氨基三唑并吡啶和其作為激酶抑制劑的用途本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年9月8日，申請(qǐng)?zhí)枮?00980144169.1，名稱為“氨基三唑并吡啶和其作為激酶抑制劑的用途”的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求2008年9月8日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/095,217和2009年7月31日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/230,479的權(quán)益，在此引入它們的全部?jī)?nèi)容作為參考。1.技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明提供一些雜芳基化合物、含有有效量的一種或多種所述化合物的組合物以及治療或預(yù)防癌癥、炎性疾病、免疫疾病、代謝疾病和通過抑制激酶或激酶通路可治療或可預(yù)防的疾病的方法，所述方法包括給予有這種需要的受試者有效量的雜芳基化合物。2.

背景技術(shù)：
異常蛋白磷酸化和疾病的原因或結(jié)果之間的聯(lián)系已經(jīng)知道了20多年。因此，蛋白激酶已成為一組非常重要的藥物標(biāo)靶。參見Cohen,Nature,1：309-315(2002)。各種蛋白激酶抑制劑已被用于臨床治療多種疾病，如癌癥和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中風(fēng)。參見Cohen,Eur.J.Biochem.,268：5001-5010(2001)。蛋白激酶是龐大而多樣的酶家族，其催化蛋白磷酸化并在細(xì)胞信號(hào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。蛋白激酶可能產(chǎn)生積極或消極的調(diào)節(jié)作用，這取決于它們的靶蛋白。蛋白激酶參與調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的特定信號(hào)通路，例如但不僅限于代謝、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞粘附、血管功能、凋亡、炎癥和血管生成。細(xì)胞信號(hào)故障已經(jīng)與許多疾病相關(guān)聯(lián)，其中最特色的疾病包括炎癥、癌癥和糖尿病。細(xì)胞因子對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控以及信號(hào)分子與原癌基因和腫瘤抑制劑基因的聯(lián)系已經(jīng)在文獻(xiàn)中有記載。相似地，糖尿病和相關(guān)病癥之間的聯(lián)系以及蛋白激酶的下調(diào)水平已被證明。參見例如，Sridhar等人，PharmaceuticalResearch,17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染和相關(guān)疾病也已經(jīng)與蛋白激酶的調(diào)控相關(guān)聯(lián)。Park等人，Cell101(7)：777-787(2000)。蛋白激酶基于它們所靶向的氨基酸(絲氨酸/蘇氨酸、酪氨酸、賴氨酸和組氨酸)的識(shí)別可劃分為寬泛的組別。例如，酪氨酸激酶包括受體酪氨酸激酶(RTK)，如生長(zhǎng)因子，和非受體酪氨酸激酶，如src激酶家族。也有同時(shí)靶向酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸的雙特異性蛋白激酶，如細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)和絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)。由于蛋白激酶幾乎調(diào)控每一個(gè)細(xì)胞進(jìn)程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活，因而它們是用于治療性干預(yù)各種疾病狀態(tài)的有吸引力的標(biāo)靶。例如，其中蛋白激酶發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制和血管生成是與許多疾病相關(guān)的細(xì)胞進(jìn)程，如但不限于癌癥、炎性疾病、異常血管生成及與其有關(guān)的疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、黃斑變性、糖尿病、肥胖癥和疼痛。肥大細(xì)胞活化后的信號(hào)通路中的主要事件之一是酪氨酸激酶Syk的活化。肥大細(xì)胞通過釋放促炎介體和細(xì)胞因子在哮喘和過敏性紊亂中起關(guān)鍵作用?？乖閷?dǎo)的FcεRI(對(duì)IgE的高親和性受體)聚集導(dǎo)致肥大細(xì)胞的活化。這會(huì)觸發(fā)一系列信號(hào)事件，從而造成介體的釋放，包括組胺、蛋白酶、白三烯和細(xì)胞因子。這些介體造成血管通透性增加、粘液產(chǎn)生、支氣管收縮、組織退化和炎癥，從而在哮喘和過敏性紊亂的病因和癥狀中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Syk激酶作為導(dǎo)致介體釋放的所有后續(xù)信號(hào)的中央引發(fā)劑。Syk激酶在信號(hào)通路中的關(guān)鍵作用由含有用作Syk激酶抑制劑的Syk激酶的SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白完全抑制介體釋放來證實(shí)(J.A.Taylor等人，Molec.andCellBiol，15：4149-4157(1995)。此外，作為嵌合跨膜蛋白的一部分引入肥大細(xì)胞系的Syk直接簇集，被認(rèn)為足以刺激導(dǎo)致通常由FcεRI誘發(fā)的介體釋放的事件(V.M.Rivera等人，Molec.andCellBiol.，15：1582-1590(1995)。Syk激酶的活化和活性需要從肥大細(xì)胞FcεRI介導(dǎo)的釋放介體。因此，阻斷Syk激酶活性的試劑用于阻斷過敏性和促炎性介體和細(xì)胞因子的釋放。這些試劑在治療炎癥和過敏性紊亂中具有潛在效用，包括哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、支氣管炎、結(jié)膜炎、牛皮癬、硬皮癥、蕁麻疹、皮炎和過敏性鼻炎。除了肥大細(xì)胞之外，Syk在其他造血細(xì)胞中表達(dá)，包括B細(xì)胞，它被認(rèn)為在不成熟B細(xì)胞到成熟循環(huán)B細(xì)胞的過渡所需的轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)中起著重要作用(M.Turner等人，ImmunologyToday，21：148(2000))。據(jù)報(bào)道，B細(xì)胞在某些炎性疾病如狼瘡中發(fā)揮重要作用(O.T.Chan等人.，ImmunologicalRev，169：107-121(1999)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(A.Gause等人，Biodrugs，15(2)：73-79(2001))。還據(jù)報(bào)道，Syk在β-淀粉樣蛋白和朊病毒纖維中是信號(hào)級(jí)聯(lián)的要素，導(dǎo)致神經(jīng)素性產(chǎn)品的生產(chǎn)(C.K.Combs等人，J.Neuroscl，19：928-939(1999))。此外，Syk抑制劑阻礙神經(jīng)素性產(chǎn)品的生產(chǎn)。因此雜芳基化合物將可能潛在地用于治療阿爾茨海默氏病及相關(guān)神經(jīng)炎性疾病。另一份報(bào)告(Y.Kuno等人.，Blood，97，1050-1055(2001))證實(shí)Syk在惡性進(jìn)展中起著重要作用。TEL-Syk融合蛋白被發(fā)現(xiàn)改造造血細(xì)胞，表明在造血惡性腫瘤發(fā)病中的作用。因此，雜芳基化合物可用于治療某些類型的癌癥。涉及血液惡性腫瘤的其他蛋白酪氨酸激酶包括ABL(ABL1)、ARG(ABL2)、PDGFβR、PDGFaR、JAK2、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3和FRK。Janus激酶(JAK)是由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2構(gòu)成的酪氨酸激酶家族。JAK在細(xì)胞因子信號(hào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。激酶的JAK家族的下游底物包括酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)蛋白。JAK/STAT信號(hào)牽連到許多異常的免疫反應(yīng)介導(dǎo)，如過敏、哮喘、自體免疫性疾病如移植(同種異體移植)排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化癥，以及實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤(JAK/STAT通路的藥物干預(yù)綜述，參見，F(xiàn)rank，Mol.,Med.5，432:456(1999)和Seidel等人，Oncogene19，2645-2656(2000))。JAK2是強(qiáng)效治療骨髓增生性紊亂(MPD)的巨大潛力標(biāo)靶，包括真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、骨髓纖維化的骨髓轉(zhuǎn)化、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性粒單核細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病、高嗜酸粒細(xì)胞綜合征和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞疾病。Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)，也稱作FLK-2(胎肝激酶2)和STK-I(干細(xì)胞激酶1)，在造血干細(xì)胞的增殖和分化中發(fā)揮重要作用。FLT3受體激酶在正常造血細(xì)胞、胎盤、性腺和腦中表達(dá)。然而，這種酶在粒細(xì)胞患者的超過80％的細(xì)胞上和在急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞的一部分中以非常高的水平表達(dá)。此外，還可以在淋巴細(xì)胞危機(jī)的慢性粒細(xì)胞患者中發(fā)現(xiàn)這種酶。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)LT3激酶在30％的慢性粒細(xì)胞白血病(AML)中和在急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)的子集中發(fā)生突變(Gilliland等人，Blood100，1532-1542(2002)；Stirewalt等人，Nat.Rev.Cancer，3，650-665(2003))。FLT3中最常見的活化突變是在近膜區(qū)中的內(nèi)部串聯(lián)復(fù)制，而在激酶結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變、插入或缺失是不常見的。這些突變FLT3激酶的一些構(gòu)成了活性。FLT3突變已與較差預(yù)后相關(guān)聯(lián)(Malempati等人.，Blood，104，11(2004))。十多種已知的FLT3抑制劑正在研發(fā)中，有些已經(jīng)顯示出針對(duì)AML的大有希望的臨床效果(Levis等人，Int.J.Hematol，52，100-107(2005))。據(jù)報(bào)道，一些小分子FLT3抑制劑在誘導(dǎo)帶有FLT3活化突變的細(xì)胞系凋亡和延長(zhǎng)在骨髓細(xì)胞中表達(dá)突變FLT3的小鼠的存活率方面有效(Levis等人，Blood，99，3885-3891(2002)；Kelly等人，CancerCell，1，421-432(2002)；Weisberg等人，CancerCell，1，433-443(2002)；Yee等人，Blood，100，2941-2949(2002))。對(duì)蛋白激酶通路的復(fù)雜性以及各種蛋白激酶和激酶通路之間的關(guān)系和相互作用的復(fù)雜性的說明突出了研發(fā)能夠作為對(duì)于多種激酶或多個(gè)激酶通路具有有益活性的蛋白激酶調(diào)節(jié)劑、調(diào)控劑或抑制劑的藥劑的重要性。因此，仍然需要新的激酶調(diào)節(jié)劑。本申請(qǐng)?bào)?部分中任何參考文獻(xiàn)的引文或標(biāo)識(shí)不被解釋為認(rèn)可這些參考文獻(xiàn)可作為本申請(qǐng)的現(xiàn)有技術(shù)。3.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供下式(I)的雜芳基化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥，其中R1和R2按本文定義的。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供表1所示的雜芳基化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物和前藥。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供含有有效量的本文描述的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥以及藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒的藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物適于口服、胃腸外、粘膜、透皮或表面給予。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防炎性疾病、免疫疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、風(fēng)濕性疾病、血栓性疾病、癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病和代謝疾病的方法，包括給予有這種需要的受試者有效量的本文描述的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括給予本文描述的額外治療成分。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供在表達(dá)激酶的細(xì)胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的本文描述的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥接觸。在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防癌癥的方法，包括給予患有癌癥的受試者一定量的本文描述的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。通過結(jié)合用于舉例說明非限制性實(shí)施方案的詳細(xì)說明和實(shí)施例可更全面地理解本發(fā)明的各實(shí)施方案。4.具體實(shí)施方式4.1定義"烷基"是指具有1～10個(gè)碳原子、通常1～8個(gè)碳原子或者在一些實(shí)施方案中1～6、1～4或2～6或個(gè)碳原子的飽和的、部分飽和的或不飽和的直鏈或支鏈非環(huán)狀烴。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；飽和的支鏈烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。不飽和烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-OC(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可為取代或未取代的。"環(huán)烷基"是指具有任選用1～3個(gè)烷基取代的單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)或橋連環(huán)的飽和的、部分飽和的或不飽和的3～10個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基具有3～8環(huán)成員，而在其他實(shí)施方案中，環(huán)碳原子的數(shù)量為3～5、3～6或3～7個(gè)。環(huán)烷基包括，舉例來說，單環(huán)結(jié)構(gòu)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或者多環(huán)或橋連環(huán)結(jié)構(gòu)，如金剛烷基等。不飽和環(huán)烷基的例子包括環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。環(huán)烷基可為取代或未取代的。取代的環(huán)烷基包括，舉例來說，環(huán)己酮等。"芳基"是指具有單環(huán)(例如，苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的6～14個(gè)碳原子的不飽和芳香族碳環(huán)基團(tuán)。在一些實(shí)施方案中，芳基在環(huán)部分中含有6-14個(gè)碳原子，在其他實(shí)施方案中，在環(huán)部分中含有6～12或6～10個(gè)碳原子。特定的芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基等。芳基可為取代或未取代的。短語(yǔ)"芳基"還包括含有稠環(huán)的基團(tuán)，如稠合的芳香族-脂肪族環(huán)系(例如，茚滿基、四氫萘基等)。"雜芳基"是指在雜芳香族環(huán)系中具有1～4個(gè)雜原子作為環(huán)原子的芳基環(huán)系，其中其余原子是碳原子。在一些實(shí)施方案中，雜芳基在環(huán)部分中含有3～6個(gè)環(huán)原子，在其他實(shí)施方案中，在環(huán)部分中含有6～9或6～10個(gè)原子。適合的雜原子包括氧、硫和氮。在某些實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)系是單環(huán)或雙環(huán)的。非限制性例子包括但不限于以下基團(tuán)，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、異噁唑并吡啶基、硫雜萘基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、四氫喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基。"雜環(huán)基"是指1～4個(gè)環(huán)碳原子被選自O(shè)、S和N的雜原子獨(dú)立地替換的芳香族(也稱作雜芳基)或非芳香族環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基包括3～10個(gè)環(huán)成員，而其他這類基團(tuán)具有3～5、3～6或3～8個(gè)環(huán)成員。雜環(huán)基可以在任何環(huán)原子處(即，在雜環(huán)環(huán)的任何碳原子或雜原子處)與其他基團(tuán)結(jié)合。雜環(huán)烷基可為取代或未取代的。雜環(huán)基包括不飽和的、部分飽和的和飽和的環(huán)系，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)基團(tuán)。短語(yǔ)雜環(huán)基包括稠環(huán)類，包括含有稠合芳香族和非芳香族基團(tuán)的那些，例如，苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜芑基和苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基。該短語(yǔ)還包括含有雜原子的橋連的多環(huán)環(huán)系，如但不限于奎寧環(huán)基。雜環(huán)基的代表性例子包括但不限于吖丙啶基、吖丁啶基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、苯并異噁唑基(例如，苯并[d]異噁唑基)、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基(例如，四氫-2H-吡喃基)、四氫硫代吡喃基、氧硫雜環(huán)己烷基、二氧基、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氫吡啶基、二氫二噻烷基、二氫二硫酮基、高哌嗪基、奎寧環(huán)基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或異吲哚啉-1-酮基)、吲哚啉基、異吲哚基、異吲哚啉基、氮雜吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻烷基、苯并氧硫雜環(huán)己烷基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即、苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮雜苯并咪唑基或1H-咪唑[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、嘌呤基、黃嘌呤基、腺嘌呤基、鳥嘌呤基、喹啉基、異喹啉基(例如，3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫雜萘基、二氫苯并噻嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、二氫苯并二氧雜芑基、四氫吲哚基、四氫吲唑基、四氫苯并咪唑基、四氫苯并三唑基、四氫吡咯并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、四氫咪唑并吡啶基、四氫三唑并吡啶基、四氫嘧啶-2(1H)-酮和四氫喹啉基。代表性的取代的雜環(huán)基可以是單取代的或多取代的，如2-、3-、4-、5-或6-取代的但不限于吡啶基或嗎啉基，或者用如下所述各種取代基二取代的。"芳烷基"是指式-烷基-芳基的基團(tuán)，其中烷基和芳基按上面定義的。取代的芳烷基可以在該基團(tuán)的烷基、芳基或者烷基和芳基處被取代。代表性的芳烷基包括但不限于芐基和苯乙基和稠合的(環(huán)烷基芳基)烷基如4-乙基-茚滿基。"雜環(huán)基烷基"基團(tuán)是指式-烷基-雜環(huán)基的基團(tuán)，其中烷基和雜環(huán)基按上面定義的。取代的雜環(huán)基烷基可以在該基團(tuán)的烷基、雜環(huán)基或者烷基和雜環(huán)基處被取代。代表性的雜環(huán)基烷基包括但不限于4-乙基-嗎啉基、4-丙基嗎啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氫呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。"鹵素"是指氟、氯、溴或碘。"羥基烷基"是指用一個(gè)或多個(gè)羥基取代的上述烷基。"烷氧基"是指-O-(烷基)，其中烷基按上面定義的。"烷氧基烷基"是指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基按上面定義的。"氨基"基團(tuán)是指式-NH2的基團(tuán)。"烷基氨基"是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基獨(dú)立地按上面定義的。"羧基"是指式-C(O)OH的基團(tuán)。"氨基羰基"是指式-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2的基團(tuán)，其每個(gè)R#獨(dú)立地是取代或未取代的本文定義的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基，"?；被?是指式-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#獨(dú)立地按上面定義的。"磺?；被?是指式-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#按上面定義的。"脲"基團(tuán)是指式-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#的基團(tuán)，其中每個(gè)烷基和R#獨(dú)立地按上面定義的。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)本發(fā)明所述的基團(tuán)被稱為“取代的”時(shí)，它們可用一個(gè)或多個(gè)任何適宜的取代基取代。取代基的例子為本發(fā)明公開的例示化合物和實(shí)施方案的化合物中的那些取代基以及鹵素(例如，氯、碘、溴或氟)；烷基；羥基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；硫醇；硫醚；亞胺；亞酰胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；?；被?；膦酸根合；膦；硫代羰基；磺?；豁?；磺胺；酮；醛；酯；脲；氨基甲酸酯；肟；羥胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；疊氮化物；異氰酸酯；異硫代氰酸酯；氰酸酯；硫代氰酸酯；氧代(＝O)；B(OH)2，O(烷基)氨基羰基；環(huán)烷基、可為單環(huán)或者稠合或非稠合多環(huán)(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基))，或雜環(huán)基，可為單環(huán)或者稠合或非稠合多環(huán)(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或噻嗪基)；單環(huán)或者稠合或非稠合多環(huán)芳基或雜芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吖啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃)芳氧基；芳烷氧基；雜環(huán)氧基；和雜環(huán)基烷氧基。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"雜芳基化合物"指式(I)的化合物以及本文提供的其他實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，"雜芳基化合物"是指表1中記載的化合物。術(shù)語(yǔ)"雜芳基化合物"包括本文提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物和前藥。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿(包括無機(jī)酸和堿及有機(jī)酸和堿)制備的鹽。雜芳基化合物的適用的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽，或由賴氨酸、N,N'-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。適用的無毒酸包括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸，例如乙酸，藻酸、鄰氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。具體的無毒酸包括氫氯酸、氫溴酸、馬來酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因而具體的鹽的例子包括鹽酸鹽和甲磺酸鹽。其他是本領(lǐng)域中公知的，參見例如，Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)或Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，MackPublishing，EastonPA(1995)。當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非另有說明，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”指還包括化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的溶劑的雜芳基化合物或其鹽。在一些實(shí)施方案中，溶劑化物是水合物。當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非另有說明，術(shù)語(yǔ)“水合物”指還包括化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量量的通過非共價(jià)分子間力結(jié)合的水的雜芳基化合物或其鹽。當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非另有說明，術(shù)語(yǔ)“前藥”指的是可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下進(jìn)行水解、氧化或其他反應(yīng)從而提供活性化合物(尤其是雜芳基化合物)的雜芳基化合物衍生物。前藥的例子包括但不限于包含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物)的雜芳基化合物的衍生物和代謝物。在某些實(shí)施方案中，帶有羧基官能團(tuán)的化合物的前藥是羧酸的低級(jí)烷酯。通過酯化分子上存在的任何羧酸部分可以方便地形成羧酸酯。通?？梢允褂霉姆椒ㄖ苽淝八帲缭贐urger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，第6版(DonaldJ.Abraham編，2001，Wiley)和DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard編，1985，HarwoodAcademicPublishersGmfh)中記載的那些方法。當(dāng)在本文中使用時(shí)，除非另外指明，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體純”指雜芳基化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含有該化合物的其他立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純化合物基本上沒有該化合物的相對(duì)對(duì)映體。具有兩個(gè)手性中心的立體異構(gòu)體純化合物基本上沒有該化合物的其他非對(duì)映體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約90重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約95重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體，大于約97重量％的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3重量％的該化合物的其他立體異構(gòu)體。雜芳基化合物可以具有手性中心并可作為外消旋體、單獨(dú)的對(duì)映體或非對(duì)映體或其混合物存在。本發(fā)明公開的實(shí)施方案包含所有的異構(gòu)體形式，包括其混合物。本發(fā)明公開的實(shí)施方案包含立體異構(gòu)純形式的雜芳基化合物的用途，以及那些形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的特定雜芳基化合物的對(duì)映體的混合物可用于本發(fā)明公開的的方法和組合物中。這些異構(gòu)體可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如手性柱或手性拆分試劑)不對(duì)稱合成或拆分。參見例如Jacques,J.等的Enantiomers,RacematesandResolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)、Wilen,S.H.等的Tetrahedron33：2725(1977)、Eliel,E.L.等的StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)和Wilen,S.H.的TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions，第268頁(yè)(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。還應(yīng)該指出雜芳基化合物可以包括E和Z異構(gòu)體或其混合物，以及順式和反式異構(gòu)體或其混合物。在某些實(shí)施方案中，雜芳基化合物分離為E或Z異構(gòu)體。在其他實(shí)施方案中，雜芳基化合物為E和Z異構(gòu)體的混合物。"互變異構(gòu)體"是指相互平衡的化合物異構(gòu)形式。異構(gòu)形式的濃度取決于該化合物存在的不同環(huán)境，并且可能因例如化合物是固體或在有機(jī)或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可能會(huì)出現(xiàn)出以下異構(gòu)形式，稱為彼此的互變異構(gòu)體：本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的是，各種官能團(tuán)和其他結(jié)構(gòu)可能會(huì)表現(xiàn)出互變異構(gòu)形式，并且式(I)的化合物的所有互變異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還應(yīng)該指出，雜環(huán)化合物可以在一個(gè)或多個(gè)原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素進(jìn)行放射標(biāo)記，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或者可以是同位素富集的，例如用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)。當(dāng)在本文使用時(shí)，"同位素異構(gòu)體"是同位素富集的化合物。術(shù)語(yǔ)"同位素富集的"是指具有原子的天然同位素組成之外的同位素組成的該原子。"同位素富集的"也可以指含有具有原子的天然同位素組成之外的同位素組成的至少一個(gè)原子的化合物。術(shù)語(yǔ)"同位素組成"是指對(duì)于給定原子各同位素的存在量。放射標(biāo)記的和同位素富集的化合物用作治療劑，例如，癌癥和炎癥治療劑，科研試劑，例如，結(jié)合實(shí)驗(yàn)試劑，和診斷試劑，例如，體內(nèi)成像劑。本文描述的雜芳基化合物的所有同位素變體，不論是否具有放射性，都意圖由本文提供的實(shí)施方案的范圍涵蓋。在一些實(shí)施方案中，提供雜芳基化合物的同位素異構(gòu)體，例如，同位素異構(gòu)體是氘、碳-13或氮-15富集的雜芳基化合物。當(dāng)在本文使用時(shí)，"治療"是指在發(fā)展有疾病或紊亂危險(xiǎn)的受試者中使與紊亂或疾病相關(guān)癥狀的全部或部分減輕，或者減緩或停止這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或者防止或預(yù)防疾病或紊亂。針對(duì)雜芳基化合物的術(shù)語(yǔ)"有效量"可以指能夠在具有或發(fā)展有本發(fā)明公開的疾病危險(xiǎn)的受試者中使與紊亂或疾病相關(guān)癥狀的全部或部分減輕，或者減緩或停止這些癥狀的進(jìn)一步發(fā)展或惡化，或者防止或預(yù)防疾病或紊亂的量，如炎性疾病、免疫疾病、癌癥、代謝疾病或通過抑制激酶或激酶通路可治療或可預(yù)防的疾病，在一個(gè)實(shí)施方案中，是抑制Syk、FLT-3、JAK1和/或JAK2通路。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基化合物的有效量是抑制細(xì)胞中的激酶的量，例如，體外或體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，與未治療細(xì)胞中的激酶活性相比，雜芳基化合物的有效量抑制細(xì)胞中的激酶活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或99％。雜芳基化合物的有效量，例如在藥物組合物中，可以是表現(xiàn)出預(yù)期效果的水平；例如，在對(duì)于口服和胃腸外給予的單位劑量中，約0.005mg/kg受試者體重至約10mg/kg受試者體重。