘內(nèi)30%乙腈至65%乙腈洗脫,分離兩個(gè)異構(gòu)體,并分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例355BN-({5-氯-6-[(反式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例355A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.54(d,1H),7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.37(d,1H),6.22(d,1H),4.49(s,1H),4.42(s,1H),4.15(s,1H),3.06(m,4H),2.84(m,1H),2.25(m,6H),1.96(s,3H),1.83(m,4H),1.44(m,6H),1.14(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例356N-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例356A5-氯-6-((順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺如實(shí)施例355A中描述的那樣制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例356BN-({5-氯-6-[(順式-1-氟-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例356A代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.52(s,1H),8.20(s,1H),8.03(d,1H),7.51(m,3H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.21(d,1H),4.55(s,1H),4.48(s,1H),4.34(s,1H),3.08(m,4H),2.89(d,2H),2.27(m,5H),1.93(m,4H),1.66(m,4H),1.43(m,4H),1.11(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3574-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例357A4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯向1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(1.000g)中加入HCl(以4.0M的濃度含在二烷中,4.54mL)。1小時(shí)后,將反應(yīng)濃縮,并在高真空下干燥。將得到的固體溶解在二氯甲烷(5mL)中,用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.155g)和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.262g)處理,攪拌過夜。用飽和NaHCO3溶液(20mL)猝滅該反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(2x25mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。用40分鐘內(nèi)0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度洗脫(流速=30mL/min)來進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris80g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例357B(4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇向?qū)嵤├?57A(0.59g)的四氫呋喃(5mL)溶液中在0℃加入氫化鋁鋰(1.80mL)。將該反應(yīng)從冰浴中移去,使其加熱至室溫。通過滴加0.6ml水,接著滴加0.2ml2NNaOH水溶液,猝滅反應(yīng)。將該反應(yīng)通過硅藻土過濾,用乙酸乙酯(50mL)沖洗。將混合物和殘余物加載在硅膠(Reveleris40g)上,用30分鐘內(nèi)0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度(流速=40mL/min)洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例357C3-氰基-4-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例284A中用實(shí)施例357B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例357D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-氰基-4-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例357C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.49-11.14(m,1H),8.17(d,1H),8.03(d,2H),7.51(dd,3H),7.43-7.26(m,3H),7.12-6.96(m,2H),6.67(dd,1H),6.40(dd,1H),6.20(d,1H),4.55(t,2H),4.45(t,2H),4.34(d,2H),3.49(s,1H),3.09(s,8H),2.39-1.66(m,14H),1.39(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3584-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例358A(4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐酯向(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸芐基酯(1g)在四氫呋喃(20mL)中劇烈攪拌而得的溶液中于-78℃緩慢加入1M乙基溴化鎂(11.48ml,11.48mmol)/醚。在添加結(jié)束后,將該混合物在-78℃攪拌2小時(shí),并加熱至0℃,在冰浴中攪拌30分鐘。用冷的NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)。濾出沉淀物,并用乙酸乙酯洗滌。將濾液濃縮,將殘余物溶解在二氯甲烷中,并加載到Analogix純化系統(tǒng)上,用0-50%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例358B4-氨甲基-1-乙基環(huán)己醇將實(shí)施例358A(500mg)和10%Pd/C(100mg)在四氫呋喃(15mL)中的混合物在H2下攪拌3小時(shí)。通過過濾除去不溶物質(zhì),濃縮濾液,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例358C4-((反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將在四氫呋喃中的實(shí)施例358B(270mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(417mg)用三乙胺(0.8mL)處理一夜。用水猝滅反應(yīng)。用稀釋的HCl水溶液中和混合物,并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過用40-55%乙腈/三氟乙酸的0.1%水溶液洗脫的反相色譜分離進(jìn)行純化,分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例358D4-((順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺如在實(shí)施例358C中描述的那樣制備和分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例358E4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例358C代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.35(s,1H),8.56(d,2H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.45-7.57(m,3H),7.34(d,2H),7.00-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.98(s,1H),3.24-3.31(m,4H),3.07(s,4H),2.75(s,2H),2.17(d,6H),1.95(s,2H),1.54-1.73(m,5H),1.35-1.47(m,4H),1.20-1.32(m,2H),1.03-1.18(m,2H),0.92(s,6H),0.81(t,3H)。