本發(fā)明屬于藥物合成領域，涉及原料藥與中間體的制備，特別涉及一種依魯替尼的制備方法。

背景技術：

Ibrutinib由美國Celera Genomics公司于2007年首先研制，后轉(zhuǎn)讓給加州的Pharmacyclics公司開發(fā)，2011年強生公司的子公司楊森制藥(Jassen)參與合作開發(fā)。目前尚無標準的中文譯名，因此本申請人在此將其音譯為“依魯替尼”。該藥已于2013年11月獲FDA批準，用于既往接受過至少一次來那度胺或其他藥物治療的套細胞淋巴瘤(MCL)患者的治療。依魯替尼是首個每日一次、單一制劑、口服布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。2014年2月12日依魯替尼被FDA批準增加適應癥，用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。2014年7月28日，F(xiàn)DA再次宣布，擴大批準依魯替尼適應癥，將其用于染色體17P缺失的慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者。2015年1月29日，依魯替尼的適應癥擴展至治療Waldenstrom巨球蛋白血癥，在突破性治療中，該藥獲得擴展批準，這是首例唯一一例經(jīng)FDA批準的Waldenstrom巨球蛋白血癥治療。2014年10月，依魯替尼被歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤(MCL)以及慢性淋巴細胞白血病(CLL)。

依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶(BTK)小分子抑制劑，與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵，導致BTK酶活性抑制。BTK是B-細胞抗原受體(BCR)和細胞因子受體通路的信號分子。BTK的作用是通過對B-細胞表面受體發(fā)出信號指令，從而激活B-細胞運輸，趨化，和黏附所需通路。非臨床研究顯示依魯替尼抑制惡性B-細胞增殖和體內(nèi)生存，同時也抑制體外細胞遷移和底物黏附。復發(fā)性B-細胞淋巴瘤患者服用依魯替尼，劑量 ≥2.5mg/kg/day(以人均體重70公斤計，人均日劑量服用依魯替尼大于175mg/day)，24小時后觀察到外周血液單核細胞BTK活性位點超過90％被占領。

依魯替尼的化學名稱為：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，結構式為：

目前，已報道的依魯替尼合成路線如下：

路線一：專利US7514444

從3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺與(S)-叔丁基-3-羥基哌啶-1-碳酸酯出發(fā)，通過Mitsunobu反應偶聯(lián)，將哌啶環(huán)上的手型進行反轉(zhuǎn)，得到中間體(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯，再經(jīng)過酸性條件下脫保護、酰胺化反應制得目標物。該路線存在的缺點為：(1)中間體的收率為36％，酰胺化反應的收率為52％兩步反應的總收率僅為18.9％；(2)文獻中各步驟產(chǎn)品純化手段均為硅膠柱層析，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；(3)Mitsunobu反應中用到聚合物連接的三苯基磷，相較普通三苯基磷，價格昂貴，增加了工業(yè)化生產(chǎn)的成本。

路線二：專利WO2013003629：

與路線一相比，本路線的區(qū)別在于起始原料3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成是從1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺出發(fā)，經(jīng)過碘代、Suzuki偶聯(lián)反應得到，后邊的策略與合成路線一相同。仍然沒有避免以下缺點：(1)收率低(僅為18.9％)；(2)純化手段不適用于工業(yè)化生產(chǎn)(硅膠柱層析)；(3)生產(chǎn)成本高(使用聚合物連接的三苯基磷)。

路線三：專利CN103626774：

該路線以4-苯氧基苯甲酰氯為原料，與丙二腈和硫酸二甲酯發(fā)生縮合及甲基化反應生成中間體4-苯氧基苯基(甲氧基)亞乙烯基二氰甲烷，該化合物與1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮進行環(huán)合反應生成吡唑環(huán)中間體，該中間體進一步與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛合環(huán)生成依魯替尼。該路線的缺點包括：(1)起始原料1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮目前并未市場化，無法購買；(2)路線中使用易燃試劑氫化鈉作堿、劇毒品硫酸二甲酯作為甲基化試劑，(3)最后一步反應溫度為105-110℃，條件劇烈，給工業(yè)化生產(chǎn)增加了難度；(4)三步總收率偏低，僅為37.3％。