在上下文中"激酶抑制劑"是一種化合物，根據(jù)本文描述的HTRP酶檢測(cè)確定，在濃度10μM時(shí)抑制激酶的磷酸化能力約50％或大于50％。在一些實(shí)施方案中，激酶是Syk激酶，在其他實(shí)施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAK1、和/或JAK2?！癋c受體”是指結(jié)合免疫球蛋白的Fc部分(含有特定恒定區(qū))的細(xì)胞表面分子家族的成員。每個(gè)Fc受體結(jié)合特定類型的免疫球蛋白。例如，F(xiàn)cα受體("FcαR")結(jié)合IgA，F(xiàn)cεR結(jié)合IgE，F(xiàn)cγR結(jié)合IgG。FcαR家族包括參與IgA/IgM、骨髓特異性受體RcαRI(也稱為CD89)、Fcα/μR和至少兩個(gè)替代IgA受體的上皮運(yùn)輸?shù)木酆螴g受體(對(duì)于最近的綜述，參見Monteiro&vandeWinkel，2003，Annu.Rev.Immunol.，修訂版電子出版物)。FcαRI在中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和kupfer細(xì)胞上表達(dá)。FcαRI包括包括一個(gè)α鏈和在細(xì)胞質(zhì)域帶有活化序(ITAM)并磷酸化Syk激酶的FcRγ同型二聚體。FcεR家族包括兩種類型，指定為FcεRI和FcεRII(也稱為CD23)。FcεRI是一種在肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的高親和性受體，將單體IgE錨定到細(xì)胞表面。FcεRI擁有一個(gè)α鏈、一個(gè)β鏈和上面討論的γ鏈同型二聚體。FcεRII是一種在單核巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和血小板上表達(dá)的低親和性受體。FcεRII包括單一的多肽鏈，不包括γ鏈同型二聚體。FcγR家族包括三種類型，指定為FcγRI(也稱為CD64)、FcγRII(也稱為CD32)和FcγRIII(也稱為CD16)。FcγRI是一種在肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的高親和性受體，將非單體IgG錨定到細(xì)胞表面。FcγRI包括一個(gè)α鏈以及由FcαRI和FcεRI共享的γ鏈二聚體。FcγRII是一種在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血小板和B淋巴細(xì)胞上表達(dá)的低親和性受體。FcγRII包括一個(gè)α鏈，不包括上面討論的的γ鏈同型二聚體。FcγRIII是一種在NK、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞上表達(dá)的低親和性受體。其包括一個(gè)α鏈以及由FcαRI、FcεRI和FcγRI共享的γ鏈同型二聚體。"細(xì)胞增生紊亂"是指以細(xì)胞異常增生為特征的紊亂。增生紊亂并不意味著對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)速率的任何限制，而只是表明影響生長(zhǎng)和細(xì)胞分裂的正?？刂茡p失。因此，在一些實(shí)施方案中，增生紊亂的細(xì)胞可以與正常細(xì)胞具有相同的細(xì)胞分裂速率，但不響應(yīng)于限制這種增長(zhǎng)的信號(hào)。"細(xì)胞增生紊亂"的范圍是指瘤或腫瘤，其是組織的異常生長(zhǎng)。癌癥是指以具有侵入周圍組織和/或轉(zhuǎn)移到新移殖點(diǎn)的能力的細(xì)胞增殖有特征的各種惡性腫瘤?！霸煅[瘤”是指源于造血系細(xì)胞的細(xì)胞增生紊亂。一般來說，造血是生理進(jìn)程，使未分化的細(xì)胞或干細(xì)胞發(fā)育成在外周血中發(fā)現(xiàn)的各種細(xì)胞。在發(fā)展的初級(jí)階段，通常在骨髓中發(fā)現(xiàn)的造血干細(xì)胞經(jīng)過一系列細(xì)胞分裂，形成多能祖細(xì)胞，定型成兩個(gè)主要發(fā)展途徑：淋巴系和骨髓系。骨髓系的定型祖細(xì)胞分化成三個(gè)主要子分支，包括紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞和粒/單核細(xì)胞發(fā)育途徑。另外的途徑導(dǎo)致形成樹突狀細(xì)胞，其涉及到抗原提呈。紅細(xì)胞系引起紅血球細(xì)胞，而巨核細(xì)胞系引起血小板。粒/單核細(xì)胞系的定型細(xì)胞分裂成粒細(xì)胞或單核細(xì)胞發(fā)育途徑，前者途徑導(dǎo)致形成中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞，后者途徑引起血液?jiǎn)魏思?xì)胞和巨噬細(xì)胞?！傲馨土觥笔侵干婕暗皆煅牧馨拖导?xì)胞的增生紊亂。淋巴瘤可以產(chǎn)生于造血干細(xì)胞以及淋巴定型祖細(xì)胞、前體細(xì)胞和終端分化細(xì)胞。這些腫瘤可以基于異常細(xì)胞的表型屬性或異常細(xì)胞出現(xiàn)的分化狀態(tài)而再細(xì)分。細(xì)分類包括B細(xì)胞腫瘤、T細(xì)胞腫瘤、NK細(xì)胞腫瘤和霍奇金淋巴瘤?！肮撬枇觥笔侵冈煅墓撬柘导?xì)胞的增生紊亂。腫瘤可以產(chǎn)生于造血干細(xì)胞、骨髓定型祖細(xì)胞、前體細(xì)胞和終端分化細(xì)胞。這些腫瘤可以基于異常細(xì)胞的表型屬性或異常細(xì)胞出現(xiàn)的分化狀態(tài)而再細(xì)分。細(xì)分類包括骨髓增生性疾病、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、骨髓增生異常綜合征、急性粒細(xì)胞白血病和急性雙表型白血病?！安《窘閷?dǎo)的腫瘤”是指與病毒感染或病毒編碼的產(chǎn)物相關(guān)的瘤或腫瘤。腫瘤可以產(chǎn)生于整合進(jìn)細(xì)胞基因組中的潛在病毒的存在，或者可以產(chǎn)生于病毒相關(guān)的基因產(chǎn)物的活性。病毒感染不必與腫瘤形成的時(shí)間密切相關(guān)，在腫瘤表型發(fā)展之前潛伏期可以從數(shù)月延長(zhǎng)到幾年。因?yàn)樵谝恍?shí)施方案中，治療涉及到使用Syk抑制性雜芳基化合物，所以適用的病毒相關(guān)腫瘤是其中Syk活性的病毒調(diào)節(jié)與異常細(xì)胞增殖相關(guān)的那些。任何病毒，包括RNA和DNA病毒以及游離駐留或整合到細(xì)胞基因組中的病毒，其中Syk活化是病毒感染的后果，都可以成為使用本文方法的標(biāo)靶?！澳[瘤轉(zhuǎn)移”是指腫瘤細(xì)胞從原來的腫瘤部位遷移并移殖到其他組織中的能力。從已擴(kuò)散的細(xì)胞形成的腫瘤被稱為“繼發(fā)性腫瘤”，并含有類似于原來的“原發(fā)性”腫瘤的細(xì)胞。轉(zhuǎn)移性腫瘤通常通過腫瘤細(xì)胞從原來腫瘤部位經(jīng)由血液和淋巴系統(tǒng)遷移到其他組織而形成。術(shù)語(yǔ)"患者"和"受試者"包括動(dòng)物，包括但不限于牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者是哺乳動(dòng)物，在另一個(gè)實(shí)施方案中，是人。在某些實(shí)施方案中，"有此需要的"患者或受試者是具有某種疾病或紊亂或具有疾病或紊亂危險(xiǎn)的患者或受試者。4.2雜芳基化合物本發(fā)明提供下式(I)的雜芳基化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物和前藥，其中：R1是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜環(huán)基；R2是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、取代或未取代的芳烷基、-NR3R4、-OR3、-C(＝O)R5、-C(＝O)NR3R4、-NHC(＝O)R3、-(CH2)0·2CR6(OR3)R4或者取代或未取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-2-酮基、1,2,3,6-四氫吡啶基、異噁唑基、咪唑基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并異噁唑基、苯并[d]噁唑基、異吲哚啉-1-烯基、1H-咪唑[4,5-b]吡啶基、異喹啉基或喹啉基；或R2是吡啶基，條件是R1不是(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基-4-基；R3和R4每一個(gè)獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；R5是取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的芳烷基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；和R6是-H或者取代或未取代的C1-8烷基，或者與R4和它們連接的原子一起形成取代或未取代的雜環(huán)基；條件是所述化合物不是下示的N5-環(huán)戊基-N2-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺：在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R1是取代或未取代的芳基，例如，取代或未取代的苯基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1是用一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、羥基、烷氧基、羧基、-CN、-(C0-4烷基)NR2、-O(C1-4烷基)NR2、-NR2或-C(＝O)NR2取代的苯基，其中每個(gè)R獨(dú)立地是H、取代或未取代的C1-6烷基或者取代或未取代的雜環(huán)基。例如，在某些實(shí)施方案中，R1是用一個(gè)或多個(gè)-F、-Cl、-CF3、-CN，羥基，羧基、甲基、-(C0-4烷基)NH2、-(C0-4烷基)NH(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)NH2、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)NH(取代或未取代的哌啶基)或者取代或未取代的選自嗎啉基、三唑基、吡咯烷基、咪唑基或吡咯烷酮基的雜環(huán)基取代的苯基。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R1是取代或未取代的雜環(huán)基。例如，在某些實(shí)施方案中，R1是取代或未取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自異吲哚啉-1-烯基、吡啶基、嘧啶基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚啉-2-烯基、喹啉基、二氫異喹啉-1-烯基、苯并三唑基、苯并咪唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-烯基、苯并異噁唑基、異喹啉基、二氫苯并異噻唑-1,1-二酮基或吡咯并吡啶基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1用一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2或-C(O)R取代，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R1是其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每個(gè)R"獨(dú)立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、未取代的雜環(huán)基烷基、羥基、鹵素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；和n是0-2。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，任一個(gè)取代基R"可以與稠環(huán)系中的任何環(huán)的任何適合原子連接。例如，在一些實(shí)施方案中，R1是在一些實(shí)施方案中，R'是-H、-CH3、-CH2CH3、異丙基、-(CH2)2OH、-(CH2)2NH2或-(CH2)2OCH3。在其他實(shí)施方案中，R"是-F、-CH3、-CH2CH3、異丙基、-NH(C1-3烷基)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NHCH3、-NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、取代或未取代的哌啶基、-NH(取代或未取代的四氫吡喃基)或者取代或未取代的嗎啉基。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是吡啶基，條件是R1不是(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基-4-基，即，R1不是在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是取代或未取代的C1-6烷基。例如，在某些實(shí)施方案中，R2是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基，任選地用一個(gè)或多個(gè)-OH、-C(O)NH2、-NH2、烷基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、環(huán)戊基、環(huán)戊醇、環(huán)己基、環(huán)己醇或1-甲基環(huán)己醇-4-基取代。在一些實(shí)施方案中，R2是取代或未取代的環(huán)烷基，例如，R2是環(huán)己基。在其他實(shí)施方案中，R2是取代或未取代的雜環(huán)基烷基，例如，-CH2-吖丁啶基、-CH2-哌啶基、-CH2-吡啶-2(1H)-酮基、-CH2-吡啶基、-CH2-哌嗪-2-酮基、-CH2-哌嗪-2,6-二酮基、-CH2-哌嗪基、-CH2-吡咯烷基、-CH2-1,4-二噁烷基、-CH2-哌啶-2,6-二酮基、-CH2-咪唑烷基、-CH2-咪唑烷-4-酮基、-CH2-嗎啉基、-CH2-四氫嘧啶-2(1H)-酮基、-CH2-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基、-CH2-四氫-2H-吡喃基或-CH2-咪唑烷-2,4-二酮基；其中雜環(huán)基烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)甲基、乙基、異丙基、鹵素、-OH、-(CH2)OH或-C(＝O)NH2取代。例如，在一些實(shí)施方案中，R2是-CF2-(四氫-2H-吡喃-4-基)或-CF2-(1,4-二噁烷-2-基)。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是-NR3R4。例如，在某些實(shí)施方案中，R2是-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)(環(huán)烷基)、-NH(芳基)、-NH(雜芳基)、-NH(環(huán)烷基)、-NH(環(huán)烷基烷基)、-NH(雜環(huán)基)、-N(C1-6烷基)(雜環(huán)基)或-NH(雜環(huán)基烷基)，其中每個(gè)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基獨(dú)立地是取代或未取代的。在一些實(shí)施方案中，R2是-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(甲基)(乙基)、-NH(乙基)、-NH(丙基)、-NH(異丙基)、-NH(環(huán)戊基)、-NH(環(huán)己基)、-N(環(huán)己基)(甲基)、-NHCH2(環(huán)戊基)、-NHCH2(環(huán)己基)、-NH(苯基)、-NH(吡啶基)、-NH(哌啶基)、-NH(四氫-2H-吡喃基)、-N(甲基)(四氫-2H-吡喃基)、-NH(氮雜環(huán)庚烷基)、-NH(四氫呋喃)、-N(甲基)(四氫呋喃)、-NH(吡咯烷基)或-NHCH2(四氫-2H-吡喃基)，其中每個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、氮雜環(huán)庚烷基或四氫呋喃獨(dú)立地是取代或未取代的。在一些這樣的實(shí)施方案中，甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、四氫-2H-吡喃基、氮雜環(huán)庚烷基或四氫呋喃基用一個(gè)或多個(gè)苯基、C1-4烷基、羥基烷基、-NR2、-OR或-C(＝O)NR2取代，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是-NHC(＝O)R3，其中R3是取代或未取代的C1-4烷基。在其他實(shí)施方案中，R2是-C(＝O)NR3R4，R3和R4獨(dú)立地是-H或者取代或未取代的C1-4烷基或者取代或未取代的雜環(huán)基。在另一些實(shí)施方案中，R2是-OR3。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3是環(huán)己基、甲基、乙基、丙基、哌啶基、四氫-2H-吡喃基、四氫呋喃、-CH2(吡咯烷基)或苯基，任選地用一個(gè)或多個(gè)-OH、-NH2或-(C＝O)NH2取代。在其他實(shí)施方案中，R2是-C(＝O)R5。例如，在某些實(shí)施方案中，R5是苯基。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是-(CH2)0-2CR6(OR3)R4。例如，在某些實(shí)施方案中，R2是-CH(OR3)R4。在一些這樣的實(shí)施方案中，R3是-H且R4是苯基、哌啶基、吡啶基、嘧啶-4(3H)-烯基或四氫呋喃。在一些其他實(shí)施方案中，R3是-H且R4和R6與它們連接的原子一起形成哌啶基。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是式(I)的化合物，其中R2是取代或未取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-2-烯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、異噁唑基，咪唑基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、苯并異噁唑基、苯并[d]噁唑基、異吲哚啉-1-烯基、1H-咪唑[4,5-b]吡啶基、喹啉基或異喹啉基。在一些這樣的實(shí)施方案中，R2用一個(gè)或多個(gè)取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、羥基、-OR、-NR2或-C(＝O)NR2取代，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基。在一些實(shí)施方案中，R2是其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每個(gè)R"獨(dú)立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、羥基、鹵素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；和n＝0-2。例如，在某些實(shí)施方案中，R"是-CH3、-CH2CH3、異丙基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(CH3)OH、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-OH、-OCH3、-O(CH2)2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2OH、-NH(CH2)2NH2、-C(＝O)NH2、-CH2(吡咯烷基)或者取代或未取代的哌嗪基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，任一個(gè)取代基R"可以與稠環(huán)系中的任何環(huán)的任何適合原子連接。例如，在一些實(shí)施方案中，R2是-(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)OH、其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每個(gè)R"獨(dú)立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、羥基、鹵素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；和X＝CH2、CF2或NR'。在某些實(shí)施方案中，雜芳基化合物具有本文所述的R1基團(tuán)和本文所述的R2基團(tuán)。在R2是本文描述的一些這樣的實(shí)施方案中，R1是其中R'是-H或者取代或未取代的C1-6烷基；每個(gè)R"獨(dú)立地是取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、取代或未取代的雜環(huán)基烷基、羥基、鹵素、烷氧基、-CN、-OR、-NR2、-(C1-4烷基)NR2、-C(＝O)NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地是-H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的雜環(huán)基或者取代或未取代的雜環(huán)基烷基；和n是0-2。在一些這樣的實(shí)施方案中，R"是-F、-CH3、-CH2CH3、異丙基、-NH(C1-3烷基)NH2、-NH(CH2)2OH、-CF3、-OH、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OH、-O(CH2)2NH2、-O(CH2)2吡咯烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-CH(CH3)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-C(CH3)2OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2OH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-NH(CH2)2吡咯烷基、-NH(取代或未取代的哌啶基)、-NH(取代或未取代的四氫吡喃基)、-CH2(吡咯烷基)、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的嗎啉基或者取代或未取代的哌嗪基。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是本文描述的化合物，其中濃度10μM的化合物抑制Syk至少約50％。本發(fā)明提供的進(jìn)一步實(shí)施方案包括一個(gè)或多個(gè)上述特定實(shí)施方案的組合。在一些實(shí)施方案中，所述雜芳基化合物是：1-甲基-N3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；N3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮；順式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；N-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺；順式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；N2-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3,4-三甲基吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；N2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(2-(咪唑[1,2-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；3,3-二甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；6-(5-(4-羥基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；(R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；1-甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；1-甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮；(S)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-1,3,3-三甲基-6-(5-(四氫呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；4-((2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；3,3,4-三甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；3,3,4-三甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；3,3-二甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-N2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；4-((2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；(R)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-3,3-二甲基-6-(5-(四氫呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氫呋喃-3-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮；1,3,3-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮；3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；順式-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；反式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；N2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；1,3,3-三甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；2-甲基-5-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；2-甲基-5-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；反式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；N-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(1,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(2-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(R)-3,3-二甲基-6-(5-(四氫呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；1,3,3-三甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮；6-(5-((2-羥基乙基)(甲基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；3,3-二甲基-6-(5-((2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；5-(5-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；反式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；順式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；順式-4-(2-(4-氟-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(±)-順式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)四氫呋喃-3-醇；(±)-反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)四氫呋喃-3-醇；(R)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；3,3-二甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；3-甲基-1-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吖丁啶-3-醇；6-(5-(3-羥基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；6-(5-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；3,3-二甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-1-酮；反式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；3,3-二甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；3,3-二甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；(1S,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)戊醇；(1R,3R)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并tl^-aJ吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)戊醇；(1R,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)戊醇；(1S,3S)-3-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)戊醇；(S)-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；5-((3,3-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-(2-羥基乙基)吲哚啉-2-酮；2-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；順式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；4-((2-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；N5-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；2-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)乙醇；順式-4-(2-(1-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮；6-(羥基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)嘧啶-4(3H)-酮；順式-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(1-乙基-3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮；N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇；反式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2)4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮；順式-4-(2-(4-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l35-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(R)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮；(±)-3-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)吡咯烷-2-酮；4-((2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(lH)-酮；(1S,2S)-2-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；N-甲基-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；4-(5-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非對(duì)映體2)；1-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；順式-4-(2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇；N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；4-((2-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；(S)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)丙酰胺；順式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(對(duì)映體1)；順式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(對(duì)映體2)；反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(對(duì)映體1)；反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(對(duì)映體2)；順式-1-(羥基甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-((2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；(±)-5-異丙基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；順式-4-(2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-(5-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(非對(duì)映體1)；(±)-2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)丙酰胺；1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；順式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；順式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；4-(5-(1H-咪唑-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(4-羥基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；順式-4-(2-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；N-甲基-4-(5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(2-(3-乙基