實(shí)施例3594-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順式-4-乙基-4-羥基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例358D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.34(s,1H),8.60(t,1H),8.56(d,1H),8.05(d,1H),7.80(dd,1H),7.54(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.34(d,2H),7.01-7.10(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.77(s,1H),3.26(t,2H),3.07(s,4H),2.76(s,2H),2.10-2.26(m,6H),1.95(s,2H),1.46-1.61(m,5H),1.28-1.46(m,6H),1.12-1.24(m,2H),0.92(s,6H),0.82(t,3H)。實(shí)施例3604-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例360A8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯向500mL圓底燒瓶中加入二異丙胺(7.98mL)/四氫呋喃(233mL),形成無色溶液。將該混合物在N2下冷卻至-78℃,加入n-BuLi(以2.5M的濃度含在己烷中,22.40mL)。將該反應(yīng)攪拌30分鐘,加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10g)。使得該反應(yīng)攪拌1.5小時(shí),在這段時(shí)間加入CH3I(4.38mL)。在攪拌下將該反應(yīng)加熱至室溫,保持一夜。加入水,用乙酸乙酯萃取水層。將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾,通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘余物通過正相快速柱層析(Analogix,0-50%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例360B(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇在500mL圓底燒瓶中加入在四氫呋喃(234mL)中的氫化鋁鋰(1.772g),形成懸浮液。將該懸浮液冷卻至0℃,通過添加漏斗加入8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(10.66g)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢枰灰?,然后冷卻至0℃。用1.8mL水、1.8mLNaOH水溶液(5N)和5.6mL水緩慢猝滅多余的氫化鋁鋰。攪拌該懸浮液,直至鹽變?yōu)榘咨?,然后通過一塊硅膠過濾。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮該濾液,并將殘余物用正相快速柱層析(Analogix,0-75%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例360C8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷在250mL圓底燒瓶中加入NaH(0.902g)和四氫呋喃(37.6mL),形成懸浮液。在室溫下加入實(shí)施例360B的四氫呋喃溶液。將該懸浮液攪拌30分鐘,然后加入CH3I(0.611mL)。在N2下將該反應(yīng)攪拌過夜,小心地用鹽水猝滅,用水和醚稀釋。將水層用醚萃取(2x),并將合并的有機(jī)物干燥(Na2SO4),進(jìn)行過濾,并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮。將殘留物通過快速柱層析(Analogix,0-60%己烷/乙酸乙酯)純化。實(shí)施例360D4-(甲氧基甲基)-4-甲基環(huán)己酮通過在實(shí)施例353C中用實(shí)施例360C代替實(shí)施例353B來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例360E2-氯-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯甲醛通過在實(shí)施例353D中用實(shí)施例360D代替實(shí)施例353C來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例360F2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯甲醛通過在實(shí)施例353E中用實(shí)施例360E代替實(shí)施例353D來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例360G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例353F中用實(shí)施例360F代替實(shí)施例353E來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例360H2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例360G代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例360I2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-(甲氧基甲基)-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例360H代替實(shí)施例3J、且用實(shí)施例1F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.68(s,1H)11.43(s,1H)8.45-8.72(m,2H)8.04(d,1H)7.80(dd,1H)7.44-7.61(m,3H)7.34(d,2H)6.99-7.20(m,3H)6.68(dd,1H)6.39(dd,1H)6.18(d,1H)3.85(dd,2H)3.25-3.30(m,4H)3.24(s,3H)3.02-3.17(m,6H)2.72(dd,2H)2.18(s,5H)2.03-2.13(m,2H)1.81-1.93(m,2H)1.57-1.67(m,2H)1.47-1.56(m,1H)1.17-1.41(m,3H)0.91(s,3H)。