綜上所述，目前報道的各條路線存在反應總收率低、分離手段復雜、原料不易得、使用易燃品、劇毒品等不利于工業(yè)化生產(chǎn)的弊端。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的缺點，提供一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的依魯替尼的制備方法。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案為：以已經(jīng)商品化、工藝路線成熟的3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)為起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，在四氫呋喃溶液體系中進行Mitsunobu反應，直接在濃鹽酸的作用下脫保護，再經(jīng)氫氧化鈉中和析晶，得到中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。該中間體-1在二氯甲烷溶劑中，以N，N-二異丙基乙胺作堿，與丙烯酸酐縮合進行酰胺化反應，經(jīng)過重結晶制得成品依魯替尼。

具體地，在本發(fā)明的一個方面，提供制備1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的方法，包括

(1)以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)為起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，在四氫呋喃溶液體系中進行Mitsunobu反應，加入濃鹽酸進行脫保護，經(jīng)氫氧化鈉中和析晶，得到中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，

(2)將所述中間體-1在二氯甲烷溶劑中，以N，N-二異丙基乙胺作堿，與丙烯酸酐縮合進行酰胺化反應，經(jīng)過重結晶制得依魯替尼。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：其中在步驟(1)中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)的投料摩爾比為1∶1.5～5，優(yōu)選1∶2，1∶3，1∶4或1∶5，最優(yōu)選1∶3。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：其中在步驟(1)中3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二異丙酯的投料摩爾比為1∶1.5～5∶1.5～5，優(yōu)選1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，最優(yōu)選1∶3，并且其中三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯的投料摩爾比為1∶1。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：其中步驟(1)的Mitsunobu反應溫度為-10～50℃，優(yōu)選為20℃，25℃或30℃，最優(yōu)選25℃。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：在進行步驟(2)之前，將步驟(1)中獲得的中間體-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺進行重結晶，其中重結晶的溶劑為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，異丙醇或丙酮，優(yōu)選為乙醇。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：在步驟(2)的酰胺化反應中，中間體-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺與丙烯酸酐的投料摩爾比為1∶0.9～2，優(yōu)選1∶1.0，或1∶1.2，最優(yōu)選1∶1.2。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：步驟(2)的酰胺化反應中，反應溫度為-20℃～20℃，優(yōu)選-15℃或-10℃，最優(yōu)選-10℃。

在優(yōu)選的實施方案中，所述方法的特征在于：步驟(2)重結晶的試劑為：乙醇，水，甲醇，異丙醇，乙酸乙酯，甲醇/水的混合溶劑或乙醇/水的混合溶劑，優(yōu)選乙醇/水的混合溶劑。

在本發(fā)明的另一個方面，通過制備(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3- 基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的方法，包括

以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)為起始原料，在三苯基磷和偶氮二甲酸二異丙酯的作用下，在四氫呋喃溶液體系中進行Mitsunobu反應，加入濃鹽酸進行脫保護，經(jīng)氫氧化鈉中和析晶，得到(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺。

在優(yōu)選的實施方案中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)的投料摩爾比為1∶1.5～5，優(yōu)選1∶2，1∶3，1∶4或1∶5，最優(yōu)選1∶3。

在優(yōu)選的實施方案中，3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(SM1)和三苯基磷、偶氮二甲酸二異丙酯的投料摩爾比為1∶1.5～5∶1.5～5，優(yōu)選1∶2∶2，1∶3∶3，1∶4∶4或1∶5∶5，最優(yōu)選1∶3∶3，并且其中三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯的投料摩爾比為1∶1。

在優(yōu)選的實施方案中，其中Mitsunobu反應溫度為-10～50℃，優(yōu)選為20℃，25℃或30℃，最優(yōu)選25℃。

在優(yōu)選的實施方案中，將獲得的中間體-1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺進行重結晶，其中重結晶的溶劑為甲醇，乙醇，乙酸乙酯，異丙醇或丙酮，優(yōu)選為乙醇。