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(1R,2R)-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)環(huán)戊醇；N-甲基-4-(5-(哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；(±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(S)-4-(5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(R)-4-(5-(3-羥基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(5-(吡咯烷-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-甲酰胺；5-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-基)甲醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；順式-4-(2-(2,6-二甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-(5-((4-氨基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮；4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮；順式-N5-(4-甲氧基環(huán)己基)-N5-甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)環(huán)己醇；N-甲基-4-(5-(吡咯烷-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；5-(5-(2-(羥基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；(1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇；(R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇；(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-基)甲醇；(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇；(S)-3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(2-(2-(2-羥基乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(4-氟-3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(6-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；3-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；6-甲基-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；順式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N-甲基-4-(5-(哌啶-4-基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吖丁啶-3-醇；(R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇；(S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-2-基)甲醇；2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酰胺；反式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-羥基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；順式-4-(2-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-1-(5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇；順式-4-(2-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；5-(2-氨基乙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(6-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；(R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-醇；(S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-3-醇；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-4-酮；((R)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-5-(吡咯烷-2-基甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)丙-1-醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；4-(5-(2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5-(吡咯烷-1-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(嗎啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇；(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇；順式-4-(2-(3,4-二氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；順式-4-(2-(6-嗎啉基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(3,5-二甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)乙醇；順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮；順式-2-氟-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(4-氟-3-甲基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；5-(3-氨基丙氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(2-氟吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(R)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇；(S)-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-基)甲醇；N-甲基-4-(5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；(R)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇；(S)-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲醇；(R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；N5-異丙基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；(R)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇；(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇；(1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(R)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇；(S)-1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡咯烷-3-醇；順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-甲氧基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-3-氟-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-3-氟-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；順式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(p-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺；1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇；(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-基)甲醇；順式-2-氟-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；順式-4-(2-(吡啶-2-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(間-甲苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；5-(哌啶-4-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(4-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(3-氯苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(1S,2R)-(2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)甲醇；順式-4-(2-(2-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇；順式-4-(2-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；4-(5-(順式-4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-(順式-4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；順式-4-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-(甲基氨基)吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(2-甲基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(5-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)煙酰胺；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；5-(吡啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(±)-反式-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(1S,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)己醇；(1S,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；(1R,2R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；順式-4-(2-(2-甲氧基吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇；5-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；順式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)甲基)環(huán)己醇；反式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-1-甲基-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)丙-2-醇；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；反式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；順式-4-(2-(吡啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(5-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；反式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇；反式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)丙-2-醇；反式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；順式-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇；4-(5-(環(huán)戊基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇；順式-4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(S)-N2-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺；(1R,2S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺；(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；順式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)甲醇；(S)-N2-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)乙醇；(S)-2-苯基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)乙醇；反式-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[l>5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)甲醇；4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)吡啶-2-醇；4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶酰胺；順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己醇；(1S,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；(1S,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；(1R,3R)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；(1R,3S)-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)戊醇；反式-5-(4-氨基環(huán)己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-5-(4-氨基環(huán)己基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇；4-(5-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N5-(氮雜環(huán)庚烷-3-基)-N2-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇；2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇；4-(5-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；(S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-(4-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-(1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(4-氟苯基)-5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-苯基-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-甲基-4-(5-(四氫呋喃-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[l35-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；2-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基氨基)乙醇；5-(2-(2-氨基乙氧基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；(R)-N2-(異吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-(異吲哚啉-5-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺；順式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；(S)-N2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-甲基-4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]異噁唑-3-胺；(R)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺；(R)-N2-(4-氟苯基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-(1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-(4-氟苯基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N2-(1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N5-(哌啶-3-基)-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；反式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-(5-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(R)-N2-苯基-N5-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(S)-N2-苯基-N5-(吡咯烷-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；(R)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；N5,N5-二甲基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-苯基-5-(哌啶-3-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(R)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；5-(2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-(1H-吲唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺；5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇；反式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；順式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；2-(2-氨基乙基)-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮；2-(2-氨基乙基)-6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮；5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮；(R)-N2-苯基-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮；6-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異吲哚啉-1-酮；(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(吡啶-3-基)甲醇；(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇；5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺；5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-芐基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(S)-N2-苯基-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-N5-(4-氨基環(huán)己基)-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮；5-(環(huán)己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-苯基-5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(1-(2-氨基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-(哌啶-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇；反式-N5-(4-氨基環(huán)己基)-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己烷甲酰胺；N-苯基-5-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-苯基-N5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-苯基-5-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-環(huán)己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異丁酰胺；N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺；N-苯基-5-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N5-異丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N2-(3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；1-甲基-5-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2、-酮；4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮；N2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；3-甲基-N-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-6-胺；3-甲基-N-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺；N2-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；N5-甲基-N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；順式-4-(2-(3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；3-甲基-N-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺；順式-叔丁基6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯；3,3,4-三甲基-6-(5-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；N2-(5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-(3,4-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；6-(5-(異丙基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；N-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；順式-4-(2-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,6-二甲基吲哚啉-2-酮；(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇；順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮；N-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；4-(5-(環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮；5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-((1,4-二噁烷-2-基)二氟甲基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3,3-二甲基-6-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮N2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺；6-(5-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮；順式-4-(2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；順式-4-(2-(3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇；1-甲基-5-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；順式-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮；或3,3-二甲基-6-(5-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。還提供以下的雜芳基化合物：N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(3-氟苯基)-N-(1H-吲唑-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；(6-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇；5-(3-氟苯基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基-2-甲酰胺；4-(5-(3-(3-氨基丙基)-5-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-(1H-咪唑-5-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-(3-氨基丙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(4-(1H-咪唑-4-基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-(2-氨基乙基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(苯并[d]異噁唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺；4-(5-(3-氨基甲酰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(2-氯苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸；6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇；3-(2-(1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；3-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酸；N-(2-((二甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3-(2-(4-嗎啉基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；4-(5-(3-(氨基甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；1-甲基-N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-胺二酮；N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺；N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺；N-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3,5-二胺；N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-5-胺；N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-3,6-二胺；2-(2-氨基乙基)-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；N-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-6-胺；N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺；1-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)吡咯烷-2-酮；4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)氰基吡啶；N-(異吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺；5-苯基-N-(吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺；1-(5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-基)乙酮；N-(1H-吲唑-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-(3-氰基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈；3-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮；5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇；N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶酰胺；2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；5-苯基-N-(嘧啶-5-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-苯基-N-(吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺；N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；N-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺；5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(3-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(4-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈；5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲酰胺；5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺；5-(4-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；2-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚；N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；N1,N1-二甲基-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯-1,4-二胺；N-(3,4-二甲氧基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；5-(3-氯苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；或N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；和其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。4.3制備雜芳基化合物的方法本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)有機(jī)合成和市售材料可以制備雜芳基化合物。舉例來說，但不是限制，可以通過下示的方案1-12以及第5.1節(jié)的實(shí)施例制備雜芳基化合物。應(yīng)該注意到，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改變例示方案中所示的過程以得到目標(biāo)產(chǎn)物。方案1可以從化合物I合成雜芳基化合物，通過在鈀催化劑(如乙酸鈀)、配體(如三苯基膦或三環(huán)己基膦)和堿(如磷酸鉀或氟化銫)存在下用適宜硼酸或硼酸酯處理導(dǎo)入R2取代基(參見化合物II)。然后得到的化合物可以在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)導(dǎo)入R1取代基。