實(shí)施例3614-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例361A(S)-3-硝基-4-((4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基氨基)苯磺酰胺通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例259E代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯、且用3-氧雜環(huán)丁酮代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例361B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}氨基)苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例361A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.00(s,1H),9.26(d,1H),8.87(t,1H),8.43(d,1H),8.35(dd,1H),8.11(d,1H),7.66(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.96(d,1H),6.75(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),4.64(m,4H),3.93(m,1H),3.89(d,1H),3.68(dt,1H),3.53-3.35(m,3H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.72(d,1H),2.44(d,1H),2.26(m,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.85(t,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例362N-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例362A3-氯-4-(((1r,4r)-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基)苯磺酰胺向?qū)嵤├?4lF(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入氫化鈉(416mg)。將所得的懸浮液攪拌15分鐘。加入3-氯-4-氟苯磺酰胺(425mg),繼續(xù)攪拌72小時(shí)。用水猝滅該反應(yīng),將pH調(diào)節(jié)至ca.7。將該混合物用鹽水(75mL)稀釋,用二氯甲烷萃取。通過濃縮將粗產(chǎn)物從干的二氯甲烷層中分離,并通過在硅膠上用10、25、50%乙酸乙酯/二氯甲烷的不連續(xù)梯度洗脫來進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例362BN-({3-氯-4-[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲氧基]苯基}磺?;?-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例362A代替實(shí)施例130C來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,吡啶-d5)δ13.07(m,1H),8.58(d,1H),8.45(d,1H),8.31(dd,1H),8.11(d,1H),7.69-7.67(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.97(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(m,2H),5.34(brs,2H),3.82(d,2H),3.06(m,4H),2.77(s,2H),2.25(m,2H),2.13(m,4H),1.97-1.85(m,7H),1.82-1.73(m,2H),1.44-1.32(m,7H),0.94(m,6H)。實(shí)施例3634-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例363A4-((4'-氟代螺[苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-2,1'-環(huán)己烷]-4'-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?50C(495mg)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入NaH(在礦物油中為65%,320mg)。將該混合物攪拌30分鐘,然后加入4-氟-3-硝基苯磺酰胺(457mg)。將該混合物攪拌過夜。將該混合物注入到NH4Cl水溶液,用乙酸乙酯(300mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。在過濾并蒸發(fā)溶劑后,將殘余物加載到硅膠芯子,并用30%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例363B4-((1-氟-4-氧代環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?63A(860mg)的乙醇(30mL)溶液中加入濃HCl(10mL),將該混合物在100℃攪拌3小時(shí)。用固體Na2CO3中和該混合物,并用二氯甲烷(300mL)萃取,用NaHCO3水溶液、水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例363C4-((4-((2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基)-1-氟環(huán)己基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺向?qū)嵤├?63B(200mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入3-(環(huán)丙基氨基)丙腈(64mg),隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(184mg)。將該混合物攪拌過夜。用二氯甲烷(400mL)稀釋反應(yīng)混合物,并用2NNaOH水溶液、水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后,過濾該混合物,并蒸發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例363D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-[(2-氰乙基)(環(huán)丙基)氨基]-1-氟環(huán)己基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例363C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.66(s,1H),8.35(s,1H),8.02(d,2H),7.51(m,3H),7.40(m,1H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.67(dd,1H),6.39(d,1H),6.20(s,1H),4.27(d,2H),3.13(m,4H),2.88(m,3H),2.67(m,4H),2.09(m,10H),1.49(m,9H),0.93(s,6H),0.45(m,4H)。實(shí)施例3644-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例364A6-氨基-5-硝基吡啶-3-磺酸將在濃H2SO4(80mL)中的6-氨基吡啶-3-磺酸(20g)于50℃加熱,直至其完全溶解。在20分鐘內(nèi)向該溶液中緩慢加入發(fā)煙HNO3,因此內(nèi)部溫度不超過55℃。在添加結(jié)束后,將反應(yīng)混合物在50℃加熱1小時(shí)。將其冷卻至室溫后,注入到150g冰中。將該混合物另外攪拌1小時(shí)。將燒瓶冷卻至0℃,在0℃另外保持2小時(shí)。通過過濾收集固體,用冷的1:1水/乙醇(20mL)洗滌,接著用二乙醚(10mL)洗滌。將該固體在真空爐中干燥過夜,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例364B6-羥基-5-硝基吡啶-3-磺酸向在HCl水溶液(37%,12mL)和水(50mL)中的實(shí)施例364A(4.0g)中于0℃滴加在水(8mL)中的硝酸鈉(1.19g)進(jìn)行處理。在添加結(jié)束后,將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。將該混合物在回流下加熱2小時(shí)。將水蒸餾除去,得到干的殘余物。在將殘余物冷卻至室溫后,加入1:1乙醇/水(20mL)的溶液。將所得的懸浮液冷卻至0℃,并在0℃保持1小時(shí)。通過過濾收集該固體,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例364C6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰氯將實(shí)施例364B(2.6g)、PCl5(5.91g)和POCl3(10mL)的混合物在120℃加熱4小時(shí)。最初的懸浮液變?yōu)槌吻宓娜芤骸⒍嘤嗟腜OCl3餾去。將其冷卻至室溫后,將殘余物注入到50g粉碎的冰中。將固體萃取到乙酸乙酯中。用額外的乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到粗產(chǎn)物,其不進(jìn)行進(jìn)一步純化而用于下一步驟。