在本發(fā)明的又一個方面，提供(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，其特征在于利用上述方法制備得到。

綜上所述，本發(fā)明專利涉及依魯替尼的制備方法。與現(xiàn)有報道方法相比，本方法具有如下優(yōu)點：(1)兩步反應的收率均高于目前已有報道的收率。(2)中間體-1及依魯替尼的提純方法均為重結晶，使依魯替尼的工業(yè)化生產(chǎn)成為可能；(3)在Mitsunobu反應中使用廉價的三苯基磷代替聚合 物連接的三苯基磷，降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本；(4)在中間體-1的生產(chǎn)中采用“一鍋法”，將Mitsunobu反應與脫保護反應合并，簡化了工藝操作；(5)將酰胺化試劑由丙烯酰氯改為丙烯酸酐，避免了難于通過重結晶去除的雜質(zhì)生成。

附圖說明

圖1：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的¹H-NMR；

圖2：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的高分辨質(zhì)譜；

圖3：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的¹H-NMR；

圖4：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的高分辨質(zhì)譜。

具體實施方式

為了進一步對本發(fā)明進行說明，下面將通過具體實施例進行說明，但是以下的實施例對本發(fā)明的保護范圍不構成任何限制。

實施例1：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

按照依魯替尼路線1的合成方法(US7514444)，重復實驗，其中因中國市場不易買到路線1中使用的聚合物連接的三苯基磷，以三苯基磷替代路線1的聚合物連接的三苯基磷。

(1)中間體：(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯的合成向500mL的反應瓶中加入250mL四氫呋喃，攪拌下依次加入5g 3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(6.63g，2.0eq)、三苯基膦(6.5g，1.5eq)，緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(5mL，1.5eq)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮反應混合物，然后剩余物用快速色譜 法純化(戊烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到中間體(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯2.81g，收率：35％。

(2)依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

中間體：(R)-叔丁基3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-碳酸酯(2g)用42ml的4N HCl/1，4-二氧六環(huán)溶液處理1小時，然后濃縮至干，殘留物溶解于二氯甲烷，依次加入三乙胺(1.74ml，3.0eq)和丙烯酰氯(041mL，2.0eq)。2小時后停止反應，該反應溶液用5％的檸檬酸水溶液洗滌，然后用飽和食鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥后濃縮，剩余物通過快速色譜法純化(二氯甲烷/甲醇＝25/1)，得到白色固體852mg，收率：47％。

兩步反應得到的依魯替尼總收率約為16.5％。

實施例2：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(4.97g，1.5eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)?？販?5℃條件下，在30分鐘內(nèi)，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10mL的四氫呋喃中)。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應5小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加30mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶兩次，得到類白色粉末2.87g，收率：45％。¹H-NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ：8.226(s，1H)，7.656～7.634(m，2H)，7.435～7.395(m，2H)，7.185～7.094(m，5H)，4.689～4.635(m，1H)，3.081～3.043(m，1H)，2.957～2.930(m，1H)，2.901～2.873(m，1H)，2.490～2.457(m，1H)，2.125～2.015(m，2H)， 1.750～1.717(m，1H)，1.589～1.518(m，1H)(詳見圖1)；ESI-HRMS譜圖顯示分子離子峰m/z＝387.19449[M+H]+，所對應的分子量與提供的結構式理論計算值(387.19279)相符。絕對誤差為4.41ppm，在高分辨質(zhì)譜誤差范圍之內(nèi)。(詳見圖2)

實施例3：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(6.63g，2eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)。控溫25℃條件下，在30分鐘內(nèi)，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10mL的四氫呋喃中)。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應1小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加30mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶，得到類白色粉末4.01g，收率：63％。

實施例4：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(16.57g，5eq)、三苯基膦(13g，3.0eq)?？販?5℃條件下，在30分鐘內(nèi)，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10mL的四氫呋喃中)。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應0.5小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加30mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應3小時。用二氯甲烷萃取水相 三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶，得到類白色粉末4.97g，收率：78％。