可選擇地，化合物II可以與氫溴酸中的亞硝酸鈉反應(yīng)，得到化合物III，然后可以在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜胺反應(yīng)?？蛇x擇地，通過在銅催化劑(如乙酸銅(II))和配體(如聯(lián)吡啶)存在下化合物I與適宜硼酸或硼酸酯偶聯(lián)或者通過在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)首先引入R1取代基。然后化合物IV可以在鈀催化劑(如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀或四(三苯基膦)合鈀(0)或二乙酸鈀)和堿(如碳酸鈉或碳酸鉀、磷酸鉀或乙酸鉀)存在下與適宜硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鉀反應(yīng)導(dǎo)入R2取代基。方案2其中R2＝OR3的化合物可以根據(jù)方案2所示制備。在堿(如氫氧化鈉或鈉金屬)存在下2,6-二氯吡啶與適宜的取代的醇反應(yīng)，并且第二種氯原子通過用對(duì)甲氧基芐基胺處理和隨后用酸如三氟乙酸脫保護(hù)保以轉(zhuǎn)化成氨基。得到的化合物可以隨后用二噁烷中的乙氧基羰基異硫代氰酸酯和羥基胺處理，得到環(huán)化的化合物，然后可以在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)導(dǎo)入R1取代基。方案3其中R2＝NR3R4的化合物可以根據(jù)方案3所示制備?；衔颕V可以在加熱條件、微波照射下或通過與鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘))和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)反應(yīng)而與仲胺反應(yīng)。方案4其中R2是-OR3或-NR3R4(其中R4可以是H)的化合物可以根據(jù)方案4所示制備?；衔颕可以在溴化亞銅(I)存在下與亞硝酸鈉和溴化氫反應(yīng)。得到的二溴化合物可以在堿如氫化鈉或N,N-二異丙基乙基胺存在下用適宜醇或胺處理?？梢酝ㄟ^在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜胺反應(yīng)引入R1取代基。方案5其中R2＝NHC(O)R3的化合物可以根據(jù)方案5所示制備。化合物IV可以與氨和碘化銅反應(yīng)導(dǎo)入氨基，然后可以在堿如三乙胺存在下與適宜乙酰氯反應(yīng)。方案6其中R2＝C(O)NR3R4的化合物可以根據(jù)方案6所示制備。化合物I可以在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))和配體(如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)存在下與鋅粉和氰化鋅反應(yīng)。然后得到的化合物可以在銅催化劑(如乙酸銅(II))和配體(如聯(lián)吡啶)存在下用適宜硼酸或硼酸酯處理或通過在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘))和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)而處理。然后用堿(如氫氧化鈉)使氰基水解，得到的酸在標(biāo)準(zhǔn)酰胺偶聯(lián)條件下與適宜胺反應(yīng)。方案7其中R2＝C(O)R5、CH(OH)R4或取代或未取代的烷基的化合物可以根據(jù)方案7、8、9和/或11所示制備?；衔颕V可以與丁基鋰反應(yīng)產(chǎn)生鋰化的中間體，然后可以與適宜腈或醛反應(yīng)。當(dāng)與醛反應(yīng)時(shí)，得到的醇可以用亞硫酰氯和鋅粉還原?？蛇x擇地，鋰物種可以與N,N-二甲基甲酰胺反應(yīng)，生成醛，然后可以與適宜葉立德反應(yīng)(從膦酸酯和堿如氫氧化鈉水溶液得到)。然后可以使用催化劑如炭載鈀在氫氣中經(jīng)催化氫化還原雙鍵。方案8其中R2＝-CH2-R的化合物可以根據(jù)方案8所示制備?；衔颕V可以在鈀催化劑(如四(三苯基膦)合鈀(0))存在下與適宜溴化鋅反應(yīng)?？蛇x擇地，化合物I可以與正丁基鋰反應(yīng)并用適宜Weinreb酰胺縮合。然后得到的酮可以用還原劑如肼還原?？梢酝ㄟ^在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物偶聯(lián)，或者通過用氫溴酸中的亞硝酸鈉和溴化亞銅(I)處理使胺轉(zhuǎn)化成溴化合物，然后在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜胺偶聯(lián)引入R1取代基。方案9其中R2＝-(CH2)-CHRR'的化合物可以根據(jù)方案9所示制備?；衔颕V可以在硼烷(如(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、鈀催化劑(如絡(luò)合有二氯甲烷的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))和堿如碳酸鉀存在下與適宜烯烴反應(yīng)?？蛇x擇地，化合物I可以與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，然后在硼烷(如(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)、鈀催化劑(如絡(luò)合有二氯甲烷的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))和堿如碳酸鉀存在下用適宜烯烴處理。然后通過在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)引入R1取代基。方案10其中R1是取代或未取代的環(huán)烷基的化合物可以根據(jù)方案10所示制備?；衔颕I可以在還原劑如三乙氧基硼氫化鈉存在下在酸(如乙酸)存在下與適宜的取代的環(huán)狀酮反應(yīng)。方案11其中R2是-(CH2)CR6(OR3)R4或烷基的化合物可以根據(jù)方案11所示制備。6-甲基吡啶-2-胺隨后可以在N,N-二異丙基乙基胺存在下與乙氧基羰基異硫代氰酸酯和羥基胺反應(yīng)。然后環(huán)化的化合物可以在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物反應(yīng)。然后通過用丁基鋰處理可以生成鋰化的中間體，并可以與適宜醛或酮反應(yīng)。當(dāng)使用酮時(shí)，得到的叔醇可以用酸(如p-甲苯磺酸)處理，形成相應(yīng)的烯烴，然后可以經(jīng)由催化氫化還原成相應(yīng)的烷烴。方案12其中R2是-(CH2)-NR6R7的化合物可以根據(jù)方案12所示合成?；衔颲II可以與N-溴琥珀酰亞胺和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)反應(yīng)，然后在堿如碳酸鉀存在下與適宜胺反應(yīng)?？梢酝ㄟ^在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜鹵代化合物偶聯(lián)引入R1取代基?？蛇x擇地，化合物VIII可以用還原劑如硼氫化鈉或三乙氧基硼氫化鈉還原成醇，然后經(jīng)由三溴化磷、甲烷磺酰氯或甲磺酸酐處理轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)如溴化物或甲磺酸酯。得到的化合物可以在堿如碳酸鉀存在下與適宜胺反應(yīng)?？蛇x擇地，這些化合物可以從化合物VIII通過在還原劑如三乙氧基硼氫化鈉存在下與適宜胺反應(yīng)一步得到。可選擇地，2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶可以用正丁基鋰處理，然后用N,N-二甲基甲酰胺處理。然后得到的醛可以與還原劑如硼氫化鈉反應(yīng)，得到相應(yīng)的醇，然后用甲磺酸酐和適宜胺處理?？梢酝ㄟ^在鈀催化劑(如三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0))、配體(如4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽或(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘)和堿(如碳酸銫、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀)存在下與適宜氨基化合物反應(yīng)引入R1基團(tuán)。雜芳基化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)技術(shù)和已知技術(shù)制備，例如通過使雜芳基化合物與上述合適的酸反應(yīng)。這樣的鹽通常在中等溫度下以高產(chǎn)率獲得，常常通過在合成的最后步驟中從合適的酸性洗滌液僅分離出所述化合物來制備。形成鹽的酸可以溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或水性有機(jī)溶劑(例如醇、酮或酯)中。另一方面，如果需要雜芳基化合物是游離堿形式，則可以根據(jù)已知技術(shù)將其從最終堿性洗滌步驟分離出來。例如，制備鹽酸鹽的典型技術(shù)是將游離堿溶解在合適的溶劑中，充分干燥溶液(例如用分子篩)，然后鼓泡通入氯化氫氣體。4.4使用方法在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防炎性疾病、免疫疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、風(fēng)濕性疾病、血栓性疾病、癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病和代謝疾病的方法，包括給予有這種需要的受試者有效量的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥。在一些實(shí)施方案中，所述方法還包括給予本文描述的額外治療成分。在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供在表達(dá)激酶的細(xì)胞中抑制所述激酶的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥接觸。在一個(gè)實(shí)施方案中，激酶是Syk、FLT3、JAK1或JAK2，或其突變體或異形體，或者兩種以上的組合。例如，雜芳基化合物是表1的化合物。本文描述的雜芳基化合物具有作為藥物治療或預(yù)防諸如動(dòng)物或人類等受試者中的疾病的用途。此外，本文描述的雜芳基化合物針對(duì)激酶(例如，蛋白激酶)具有活性，包括在炎性疾病、免疫疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、風(fēng)濕性疾病、血栓性疾病、癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病和代謝疾病中涉及的那些。盡管不限于理論，但是可以認(rèn)為，雜芳基化合物對(duì)于治療和預(yù)防炎性疾病、免疫疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、風(fēng)濕性疾病、血栓性疾病、癌癥、感染、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)炎性疾病、心血管疾病和代謝疾病是有效的，這是由于它們具有調(diào)節(jié)(例如，抑制)參與這些疾病病因的激酶的能力。因此，本發(fā)明提供雜芳基化合物的多種用途，包括治療或預(yù)防下面所述的那些疾病。本發(fā)明提供的方法包括給予有這種需要的受試者有效量的一種或多種雜芳基化合物。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物與另一種活性劑聯(lián)合給予。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性免疫疾病包括但不限于白塞氏綜合征、非過敏性肥大細(xì)胞疾病(例如，肥大細(xì)胞增多癥和過敏性治療)、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、重癥肌無力、Grave疾病、移植排斥、體液移植排斥、非體液移植排斥、細(xì)胞移植排斥、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、特發(fā)性血小板減少過敏性紫癜、糖尿病，對(duì)細(xì)菌、寄生蟲、寄生蟲感染或病毒感染的免疫反應(yīng)，濕疹、皮炎、移植物抗宿主病、Goodpasture病、新生兒溶血病、自體免疫性溶血性貧血癥、抗磷脂綜合征、ANCA相關(guān)的血管炎、Churg-Strauss綜合征、Wegeners肉芽腫、尋常性天皰瘡、血清病、混合型冷球蛋白血癥、與IgM抗體相關(guān)的末梢神經(jīng)病變、顯微鏡下多血管炎、Hashimoto甲狀腺炎、Sjogrens綜合征、纖維化病(如依賴于先天或獲得性免疫系統(tǒng)或局部間質(zhì)細(xì)胞的那些)或原發(fā)性膽汁性肝硬化。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性自體免疫疾病包括但不限于自體免疫性溶血性貧血癥(AIHA)、白塞氏綜合征、克羅恩病、I型糖尿病、Goodpasture病、Grave疾病、Hashimoto甲狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、狼瘡、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、重癥肌無力、尋常性天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮癥、Sjogren綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎或Wegeners肉芽腫。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性過敏性疾病包括但不限于過敏性、花粉癥、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮炎、濕疹、蕁麻疹、粘膜紊亂、組織紊亂和某些胃腸道紊亂。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性風(fēng)濕性疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性脊椎炎或骨關(guān)節(jié)炎。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性炎性疾病包括但不限于非ANCA(抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體)血管炎(例如，其中Syk功能與中性粒細(xì)胞粘附、血球滲出和/或活化相關(guān))、牛皮癬、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹、麻疹、過敏性、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、炎性腸病、腸易激綜合征、痛風(fēng)、克羅恩病、粘液性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、對(duì)腸道抗原的過敏(如面筋腸病)、糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖癥。在一些實(shí)施方案中，炎性疾病是皮膚病，例如，牛皮癬、蕁麻疹、麻疹、濕疹、硬皮癥或皮炎。在其他實(shí)施方案中，炎性疾病是炎性肺病，例如，哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。在其他實(shí)施方案中，炎性疾病是胃腸道病，例如，炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特發(fā)性炎性腸病、腸易激綜合征或痙攣性結(jié)腸。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性感染包括但不限于細(xì)菌、寄生蟲、朊病毒、病毒感染或寄生蟲感染。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性癌癥包括但不限于頭、頸、眼、口、喉頭、食道、氣管、喉、咽、胸、骨、肺、結(jié)腸、直腸、胃、前列腺、膀胱、子宮、宮頸、乳腺、卵巢、睪丸或其他生殖器官、皮膚、甲狀腺、血液、淋巴結(jié)、腎、肝、胰、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥以及實(shí)體瘤和血液產(chǎn)生的腫瘤。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性心血管疾病包括但不限于再狹窄、動(dòng)脈硬化癥和其后果如中風(fēng)、心肌梗死或?qū)π?、肺、腸、腎、肝、胰、脾或腦的缺血性損傷。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性代謝疾病包括但不限于肥胖癥和糖尿病(例如，I型和II型糖尿病)。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防耐胰島素的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防導(dǎo)致糖尿病(例如，II型糖尿病)的耐胰島素的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防綜合征X或代謝綜合征的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防以下疾病的方法：II型糖尿病、I型糖尿病、慢發(fā)作的I型糖尿病、尿崩癥(例如，神經(jīng)性尿崩癥、腎性尿崩癥、致渴性尿崩癥或妊娠性尿崩癥)、糖尿病、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征、發(fā)病的成年型糖尿病、青少年糖尿病、胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)的糖尿病、趨酮癥性糖尿病、糖尿病前期(例如，受損的葡萄糖代謝)、囊性纖維化有關(guān)的糖尿病、血色病和抗酮癥性糖尿病。雜芳基化合物用于治療或預(yù)防的代表性神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎性疾病包括但不限于亨廷頓氏癥、阿爾茨海默氏病、病毒(例如，HIV)或細(xì)菌相關(guān)性腦炎和損傷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防纖維化疾病和紊亂的方法。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防特發(fā)性肺纖維化、骨髓纖維化、肝纖維化、steatofibrosis和脂肪肝的方法。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防與血栓形成性事件有關(guān)疾病的方法，如但不限于動(dòng)脈硬化癥、心肌梗死和缺血性中風(fēng)。本發(fā)明還提供允許調(diào)節(jié)、尤其是抑制作為Fc受體信號(hào)級(jí)聯(lián)活化結(jié)果的下游過程的方法。下游工序包括但不限于FcεRI-介導(dǎo)的和/或FcγRI-介導(dǎo)的細(xì)胞脫粒、細(xì)胞因子生產(chǎn)和/或諸如白三烯和前列腺素等脂質(zhì)介體的生產(chǎn)和/或釋放。該方法通常涉及使表達(dá)Fc受體的細(xì)胞如上述細(xì)胞類型之一與一定量的本文描述的雜芳基化合物接觸，從而有效地調(diào)節(jié)或抑制Fc受體信號(hào)級(jí)聯(lián)和/或這種信號(hào)級(jí)聯(lián)活化影響的下游過程。該方法可以在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境中實(shí)行，作為針對(duì)以Fc受體信號(hào)級(jí)聯(lián)為特征、由其引起或與其相關(guān)的疾病的治療技術(shù)，例如經(jīng)細(xì)胞因子的脫粒、釋放和/或合成和/或諸如白三烯和前列腺素等脂質(zhì)介體的釋放和/或合成，由顆粒特異性化學(xué)介質(zhì)的釋放影響的疾病。在另一個(gè)方面中，還提供治療或預(yù)防以作為活化Fc受體信號(hào)級(jí)聯(lián)如FcεRI和/或FcγRI-信號(hào)級(jí)聯(lián)的結(jié)果而使化學(xué)介體釋放為特征、由其引起或與其相關(guān)的疾病的方法。該方法通常涉及給予受試者一定量的雜芳基化合物，從而有效地治療或預(yù)防疾病。如前所述，在某些免疫細(xì)胞中的FcεRI或FcγRI受體信號(hào)級(jí)聯(lián)的活化導(dǎo)致作為各種疾病的藥理介體的各種化學(xué)物質(zhì)的釋放和/或合成。這些疾病可以根據(jù)本文描述的方法治療或預(yù)防。例如，在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞中，F(xiàn)cεRI或FcγRI信號(hào)級(jí)聯(lián)的活化導(dǎo)致特應(yīng)性和/或I型超敏反應(yīng)的預(yù)形成介體(例如，組胺、蛋白酶如胰蛋白酶等)經(jīng)由脫粒過程的立即釋放(即，在受體活化的1-3分鐘內(nèi))。這種特應(yīng)性和/或I型超敏反應(yīng)包括但不限于對(duì)環(huán)境和其他過敏原(例如，花粉、昆蟲和/或動(dòng)物毒液、食品、藥品、對(duì)比染料等)的過敏性反應(yīng)、類過敏性反應(yīng)、花粉癥、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮炎、濕疹、蕁麻疹、粘膜紊亂、組織紊亂及某些胃腸道紊亂。預(yù)形成介體經(jīng)由脫粒的立即釋放之后是各種其他化學(xué)介體的釋放和/或合成，包括血小板活化因子(PAF)、前列腺素和白三烯(例如，LTC4)，以及細(xì)胞因子如TNFα、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13的從頭合成和釋放。這兩個(gè)過程中的第一個(gè)過程出現(xiàn)在大約3-30分鐘，然后是受體活化；后一過程出現(xiàn)在大約30分鐘-7小時(shí)，然后是受體活化。這些“后期”介體被認(rèn)為部分地對(duì)上列的特應(yīng)性和/或I型超敏反應(yīng)負(fù)責(zé)，并且此外，它們是炎癥和炎性疾病(例如，骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、特發(fā)性炎性腸病、腸易激綜合征、痙攣性結(jié)腸等)、低度疤痕(例如，硬皮病、增加纖維化、瘢痕疙瘩、手術(shù)后疤痕、肺纖維化、血管痙攣、偏頭痛、再灌注損傷和心肌梗死后)以及干燥復(fù)合征或綜合征的化學(xué)介體。這些疾病均可以根據(jù)本文描述的方法治療或預(yù)防?？梢愿鶕?jù)本文描述的方法治療或預(yù)防的額外疾病包括與嗜堿性粒細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞病理相關(guān)的疾病。這類疾病的例子包括但不限于皮膚疾病，如硬皮病，心臟疾病，如心肌梗死后，肺部疾病，如肺部肌肉變化或重塑、慢性阻塞性肺病(COPD)，和腸道疾病，如炎性腸道綜合癥(痙攣性結(jié)腸)。本文描述的雜芳基化合物也是酪氨酸激酶Syk激酶的有效抑制劑。因此，在另一個(gè)方面中，提供調(diào)節(jié)和尤其是抑制Syk激酶活性的方法。該方法通常涉及使Syk激酶或含有Syk激酶的細(xì)胞與一定量的雜芳基化合物接觸，從而有效地調(diào)節(jié)或抑制Syk激酶活性。在一個(gè)實(shí)施方案中，Syk激酶是分離的或重組的Syk激酶。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Syk激酶是由例如嗜堿性粒細(xì)胞或肥大細(xì)胞等細(xì)胞表達(dá)的內(nèi)源性或重組的Syk激酶。該方法可以在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境中實(shí)行，作為針對(duì)以Syk激酶活性為特征、由其引起或與其相關(guān)的疾病的治療技術(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在表達(dá)Syk激酶的細(xì)胞中抑制Syk激酶的方法，包括使所述細(xì)胞與有效量的雜芳基化合物接觸，其中所述化合物不是順式-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己烷甲酰胺。Syk激酶眾所周知的是在其他信號(hào)級(jí)聯(lián)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，Syk激酶是B-細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)的效應(yīng)子(Turner等人，ImmunologyToday21：148-154(2000))，并且是中性粒細(xì)胞中整合素β(1)、β(2)和β(3)信號(hào)的必不可少的組成部分(Mocsai等人，Immunity16：547-558(2002))。由于本文描述的雜芳基化合物是Syk激酶的有效抑制劑，因此它們可以用來調(diào)節(jié)和尤其是抑制Syk起作用的任何信號(hào)級(jí)聯(lián)，例如，F(xiàn)c受體、BCR和整合素信號(hào)級(jí)聯(lián)，以及通過這些信號(hào)級(jí)聯(lián)引起細(xì)胞反應(yīng)。調(diào)節(jié)或抑制的特定細(xì)胞反應(yīng)部分地取決于特定的細(xì)胞類型和受體信號(hào)級(jí)聯(lián)，這是本領(lǐng)域中眾所周知的?？梢杂秒s芳基化合物調(diào)節(jié)或抑制的細(xì)胞反應(yīng)的非限制性例子包括呼吸爆發(fā)、細(xì)胞粘附、細(xì)胞脫粒、細(xì)胞擴(kuò)散、細(xì)胞遷移、吞噬作用(例如，在巨噬細(xì)胞中)、鈣離子流(例如，在巨大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和B細(xì)胞中)、血小板聚集和細(xì)胞成熟(例如，在B細(xì)胞中)。因此，在另一個(gè)方面中，提供調(diào)節(jié)和尤其是抑制其中Syk起作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的方法。該方法通常涉及使Syk依賴性受體或表達(dá)Syk依賴性受體的細(xì)胞與一定量的本文描述的雜芳基化合物接觸，從而有效地調(diào)節(jié)或抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該方法也可用來調(diào)節(jié)和尤其是抑制下游過程或特定Syk-依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的活化引起的細(xì)胞反應(yīng)。該方法可被實(shí)施以調(diào)節(jié)其中Syk不是已知的或后來被發(fā)現(xiàn)起作用的任何信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)。該方法可以在體外環(huán)境或體內(nèi)環(huán)境中實(shí)行，作為針對(duì)以Syk-依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)為特征、由其引起或與其相關(guān)的疾病的治療技術(shù)。這類疾病的非限制例子包括以前討論的那些。這些包括各種腫瘤和癌癥，良性或惡性的，轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性的。癌癥的特殊性質(zhì)，如組織浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移，可以使用本文描述的方法指定。細(xì)胞增生紊亂包括各種癌癥，包括乳腺癌、卵巢癌、腎癌、胃腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鱗癌和腺癌。在一些實(shí)施方案中，治療的細(xì)胞增生紊亂是造血腫瘤，其是造血系統(tǒng)細(xì)胞的異常生長(zhǎng)。在一些實(shí)施方案中，治療的造血腫瘤是淋巴瘤，其中異常細(xì)胞來源于和/或顯示淋巴系細(xì)胞的特征表型。淋巴瘤可以細(xì)分為B細(xì)胞瘤、T和NK細(xì)胞瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。B細(xì)胞瘤可以進(jìn)一步細(xì)分為前體B細(xì)胞瘤和成熟/外周B細(xì)胞瘤。例示性B細(xì)胞瘤是前體B-淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病)，而例示性成熟/外周B細(xì)胞瘤是B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、B細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、毛細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤、MALT型結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤/Burkitt細(xì)胞白血病。T細(xì)胞和NK細(xì)胞瘤進(jìn)一步細(xì)分為前體T細(xì)胞瘤和成熟(外周)T細(xì)胞瘤。例示性前體T細(xì)胞瘤是前體T-淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病(前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞性白血病)，而例示性成熟(外周)T細(xì)胞瘤是T細(xì)胞前淋巴細(xì)胞白血病和T細(xì)胞粒淋巴細(xì)胞白血病、侵略性NK細(xì)胞白血病、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病(HTLV-I)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤、鼻型、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤、肝脾γ-δT細(xì)胞淋巴瘤、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫/Sezary綜合征、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、T/裸細(xì)胞、原發(fā)性皮膚型、外周T細(xì)胞淋巴瘤、無其他特點(diǎn)的血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、T/裸細(xì)胞、原發(fā)性系統(tǒng)型。淋巴瘤的第三位成員是霍奇金淋巴瘤，也稱為霍奇金病?？梢杂秒s芳基化合物治療的這類例示性診斷包括結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤和霍奇金病的各種經(jīng)典形式，例示性成員是結(jié)節(jié)性硬化癥霍奇金淋巴瘤(等級(jí)1和2)、淋巴細(xì)胞豐富的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤和淋巴細(xì)胞缺失的霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤的第四位成員是非霍奇金淋巴瘤，也稱為非霍奇金病。可以用雜芳基化合物治療的這類例示性紊亂包括Waldenstrom巨球蛋白血癥；未確定重要性的單克隆丙種球蛋白?。涣夹詥慰寺”N球蛋白??；重鏈病、套細(xì)胞淋巴瘤、MCL、中間分化的淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、中間淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、ILL、彌漫性低分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、PDL、中心細(xì)胞淋巴瘤、彌漫性小裂細(xì)胞淋巴瘤、DSCCL、濾泡淋巴瘤和可以在顯微鏡下看到的任何類型的套細(xì)胞淋巴瘤(結(jié)節(jié)性、彌漫型、細(xì)胞性和套區(qū)淋巴瘤)。在不同的實(shí)施方案中，可以用雜芳基化合物治療與異常Syk活性相關(guān)的任何淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，治療的造血腫瘤是骨髓瘤。骨髓瘤可以細(xì)分為骨髓增生性疾病、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、骨髓增生異常綜合征和急性骨髓性白血病。例示性骨髓增生性疾病是慢性粒細(xì)胞白血病(例如，費(fèi)城染色體陽(yáng)性(t(9；22)(qq34；q11))、慢性中性粒細(xì)胞白血病、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病/高嗜酸粒細(xì)胞綜合征、慢性特發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥。例示性骨髓增生異常/骨髓增生性疾病是慢性粒細(xì)胞白血病、非典型慢性粒細(xì)胞性白血病和少年粒細(xì)胞性白血病。例示性骨髓增生異常綜合征是有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞和無環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血癥、有多系發(fā)育異常的難治性血細(xì)胞減少(骨髓增生異常綜合征)、多發(fā)性骨髓瘤(如但不限于悶燒多發(fā)性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤)、漿細(xì)胞白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤、有過量細(xì)胞的難治性貧血癥(骨髓增生異常綜合征)、5q-綜合征和具有t(9；12)(q22；p12)的骨髓增生異常綜合征(TEL-Syk融合；參見，例如，Kuno等人，Blood97：1050(2001))。在不同的實(shí)施方案中，可以用本文描述的雜芳基化合物治療與異常Syk活性相關(guān)的任何骨髓瘤。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可以用來治療急性骨髓性白血病(AML)，它代表具有其自身紊亂分類的一大類骨髓瘤。這些細(xì)分類包括復(fù)發(fā)性細(xì)胞遺傳易位的AML、多系發(fā)育異常的AML以及沒有其他分類的其他AML。例示性復(fù)發(fā)性細(xì)胞遺傳易位的AML包括t(8；21)(q22；q22)的AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒細(xì)胞白血病(t(15；17)(q22；q11-12)的AML和變種，PML/RAR-α)、異常骨髓嗜酸性粒細(xì)胞的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)和I1q23(MLL)異常的AML。例示性多系發(fā)育異常的AML是指與事先骨髓增生異常綜合征相關(guān)或不相關(guān)的那些。沒有分在任何定義組中的其他急性骨髓性白血病包括分化最小的AML、沒有成熟的AML、成熟的AML、急性骨髓性粒細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性紅細(xì)胞白血病、急性巨核細(xì)胞性白血病、急性嗜堿性細(xì)胞白血病和骨髓纖維化的急性全骨髓增生。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可以用來治療骨骼和結(jié)締組織肉瘤，如但不限于骨瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、骨的纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉(zhuǎn)移性癌癥、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤；乳腺癌，包括但不限于腺癌、小葉(小細(xì)胞)癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、髓樣乳癌、粘液性乳癌、管狀乳腺癌、乳頭乳腺癌、原發(fā)性乳腺癌、Paget病和炎性乳腺癌；鱗狀細(xì)胞癌；以及頭部和頸部癌。在其他方面中，可以作為雜芳基化合物標(biāo)靶的細(xì)胞增生紊亂包括病毒介導(dǎo)的腫瘤。