實(shí)施例364D6-氯-5-硝基吡啶-3-磺酰胺將在四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例364C冷卻至-10℃。向該溶液中滴加濃的氫氧化銨(0.82mL)。將該溶液在-10℃攪拌10分鐘。在壓力下于室溫將溶劑除去。使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用額外的乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上使用5-50%乙酸乙酯的己烷溶液的快速柱層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例364E5-硝基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例138D中用實(shí)施例364D代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺代替(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例364F4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例364E代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),8.93(s,1H),8.73(d,1H),8.69(d,1H),8.00(d,1H),7.54(d,1H),7.47-7.48(m,2H),7.35(d,2H),7.05(d,2H),6.68(dd,1H),6.35(dd,1H),6.22(d,1H),3.83(dd,2H),3.51(t,2H),3.21-3.27(m,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),1.90-2.27(m,12H),1.58(dd,2H),1.39(t,2H),1.18-1.28(m,2H),0.88-0.93(m,8H)。實(shí)施例3654-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例365A7-(疊氮基甲基)-2-氧雜螺[3.5]壬烷向250mL圓底燒瓶中加入在四氫呋喃(75.0mL)中的實(shí)施例351F(350mg),形成無色溶液。將該溶液冷卻至0℃,加入三苯基膦(2.94g)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.18mL)和疊氮磷酸二苯酯(2.32mL),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。將該混合物濃縮,通過正相快速柱層析(Analogix,0-20%己烷/乙酸乙酯)純化殘余物。實(shí)施例365B2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲胺向50mL圓底燒瓶中加入10%鈀/碳(58.7mg)。用N2吹掃燒瓶,并將實(shí)施例365A(400mg)作為甲醇溶液(10.5mL)加入。然后用H2將該燒瓶吹掃幾次(通過氣球),加熱至45℃,保持2小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫,通過硅藻土過濾,并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮濾液。將殘余物在不進(jìn)一步純化的情況下用于下一步驟。實(shí)施例365C4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺通過在實(shí)施例1F中用實(shí)施例365B代替1-(四氫吡喃-4-基)甲胺來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例365D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基氨基)-3-硝基苯基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例365C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H)11.25-11.49(m,1H)8.48-8.66(m,2H)8.03(d,1H)7.79(dd,1H)7.41-7.61(m,3H)7.27-7.40(m,2H)7.05(t,3H)6.67(dd,1H)6.39(dd,1H)6.18(d,1H)4.29(s,2H)4.19(s,2H)3.17-3.27(m,2H)2.99-3.14(m,4H)2.69-2.79(m,2H)2.09-2.28(m,6H)2.04(d,2H)1.95(s,2H)1.66(d,2H)1.49-1.61(m,1H)1.29-1.45(m,4H)0.93-1.05(m,2H)0.92(s,6H)。實(shí)施例3664-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例366A(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯向(4-氰基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(500mg)的四氫呋喃(10mL)的冷卻(-78℃)溶液中加入二異丙氨基鋰(2.0mL,在庚烷中為2M)。將該混合物在加入CH3I(1mL)之前于-78℃攪拌30分鐘。然后攪拌該混合物,并使得其溫度加熱至室溫。用NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng),并用乙酸乙酯(300mL)萃取混合物,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),進(jìn)行粗品的硅膠色譜分離(40%乙酸乙酯的己烷溶液),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例366B4-氨甲基-1-甲基環(huán)己烷甲腈向?qū)嵤├?66A(480mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(10mL)。將該混合物攪拌3小時(shí)。然后在真空下濃縮該混合物,在不進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一反應(yīng)。實(shí)施例366C4-((4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺向4-氟-3-硝基苯磺酰胺(362mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入實(shí)施例366B(250mg)和N,N-二異丙基乙胺(2mL)。將該混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯(300mL)稀釋該混合物,用水、鹽水洗滌,并用Na2SO4干燥。進(jìn)行過濾和溶劑的蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例366D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例3J代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例366C代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.67(s,1H),11.37(m,1H),8.59(m,2H),8.04(d,1H),7.80(d,1H),7.51(m,3H),7.34(d,2H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.39(m,1H),6.19(s,1H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.17(m,7H),1.76(m,9H),1.32(m,9H),0.92(s,6H)。實(shí)施例367{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺酰基)氨基}甲基三甲基乙酸酯通過在實(shí)施例368中用三甲基乙酸氯甲酯代替丁酸氯甲酯來制備該實(shí)施例。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.72(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(brm,4H),2.73(brs,2H),2.18(brm,6H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,2H),1.00(s,9H),0.92(s,6H)。