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      氘修飾的脲苷衍生物的制作方法

      文檔序號(hào):11803161閱讀:282來源:國知局

      本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,涉及氘修飾的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷,及其在制備索非布韋或氘代索非布韋中的應(yīng)用。



      背景技術(shù):

      吉利德在收購法莫賽特后,開發(fā)并上市了索非布韋(sofosbuvir),2013年12月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)索非布韋作為聯(lián)合抗病毒治療方案的一部分治療丙肝病毒感染;2014年1月,EC批準(zhǔn)索非布韋聯(lián)合其它抗病毒藥物(利巴韋林和聚乙二醇化干擾素α)治療基因型1-6慢性HCV感染。索非布韋的治療周期較長,通常需要12周-24周的療程,治療費(fèi)用極其昂貴,目前全球僅有極少數(shù)患者能夠承受該治療并獲益。

      中國專利申請CN201080032541.2的實(shí)施例11公開了一種索非布韋的制備方法,其中如式3所示的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷(即1-(2R,3R,4R,5R)-3-氟-4-羥基-5-羥基甲基-3-甲基-四氫呋喃-2-基)-1H-嘧啶-2,4-二酮)是制備索非布韋的關(guān)鍵中間體。

      中國專利申請CN201410335039.9的實(shí)施例2公開一種如式5所示的氘代索非布韋的制備方法,其中如式1-c所示的(2'R)-2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基脲苷亦是制備氘代索非布韋的關(guān)鍵中間體。

      然而,仍需制備索非布韋或氘代索非布韋的新的中間體,本發(fā)明人經(jīng)過大量研究,得到了一種穩(wěn)定的新中間體。



      技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

      一方面,本發(fā)明提供了一種如式Ⅰ所示的化合物,其中D代表氘:

      再一方面,本發(fā)明提供如式Ⅰ所示的化合物在制備索非布韋或氘代索非布韋中的應(yīng)用。優(yōu)選的,所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或30。進(jìn)一步優(yōu)選的,所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物1、2、5、6、7或8。更優(yōu)選的,所述氘代索非布韋選自CN201410335039.9中的化合物5或6。

      又一方面,本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示的化合物的制備方法,包括:在堿存在下,將式Ⅰ-4化合物與氘代甲醇-d(即CH3OD)反應(yīng),其中基團(tuán)R選自丙烯酰基或肉桂?;?。

      其中所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選的,所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。更優(yōu)選的,所述堿選自甲醇鈉。

      另一方面,本發(fā)明提供一種如式Ⅰ-4所示的化合物,其中R選自丙烯酰基或肉桂?;?/p>

      還一方面,本發(fā)明提供一種如式Ⅰ-4所示的化合物的制備方法,包括:

      (1)在堿和4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下,將式Ⅰ-1化合物與R-Cl反應(yīng),其中R選自丙烯酰基或肉桂?;玫绞舰?2化合物;

      (2)將式Ⅰ-2化合物與氟化試劑反應(yīng),得到式Ⅰ-3化合物;

      (3)用酸水溶液處理式Ⅰ-3化合物,得到式Ⅰ-4化合物。

      其中,步驟(1)中的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀;優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶;更優(yōu)選為三乙胺。

      步驟(1)優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng),所述惰性氣體優(yōu)選為N2

      步驟(2)中的氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST),優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。

      步驟(3)中的酸水溶液選自醋酸水溶液,優(yōu)選為70%的醋酸水溶液。

      其中化合物Ⅰ-1可參照ZL200480019148.4實(shí)施例2步驟(1)-(3)進(jìn)行制備。

      又一方面,本發(fā)明提供一種如式Ⅰ所示的化合物的制備方法,包括:

      (1)在堿和4-二甲氨基吡啶存在下,將式Ⅰ-1化合物與R-Cl反應(yīng),其中R選自丙烯?;蛉夤瘐;?,得到式Ⅰ-2化合物;

      (2)將式Ⅰ-2化合物與氟化試劑反應(yīng),得到式Ⅰ-3化合物;

      (3)用酸水溶液處理式Ⅰ-3化合物,得到式Ⅰ-4化合物;

      (4)在堿存在下,將式Ⅰ-4化合物與氘代甲醇-d(即CH3OD)反應(yīng),得到式Ⅰ所示的化合物。

      其中,步驟(1)中的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀;優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或2,6-二甲基吡啶;更優(yōu)選為三乙胺。

      步驟(1)優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)下反應(yīng),所述惰性氣體優(yōu)選為N2。

      步驟(2)中的氟化試劑選自二乙胺基三氟化硫(DAST)或雙(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST),優(yōu)選為二乙胺基三氟化硫。

      步驟(3)中的酸水溶液選自醋酸水溶液,優(yōu)選為70%的醋酸水溶液。

      步驟(4)中的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。優(yōu)選的,所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。更優(yōu)選的,所述堿選自甲醇鈉。

      本發(fā)明的式Ⅰ化合物性質(zhì)穩(wěn)定,用于制備索非布韋或氘代索非布韋收率較高。同時(shí)用于制備式Ⅰ化合物的工藝簡單,收率高,便于工業(yè)化生產(chǎn)。

      具體實(shí)施方式

      實(shí)施例1 化合物Ⅰ-2-a的制備

      氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氫呋喃溶解,加入三乙胺(16g),攪拌降溫至0-10℃,滴加丙烯酰氯(11g),滴畢,加入DMAP(0.3g),于20-25℃反應(yīng)過夜,TLC檢測至中間態(tài)反應(yīng)完全。過濾,濾餅用四氫呋喃漿洗,合并濾液,濃縮,拌硅膠。柱層析,用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫,收集產(chǎn)品點(diǎn),濃縮干,得類白色泡沫狀固體化合物Ⅰ-2-a(21g)。