實施例5：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(6.50g，1.5eq)。控溫25℃條件下，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將5.00g，1.5eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于5.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應4小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾。控溫15℃，向剩余物中滴加30mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶兩次，得到類白色粉末2.55g，收率：40％。

實施例6：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(8.67g，2.0eq)?？販?5℃條件下，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將6.67g，2.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于6.67mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加30mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲 烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶兩次，得到類白色粉末3.25g，收率：51％。

實施例7：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(21.68g，5.0eq)?？販?5℃條件下，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將16.68g，5.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于16.68mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應0.5小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶，得到類白色粉末4.84g，收率：76％。

實施例8：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反應冷卻至-10℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10.00g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫-10℃，繼續(xù)反應8小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲 烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶，得到類白色粉末4.52g，收率：71％。

實施例9：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反應加熱至50℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10.00g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫50℃，繼續(xù)反應0.5小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙醇重結晶，得到類白色粉末5.09g，收率：80％。

實施例10：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向200L的反應釜中加入124.60kg四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(4.00kg1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(7.96kg，3eq)、三苯基膦(10.40kg，3eq)?？販?5℃條件下，向上述反應體系中滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將8.00kg，3eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于8.00kg的四氫呋喃中)，滴加時間3小時。滴加完成后，控溫25℃，保溫反應至原料反應完全(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾。控溫15℃，滴加24.00kg濃鹽酸，滴加時間3小時，滴加完成后，控溫25℃，保溫反應至原料 反應完全(TLC監(jiān)測：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶3)。用二氯甲烷萃取水相三次(每次60.00kg)，保留水相。向剩余水相中再加入45.00kg乙酸乙酯，攪拌30分鐘后，靜置分層，分除上層有機相。剩余水相加入到200L反應釜中，充分攪拌，控溫15℃，滴加約35.00kg 20％的氫氧化鈉水溶液(9.60kg氫氧化鈉溶于38.40kg的純凈水中)，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約2小時)得淺黃色固體。將上述固體加入到100L反應釜中，依次加入19.20v乙醇、0.10kg活性炭，加熱至75℃回流攪拌2小時。熱過濾，用1.60kg的乙醇淋洗一次，濾液轉(zhuǎn)移至潔凈的100L反應釜中，停止加熱，水浴降溫，攪拌析晶，當溫度降至25℃，保溫析晶2小時。過濾，濾餅用5.60kg乙醇淋洗兩次。60℃鼓風干燥12小時，得到類白色粉末3.75kg，收率：85％。

實施例11：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反應冷卻至25℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10.00g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應1小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過乙酸乙酯重結晶兩次，得到類白色粉末3.37g，收率：53％。

實施例12：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反應冷卻至25℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10.00g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應1小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(，滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過丙酮重結晶兩次，得到類白色粉末3.75g，收率：59％。

實施例13：中間體-1：(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺的合成

向500mL的反應瓶中加入155mL四氫呋喃，攪拌下依次加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-D]嘧啶-4-胺(SM1)(5g，1eq)、(S)-1-叔丁氧羰基-3-羥基哌啶(SM2)(9.95g，3eq)、三苯基膦(13.00g，3.0eq)。反應冷卻至25℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯的四氫呋喃溶液(將10.00g，3.0eq偶氮二甲酸二異丙酯溶于10.00mL的四氫呋喃中)，滴加時間：30分鐘。滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應1小時(TLC監(jiān)測：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。攪拌下減壓蒸餾?？販?5℃，向剩余物中滴加40mL濃鹽酸，滴加時間30分鐘，滴加完成后，控溫25℃，繼續(xù)反應2小時。用二氯甲烷萃取水相三次(每次75mL)，保留水相。用50mL乙酸乙酯萃取一次。剩余水相充分攪拌，控溫15℃，滴加約45g 20％的氫氧化鈉水溶液，使用pH試紙監(jiān)測反應液，pH＝5～6(滴加時間約30分鐘)得淺黃色固體。將上述固體通過異丙醇重結晶兩次，得到類白色粉末3.56g，收率：56％。