實(shí)施例368{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠({4-[(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺?;?氨基}甲基丁酸酯將實(shí)施例37E(500mg)溶解在乙腈(3.7mL)中,并加入丁酸氯甲酯(77mg)和N,N-二異丙基乙基胺(73mg)。將反應(yīng)在回流下加熱一天。冷卻并用二甲基亞砜(4mL)稀釋后,通過使用了250×50mmC18柱并用20-100%CH3CN對三氟乙酸的0.1%水溶液洗脫的制備HPLC進(jìn)行純化,得到作為三氟乙酸鹽的產(chǎn)物。將該三氟乙酸鹽溶解在二氯甲烷(6ml)中,用50%NaHCO3水溶液洗滌。用無水Na2SO4干燥有機(jī)層,過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.72(s,1H),8.43(d,1H),8.22(dd,1H),8.01(d,1H),7.55(m,3H),7.36(m,3H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.41(m,1H),6.17(d,1H),5.83(s,2H),4.40(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.08(brm,4H),2.73(brs,2H),2.18(m,8H),1.96(s,2H),1.84(m,4H),1.39(m,4H),0.92(s,6H),0.75(t,3H)。實(shí)施例3694-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例369A4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯在40mL小瓶中加入在二甲基亞砜(13mL)中的實(shí)施例3H(1.55g)和哌嗪-d8(2.040g)。將該溶液加熱至85℃,保持2.5小時(shí),然后冷卻至室溫,過夜。將該混合物轉(zhuǎn)移至120mL燒瓶中,并冷卻至5-10℃。加入二氯甲烷(30mL),然后通過注射器在5分鐘內(nèi)加入水(10mL),保持溫度不高于15℃。分離層,用(4x10-15mL)洗滌有機(jī)層,直至水層的pH為8-9。使有機(jī)層通過Na2SO4來過濾,并用二氯甲烷(5mL)沖洗,進(jìn)行濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例369B4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸甲酯在100mL圓底燒瓶中于室溫加入實(shí)施例369A(3.4g)、實(shí)施例290B(1.321g)和二氯甲烷(3mL)。向分離的50mL三頸圓底燒瓶中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.330g)和二氯甲烷(12mL),形成漿液。將50mL圓底燒瓶冷卻至18-20℃后,通過注射器在5分鐘內(nèi)加入哌嗪加合物/醛溶液。該三乙酰氧基硼氫化物逐漸溶解,在~5分鐘后得到清澈的溶液。在額外的10分鐘后,該溶液變得渾濁。16小時(shí)后,將反應(yīng)冷卻至5-10℃。在5分鐘內(nèi)加入NaHCO3飽和水溶液(12mL),保持溫度不高于10℃。分離層,用NaHCO3飽和水溶液和10%NaCl(12mL)洗滌有機(jī)層,然后通過Na2SO4過濾,用二氯甲烷(4mL)沖洗。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(rotovap)上濃縮該溶液,用甲醇(40mL)追加濃縮。將所得溶液冷卻至5-10℃,產(chǎn)物沉淀。將溶液在室溫下混合30分鐘,然后過濾,用甲醇(5mL)沖洗,將產(chǎn)物進(jìn)行空氣干燥。實(shí)施例369C4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例369B代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例369D4-[4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}(2H8)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺?;?-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺向?qū)嵤├?69C(2.0g)、實(shí)施例1F(1.1g)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.7g)在二氯甲烷(20mL)的混合物中加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸化物(0.8g)。將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。用N,N-二甲基乙-1,2-二胺(0.6g)猝滅反應(yīng),在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用20%乙酸水溶液萃取該混合物,用5%NaCl水溶液洗滌。加入甲醇(2mL)和乙酸乙酯(18mL),通過過濾收集沉淀物,得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.71(s,1H),11.37(s,br,1H),8.60(t,1H),8.55(d,1H),8.04(d,1H),7.80(dd,1H),7.47-7.54(m,3H),7.31-7.34(m,2H),7.09(d,1H),7.01-7.03(m,2H),6.67(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.83(dd,2H),3.21-3.30(m,4H),3.00–3.10(s,4H),2.75(s,2H),2.05-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.80-1.93(m,1H),1.55-1.64(m,2H),1.37(t,2H),1.18-1.31(m,2H),0.90(s,6H)。實(shí)施例3704-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基]磺?;鶀苯甲酰胺實(shí)施例370A5-氨基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)吡啶-3-磺酰胺將實(shí)施例364E(0.16g)和5%鈀/碳(0.025g)在乙醇(5mL)中的混合物用氫氣球處理。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。濾去固體。將濾液濃縮。將殘余物通過快速層析在硅膠上進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例370B3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-磺酰胺將水(10mL)中的實(shí)施例370A(0.085g)用濃縮H2SO4(0.5mL)處理。將該溶液冷卻至0℃。向該溶液中滴加在水(1mL)中的NaNO2(0.023g)。將該溶液在0℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入到飽和NaHCO3溶液中,并用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例370C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例370B代替實(shí)施例11B來制備該實(shí)施例。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.60(s,1H),9.11(s,1H),8.92(d,1H),7.96(d,1H),7.55(d,1H),7.45-7.46(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,2H),7.05(d,2H),6.66(dd,1H),6.32(s,1H),6.22(s,1H),4.63(d,2H),3.80(dd,2H),3.21-3.30(m,2H),3.16(s,4H),2.83(s,2H),2.19-2.29(m,6H),1.97(s,2H),1.33-1.41(m,6H),0.93(s,2H)。