      ESI-MS[M+H]+:470.1。

      實(shí)施例2 化合物Ⅰ-2-b的制備

      氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物Ⅰ-1(16g)用600ml四氫呋喃溶解,加入三乙胺(16g),攪拌降溫至0-10℃,滴加肉桂酰氯(20g),滴畢,加入DMAP(0.3g),于20-25℃反應(yīng)過夜,TLC檢測至中間態(tài)反應(yīng)完全。過濾,濾餅用四氫呋喃漿洗,合并濾液,濃縮,拌硅膠。柱層析,用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫,收集產(chǎn)品點(diǎn),濃縮干,得類白色泡沫狀固體Ⅰ-2-b(31g)。

      ESI-MS[M+H]+:622.2。

      實(shí)施例3 化合物Ⅰ-3-a的制備

      氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物Ⅰ-2-a(21g)用二氯甲烷(200ml)溶解,降溫至-20℃,分批加入二乙胺基三氟化硫(10g),0-10℃反應(yīng)2h。緩慢加入到碳酸氫鈉水溶液中,分層,有機(jī)相水洗2次,無水硫酸鈉干燥,濃縮,柱層析,用乙酸乙酯/正己烷梯度洗脫,異丙醇重結(jié)晶得化合物Ⅰ-3-a(15g)。

      ESI-MS[M+H]+:472.1。

      實(shí)施例4 化合物Ⅰ-4-a的制備

      將化合物Ⅰ-3-a(15g)加入到70%醋酸溶液(150ml)中,加熱回流反應(yīng)2h,TLC檢測至原料反應(yīng)完全。冷卻至室溫,攪拌2h。濾除不溶物,濾液中加入二氯甲烷和水,攪拌分層,有機(jī)相依次經(jīng)水、碳酸氫鈉溶液、水洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓濃縮干,得白色泡沫狀固體化合物Ⅰ-4-a(12g)。

      ESI-MS[M+H]+:369.1。

      實(shí)施例5 化合物Ⅰ的制備

      將化合物Ⅰ-4-a(12g)加入到甲醇鈉/氘代甲醇-d溶液(0.2g甲醇鈉,30ml氘代甲醇-d)中,室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h。TLC檢測至中間態(tài)反應(yīng)完全,加入冰乙酸(20g),攪拌30min,過濾,濾液減壓濃縮,濃縮液加入乙酸乙酯析晶,過濾,干燥得類白色固體化合物Ⅰ(7.1g)。

      ESI-MS[M+H]+:264.1。

      實(shí)施例6 索非布韋的制備

      參照CN201180017181.3實(shí)施例10-2的方法制備化合物Ⅰ-5-a。將化合物Ⅰ(5g)溶于無水THF(100ml)中,氮?dú)獗Wo(hù),冷卻至-5℃;緩慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液,滴畢,緩慢滴加化合物Ⅰ-5-a的THF溶液(12.5g/50ml),滴畢,此溫度下反應(yīng)12h,加入甲苯和2N鹽酸攪拌,分掉水相,水洗,濃縮,柱層析(甲醇/二氯甲烷)得索非布韋6.6g。

      1HNMR(CDCl3,300MHz):δ8.63(s,1H,NH),7.46(d,1H,C6-H),7.36(t,2H,o-aromatic),7.18-7.24(m,3H,m,p-aromatic),6.20-6.14(d,1H,Cl’-H),5.70-5.68(d,1H,C5-H),5.05-4.97(m,1H,CH-(CH3)2),4.57-4.41(m,2H,C5’-H2),4.12-4.09(d,1H,C3’-H), 4.06-3.79(m,3H,C3’-OH,C4’-H,Ala-CH-CH3),3.79(s,1H,Ala-NH),1.44(d,3H,C2’-H3),1.36-1.34(d,3H,Ala-CH3),1.25-1.23(t,6H,CH-(CH3)2)。

      P31NMR(CDCl3,300Hz,H3PO4內(nèi)標(biāo)):δ3.56。

      ESI-MS[M+H]+:530.1。

      實(shí)施例7 氘代索非布韋的制備

      參照CN201410335039.9的方法制備化合物Ⅰ-5-b。將化合物Ⅰ(5g)溶于無水THF(100ml)中,氮?dú)獗Wo(hù),冷卻至-5℃;緩慢滴加50ml的1M t-BuMgCl溶液,滴畢,緩慢滴加化合物Ⅰ-5-b的THF溶液(12.6g/50ml),滴畢,此溫度下反應(yīng)12h,加入甲苯和2N鹽酸攪拌,分掉水相,水洗,濃縮,柱層析(甲醇/二氯甲烷)得氘代索非布韋6.5g。

      1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ8.63(s,1H,NH),7.47(d,1H,C6-H),6.20-6.14(d,1H,Cl’-H),5.70-5.68(d,1H,C5-H),5.05-4.97(m,1H,CH-(CH3)2),4.57-4.41(m,2H,C5’-H2),4.12-4.09(d,1H,C3’-H),4.06-3.79(m,3H,C3’-OH,C4’-H,Ala-CH-CH3),3.79(s,1H,Ala-NH),1.44(d,3H,C2’-H3),1.36-1.34(d,3H,Ala-CH3),1.25-1.23(t,6H,CH-(CH3)2)。

      31P-NMR(CDCl3,300MHz,H3PO4內(nèi)標(biāo)):δ3.54。

      ESI-MS[M+H]+:535.5(氘含量>98.7)。

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