這些可以產(chǎn)生于具有將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞的能力的致癌病毒使細(xì)胞感染。在一些實(shí)施方案中，可以用本發(fā)明公開的化合物治療的病毒介導(dǎo)的腫瘤與編碼免能夠調(diào)節(jié)Syk活性的疫受體酪氨酸基活化基序(ITAM)的任何病毒有關(guān)。這種基序是指保守的氨基酸序列基序，通過與非受體酪氨酸激酶相互作用并活化它而起作用。ITAM基序發(fā)現(xiàn)在FcεRI的β和γ鏈、T細(xì)胞受體的ε亞單元以及B細(xì)胞受體的β(Igβ)和Igα的免疫球蛋白中。規(guī)范序列基序通常是Yxx(L/I)x6-8Yxx(L/I)，其中x代表任何氨基酸。一般來說，基序中的酪氨酸殘基參與ITAM信號(hào)，并作為激酶Src家族的磷酸化底物。ITAM的磷酸化形式用作含有信號(hào)蛋白的SH2(Src同源域)的相互作用位點(diǎn)，如Syk/ZAP-70激酶。除了存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞表面分子中之外，ITAM序列已在病毒編碼的蛋白中被確定。針對(duì)本文的描述中表明Syk激酶作為致癌基因的功能，可以用雜芳基化合物治療與攜帶編碼含ITAM序列的蛋白的基因的病毒有關(guān)的腫瘤。因此，在一些實(shí)施方案中，可以用雜芳基化合物治療的病毒介導(dǎo)的腫瘤與與卡波西氏肉瘤(KS)相關(guān)的皰疹病毒、卡波西氏肉瘤中牽連的淋巴細(xì)胞病毒、HIV感染人群中較高發(fā)病率的罕見惡性腫瘤相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，病毒介導(dǎo)的腫瘤與EB病毒(EBV)相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，用雜芳基化合物治療的病毒介導(dǎo)的腫瘤與人類T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV-I)、與AIDS病毒同一類的反轉(zhuǎn)錄病毒HIV-I相關(guān)。在一些實(shí)施方案中，病毒介導(dǎo)的腫瘤與乳腺腫瘤病毒(MTV)相關(guān)。ITAM序列在鼠類乳腺腫瘤病毒(MMTV)的Env基因、鑒定的B型逆轉(zhuǎn)錄病毒、小鼠乳腺癌的病原試劑內(nèi)發(fā)現(xiàn)。應(yīng)該理解的是，雜芳基化合物治療病毒介導(dǎo)的腫瘤的用途不限于與上面指定的病毒有關(guān)的腫瘤。如前所述，與其中Syk被活化作為其致癌機(jī)制一部分的致癌病毒相關(guān)的任何腫瘤，無論是否涉及ITAM序列，均可以成為雜芳基化合物的標(biāo)靶。在其他方面中，本發(fā)明涉及使用雜芳基化合物治療腫瘤轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞的特征，其中腫瘤細(xì)胞脫離其來源位置，然后蔓延移植到其他位置。這些繼發(fā)性腫瘤在與腫瘤細(xì)胞來源細(xì)胞無關(guān)的組織中形成。這些繼發(fā)腫瘤因轉(zhuǎn)移形成，似乎是癌癥惡性形式造成的死亡率的主要原因。當(dāng)惡性腫瘤從原發(fā)性腫瘤脫落并進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)中，然后移植到其他移殖位置時(shí)，轉(zhuǎn)移開始。一般而言，由于抑制異種細(xì)胞相互粘附的各種信號(hào)和抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞之間的信號(hào)，正常細(xì)胞不會(huì)分離并侵入其他組織。然而，細(xì)胞轉(zhuǎn)化改變這些正常調(diào)節(jié)程序，使得腫瘤細(xì)胞與局部組織細(xì)胞相互作用，從而改變局部細(xì)胞外基質(zhì)、刺激遷移和促進(jìn)細(xì)胞增殖和存活。細(xì)胞粘附分子(CAM)的變化，如免疫球蛋白和鈣依賴性鈣粘蛋白家族和整合素的那些成員，似乎在侵入和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。例如，N-CAM從高度粘附異形到差粘附形的改變，連同它的下調(diào)，可能導(dǎo)致侵入式胰腺癌。Syk激酶活性與在造血系細(xì)胞上以及在非造血細(xì)胞中表達(dá)的各種整合素相關(guān)。Syk的激酶牽連到肺上皮細(xì)胞的β1整合素信號(hào)(Ulanova等人，Am.J.Physiol.LungCellMol.Physiol.288：L497-L507(2004)和單核細(xì)胞(Lin等人，Biol.Chem.270(27)：16189-97(1995))、粒細(xì)胞/中性粒細(xì)胞β2整合素信號(hào)(Miura等人，Blood96(5)：1733-9(2000)；Kusumoto等人，MicrobiolImmunol.45(3)：241-8(2001))和血小板活化和細(xì)胞粘附中的β3整合素(Gao等人，EMBOJ.16(21)：6414-25(1997))。由于本發(fā)明提供Syk激酶活性和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，因此可通過Syk激酶活性和某些整合素之間的聯(lián)接指示減輕腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)移性質(zhì)的Syk-抑制性雜芳基化合物的用途(Mocsai等人，Immunity16(4)：547-58(2002)。因此，在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可用來調(diào)節(jié)經(jīng)由整合素活性介導(dǎo)的腫瘤的轉(zhuǎn)移性質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可用于減輕受β1整合素影響的腫瘤細(xì)胞組織侵入和轉(zhuǎn)移性(Lin等人，Biol.Chem.270：16189-16197(1995)；Kusumoto等人，MicrobiolImmunol.，45(3)：241-8(2001)；或tiz-Stern等人，JLeukocBiol.77(5)：787-99(2005)。這種類型的例示性整合素是整合素α2β1。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可用于減輕受β2整合素(CD18)影響的腫瘤細(xì)胞組織侵入和轉(zhuǎn)移性(Willeke等人，J.Leukoc.Biol.74(2)：260-9(2003)。這些包括CD11a/CD18、CD11b/CD18、CD11c/CD18和CD11d/CD18。在另一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可用于減輕受β3整合素影響的腫瘤細(xì)胞組織侵入和轉(zhuǎn)移性。這種類型的例示性整合素是αIibβ3和αvβ3。能夠轉(zhuǎn)移的各種腫瘤類型可以用雜芳基化合物治療的。這種腫瘤包括，舉例來說但不限于，乳腺癌、卵巢癌、腎癌、胃腸癌、腎癌、膀胱癌、胰腺癌、肺鱗癌和腺癌(參見，例如，F(xiàn)elding-Habermann等人，ProcNatlAcadSciUSA98(4)：1853-8(2001))。減輕腫瘤既定的腫瘤轉(zhuǎn)移的治療性治療可以在轉(zhuǎn)移的診斷之后進(jìn)行。如果沒診斷有轉(zhuǎn)移，則雜芳基化合物可以被預(yù)防性給予，以降低轉(zhuǎn)移概率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法和組合物也用于給予有骨髓移植需要的受試者以治療惡性疾病(例如，患有急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征(“白血病前期”)、單體性7綜合征、非何杰金淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腦腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、睪丸生殖細(xì)胞腫瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤或其他實(shí)體瘤的受試者)、有骨髓移植需要的患者以治療非惡性疾病(例如，患有血液紊亂、先天性免疫缺失、粘多糖病、脂沉積、骨質(zhì)疏松癥、郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥、Lesch-Nyhan綜合征或糖原貯積病)、接受化療或放射治療的受試者、準(zhǔn)備接受化療或放射治療的患者和曾經(jīng)接受過化療或放射治療的受試者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療對(duì)其他激酶抑制劑(如甲磺酸伊馬替尼(STI-571或GleevecTM)治療)有耐藥性的癌癥或腫瘤的方法，包括給予有這種需要的受試者有效量的雜芳基化合物或其組合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療白血病的方法，包括但不限于對(duì)甲磺酸伊馬替尼(STI-571或GleevecTM)治療有耐藥性的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、急性淋巴細(xì)胞白血病和慢性粒細(xì)胞白血病，包括給予有這種需要的受試者有效量的雜芳基化合物或其組合物。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防白血病的方法(即，造血組織的惡性腫瘤)，包括但不限于慢性淋巴細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性粒細(xì)胞白血病。白血病對(duì)于常規(guī)治療可能復(fù)發(fā)、難治或抵抗。術(shù)語(yǔ)“復(fù)發(fā)”是指在治療后白血病緩解的受試者在骨髓中白血病細(xì)胞返回并且正常血細(xì)胞減少的情況。術(shù)語(yǔ)“難治或抵抗”是指即使在強(qiáng)烈后受試者在骨髓中也有殘留的白血病細(xì)胞的情況。此外，本發(fā)明提供治療之前已經(jīng)治療過癌癥但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法不反應(yīng)的受試者以及之前未被治療的受試者的方法。此外，本發(fā)明提供不管受試者年齡如何的治療受試者的方法，盡管一些癌癥在某些年齡組更為常見。此外，本發(fā)明還提供治療已經(jīng)進(jìn)行過嘗試治療癌癥的手術(shù)的受試者以及未進(jìn)行過手術(shù)的受試者的方法。因?yàn)榘┌Y受試者的臨床表現(xiàn)多樣并且臨床結(jié)果不同，因此對(duì)受試者的治療可能會(huì)隨他/她的預(yù)后有所不同。熟練的醫(yī)生在沒有不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)的情況下能夠容易地確定特定的輔助藥劑、手術(shù)類型以及可有效地用于治療個(gè)別癌癥受試者的非藥物基標(biāo)準(zhǔn)治療的類型。應(yīng)該理解的是，雜芳基化合物可以獨(dú)立于任何其他治療使用，或者可以與其他癌癥治療方案聯(lián)合使用，包括手術(shù)、放射療或其他化療。在本發(fā)明所述的方法和組合物中，可將雜芳基化合物與其他藥理學(xué)上的活性化合物(“第二活性劑”)聯(lián)合使用。相信在特定類型疾病或紊亂以及與所術(shù)疾病或紊亂相關(guān)的病癥和癥狀的治療中，某些聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用。雜芳基化合物還可以減輕與某些第二活性劑有關(guān)的副作用，反之亦然。因此，在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可以與其他化療劑聯(lián)合使用。與雜芳基化合物的聯(lián)合治療通過適宜地選擇第二種化療劑可以不同細(xì)胞成分作為標(biāo)靶。例如，在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可用于限制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性，而另一種化療劑可用于消除或殺死異常細(xì)胞。各種化療劑可以與雜芳基化合物聯(lián)合使用以治療細(xì)胞增生紊亂。這些化療劑可以是一般的細(xì)胞毒性藥物或者針對(duì)特定的細(xì)胞分子。癌癥化療藥劑的各種類別包括抗代謝藥物、與DNA反應(yīng)的藥物(例如，烷基化劑、配位化合物等)、轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、DNA微槽結(jié)合化合物、抗有絲分裂劑(例如，長(zhǎng)春花生物堿類)、抗腫瘤抗生素、激素和酶。例示性烷化劑包括，舉例來說但不限于，二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、乙二亞胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯(例如，白消安)和卡莫司汀。例示性抗代謝藥物包括，舉例來說但不限于，葉酸類似物甲氨蝶呤；嘧啶類似物氟脲嘧啶、阿糖胞苷；和嘌呤類似物巰基嘌呤、硫代鳥嘌呤和咪唑硫嘌呤。例示性長(zhǎng)春花生物堿類包括，舉例來說但不限于，長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、紫杉醇和秋水仙堿。例示性抗腫瘤抗生素包括，舉例來說但不限于，放線菌素D、柔紅霉素和博萊霉素。例示性作為抗腫瘤劑有效的酶是L-天冬酰胺酶。例示性配位化合物包括，舉例來說但不限于，順鉑和卡鉑。例示性激素和激素相關(guān)化合物包括，舉例來說但不限于，腎上腺皮質(zhì)類固醇、潑尼松和地塞米松；芳香酶抑制劑氨基苯乙哌啶酮、福美司坦和阿那曲唑；孕激素化合物，羥基孕酮己酸酯、安宮黃體酮；和抗雌激素化合物它莫西芬。例示性拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑包括，舉例來說但不限于，安吖啶(m-AMSA)、米托蒽醌、拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵岛拖矘鋲A。這些和其他有用的抗癌化合物記載在MerckIndex，第13版(O'Neil，MJ等人，編)MerckPublishingGroup(2001)和GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版，Hardman，J.G.和Limbird，L.E.編，頁(yè)1381-1287，McGrawHill，(1996)，在此引入它們作為參考。通常情況下，對(duì)接受治療的腫瘤具有活性的任何化療劑可以與本文描述的雜芳基化合物聯(lián)合使用，只要該特定藥劑在臨床上與使用本文描述的雜芳基化合物的治療法相容。本文描述的方法中使用的典型抗腫瘤藥物包括但不限于抗微管劑，如二萜類化合物和長(zhǎng)春花生物堿類；鉑配位絡(luò)合物；烷基化劑，如氮芥子氣、oxazaphosphorine、烷基磺酸酯、亞硝基脲和三氮烯類；抗生素藥劑，如蒽環(huán)霉素、放射菌素和博來霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，如epipodophyilotoxin；抗代謝藥物，如嘌呤和嘧啶類似物和抗葉酸化合物；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，如喜樹堿；激素和激素類似物；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑；非受體酪氨酸激酶血管生成抑制劑；免疫治療劑；凋亡劑；和細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑是阻止或抑制喚起細(xì)胞內(nèi)變化的化學(xué)過程的那些抑制劑。當(dāng)在本文使用時(shí)，這種變化是細(xì)胞增殖、存活、血管生成或分化。本發(fā)明方法中使用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑包括受體酪氨酸激酶、非受體酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻斷劑、絲氨酸/蘇氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信號(hào)和Ras癌基因的抑制劑。一些蛋白酪氨酸激酶催化在參與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的各種蛋白中的特定酪氨酸殘基的磷酸化。這種蛋白酪氨酸激酶大致可分為受體或非受體激酶。受體酪氨酸激酶是具有細(xì)胞外配體結(jié)合域、跨膜域和酪氨酸激酶域的跨膜蛋白。受體酪氨酸激酶參與細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控，有時(shí)也被稱為生長(zhǎng)因子受體。這些激酶中的許多種不適當(dāng)或不可控制的活化，即異常激酶生長(zhǎng)因子受體活性，例如通過過表達(dá)或突變，已經(jīng)顯示出導(dǎo)致不可控制的細(xì)胞生長(zhǎng)。因此，這種激酶的異?；钚砸驯蛔C實(shí)與惡性組織生長(zhǎng)有關(guān)。因此，這種激酶的抑制劑可以提供癌癥治療方法。生長(zhǎng)因子受體包括例如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFr、ErbB2和ErbB4)、血小板源的生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、具有免疫球蛋白樣和表皮生長(zhǎng)因子同源域的酪氨酸激酶(Tie-2)、胰島素生長(zhǎng)因子I受體(IGF-Ⅰ)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)、BTK、ckit、cmet、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC)、ephrin(eph)受體和RET原癌基因。生長(zhǎng)因子受體的幾種抑制劑正在開發(fā)中，包括配體拮抗劑、抗體、酪氨酸激酶抑制劑、反義寡核苷酸和適配子。生長(zhǎng)因子受體和抑制生長(zhǎng)因子受體功能的試劑記載在例如Kath，JohnC，Exp.Opin.Ther.Patents10(8)：803-818(2000)；和Lofts，F(xiàn).J.等人，"GrowthFactorReceptorsasTargets"，NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy，Ed.Workman，Paul和Kerr，David，CRCPress1994，London中。不是生長(zhǎng)因子受體激酶的酪氨酸激酶被稱為非受體酪氨酸激酶。非本發(fā)明的方法中使用的受體酪氨酸激酶是抗癌藥物的標(biāo)靶或潛在標(biāo)靶，包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAb1、FAK(粘著激酶)、Brutons酪氨酸激酶和Bcr-Ab1。這種非受體激酶和抑制非受體酪氨酸激酶功能的試劑記載在Sinh，S.等人，J,Hematother.StemCellRes.8(5)：485-80(1999)；和Bolen，J.B.等人，Ann.Rev.Immunol.15：371-404(1997)。SH2/SH3域阻斷劑是分解在各種酶或適配子蛋白中結(jié)合的SH2或SH3域的試劑，包括PI3-Kp85亞基、Src家族激酶、適配子分子(Shc、Crk、Nek、Grb2)和Ras-GAP。作為抗癌藥物標(biāo)靶的SH2/SH3域記載在Smithgall，T.E.(1995)，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods34(3)125-32中。絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑包括MAP激酶級(jí)聯(lián)阻斷劑，包括Raf激酶(Rafk)、分裂素或細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(MEK)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)的阻斷劑；和蛋白激酶C家族成員阻斷劑包括PKC亞型(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa，IKKb)、PKB家族激酶、Akt激酶家族成員和TGFβ受體激酶的阻斷劑。絲氨酸/蘇氨酸激酶和其抑制劑記載在Yamamoto，T.等人，J.Biochem.126(5)：799-803(1999)；Brodt，P.等人，Biochem.Pharmacol.60：1101-1107(2000)；Massague，J.等人，CancerSurveys27：41-64(1988)；Philip，PA.等人，CancerTreat.Res.78：3-27(1995)，Lackey，K.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.10：223-228(2000)；和Martinez-Lacaci，L.，等人，Int.J.Cancer88(1)：44-52(2000)中。磷脂酰肌醇-3激酶家族成員的抑制劑包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻斷劑，也可與本文描述的化合物聯(lián)合使用。這種激酶記載在Abraham，RT.Curr.Op.Immunol.8(3)：412-8(1996)；Canman，CE.等人，Oncogene17(25)：3301-3308(1998)；Jackson，SP.Int.J.Biochem.CellBio.l29(7)：935-938(1997)；和Zhong，H.等人，CancerRes.60(6)：1541-1545(2000)中。還可以與本文描述的雜芳基化合物聯(lián)合使用的是Myo-肌醇信號(hào)抑制劑，如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。這種信號(hào)抑制劑記載在Powis，G.等人，NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy，PaulWorkman和DavidKerr編，CRCPress1994，London中?？梢耘c雜芳基化合物聯(lián)合使用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑的另一種組別是Ras致癌基因的抑制劑。這種抑制劑包括法尼基轉(zhuǎn)移酶、香葉基-香葉基轉(zhuǎn)移酶和CAAX蛋白酶以及反義寡核苷酸、核酶和免疫治療的抑制劑。這種抑制劑在含有野生型突變Ras中已被證明阻止Ras活化，從而用作防增殖劑。Ras致癌基因抑制記載在Scharovsky，CG.等人，J.Biomed.Sci.7(4)292-298(2000)：Ashby，MM，Curr.Op.Lipid.9(2)99-102(1998)；和Oliff，A.，Biochim.Biophys.Acta，1423(3)：C19-C30(1999)中。如上所述，針對(duì)受體激酶配體結(jié)合域的抗體也可以作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制劑的組別包括針對(duì)受體酪氨酸激酶的細(xì)胞外配體結(jié)合域的人性化抗體。例如，ImcloneC225EGFR特異性抗體(參見，Green，M.C.等人，CancerTreat.Rev.，26(4)，280-286(2000))；ErbB2抗體(參見，Stern，DFBreastCancerRes.，2(3)，176-183(2000))；和2CBVEGFR2特異性抗體(參見，Brekken，RA等人，CancerRes.80，5117-5124(2000))。受體激酶血管生成抑制劑也可以用在本發(fā)明的方法中。血管生成相關(guān)的VEGFR和TIE2的抑制劑在上面針對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑討論過(兩種受體均是受體酪氨酸激酶)。其他抑制劑可以與本文描述的雜芳基化合物聯(lián)合使用。例如，抗VEGF抗體，其不識(shí)別VEGFR(受體酪氨酸激酶)，但與配體結(jié)合；整合素(αvβ3)的小分子抑制劑，抑制血管生成：內(nèi)皮抑素和血管抑素(非RTK)也可以與PLK抑制劑聯(lián)合使用。免疫治療方案中使用的藥劑也可以與本文描述的雜芳基化合物聯(lián)合使用。凋亡方案中使用的藥劑(例如，bc1-2反義寡核苷酸)也可以與蛋白阻斷凋亡的Bc1-2家族成員聯(lián)合使用。因此，bc1-2的上調(diào)已經(jīng)與化學(xué)抵抗聯(lián)系。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子(EGF)刺激bc1-2家族的抗凋亡成員(即，mc1-1)。因此，旨在下調(diào)腫瘤中bc1-2表達(dá)策略已經(jīng)證明了臨床受益，并在目前處于II/III階段試驗(yàn)，即Genta的G3139bc1-2反義寡核苷酸。這種對(duì)于bc1-2使用G3139bc1-2的反義寡核苷酸的凋亡策略記載在WaterJS等人，J.Clin.Oncol18：1812-1823(2000)；和KitadaS等人，AntisenseRes.Dev.4：71-79(1994)中。細(xì)胞周期信號(hào)抑制劑抑制參與細(xì)胞周期控制的分子。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)及其與細(xì)胞周期蛋白的相互作用控制經(jīng)由真核細(xì)胞周期的進(jìn)展。不同細(xì)胞周期蛋白/CDK復(fù)合物的配位活化和失活是經(jīng)由細(xì)胞周期的正常進(jìn)展必須的。細(xì)胞周期信號(hào)的若干抑制劑正在開發(fā)中。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的例子，包括CDK2、CDK4和CDK6及其抑制劑，記載在例如Rosania等人，Exp.OpinTher，Patents10(2)：215-230(2000)中?？膳c雜芳基化合物聯(lián)合使用的其他抗增殖化合物包括，舉例來說但不限于，針對(duì)生長(zhǎng)因子受體的抗體(例如，抗-Her2)；細(xì)胞因子，如干擾素-α和干擾素-γ、白細(xì)胞介素-2和GM-CSF；和針對(duì)細(xì)胞表面標(biāo)記的抗體(例如，抗-CTLA-4、抗-CD20(rituximab)、抗-CD33)。當(dāng)使用針對(duì)細(xì)胞表面標(biāo)記的抗體時(shí)，化療劑可以與其配對(duì)，以具體定位到腫瘤細(xì)胞。適合的成對(duì)物包括放射性化合物(例如，與抗體成對(duì)螯合劑結(jié)合的放射性金屬)、細(xì)胞毒性化合物和藥物活化酶(例如，蒜氨酸酶、肽酶、酯酶、催化性抗體等)(參見，例如，Arditti等人，Mol.CancerTherap.4(2)：325-331(2005)；美國(guó)專利6,258,360；在此引入作為參考)。在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可以與針對(duì)不同于Syk的致癌激酶的第二種激酶抑制劑聯(lián)合使用。如果雜芳基化合物在本發(fā)明中公開用于治療造血腫瘤，則也可以使用用于治療造血腫瘤的其他兼容性激酶抑制劑。在一些實(shí)施方案中，第二種激酶抑制劑是Ab1激酶的抑制劑。慢性粒細(xì)胞白血病是以白血病干細(xì)胞在骨髓中惡性增殖為特點(diǎn)的骨髓瘤。大多數(shù)慢性粒細(xì)胞白血病與由相互易位的t(9；22)(q34；q11)定義的細(xì)胞遺傳異常相關(guān)。這種染色體畸變導(dǎo)致產(chǎn)生具有活化的激酶活性的BCR/ABL融合蛋白。融合蛋白激酶活性的抑制劑可以有效地治療慢性粒細(xì)胞性白血病，雖然在繼續(xù)治療時(shí)可能發(fā)展耐藥形式。雜芳基化合物與Ab1激酶抑制劑聯(lián)合使用與由第二種激酶抑制劑所針對(duì)的相比可以減少針對(duì)不同細(xì)胞過程的耐細(xì)胞機(jī)率。例示性Ab1激酶抑制劑是2-苯基氨基嘧啶，也稱為甲磺酸伊馬替尼和因此，在一些實(shí)施方案中，雜芳基化合物可以與AbI激酶抑制劑2-苯基氨基嘧啶及衍生物聯(lián)合使用。在其他實(shí)施方案中，第二種激酶抑制劑可以是吡啶并[2,3-d]嘧啶及其衍生物，最初鑒定作為Src激酶的抑制劑。在其他實(shí)施方案中，第二種激酶抑制劑可以是tyrphostin及其衍生物(例如，adaphostin)，它可以影響激酶與其底物的聯(lián)系。其他激酶抑制劑化合物對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的?？梢耘c雜芳基化合物聯(lián)合使用的其他第二活性劑具有針對(duì)Syk激酶的活性，包括，舉例來說但不限于，含有FC-域的治療性抗體或融合蛋白，如英利昔單抗或依那西普。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防自體免疫性紊亂的方法，如本領(lǐng)域中已知的那些或本文所述的那些，包括聯(lián)合給予有這種需要的受試者具有針對(duì)Syk激酶的活性的雜芳基化合物和含有FC-域的抗體，如英利昔單抗或依那西普。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防炎性紊亂的方法，如本領(lǐng)域中已知的那些或本文所述的那些，包括聯(lián)合給予有這種需要的受試者具有針對(duì)Syk激酶的活性的雜芳基化合物和含有FC-域的抗體，如英利昔單抗。在特定實(shí)施方案中，在初始給予含有FC-域的治療性抗體或融合蛋白之前或之后立即給予雜芳基化合物，作為慢性治療。盡管不受理論的限制，相信具有針對(duì)Syk激酶的活性的雜芳基化合物可以在受試者中延長(zhǎng)含有FC-域的治療性抗體和融合蛋白的血清半衰期。在本發(fā)明的方法和組合物中可以使用一種或多種第二活性成分或活性劑。第二活性劑可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的無機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)。大分子第二活性劑的例子包括但不限于：造血生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子，和單克隆和多克隆抗體。活性劑的具體例子是促血小板生成素類似物或受體激動(dòng)劑如Rombiplosim和Promacta、抗-CD40單克隆抗體(例如，SGN-40)；組蛋白去乙酰基酶抑制劑(例如，SAHA和LAQ824)；熱休克蛋白-90抑制劑(例如，17-AAG)；類胰島素生長(zhǎng)因子-1受體激酶抑制劑；血管下皮生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑(例如，PTK787)；類胰島素生長(zhǎng)因子受體抑制劑；溶血磷脂酸?；D(zhuǎn)移酶抑制劑；IkB激酶抑制劑；p38MAPK抑制劑；EGFR抑制劑(例如，吉非替尼和埃洛替尼HCl)；HER-2抗體(例如，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(OmnitargTM))；VEGFR抗體(例如，貝伐單抗(AvastinTM))；VEGFR抑制劑(例如，flk-1特異性激酶抑制劑，SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制劑(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑制劑(例如，PHA-665752)；單克隆抗體(例如，利妥昔單抗托西莫單抗依決洛單抗和G250)；和抗-TNF-α抗體。小分子活性劑的例子包括但不限于小分子抗癌劑和抗生素(例如，克拉霉素)?？膳c雜芳基化合物組合的具體第二種活性化合物隨待治療、預(yù)防或控制的具體癥狀變化。例如，為治療、預(yù)防或控制炎性、自體免疫性疾病或癌癥，第二活性劑包括但不限于：semaxanib；環(huán)胞霉素；依那西普；強(qiáng)力霉素；bortezomib；阿西維辛；阿柔比星；鹽酸阿考達(dá)唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天門冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴馬司他；苯佐替派；比卡魯胺；鹽酸比生群；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來霉素；布喹那鈉；溴匹立明；白消安；皮質(zhì)類固醇；放線菌素C；卡普睪酮；卡醋胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫斯?。畸}酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；塞來昔布；苯丁酸氮芥；西羅霉素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯托；環(huán)磷酰胺；阿糖胞苷；達(dá)卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅霉素；decarbazine；地西他濱；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西他賽；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依達(dá)曲沙；鹽酸依氟鳥氨酸；依沙蘆星；恩洛鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司??；磷酸鹽雌莫司??；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；氟尿苷；磷酸氟達(dá)拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱；磷喹酮；福司曲星鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星；異環(huán)磷酰胺；伊莫福新；異丙鉑；依立替康；鹽酸依立替康；醋酸蘭瑞肽；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；洛莫司?。畸}酸洛索蒽醌；馬索羅酚；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美諾立爾；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；metoprine；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；絲裂紅素；米托潔林；絲裂馬菌素；絲裂霉素；米托司培；米托坦；鹽酸米托蒽醌；麥考酚酸；諾考達(dá)唑；諾加霉素；奧沙利鉑；奧昔舒侖；紫杉醇；培門冬酶；佩里霉素；奈莫司??；硫酸派來霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸吡羅蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆鈉；紫菜霉素；潑尼莫司??；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；鹽酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；司莫司??；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸鈉(Sparfosate鈉)；司帕霉素；鹽酸鍺螺胺；螺莫司??；螺鉑；鏈黑菌素；鏈佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加蘭鈉(tecogalan鈉)；多西他賽；替加氟；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替羅昔隆；睪內(nèi)酪；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；檸檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龍；磷酸曲西立濱；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；烏拉莫司汀；烏瑞替派；伐普肽；維替泊芬；硫酸長(zhǎng)春堿；硫酸長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春地辛；硫酸長(zhǎng)春匹定；硫酸長(zhǎng)春甘酯；硫酸環(huán)氧長(zhǎng)春堿；酒石酸長(zhǎng)春瑞濱；硫酸長(zhǎng)春羅定；硫酸長(zhǎng)春利定；伏氯唑；折尼鉑；凈司他丁和鹽酸佐柔比星。其他第二活性劑包括但不限于：20-epi-1,25二羥基維生素D3,5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；?；幌?；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；阿雌莫司??