實施例14：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體 -1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)。控溫-10℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(1.37g，0.9eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-10℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。剩余物用乙醇/水的混合溶劑重結晶，得依魯替尼成品：4.16g，收率：73％。¹H-NMR(400Mz，DMSO-d₆)δ：8.259(s，1H)，7.654～7.674(m，2H)，7.405～7.444(m，2H)，7.109～7.195(m，5H)，6.676～6.743(m，1H)，6.046～6.152(m，1H)，5.570～5.713(m，1H)，4.690～4.716(m，1H)，4.554～4.583(m，0.5H)，4.208(m，1H)，4.052～4.085(m，0.5H)，3.674～3.731(m，0.5H)，3.184～3.214(m，1H)，2.972～3.027(m，0.5H)，2.245～2.282(m，1H)，2.128(m，1H)，1.903～1.937(m，1H)，1.577～1.605(m，1H)(詳見圖3)；ESI-HRMS譜圖顯示分子離子峰：441.20366[M+H]⁺，依魯替尼分子離子峰的理論計算值為：441.20335[M+H]⁺，絕對誤差為0.71ppm，符合高分辨質(zhì)譜誤差范圍，實測值與理論值相符。(詳見圖4)。

實施例15：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體-1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)。控溫-10℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(3.27g，2eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-10℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶劑重結晶兩次，得依魯替尼成品：3.53g，收率：62％。

實施例16：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體-1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)。控溫-20℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加 完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-20℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶劑重結晶，得依魯替尼成品：4.44g，收率：77％。

實施例17：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體-1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)。控溫20℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫20℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙醇/水的混合溶劑重結晶兩次，得依魯替尼成品：3.75g，收率：65％。

實施例18：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成。

氮氣保護下，于50L的反應釜中依次加入13.30kg二氯甲烷，中間體-1(1k g，1eq)，(0.40kg，1.2eq)N，N-二異丙基乙胺?？販?10℃條件下，開始滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(將0.39kg，1.2eq丙烯酸酐溶于0.40kg二氯甲烷中)，滴加時間90分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-10℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。向反應液中加入40kg 5％檸檬酸水溶液，劇烈攪拌20分鐘，靜置分液，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷至冷凝器內(nèi)無液體滴下。向剩余物中加入5.13kg無水乙醇，升溫至62℃至體系溶清，加入0.005kg活性碳，保溫60℃，攪拌20分鐘，趁熱過濾。攪拌下濾液降溫至35℃，滴加9.75kg純化水，滴加時間：60分鐘，滴加完成后，控溫30℃，攪拌4小時，過濾，濾餅用1.5kg乙醇和純凈水(1∶1.5)體系淋洗一次，所得固體控溫40℃，減壓干燥12小時，得依魯替尼成品：0.68kg，收率：80％。

實施例19：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體-1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)。控溫-10℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-10℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。向剩余物用乙酸乙酯重結晶三次，得依魯替尼成品：3.17g，收率：55％。

實施例20：依魯替尼：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的合成

氮氣保護下，向100mL三口瓶中依次加入50mL二氯甲烷，中間體-1(5g，1eq)，N，N-二異丙基乙胺(2g，1.2eq)?？販?10℃條件下，開始滴加丙烯酸酐(1.96g，1.2eq)的二氯甲烷溶液，滴加時間30分鐘，滴加完成后，溶液由渾濁變澄清，保溫-10℃，充分攪拌至原料反應完全(TLC檢測，甲醇∶乙酸乙酯∶三乙胺＝1∶5∶0.05)。反應液用200mL 5％檸檬酸水溶液洗滌，去除水相，濃縮蒸除二氯甲烷。向剩余物用異丙醇重結晶三次，得依魯替尼成品：3.63g，收率：63％。

需要說明的是在本發(fā)明中提及的所有文獻在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，以上所述的是本發(fā)明的具體實施列及所運用的技術原理，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容后，本領域技術人員可以對本發(fā)明做各種改動或修改而不背離本發(fā)明的精神與范圍，這些等價形式同樣落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。