實(shí)施例3714-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例371A6-((反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例138D中用實(shí)施例364D代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例376B代替實(shí)施例138C來制備該實(shí)施例。通過使用了Phenomenex制備柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,5?)、并用20-80%乙腈/0.1%TFA水溶液洗脫的反相Gilson制備HPLC系統(tǒng)分離該標(biāo)題化合物。實(shí)施例371B4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例371A代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.63(s,1H),11.53-10.99(m,1H),8.91(s,1H),8.71(dd,2H),8.01(d,1H),7.61-7.44(m,3H),7.44-7.28(m,2H),7.12-6.97(m,2H),6.76-6.61(m,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.92(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.24(dd,6H),1.96(s,2H),1.37(ddd,11H),1.07(s,3H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3724-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氰基-6-{[4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例372A4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-甲酸乙酯向1-叔丁基4-乙基4-氟哌啶-1,4-二甲酸酯(1.00g)中加入HCl(在二烷中為4.0M,4.54mL)。1小時(shí)后,將反應(yīng)濃縮,在高度真空下干燥。將得到的固體溶解到二氯甲烷(5ml)中,用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.155g)和氧雜環(huán)丁烷-3-酮(0.262g)處理,攪拌過夜。用NaHCO3飽和溶液(20mL)猝滅該反應(yīng),并萃取到二氯甲烷(2x25mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。使用40分鐘內(nèi)0.5%至3.75%甲醇/二氯甲烷的梯度(流速=30mL/min)洗脫進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris80g),得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例372B(4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲醇向?qū)嵤├?72A(0.59g)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中于0℃加入氫化鋁鋰(1.80mL)。將反應(yīng)從冰浴上移去,使其加熱至室溫。通過滴加0.6mL水來猝滅反應(yīng),接著加入0.2ml2NNaOH水溶液。將反應(yīng)通過硅藻土來過濾,并用乙酸乙酯(50mL)沖洗。濃縮該有機(jī)物,加載到硅膠(Reveleris40g)上,使用30分鐘內(nèi)0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷的梯度(流速=40mL/min)洗脫來得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例372C5-溴-6-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例372B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例36A代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺制得該實(shí)施例。實(shí)施例372D5-氰基-6-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36C中用實(shí)施例372C代替實(shí)施例36B來制備該實(shí)施例。實(shí)施例372E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((4-氟-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例372D代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.58(s,1H),8.71(s,1H),8.52(s,1H),7.96(d,1H),7.57(d,1H),7.48-7.30(m,4H),7.06(d,2H),6.68(d,1H),6.37-6.22(m,2H),4.65-4.40(m,6H),3.58(s,1H),3.12(s,6H),2.84-2.59(m,4H),2.17(s,6H),1.96(d,6H),1.41(s,2H),0.93(s,6H)。實(shí)施例373N-(4-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲?;鵠氨磺酰}-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺實(shí)施例373A嗎啉-4-甲酰胺將嗎啉-4-碳酰氯(2.0g)的甲醇(10mL)和7NNH3/甲醇(5mL)溶液在45℃攪拌過夜。濃縮該混合物,得到在真空下干燥的固體。實(shí)施例373BN-(2-硝基-4-氨磺酰苯基)嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例24A中用實(shí)施例373A代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇制得該實(shí)施例。實(shí)施例373CN-(4-(N-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨磺酰)-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲酰胺通過在實(shí)施例130D中用實(shí)施例373B代替實(shí)施例130C制得該實(shí)施例。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.02(s,1H),10.41(s,1H),9.27(d,1H),8.81(d,1H),8.50(dd,1H),8.40(d,1H),8.09(d,1H),7.65(m,2H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.76(dd,1H),6.54(d,1H),6.48(m,1H),3.67(m,4H),3.58(m,4H),3.07(m,4H),2.77(s,2H),2.26(t,2H),2.14(m,4H),1.97(s,2H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。實(shí)施例3744-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(甲氧基甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)-3-硝基苯基]磺?;鶀-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例374A(4,4-二乙氧基環(huán)己基)甲醇將通過文獻(xiàn)記載的方法(EuropeanJournalofOrganiCChemistry,2008,5,895)合成的在四氫呋喃(60mL)中的4,4-二乙氧基環(huán)己烷甲酸乙酯(6.67g)用2M氫化鋁鋰/四氫呋喃(14.5mL)于0℃處理1小時(shí)。緩慢加入水(3mL)來猝滅反應(yīng)。