；amidox；阿米福??；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮類；反義寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸鹽；細(xì)胞凋亡基因調(diào)節(jié)劑；細(xì)胞凋亡調(diào)整劑；無瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司??；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司瓊；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；漿果赤霉素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫撲酚；苯甲?；切桶?；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycinB；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺；比生群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；bistrateneA；比折來新；breflate；溴匹立明；布度鈦；丁基亞礬胺；卡泊三醇；鈣磷酸蛋白C；喜樹堿衍生物；卡培他濱；甲酰胺-氨基-三唑；羧酰胺三唑；CaRestM3；CARN700；源自軟骨的抑制劑；卡折來新；干酪素激酶抑制劑(ICOS)；栗樹精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺藥物；西卡前列素；順式卟啉；克拉屈濱；克拉霉素；克羅米芬類似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀類似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；自念珠藻環(huán)肽8；自念珠藻環(huán)肽A衍生物；curacinA；環(huán)戊蒽醌；環(huán)鉑；cypemycin；阿糖胞苷ocfosfate；細(xì)胞溶解因子；cytostatin；達(dá)昔單抗；地西他濱；脫氫膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右異環(huán)磷酰胺；右雷佐生；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；二乙基去甲精胺；二氫-5-氮雜胞啶；二氫紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司??；多西他賽；二十二烷醇；多拉司瓊；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；duocarmycinSA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；依氟鳥氨酸；欖香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊苷磷酸鹽；依西美坦；法倔唑；法扎拉濱；芬維A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟達(dá)拉濱；鹽酸氟代柔紅霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉釓；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；白明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；六甲撐二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸；伊達(dá)比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫福新；伊洛馬司他；imatinib咪喹莫特；免疫刺激肽；類胰島素生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白介素；碘芐胍；碘代多柔比星；藥薯，4-；伊羅普拉；伊索拉定；異bengazole；異homohalicondrinB；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalideF；層狀素-N三醋酸基的；蘭瑞肽；leinamycin；來格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因素；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+黃體酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；洛鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達(dá)明；洛索蒽醌；洛索立賓；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatinA；馬立馬司他；馬索羅酚；maspin；基因溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；麥爾巴??；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴衛(wèi)矛醇；絲裂霉素類似物；米托萘胺；mitotoxin纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法羅汀；莫拉司亭；Erbitux，人絨毛促性腺激素；單磷酰基油脂A+乳酸分支桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇；氮芥抗癌劑；印度洋海綿B；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；納洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴內(nèi)酰胺；nisamycin；氮氧化物調(diào)節(jié)劑；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；oblimersenO6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧納司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；或acin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧沙利鉑；奧沙特?。粖W沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palau胺；棕櫚酰根霉素；帕米膦酸；人參三醇；帕諾米芬；副細(xì)菌素(parabactin)；帕折普?。慌嚅T冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；溶鏈菌素；鹽酸匹魯卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；血漿酶原活化抑制劑；合成鉑；鉑化合物；合成鉑-三胺；卟非姆鈉；泊非霉素；強(qiáng)的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白解體抑制劑；蛋白A基免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紅紫素；吡唑并吖啶；吡醇羥乙酯血色素聚氧化乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基瑞替普??；依替膦酸鈉錸Re186；根霉素；核酶；RII視黃酰胺；羅谷亞胺；rohitukine；羅莫肽；羅喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytolA；沙格司亭；Sdi1模擬藥；司莫司??；老化衍生的抑制劑1；正義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；西佐喃；索布佐生；硼卡鈉；苯基乙酸鈉；solverol；生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素結(jié)合蛋白；索納明；斯帕福斯酸；spicamycinD；螺莫司??；splenopentin；天然物質(zhì)海綿素1；角鯊胺；stipiamide；基質(zhì)溶解酶抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性的腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；入氫吲嗪三醇；他莫司?。凰鞣壹椎饣?；?；悄就?；他扎羅?。惶婵杉犹m鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；四zomine；thaliblastine；thioc口服ine；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；促胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南；甲狀腺刺激性激素；初乙基卟啉錫；替拉扎明；二茂鈦二氧化物；topsentin；托瑞米芬；托瑞米芬；轉(zhuǎn)換抑制劑；維A酸；三乙?；蜍?；曲西立濱；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；尿生殖竇性的生長(zhǎng)抑制性因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinB；維拉雷瑣；ver胺；verdins；維替泊芬；長(zhǎng)春瑞賓；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎諾特隆；折尼鉑；亞芐維C；及凈司他丁斯酯。具體的第二活性劑包括但不限于2-甲氧基雌二醇、telomestatin、多骨髓瘤細(xì)胞中的細(xì)胞凋亡引導(dǎo)劑(例如，TRAIL)、bortezomib、史塔汀、semaxanib、環(huán)胞霉素、依那西普、強(qiáng)力霉素、bortezomib、oblimersenremicade、多西他奇、塞來昔布、美法侖、地塞米松甾族化合物、吉西他濱、順鉑、替莫唑胺、依托泊苷、環(huán)磷酰胺、temodar、卡鉑、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、紫杉酚、多西他賽、氟尿嘧啶、亞葉酸、依立替康、希羅達(dá)、CPT-11、干擾素α、聚乙二醇化干擾素α(例如，PEGINTRON-A)、卡培他濱、順鉑、噻替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxe紫杉酚、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、IL-2、GM-CSF、達(dá)卡巴嗪、長(zhǎng)春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、強(qiáng)的松、雙磷酸酯、三氧化砷、長(zhǎng)春新堿、多柔比星紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、雌莫司汀磷酸鈉舒林酸和依托泊苷。相似地，根據(jù)待治療、預(yù)防或控制的癥狀，具體第二活性劑的例子可以在以下文獻(xiàn)中找到，在此引入所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考：美國(guó)專利7,189,740、6,281,230和5,635,517；美國(guó)申請(qǐng)11/085,905、11/111,188、11/271,963、11/284,403、11/289,723、11/022,075、10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189。另外的第二活性劑的例子包括但不限于用于治療或預(yù)防疼痛的常規(guī)治療劑，如抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、氯胺酮、其他麻醉藥、NMDA拮抗劑和例如在Physician'sDeskReference2003中的其他治療劑。具體例子包括但不限于乙酰水楊酸塞來昔布氯胺酮、加巴噴丁苯妥英卡馬西平奧卡西平丙戊酸硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、penthonium、阿倫膦酸鹽、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸甲狀腺降鈣素、二甲亞砜(DMSO)、氯壓定溴芐胺、凱耳訥、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林阿米替林丙咪嗪多慮平氯米帕明氟西汀舍曲林萘法唑酮文拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝苯地平、心得安、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓類、巴氯芬、替扎尼定和苯氧芐胺。另外的第二活性劑的例子包括但不限于甾族化合物、光敏劑、整聯(lián)蛋白、抗氧化劑、干擾素、黃嘌呤衍生物、生長(zhǎng)激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、新血管形成調(diào)節(jié)劑、抗-VEGF抗體、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物和血管生成抑制化合物或其組合。具體例子包括但不限于維替泊芬、purlytin、血管生長(zhǎng)抑制性甾族化合物、rhuFab、干擾素-2α、己酮可可堿、tinetiopur嘌呤、莫特沙芬镥、9-氟-11,21-二羥基-16,17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1,4-二烯-3,20-二酮、拉坦前列素(參見美國(guó)專利6,225,348)、四環(huán)素和其衍生物、利福霉素和其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、甲硝唑(美國(guó)專利6,218,369和6,015,803)、染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac染料木甙、黃豆甙元、黃豆苷、6’-O-Mal黃豆苷、6’-O-Ac黃豆苷、黃豆黃素、glycitin、6’-O-Malglycitin、鷹嘴豆素A、芒柄花黃素及其混合物(美國(guó)專利6,001,368)、曲安奈德(三amcinoloneacetomide)、地塞米松(美國(guó)專利5,770,589)、沙利度胺、來那度胺和pomalidomide或牌免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)品、谷胱甘肽(美國(guó)專利5,632,984)、基本的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b(TGF-b)、源自腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、2型纖溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(EliLilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。在此引入上述文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容作為參考。另外的第二活性劑的例子包括但不限于抗凝血?jiǎng)?、利尿劑、?qiáng)心苷、鈣通道Syk藥、血管擴(kuò)張劑、環(huán)前列腺素類似物、內(nèi)皮素拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑(例如，PDEV抑制劑)、肽鏈內(nèi)切酶抑制劑、脂質(zhì)降低劑、血栓素抑制劑和其他已知的降低肺動(dòng)脈壓力的治療劑。具體例子包括但不限于殺鼠靈利尿劑、強(qiáng)心苷、地高辛-氧、地爾硫卓、硝苯地平、血管擴(kuò)張劑如環(huán)前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、)、曲前列尼爾和一氧化氮(NO)、波生坦氨氯地平、依前列醇曲前列尼爾環(huán)前列腺素、他達(dá)那非辛伐他汀奧馬曲拉依貝沙坦普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非另外的第二活性劑的例子包括但不限于蒽環(huán)霉素、鉑、烷化劑、oblimersen順鉑、環(huán)磷酰胺、temodar、卡鉑、丙卡巴肼、gliadel、他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、taxotere、依立替康、卡培他濱、順鉑、塞替派、氟達(dá)拉濱、卡鉑、脂質(zhì)體柔紅霉素、阿糖胞苷、doxetaxo1、紫杉醇、長(zhǎng)春堿、IL-2、GM-CSF、達(dá)卡巴嗪、長(zhǎng)春瑞濱、唑來磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、強(qiáng)的松、雙磷酸酯、三氧化砷、長(zhǎng)春新堿、多柔比星紫杉醇、更昔洛韋、阿霉素、博來霉素、透明質(zhì)酸酶、絲裂霉素C、麥帕克林、噻替派、四環(huán)素和吉西他濱。另外的第二活性劑的例子包括但不限于氯喹、奎寧、奎納定、息瘧定、磺胺嘧啶、強(qiáng)力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、鹵泛曲林、伯氨喹、羥基氯喹、氯胍、atovaquone、阿奇霉素、蘇拉明、戊烷脒、melarsoprol、硝呋替莫、芐硝唑、兩性霉素B、五價(jià)銻化合物(例如，鈉stiboglucuronate)、干擾素γ、伊曲康唑、死前鞭毛體和BCG的組合、亞葉酸、皮質(zhì)類固醇、磺胺、螺旋霉素、IgG(血清)、甲氧芐氨嘧啶和磺胺甲基異噁唑。另外的第二活性劑的例子包括但不限于：抗生素(治療型或預(yù)防型)，例如但不限于氨比西林、四環(huán)素、盤尼西林、頭孢菌素、鏈霉素、卡那徽素、和紅霉素；抗病毒素，例如但不限于金剛烷胺、金剛乙胺、阿昔洛韋和利巴韋林；免疫球蛋白；血漿；免疫增強(qiáng)藥物，例如但不限于左旋咪唑和異丙肌苷；生物藥，例如但不限于丙種球蛋白、轉(zhuǎn)移因子、白介素和干擾素；激素，例如但不限于胸腺藥；和其他免疫試劑，例如但不限于B細(xì)胞刺激因子(例如，BAFF/BlyS)、細(xì)胞因子(例如，IL-2、IL-4、和IL-5)、生長(zhǎng)因子(例如，TGF-α)、抗體(例如，抗-CD40和IgM)、含有未甲基化的CpGmotifs的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和腫瘤肽疫苗)。另外的第二活性劑的例子包括但不限于：多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯并tropine、帕吉林、甲磺酸非諾多潘(fenodolpam)、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅(ropinorole)、鹽酸金剛烷胺、鹽酸司來吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息寧控釋片(SinemetCR)或鹽酸金剛烷胺糖漿(Symmetrel)；MAO抑制劑，例如但不限于異煙酰異丙肼、氯吉蘭、苯乙肼及異卡波肼；COMT抑制劑，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋；乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如但不限于水楊酸毒扁豆堿、硫酸毒扁豆堿、溴化毒扁豆堿、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復(fù)磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明及地美溴銨；抗炎藥，包括但不限于萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆或倍他米松及其他糖皮質(zhì)激素；和止吐藥，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。另外的第二活性劑的例子包括但不限于免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗高血壓藥、抗驚厥藥、血栓溶解藥、抗血小板劑、安定藥、抗抑郁劑、苯二氮平、丁螺環(huán)酮、金剛烷胺和CNS損傷/損害和相關(guān)綜合征受試者中所用的其他公知或常規(guī)藥劑。具體例子包括但不限于：甾族化合物(例如，糖皮質(zhì)激素，例如但不限于甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松和倍他米松)；抗炎藥，包括但不限于萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬?。籧AMP類似物，包括但不限于db-cAMP；包括哌醋甲酯藥物的試劑，包括1-蘇式哌醋甲酯、d-蘇式哌醋甲酯、dl-蘇式哌醋甲酯、1-赤式哌醋甲酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯和其混合物；和利尿劑，例如但不限于甘露醇、利尿磺胺、甘油和脲。另外的第二活性劑的例子包括但不限于：白介素、諸如IL-2(包括重組IL-II(“rIL2”)和金絲雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干擾素，如干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia和干擾素γ-Ib；和G-CSF；羥基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；HEMOXINTM(NIPRISANTM；參見美國(guó)專利5,800,819)；Gardos通道拮抗劑，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；甲磺酸去鐵胺；蛋白C；和輸血或血液替代品，如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart)。本文描述的一些雜芳基化合物是PLK的抑制劑，特別是PLK1。PLK抑制劑是指以在下實(shí)施例中描述的PLK抑制檢測(cè)中表現(xiàn)出IC50少于10μM或在以下實(shí)施例中描述的在Cell-TiterGlo或p-TCTP生物標(biāo)記檢測(cè)中表現(xiàn)出IC50少于10μM的化合物；更特別地，PLK抑制劑是指以使用以下實(shí)施例中描述的方法在PLK抑制檢測(cè)中表現(xiàn)出IC50少于10μM或在Cell-TiterGlo或p-TCTP生物標(biāo)記檢測(cè)中表現(xiàn)出IC50少于1μM的化合物。如本文描述的，提供調(diào)節(jié)、管理、約束或抑制PLK以治療由PLK、特別是PLK1介導(dǎo)的病癥的方法。"調(diào)節(jié)、管理、約束或抑制PLK"是指調(diào)節(jié)、管理、約束或抑制PLK、特別是PLK1活性，以及調(diào)節(jié)、管理、約束或抑制PLK、特別是PLK1的過表達(dá)。所述病癥包括與PLK、特別是PLK1相關(guān)的某些瘤(包括癌癥和腫瘤)，以及以不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖為特征的病癥。還提供在有些需要的受試者如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療PLK敏感性瘤(癌癥或腫瘤)的方法，所述方法包括給予受試者治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。當(dāng)在本文使用時(shí)，"PLK敏感性瘤"是指可以用PLK、特別是PLK1抑制劑治療的瘤。與PLK相關(guān)并因此可以用PLK抑制劑治療的瘤是本領(lǐng)域中已知的，包括原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤和癌癥。參見，例如，M.Whitfield等人，NatureReviews/Cancer，6：99(2006)。例如，PLK敏感性瘤包括但不限于乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部癌、食管癌、肝癌、腎細(xì)胞癌、肉瘤(包括結(jié)締組織癌癥)、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和血液惡性腫瘤如淋巴瘤(包括侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療乳腺癌的方法，包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療卵巢癌的方法，包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療非小細(xì)胞肺癌的方法，包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療前列腺癌的方法，包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。在另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療血液惡性腫瘤(包括淋巴瘤，如侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)和白血病(包括急性白血病)的方法，包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。“急性白血病“包括急性骨髓性白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。參見，H.Harris等人，JClin.Onc.17(12)：3835-3849，(1999)。"侵略性淋巴瘤"是技術(shù)術(shù)語(yǔ)，參見，J.Chan，HematologicalOnc.19：128-150(2001)。還提供在有此需要的受試者，如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療以不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖為特征的病癥的方法。所述方法包括給予治療有效量的本文描述的雜芳基化合物。"不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖"是指由于不適當(dāng)?shù)募?xì)胞生長(zhǎng)造成的細(xì)胞增殖、由于過度細(xì)胞分化造成的細(xì)胞增殖、由于加速的細(xì)胞分化造成的細(xì)胞增殖、由于不適當(dāng)?shù)募?xì)胞生存造成的細(xì)胞增殖和/或在正常細(xì)胞中以正常速度發(fā)生但不希望的細(xì)胞增殖。以不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖為特征的病癥包括但不限于腫瘤、血管增生紊亂、纖維化紊亂、系膜細(xì)胞增生紊亂和炎癥/免疫介導(dǎo)的疾病。血管增生紊亂包括關(guān)節(jié)炎和再狹窄。纖維化紊亂包括肝硬化和動(dòng)脈硬化癥。系膜細(xì)胞增生紊亂包括腎小球腎炎、惡性腎硬化和腎系球病變。炎癥/免疫介導(dǎo)的疾病包括牛皮癬、慢性傷口愈合、器官移植排斥、血栓性微血管病綜合征和神經(jīng)退行性疾病。骨關(guān)節(jié)炎和過量骨吸收的其他骨骼增殖依賴性疾病是以不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖為特征的病癥的例子，其中細(xì)胞增殖在正常細(xì)胞中以正常速度發(fā)生但不希望。還提供抑制細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括使細(xì)胞與足以抑制細(xì)胞增殖量的本文描述的雜芳基化合物接觸。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，細(xì)胞是不適當(dāng)?shù)脑鲋臣?xì)胞。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"不適當(dāng)?shù)脑鲋臣?xì)胞"是指不適當(dāng)(異常)生長(zhǎng)的細(xì)胞、過度分化或加速分化的細(xì)胞、不適當(dāng)(異常)生存和/或以正常速度增生但增生不希望的正常細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞(包括癌細(xì)胞)是不適當(dāng)?shù)脑鲋臣?xì)胞的例子，但不是唯一的不適當(dāng)?shù)脑鲋臣?xì)胞。PLK對(duì)于細(xì)胞有絲分裂至關(guān)重要，因此，本文描述的化合物被認(rèn)為對(duì)于抑制有絲分裂是有效的?！耙种朴薪z分裂”是指抑制進(jìn)入細(xì)胞周期的M期、一旦已經(jīng)進(jìn)入M期則抑制細(xì)胞周期的M期的正常進(jìn)展以及抑制從細(xì)胞周期的M期的正常退出。因此，本文描述的雜芳基化合物可以通過抑制細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂、通過抑制有絲分裂的細(xì)胞進(jìn)展或通過抑制從有絲分裂的細(xì)胞退出來抑制有絲分裂。作為一個(gè)方面，提供抑制細(xì)胞中有絲分裂的方法，所述包括給予細(xì)胞足以抑制有絲分裂量的本文描述的化合物，在一個(gè)特定實(shí)施方案中，細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，細(xì)胞是不適當(dāng)?shù)脑鲋臣?xì)胞。還提供本文描述的雜芳基化合物用來制備用于在受試者如哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療PLK、特別是PLK1介導(dǎo)的病癥的藥物的用途。還提供雜芳基化合物用來制備用于在受試者，特別是哺乳動(dòng)物(例如，人)中治療PLK敏感性瘤的藥物的用途。特別地，提供雜芳基化合物用來制備用于治療乳腺癌的藥物的用途。此外，還提供雜芳基化合物用來制備用于治療卵巢癌的藥物的用途，雜芳基化合物用來制備用于治療非小細(xì)胞肺癌的藥物的用途，雜芳基化合物用來制備用于治療前列腺癌的藥物的用途，以及雜芳基化合物用來制備用于治療血液惡性腫瘤(如急性白血病、侵略性淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)的藥物的用途。還提供雜芳基化合物用來制備用于治療以不適當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖為特征的病癥的藥物的用途，雜芳基化合物用來制備用于抑制細(xì)胞增殖的藥物的用途，以及雜芳基化合物用來制備用于抑制細(xì)胞中有絲分裂的藥物的用途。在上述治療和使用方法中，本文描述的化合物可以單獨(dú)使用、與本文描述的一種或多種其他化合物聯(lián)合使用或與其他治療劑聯(lián)合使用和/或與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用。特別地，在治療由PLK介導(dǎo)的病癥的方法和治療PLK敏感性瘤的方法中，可以預(yù)期到與其他化療劑聯(lián)合，以及與手術(shù)治療和放射治療聯(lián)合。當(dāng)在本文使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"化療"是指對(duì)于所給予的受試者具有治療效果的任何化學(xué)試劑。"化療"劑包括但不限于抗腫瘤藥、鎮(zhèn)痛藥和抗催吐劑。當(dāng)在本文使用時(shí)，"抗腫瘤藥"包括細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞毒性藥物，例如但不限于細(xì)胞毒性化療、激素治療、靶向激酶抑制劑和治療性單克隆抗體。因此本文描述的聯(lián)合療法包括給予至少一種本文描述的雜芳基化合物和使用至少一種其他癌癥治療方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聯(lián)合療法包括給予至少一種本文描述的化合物和至少一種其他化療劑。一個(gè)特定實(shí)施方案包括給予至少一種本文描述的雜芳基化合物和至少一種抗腫瘤藥。作為另一個(gè)方面，還提供上述治療和使用方法，包括給予本文描述的雜芳基化合物以及至少一種化療劑。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，化療劑是抗腫瘤藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供上述的藥物組合物，其還含有至少一種其他化療劑，更具體地說，化療劑是抗腫瘤藥。如本文進(jìn)一步描述的，給予其他化療劑可以組合物的形式進(jìn)行，或與雜芳基化合物聯(lián)合輔助給予。當(dāng)輔助給予時(shí)，化療劑可以與給予雜芳基化合物同時(shí)或相繼給予。使用這些聯(lián)合的方法和用途可以包括以任何順序相繼給予本文描述的雜芳基化合物和第二活性劑，或者在單獨(dú)或組合的藥物組合物中同時(shí)給予。當(dāng)在同一制劑中組合時(shí)，可以認(rèn)識(shí)到，兩種化合物必須是穩(wěn)定的且彼此相容以及與制劑的其他成分相容，而且配制用來給藥?？梢酝ㄟ^相同或不同的給藥途徑同時(shí)或順序雜芳基化合物和第二活性劑給予受試者。對(duì)于具體的活性劑來說，所使用的特定給藥途徑是否適宜取決于活性劑自身(例如是否能口服給藥而在進(jìn)入血液之前沒有分解)和所治療的疾病。雜芳基化合物的一種給藥途徑是口服。本發(fā)明的第二活性劑或活性成分的優(yōu)選給藥途徑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，例如參見Physicians’DeskReference，1755-1760(第56版，2002)。在一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性劑由靜脈內(nèi)或皮下給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以約1～約1000mg、約5～約500mg、約10～約350mg或約50～約200mg的量一天一次或一天兩次將第二活性劑由靜脈內(nèi)或皮下給藥。第二活性劑的具體量取決于所使用的具體活性劑、所治療或控制的疾病類型、疾病的嚴(yán)重程度和階段以及雜芳基化合物和任何任選的同時(shí)給予受試者的另外的活性劑的量。本發(fā)明還提供減少、治療和/或預(yù)防與常規(guī)治療相關(guān)的副作用或不希望作用的方法，所述常規(guī)治療包括但不限于手術(shù)、化療、放療、激素治療、生物治療以及免疫治療。雜芳基化合物和其他活性成分可在與常規(guī)治療相關(guān)的副作用發(fā)生前、期間或以后給予受試者。4.5藥物組合物和給藥途徑在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供藥物組合物，其含有有效量的雜芳基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物或前藥；和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或溶媒。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供適于口服、胃腸外、粘膜、透皮或局部給予的藥物組合物。雜芳基化合物可以以常規(guī)制劑形式口服或胃腸外給予受試者，例如以膠囊劑、微膠囊、片劑、顆粒劑、粉劑、錠劑、丸劑、栓劑、注射劑、混懸劑和糖漿劑給予。合適制劑可以通過常用方法，使用常規(guī)的有機(jī)或無機(jī)添加劑，例如賦形劑(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石粉、磷酸鈣或碳酸鈣)、粘結(jié)劑(例如，纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解劑(例如，淀粉、羧甲基纖維素、羥基丙基淀粉、低取代的羥基丙基纖維素、碳酸氫鈉、磷酸鈣或檸檬酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、輕質(zhì)無水硅酸、滑石粉或月桂基硫酸鈉)、調(diào)味劑(例如，檸檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉末)、防腐劑(例如，苯甲酸鈉、酸式亞硫酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、穩(wěn)定劑(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸)、懸浮劑(例如，甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸鋁)、分散劑(例如，羥基丙基甲基纖維素)、稀釋劑(例如，水)以及底蠟(例如，椰子油、白凡士林或聚乙二醇)來制備。藥物組合物中雜芳基化合物的有效量可以為產(chǎn)生所需效果的水平；例如用于口服和胃腸外給藥的單位劑量中含有約0.005mg/kg受試者體重～約10mg/kg受試者體重。給予受試者的雜芳基化合物的劑量變化相當(dāng)大，并且與臨床醫(yī)師的判斷有關(guān)。通常，雜芳基化合物一天可以給予受試者1-4次，劑量為約0.005mg/kg受試者體重～約10mg/kg受試者體重，但是上述劑量可以根據(jù)受試者的年齡、體重和醫(yī)學(xué)病癥以及給藥類型作適當(dāng)調(diào)整。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量為約0.01mg/kg受試者體重～約5mg/kg受試者體重、約0.05mg/kg受試者體重～約1mg/kg受試者體重、約0.1mg/kg受試者體重～約0.75mg/kg受試者體重或約0.25mg/kg受試者體重～約0.5mg/kg受試者體重。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天給予一劑。在任何情況下，雜芳基化合物的給予量將取決于諸如活性成分的溶解性、所用的制劑和給藥途徑等因素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，包括給予有這種需要的受試者約0.375mg/天～約750mg/天、約0.75mg/天～約375mg/天、約3.75mg/天～約75mg/天、約7.5mg/天～約55mg/天或約18mg/天～約37mg/天的雜芳基化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防疾病或紊亂的方法，包括給予有這種需要的受試者約1mg/天～約1200mg/天、約10mg/天～約1200mg/天、約100mg/天～約1200mg/天、約400mg/天～約1200mg/天，約600mg/天～約1200mg/天、約400mg/天～約800mg/天或約600mg/天～約800mg/天的雜芳基化合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的方法包括給予有這種需要的受試者400mg/天、600mg/天或800mg/天的雜芳基化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含約1mg～200mg、約35mg～約1400mg、約125mg～約1000mg、約250mg～約1000mg或約500mg～約1000mg的雜芳基化合物的單位劑型。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含約100mg或400mg的雜芳基化合物的單位劑型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的雜芳基化合物的單位劑型。雜芳基化合物可以每天給予一次、兩次、三次、四次或更多次。在特定實(shí)施方案中，作為一次日劑量給予劑量600mg或更少，和作為兩次日劑量給予劑量超過600mg，其量等于總?cè)談┝康囊话?。出于方便，雜芳基化合物可以口服給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)口服給予時(shí)，吃飯時(shí)用水給予雜芳基化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基化合物分散在水或果汁(例如，蘋果汁和桔子汁)中，并作為混懸液口服給予。雜芳基化合物可以通過皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、粘膜、經(jīng)吸入或?qū)Χ?、鼻、眼或皮膚的表面給藥而給予。給藥方式由臨床醫(yī)生判斷，并可以部分地取決于醫(yī)學(xué)疾病的部位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有雜芳基化合物但沒有額外的載體、賦形劑或溶媒的膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供含有有效量的雜芳基化合物和藥學(xué)上可接受的載體或溶媒的組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體或溶媒可以包括賦形劑、稀釋劑或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是藥物組合物。組合物可以為片劑、可咀嚼片劑、膠囊劑、溶液劑、腸胃外溶液劑、錠劑、栓劑和混懸劑等的形式。配制的組合物可以在劑量單位中含有日劑量或者合適的部分日劑量，它可以為單一的片劑或膠囊劑或適當(dāng)體積的液體。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以從水溶性鹽(例如鹽酸鹽)制備溶液劑。通常，所有的組合物均根據(jù)藥物化學(xué)中的已知方法制備。可以通過將雜芳基化合物與合適的載體或稀釋劑混合，然后在膠囊中填裝合適量的混合物來制備膠囊劑。常用載體和稀釋劑包括但不限于惰性粉狀物質(zhì)，例如許多不同種類的淀粉、粉狀纖維素(尤其是結(jié)晶和微晶纖維素)、糖(例如，果糖、甘露醇和蔗糖)、谷類面粉以及類似的可食用粉末。可以通過直接壓縮、通過濕制粒法或通過干制粒法制備片劑。它們的制劑通常包含稀釋劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑和崩解劑以及化合物。典型的稀釋劑包括例如各種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高齡土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機(jī)鹽，例如氯化鈉和粉狀糖。也可使用粉狀纖維素衍生物。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物沒有乳糖。典型的片劑粘結(jié)劑是諸如淀粉、明膠和糖(例如，乳糖、果糖、葡萄糖等)物質(zhì)。也可用天然和合成的樹膠，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也可以用作粘結(jié)劑。潤(rùn)滑劑可能是片劑配制中所必須的，用于防止片劑和沖壓機(jī)粘附?jīng)_模。潤(rùn)滑劑可以選自光滑的固體，如滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化的植物油。片劑崩解劑是在潤(rùn)濕后膨脹使片劑破碎并釋放出化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、褐藻膠和樹膠。更具體而言，可以使用玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽(yáng)離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果肉和羧甲基纖維素以及月桂基硫酸鈉。片劑可以用糖作為調(diào)味劑和密封劑包衣，或者為改善片劑的溶解性，用薄膜形成性保護(hù)劑包衣。組合物還可以配制為可咀嚼片劑，例如通過在制劑中使用諸如甘露醇等物質(zhì)。當(dāng)需要將雜芳基化合物以栓劑給藥時(shí)，可以使用典型的基質(zhì)。椰子油是傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，可以通過加入蠟略微提高其熔點(diǎn)而改進(jìn)。廣泛使用水溶性栓劑基質(zhì)，特別是不同分子量的聚乙二醇。雜芳基化合物的作用可以通過適當(dāng)制劑延遲或延長(zhǎng)。例如，雜芳基化合物的緩慢溶解性小藥丸可以被制備并結(jié)合到片劑或膠囊劑中，或者作為緩慢釋放的可植入裝置。所述技術(shù)還包括制備幾種不同溶出速率的小藥丸，并用小藥丸的混合物填裝膠囊劑。片劑或膠囊劑可以用能耐受可預(yù)知時(shí)間段的溶出作用的薄膜包衣。甚至胃腸外制劑也可通過將雜芳基化合物溶解或懸浮于可使其在血清中緩慢分散的油性或乳化溶媒中而制成長(zhǎng)效制劑。5.實(shí)施例以下縮寫在說明書和實(shí)施例中使用：9-BBN9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷ATP三磷酸腺苷BSA牛血清白蛋白DPBSDulbecco磷酸鹽緩沖鹽水DCM二氯甲烷DIPEAN,N-二異丙基乙基胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜DNP2,4-二硝基苯酚DTT二硫蘇糖醇EDTA乙二胺四乙酸ESI電噴霧電離FBS胎牛血清HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸HPLC高效液體色譜HTRF均相時(shí)間分辨熒光LCMS液體色譜質(zhì)譜法MS質(zhì)譜法n-BuLi正丁基鋰NMR核磁共振p-TsOH對(duì)甲苯磺酸RPMIRoswellParkMemorialInstitute培養(yǎng)基SN上清液TFA三氟乙酸TLC薄層色譜TsCl4-甲基苯磺酰氯μw微波使用ChemdrawUltra9.0(Cambridgesoft)中提供的自動(dòng)名稱生成工具命名化合物，其產(chǎn)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)名稱，并且支持立體化學(xué)的Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則。以下實(shí)施例用于說明，而不是限制。5.1合成例5.1.1合成中間體中間體1：5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下向攪拌的4-溴-2-甲基苯甲酸(1g，4.7mmol)的甲醇(20mL)溶液中滴加亞硫酰氯(1.4g，11.7mmol)，將得到的混合物回流2h。在TLC(乙酸乙酯)顯示原料被消耗后，減壓除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯和水中。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，75％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H)。B.4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，3.5mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(0.69g，3.8mmol)、過氧化苯甲酰(15mg，0.06mmol)在四氯甲烷(10mL)中的懸浮液回流5h。在TLC(乙酸乙酯)顯示原料被消耗時(shí)，混合物冷卻到室溫。過濾掉沉淀，濃縮濾液，得到4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.9g，84％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.52(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.95(s，3H)。C.5-溴異吲哚啉-1-酮。在密封容器中向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.8g，2.6mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中加入氨水溶液(5mL)，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌3天。收集沉淀，真空干燥，得到5-溴異吲哚啉-1-酮(220mg，40％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.62(brs，1H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.34(s，2H)。D.5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。將5-溴異吲哚啉-1-酮(40mg，0.19mmol)、二碳酸二叔丁酯(41mg，0.19mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.3mg，0.02mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在TLC(乙酸乙酯)顯示原料被消耗時(shí)，反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(30mg，51％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.89(s，1H)，7.71-7.65(m，2H)，4.75(s，2H)，1.49(s，9H)。中間體2：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯A.4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。將1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(0.5g，1.729mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液冷卻到0℃，用處理三乙胺(0.265mL，1.902mmol)，然后用二碳酸二叔丁酯(0.377g，1.73mmol)處理。反應(yīng)緩慢升至室溫。反應(yīng)混合物用水洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。產(chǎn)物在室溫下真空干燥過夜，分離出4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.606g，1.557mmol，90％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z290[M-Boc+1]+。中間體3：4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉A.4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉。將5-溴-2-氯嘧啶(0.5g，2.58mmol)在乙腈(10.5mL)中的溶液用嗎啉(0.225g，2.58mmol)和二異丙基乙基胺(0.677mL，3.88mmol)處理，在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑(白色粘稠固體)。殘余物不能在水和乙酸乙酯間分配，但經(jīng)將混合物在飽和氯化銨水溶液中懸浮形成白色固體，過濾收集，用水洗滌。分離出4-(5-溴嘧啶-2-基)嗎啉(0.550g，2.253mmol，87％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z244[M]+246[M+2]+。中間體4：2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯A.2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(3g，13.7mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(2.2g，13.7mmol)和三乙胺(2.78g，27.4mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中的攪拌溶液在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯，黃色固體(3.1g，63％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.24(brs，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，J＝9.2Hz，1H)，4.82(brs，1H)，3.47(s，4H)，1.48(s，9H)。B.2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(5-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.57mmol)、鋅粉(3.64g，55.70mmol)和氯化銨(3.0g，55.7mmol)在四氫呋喃和甲醇(1：1，30mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌1h。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水相用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.65g，90％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)6.79(dd，J1＝8.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.71(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，4.87(brs，1H)，3.46(s，4H)，3.24(brs，2H)，1.48(s，9H)。C.2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。在室溫下向2-(2-氨基-5-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.55g，4.7mmol)在乙酸(1mL)中的混合物中滴加原甲酸三乙酯(65mL)，得到的混合物回流0.5h。減壓除去原甲酸三乙酯，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，得到2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，87％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.77(s，1H)，7.53(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，4.84(brs，1H)，4.24(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)：m/z339.9[M+1]+。D.2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.29g，3.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.45g，5.71mmol)和乙酸鉀(0.93g，9.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脫氣三次后，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.129g，0.17mmol)，得到的混合物在100℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，59.3％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.33(s，1H)，7.95(s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，4.81(brs，1H)，4.47(t，J＝6.0Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，21H)；MS(ESI)：m/z388.1[M+1]+。中間體5：2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯胺A.2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯胺。在將4-溴-2-硝基-苯基胺(3.09g，13.89mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(3.9g，15.28mmol)和乙酸鉀(2.7g，27.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物脫氣三次后，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.3g，0.40mmol)，得到的混合物在100℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脫)，得到2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯胺(3.0g，81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，7.68(brs，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，1.25(s，12H)；MS(ESI)：m/z265.0[M+1]+。中間體6：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺A.6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向2-甲基-5-硝基-苯基胺(50g，0.33mol)在乙酸(500mL)中的攪拌溶液中滴加亞硝酸鈉(34g，0.49mol)在水(100mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)混合物倒入水中。過濾收集沉淀，在硅膠柱上純化(用二氯甲烷洗脫)，得到6-硝基-1H-吲唑(40g，75％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02-7.95(m，2H)；MS(ESI)：m/z164.1[M+1]+。B.6-硝基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-硝基-1H-吲唑(5.0g，30mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(5.2g，60mmol)和4-甲基苯磺酸(516mg，3mmmol)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌混合物回流過夜。除去溶劑后，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4g，52％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z248.1[M+1]+。C.1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺。在氮?dú)鈿夥罩?，?-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.0g，4.0mmol)在四氫呋喃和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入鋅粉(2.6g，40mmol)和氯化銨(2.2g，40mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)表明原料消耗。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物用水稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(750mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z218.1[M+1]+。中間體7：5-溴異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯A.5-溴異吲哚啉。在0℃下向5-溴異吲哚啉-1,3-二酮(10g，0.044mol)在無水四氫呋喃(500mL)中的攪拌溶液中分批加入硼氫化鈉(17.5g，0.46mol)。反應(yīng)混合物冷卻到-10℃，滴加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(63mL，0.5mol)。加入后，反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物緩慢倒入在0～5℃下的冷水(100mL)中?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?480mL)，通過在0～5℃下加入6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH＝10。有機(jī)層用鹽水洗滌(4×100mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的油用乙醚稀釋(100mL)，在0℃下用6N鹽酸水溶液酸化(pH～2)。水層用6N氫氧化鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取(400mL)。有機(jī)層用鹽水洗滌(3×150mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物5-溴異吲哚啉(4g，46％收率)，棕色油。MS(ESI)：m/z199.7[M+1]+。B.5-溴異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。在0℃下向5-溴異吲哚啉(4.0g，20mmol)和三乙胺(10.1g，100mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(6.54g，30mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3h。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過硅膠色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(3.9g，65％收率)。MS(ESI)：m/z297.7[M+1]+。中間體8：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮A.6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮。在氮?dú)庵袑?-溴異吲哚啉-1-酮(2.8g，13.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(6.9g，27mmol)、乙酸鉀(3.33g，34mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1g，1.3mmol)在二噁烷(50mL)中的脫氣混合物在90℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(2.2g，62％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z259.9[M+1]+。中間體9：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮A.4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯。將4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(22.8g，0.1mol)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(1.64g，0.01mol)和N-溴琥珀酰亞胺(17.7g，0.1mol)的混合物回流過夜。除去溶劑，殘余物在水和二氯甲烷間分配。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)，得到粗4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(30g)，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(m，1H)，7.63(s，1H)，7.51(m，1H)，4.90(s，2H)，3.94(s，3H)。B.5-溴異吲哚啉-1-酮。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(15g，0.05mol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氫氧化銨(200mL)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯和甲醇(v/v，10：1，110mL)洗滌，得到5-溴異吲哚啉-1-酮(4.5g，42％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.65(brs，1H)，7.84(s，1H)，7.65(m，1H)，7.59(m，1H)，4.37(s，2H)。C.5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮。在氮?dú)庵袑?-溴異吲哚啉-1-酮(1.05g，5.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(2.54g，10mmol)、乙酸鉀(1.20g，12.5mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.38g，0.5mmol)在二噁烷(50mL)中的脫氣混合物加熱到80℃過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-1-酮(400mg，31％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z259.9[M+1]+。中間體10：1-氧代異吲哚啉-4-基硼酸A.1-氧代異吲哚啉-4-基硼酸。在-78℃下在氮?dú)庵邢?-溴異吲哚啉-1-酮(3.0g，14.2mmol)在無水四氫呋喃(50mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(2.5M，己烷中，12mL，30mmol)。在該溫度下攪拌1h后，滴加硼酸三甲酯(4.41g，40.0mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液。反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌2h，在室溫下過夜。通過加入1N鹽酸水溶液猝滅反應(yīng)，收集沉淀，用水洗滌，得到1-氧代異吲哚啉-4-基硼酸(400mg，16％收率)，固體。MS(ESI)：m/z178.1[M+1]+。中間體11：2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯A.2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將5-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3g，0.01mol)和2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(3.15g，0.02mmol)在甲醇(50mL)中的溶液在氮?dú)庵谢亓鬟^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，71％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，3.68(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，1.30(s，9H)。B.2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(6-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(750mg，2.11mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.07g，4.22mmol)、乙酸鉀(409mg，4.22mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(153mg，0.2mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣溶液在氮?dú)庵屑訜岬?0℃過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(1-氧代-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，71％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.12(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(t，J＝5.6Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.30(s，6H)，1.24(s，6H)。中間體12：2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯A.2-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸酯。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(5g，16.3mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(5.12g，32mmol)，混合物在65℃下攪拌過夜。除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化，得到2-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.58g，63％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.85(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(brs，1H)，4.46(s，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，1.26(s，9H)。B.2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(5-溴-1-氧代異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，2.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.27g，5.0mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.19g，0.25mmol)和乙酸鉀(0.61g，6.25mmol)在二噁烷(25mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)異吲哚啉-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(600mg，60％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z303.0[M-99]+。中間體13：2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯A.2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將4-溴-1-氟-2-硝基-苯(3.2g，13.7mmol)、2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(4.8g，30.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液在120℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到粗產(chǎn)物2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，100％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z305.8[M+1]+。B.2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(4-溴-2-硝基苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.4g，15mmol)、鋅粉(9.80g，150mmol)和氯化銨(8.10g，150mmol)在四氫呋喃和甲醇(v/v，1：1，100mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。過濾后，減壓濃縮濾液，殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(4.8g，97％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z329.9[M+1]+。