濾出沉淀物,并用乙酸乙酯洗滌。將濾液用Na2SO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374B1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)環(huán)己烷將在四氫呋喃(20mL)中的實(shí)施例374A(665mg)用NaH(394mg)處理30分鐘,然后緩慢加入CH3I(0.267mL)。將所得混合物攪拌過夜,并用幾滴水猝滅該反應(yīng)。濃縮該混合物,并將殘余物懸浮在水中,用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)層,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過快速層析進(jìn)行純化,用0-15%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫來得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374C4-(甲氧基甲基)環(huán)己酮將含有實(shí)施例374B(2.2g)的水(3mL)和乙酸(12mL)的混合物在65℃加熱2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物與水和NaHCO3飽和水溶液混合,用二氯甲烷萃取。用Na2SO4干燥二氯甲烷層,進(jìn)行過濾和濃縮來得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374D4-(甲氧基甲基)環(huán)己烷甲腈向?qū)嵤├?74C(1.18g)和甲苯磺?;谆?2.268g)在二甲氧基乙烷(3mL)和純乙醇(0.1mL)中的冷(-10℃)溶液中加入(小部分)叔丁醇鉀(2.235g)。將反應(yīng)混合物繼續(xù)在<5℃的溫度攪拌30分鐘,加熱至室溫,在35℃加熱30分鐘,然后在室溫保持2小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物,并將殘余物溶解在水-鹽水中,用二氯甲烷萃取。通過快速層析純化該二氯甲烷層,用5%乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脫,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374E(4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)甲胺向?qū)嵤├?74D(460mg)的四氫呋喃(15mL)溶液中緩慢加入2M氫化鋁鋰的四氫呋喃(2.252mL)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí),回流1小時(shí),并冷卻。加入2ml的2MNaOH水溶液和水(5mL)。濾去固體,并用醚洗滌。將濾液濃縮。將殘余物與二氯甲烷(50mL)混合,并用Na2SO4干燥所得混合物,進(jìn)行濃縮,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374F4-((4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯磺酰胺將四氫呋喃(10mL)中的實(shí)施例374E(450mg)和4-氟-3-硝基苯磺酰胺(693mg)攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)混合物,并將殘余物懸浮在CH3CN、甲醇和水的混合物中。收集沉淀物,用水洗滌,并進(jìn)行干燥,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例374G2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(甲氧基甲基)環(huán)己基)甲基氨基)-3-硝基苯基磺?;?苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例374F代替實(shí)施例11B來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.69(s,1H),11.40(s,1H),8.53-8.61(m,2H),8.04(d,1H),7.77-7.82(m,1H),7.47-7.55(m,3H),7.34(d,2H),7.02-7.09(m,3H),6.68(dd,1H),6.39(dd,1H),6.19(d,1H),3.18-3.27(m,5H),3.04-3.14(m,5H),2.75(s,2H),2.11-2.24(m,6H),1.95(s,2H),1.69-1.84(m,3H),1.33-1.63(m,7H),0.84-1.05(m,9H)。實(shí)施例3754-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-氯-6-{[1-(1,3-噻唑-2-基)哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例375A1-(噻唑-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯將哌啶-4-甲酸甲酯(2.045g)、2-溴代噻唑(1.64g)和Cs2CO3(5.86g)在二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物于100℃加熱過夜。將其冷卻至室溫后,使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層,用額外的乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層,用MgSO4干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。將殘余物通過在硅膠上用快速層析進(jìn)行純化,得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例375B(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲醇通過在實(shí)施例339B中用實(shí)施例375A代替實(shí)施例339A制得該實(shí)施例。實(shí)施例375C5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例36B中用實(shí)施例375B代替(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇、且用實(shí)施例40A代替實(shí)施例36A制得該實(shí)施例。實(shí)施例375D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-N-(5-氯-6-((1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺?;?-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例375C代替實(shí)施例11B來制備該實(shí)施例。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.65(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),8.01(d,1H),7.54(d,1H),7.48-7.49(m,2H),7.35(d,2H),7.14(d,1H),7.05(d,2H),6.80(d,1H),6.67(dd,1H),6.38(dd,1H),6.21(d,1H),4.28(d,2H),3.92(d,2H),2.98-3.10(m,6H),2.86(s,2H),2.30(m,4H),2.03-2.15(m,3H),1.96(s,2H),1.96(s,2H),1.82-1.86(m,2H),1.33-1.44(m,4H),0.93(s,6H)。實(shí)施例3764-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺酰基]-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例376A(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯將(4-氧代環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.00g)的溶液溶解在四氫呋喃(20mL)中,并冷卻至-78℃。滴加甲基溴化鎂(4.40mL)。將該反應(yīng)在-78℃攪拌2小時(shí),然后加熱至0℃,并攪拌30分鐘。用水(10mL)猝滅所得懸浮液,用醚(50mL)稀釋,用氯化銨(25mL)洗滌,用鹽水(25mL)洗滌,用硫酸鎂干燥,進(jìn)行過濾和濃縮。通過使用30分鐘內(nèi)5%至50%乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度洗脫(流速=60mL/min)進(jìn)行硅膠色譜分離(Reveleris80g),得到作為順式和反式異構(gòu)體的~2:1混合物的標(biāo)題化合物。實(shí)施例376B4-氨甲基-1-甲基環(huán)己醇向?qū)嵤├?76A(0.75g)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入幾滴水,隨后加入三氟乙酸(1.19mL),將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢琛嚢?小時(shí)后,加入額外的三氟乙酸(0.5mL)。在額外的4小時(shí)后,濃縮該反應(yīng),在高真空下干燥。將所得油狀固體用超聲處理并用二乙醚磨碎。進(jìn)行過濾,并用二乙醚洗滌,得到作為三氟乙酸鹽的標(biāo)題化合物,和順式和反式異構(gòu)體的混合物。實(shí)施例376C6-((順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基氨基)-5-硝基吡啶-3-磺酰胺通過在實(shí)施例138D中用實(shí)施例364D代替4-氟-3-硝基苯磺酰胺、且用實(shí)施例376B代替(4-氟四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺來制備該實(shí)施例。通過使用了Phenomenex制備柱(Luna,5μ,C18(2),250X21.20mm,5?)、并用20-80%乙腈/TFA的0.1%水溶液洗脫的反相Gilson制備HPLC系統(tǒng)分離標(biāo)題化合物。實(shí)施例376D4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(6-{[(順式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-5-硝基吡啶-3-基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例11D中用實(shí)施例376C代替實(shí)施例11B來制備該實(shí)施例。1HNMR(500MHz,二甲基亞砜-d6)δ11.64(s,1H),8.91(s,1H),8.72(d,1H),8.70(d,1H),8.01(d,1H),7.47-7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.04(d,2H),6.68(dd,1H),6.36(dd,1H),6.21(d,1H),3.93(s,1H),3.48(t,2H),3.10(s,4H),2.83(s,2H),2.15-2.33(m,6H),1.96(s,1H),1.34-1.59(m,9H),1.17-1.24(m,2H),1.07(s,2H),0.92(s,6H)。實(shí)施例3774-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反式-4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)磺?;鵠-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例378D代替實(shí)施例1E、且用實(shí)施例337M代替實(shí)施例1F來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.44(d,1H),8.37(dd,1H),8.10(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.92(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.20(m,5H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.49(m,1H),2.17(m,6H),1.86(m,5H),1.69(m,4H),1.40(s,3H),1.23(m,5H)。實(shí)施例3784-(4-{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺實(shí)施例378A2-氯-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯甲醛向在二氯甲烷(2.0mL)中的二甲基甲酰胺(1.298mL)中于-10℃滴加POCl3(1.426mL)進(jìn)行處理,得到無色溶液。將該混合物攪拌5分鐘,然后加熱至室溫,并攪拌30分鐘。將該溶液冷卻至-10℃,滴加4-甲氧基-4-甲基環(huán)己酮(1.74g)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液來進(jìn)行處理,在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物注入到冰和25%乙酸鈉水溶液的混合物上。在冰融化后,將反應(yīng)混合物注入到分離漏斗中,用二乙醚(4x125mL)萃取。將該二乙醚萃取物用NaHCO3溶液和鹽水洗滌,干燥(MgSO4),進(jìn)行過濾和濃縮。將該濃縮物在硅膠上用0-5%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例378B2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯甲醛將實(shí)施例378A(1.55g)、4-氯苯基硼酸(1.542g)、PdOAc2(0.055g)、K2CO3(2.84g)和四丁基溴化銨(2.65g)在帶有磁力攪拌棒的50mL圓底燒瓶中合并。加入水(9.13mL)。將該小瓶用氮?dú)獯祾撸w上蓋子,在45℃攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫,并在鹽水和二乙醚之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層,進(jìn)行干燥(MgSO4),通過一塊硅藻土過濾,進(jìn)行濃縮,并在硅膠上用5-20%乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液進(jìn)行色譜分離。實(shí)施例378C2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯通過在實(shí)施例1A中用實(shí)施例378B代替4’-氯聯(lián)苯-2-甲醛、且用實(shí)施例15F代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯來制備標(biāo)題化合物,其中的區(qū)別有向反應(yīng)混合物中加入少量DMSO。實(shí)施例378D2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸通過在實(shí)施例15H中用實(shí)施例378C代替實(shí)施例15G來制備標(biāo)題化合物。實(shí)施例378E2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-5-甲基環(huán)己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)苯基磺酰基)苯甲酰胺通過在實(shí)施例1G中用實(shí)施例378D代替實(shí)施例1E來制備標(biāo)題化合物。1HNMR(500MHz,吡啶-d5)δ13.07(s,1H),9.31(d,1H),8.68(t,1H),8.43(d,1H),8.37(dd,1H),8.09(d,1H),7.68(m,1H),7.66(d,1H),7.41(m,2H),7.09(m,2H),6.90(d,1H),6.74(dd,1H),6.52(d,1H),6.50(dd,1H),3.97(dd,2H),3.30(td,2H),3.21(s,3H),3.15(m,2H),3.06(t,4H),2.77(m,2H),2.57(d,1H),2.50(m,1H),2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.63(m,1H),1.57(dd,2H),1.32(m,2H),1.21(s,3H)。
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