C.2-(5-溴-l//-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(2-氨基-4-溴苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.55g，4.7mmol)在原甲酸三乙酯(100mL)中的混合物在100℃下加熱1.5小時(shí)。減壓除去原甲酸三乙酯，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.0g，61％收率)。MS(ESI)：m/z341.7[M+1]+。D.2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[dj咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.02g，3.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(2.29g，9.00mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.23g，0.30mmol)和乙酸鉀(0.74g，7.50mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用乙酸乙酯洗脫)，得到2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，77％收率)，固體。MS(ESI)：m/z388.2[M+1]+。中間體14：N-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺A.5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。將4-溴苯-1,2-二胺(5g，27.0mmol)、三乙胺(8.1g，81.0mmol)和三光氣(3.96g，14.0mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在120℃下攪拌過夜。收集沉淀，用水洗滌，得到5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(3g，52％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.75(brs，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI)：m/z212.8[M+1]+。B.6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑。將5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(2g，9.4mmol)在磷酰三氯(20mL)中的混合物回流過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。將冰水加到殘余物中，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。真空除去溶液，得到6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1.5g，69％收率)，固體。MS(ESI)：m/z232.7[M+1]+。C.6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。將6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.35mmol)、三乙胺(1.4g，13.8mmol)和甲胺鹽酸鹽(430g，6.42mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液在120℃下攪拌過夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(400mg，43％收率)。MS(ESI)：m/z227.8[M+1]+。D.N-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。將6-溴-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500mg，2.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.13g，4.4mmol)和乙酸鉀(540g，5.5mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物脫氣三次，然后加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(170g，0.22mmol)。得到的混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜，減壓除去溶劑。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到N-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(500mg，83％收率)，固體。MS(ESI)：m/z273.9[M+1]+。中間體15：1-氯異喹啉-7-基硼酸A.1-氯異喹啉-7-基硼酸。在氮?dú)庵袑?-溴-1-氯異喹啉(1g，4.1mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液冷卻到-78℃，加入三異丙基硼酸酯(2.4g，11.5mmol)，然后滴加正丁基鋰(5mL，1.5M)。反應(yīng)混合物在30min內(nèi)升至-20℃，用1M鹽酸水溶液猝滅，用三乙胺中和至pH＝7。殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用乙酸乙酯洗脫)，得到1-氯異喹啉-7-基硼酸(0.5g，58.8％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.74(s，1H)，8.58(brs，2H)，8.28(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z208.1[M+1]+。中間體16：6-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯A.4-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈。將丙-2-酮肟(730mg，10mmol)和叔丁醇鉀(24mg，0.58mmol)在四氫呋喃(10mL)中的混合物在0℃下攪拌1h，在0℃下加入4-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)?；旌衔镌?5℃下加熱2h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用水稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到4-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈(1.2g，94％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，2.14(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z254.8[M+1]+。B.6-溴苯并[d]異噁唑-3-胺。將4-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈(1.2g，4.76mmol)在鹽酸(5M，1mL)和2,2,2-三氟乙酸(4mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到6-溴苯并[d]異噁唑-3-胺(900mg，90％收率)，為鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.76(m，2H)，7.41(m，1H)，6.50(brs，2H)。C.6-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。將6-溴苯并[d]異噁唑-3-胺(900mg，4.25mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.1mmol)、三乙胺(686mg，6.8mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(72mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，得到6-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(900mg，68％收率)，固體。MS(ESI)：m/z313.9[M+1]+。中間體17：6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑A.5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺。在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(10g，0.043mol)在乙醇(100mL)中的溶液中緩慢加入甲胺的醇溶液(3g，0.1mol)，混合物在室溫下攪拌3h。濃縮混合物，得到5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺，白色固體(9g，85.7％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.80(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.0Hz，1H)，2.92(d，J＝4.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z231.1[M+1]+。B.5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺。在甲醇和四氫呋喃(v/v，1：1，80mL)中混合5-溴-N-甲基-2-硝基苯胺(9g，0.039mol)、氯化銨(53g，0.39mol)和鋅粉(21g，0.39mol)，混合物在室溫下攪拌4h。過濾溶液，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在乙酸乙酯和水間分配，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺，固體(7.5g，60％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.87(d，J＝4.8Hz，1H)，4.59(brs，2H)，2.66(d，J＝5.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z201.1[M+1]+。C.6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。將5-溴-N-甲基苯-1,2-二胺(7.5g，0.037mmol)在甲酸(25mL)中的溶液回流過夜。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑，固體(6.5g，86％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.21(s，1H)，8.85(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，3.81(s，3H)；MS(ESI)：m/z211.1[M+1]+。中間體18：6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑A.6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑。將4-溴苯-1,2-二胺(3g，0.02mmol)在乙酸(20mL)中的溶液在120℃下攪拌過夜。當(dāng)TLC(3％二氯甲烷，甲醇中)顯示原料被消耗時(shí)，用碳酸鈉水溶液將混合物調(diào)節(jié)到pH＝7，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2.8g，83％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(brs，1H)，7.60(s，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，2.44(s，3H)。B.6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑。將6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1g，4.76mmol)和氫化鈉(60％，礦物油中，226mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在0℃下攪拌1h。在該溫度下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(948mg，5.17mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層，真空濃縮，通過硅膠色譜純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，75％收率)，固體。MS(ESI)：m/z341.9[M+1]+。中間體19：5-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯A.5-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈。將丙-2-酮肟(730mg，10mmol)和叔丁醇鉀(1.12g，10mmol)在四氫呋喃(10mL)中的混合物在0℃下攪拌1h，在0℃下加入5-溴-2-氟苯甲腈(1.0g，5.02mmol)。得到的混合物在55℃下加熱2h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用水稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈(800mg，64％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.64(m，2H)，δ(ppm)7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，δ(ppm)2.17(s，3H)，δ(ppm)2.07(s，3H)；MS(ESI)：m/z254.7[M+1]+。B.5-溴苯并[d]異噁唑-3-胺。將5-溴-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈(504mg，2.0mmol)在鹽酸(5M，1mL)和2,2,2-三氟乙酸(4mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到5-溴苯并[d]異噁唑-3-胺(324mg，76％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，δ(ppm)7.62(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8Hz，1H)，δ(ppm)7.35(d，J＝9.2Hz，1H)，4.43(brs，2H)。C.5-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。將5-溴苯并[d]異噁唑-3-胺(424mg，2.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(654mg，3.0mmol)、三乙胺(808mg，8.0mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24mg，0.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴苯并[d]異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(476mg，76％收率)，固體。MS(ESI)：m/z313.9[M+1]+。中間體20：2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲腈A.2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲腈。將5-溴-2-氟苯甲腈(3g，0.015mol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(7.6g，0.03mol)和乙酸鉀(3.6g，0.038mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脫氣三次，加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(1.1g，1.5mmol)。得到的混合物在100℃下加熱過夜，減壓除去溶劑。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脫)，得到2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲腈(1g，27.0％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.05(m，2H)，7.37(t，J＝9.2Hz，1H)，1.37(s，12H)；MS(ESI)：m/z248.1[M+1]+。中間體21：6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑A.6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向2-甲基-5-硝基-苯基胺(50g，329mmol)在鹽酸(5M，200mL)中的溶液中加入亞硝酸鈉(45g，658mmol)的溶液，反應(yīng)混合物在60℃下加熱過夜。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥真空，得到6-硝基-1H-吲唑(40g，75％收率)，鹽酸鹽。B.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(8g，49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，4g，100mmol)。在該溫度下攪拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(8.3g，50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脫)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.8g，40％收率)。MS(ESI)：m/z293.9[M+1]+。C.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(5.8g，19.8mmol)和氯化銨(53.5g，198mmol)在甲醇和四氫呋喃(100mL，v/v＝1：1)的混合物中的混合物中加入鋅粉(13g，198mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脫)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(3.5g，67％收率)，固體。MS(ESI)：m/z263.9[M+1]+。D.6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(3.4g，13mmol)在鹽酸(20mL，6M)中的溶液中加入亞硝酸鈉(0.9g，13mmol)在水(5mL)中的溶液。攪拌30min后，在30min內(nèi)加入碘化鉀(2.2g，13mmol)在水(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥真空，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.64g，33％收率)，固體。MS(ESI)：m/z375.1[M+1]+。中間體22：6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d[1,2,3]三唑A.4-碘苯-1,2-二胺。在0℃下向4-碘-2-硝基苯胺(10g，37.8mmol)和氯化銨(20g，378mmol)在甲醇和四氫呋喃(400mL，v/v＝1：1)的混合物中的混合物中分批加入鋅粉(24.6g，378mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，濃縮有機(jī)層，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫)，得到4-碘苯-1,2-二胺(7.6g，88％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.75(s，1H)，6.58(m，1H)，6.21(m，1H)，4.59(brs，4H)。B.6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向4-碘苯-1,2-二胺(6g，25.6mmol)在硫酸水溶液(23.7mL，40％)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(2.36g，34.3mmol)在水(10mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。過濾收集沉淀，用水洗滌，高真空下干燥，得到6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.6g，90％收率)，為硫酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.32(s，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)。C.6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向6-碘-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(5.6g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，1.44g，36mmol)。在0℃下攪拌1h后，滴加(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(3.98g，24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脫)，得到6-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(6.6g，88％收率)。MS(ESI)：m/z376.2[M+1]+。中間體23：6-碘-1-甲基-1H-吲唑A.1-甲基-6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(20g，0.1mol)在N,N-二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，6.0g，0.15mol)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入碘甲烷(14.2g，0.1mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水(500mL)猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(11g，62％收率)，為黃色固體。MS(ESI)：m/z178.7[M+1]+。B.1-甲基-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.77g，10mmol)和氯化銨(5.3g，100mmol)在甲醇和四氫呋喃(25mL，v/v＝1：l)的混合物中的混合物中分批加入鋅粉(6.5g，100mmol)。加入后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫)，得到1-甲基-1H-吲唑-6-胺(1.1g，74.8％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.65(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.30(brs，2H)，3.78(s，3H)。C.6-碘-1-甲基-1H-吲唑。在0℃下向1-甲基-1H-吲唑-6-胺(1.0g，7mmol)在鹽酸(15mL，6M)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(0.48g，7mmol)在水(2mL)中的溶液。在該溫度下攪拌30min后，加入碘化鉀(1.16g，7mmol)在水(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到6-碘-1-甲基-1H-吲唑(0.8g，44％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(s，3H)。中間體24：5-碘異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯A.5-碘異吲哚啉-1,3-二酮。在0℃下向5-氨基異吲哚啉-1,3-二酮(5g，0.03mol)在2N鹽酸(20mL)中的溶液中滴加亞硝酸鈉(2.1g，0.03mol)在水(10mL)中的溶液，混合物在該溫度下攪拌0.5h。加入碘化鈉(5.1g，0.03mol)的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到5-碘異吲哚啉-1,3-二酮(4g，48％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.38(s，1H)，8.17(d，J＝7.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，2.07(s，3H)。B.5-碘異吲哚啉。在0℃下向5-碘異吲哚啉-1,3-二酮(700mg，2.57mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中分批加入硼氫化鈉(974g，25.7mmol)，反應(yīng)混合物冷卻到-10℃。滴加三氟化硼乙醚絡(luò)合物(3.9mL，25.7mmol)。反應(yīng)混合物回流過夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物緩慢倒入0～5℃下的冷水(100mL)中。混合物用乙酸乙酯稀釋(480mL)，混合物用0～5℃下的氫氧化鈉水溶液(6M)堿化至pH＝10。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌(4×100mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。得到的油用乙醚稀釋(100mL)，用0℃下的鹽酸水溶液(6M)酸化(pH～2)。分離水層，用氫氧化鈉水溶液(6N)堿化，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL)。有機(jī)層用鹽水洗滌(3×150mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到5-碘異吲哚啉(300mg，48％收率)，固體。MS(ESI)：m/z245.7[M+I]+.C.5-碘異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。將5-碘異吲哚啉(730mg，2.95mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.95mmol)、三乙胺(600mg，5.95mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(72mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化，得到5-碘異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(800mg，79％收率)，固體。中間體25：N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺A.N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向4-氯吡啶-2-胺(1.7g，13.28mmol)和三乙胺(1.61g，15.94mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中滴加新戊酰氯(1.91g，15.94mmol)。加入完成后，混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉盟礈烊?，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮。干燥真空殘余物，得到N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(2.67g，95.0％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z：212.8[M+1]+。中間體26：4-碘-N-甲基苯甲酰胺A.4-碘-N-甲基苯甲酰胺。在0℃下向甲胺(15mL)在水(15mL)中的溶液中滴加4-碘-苯甲酰氯(6g，22.6mmol)。混合物在室溫下攪拌，并通過TLC監(jiān)測(cè)。5h后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到4-碘-N-甲基苯甲酰胺(4.0g，68％收率)，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z262.1[M+1]+。中間體27：4-碘-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺A.4-碘-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。在0℃下在氮?dú)庵邢?-甲基哌啶-4-胺(0.91g，8mmol)和三乙胺(1.21g，12mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加4-碘-苯甲酰氯(1.06g，4mmol)。混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到4-碘-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺(1.10g，79.7％收率)，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.72(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.92(brs，1H)，3.92(m，1H)，2.79(d，J＝11.2Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.12(t，J＝11.2Hz，2H)，1.97(d，J＝11.2Hz，2H)，1.57(m，3H)。中間體28：6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯A.6-溴-1H-吲唑-3-胺。向4-溴-2-氟苯甲腈(2g，10mmol)在丁-1-醇(30mL)中的溶液中滴加水合肼(2mL，40mmol)，反應(yīng)混合物在100℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥真空，得到6-溴-1H-吲唑-3-胺(2.11g，98％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.47(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，5.42(brs，2H)。B.6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺。在0℃下向6-溴-1H-吲唑-3-胺(2.11g，10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，0.4g，10mmol)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入碘甲烷(1.42g，10mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水(50mL)猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.36g，61％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.60(m，2H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.68(s，3H)；MS(ESI)：m/z326.1[M+1]+。C.6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯。將6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(1.36g，6mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.62g，12mmol)、三乙胺(1.22g，12mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(24mg，0.2mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(480mg，25％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.80(s，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)：m/z426.1[M+1]+。中間體29：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物A.6-溴-1H-苯并[d]咪唑。將4-溴苯-1,2-二胺(2g，0.011mol)、原甲酸三乙酯(10mL)和p-甲苯磺酸吡啶鹽(300mg，0.001mol)的混合物回流過夜。真空蒸發(fā)混合物。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1H-苯并[d]咪唑(1.3g，65％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.60(brs，1H)，8.24(s，1H)，7.83(m，1H)，7.60(m，1H)，7.32(m，1H)。B.6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。將6-溴-1H-苯并[d]咪唑(1.3g，6.6mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(7mL)和p-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)在四氫呋喃(50mL)中的混合物在60℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的2-10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(800mg，44％收率)。C.1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑。將6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和5-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(800mg，2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.4g，5.6mmol)、乙酸鈀(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸鉀(1g，4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾混合物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上純化，得到1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑和1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑的混合物(470mg，收率51％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s，0.55H)，8.42(s，0.45H)，7.95(s，0.45H)，7.93(s，0.55H)，7.60-7.54(m，2H)，5.79(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.55H)，5.69(dd，J1＝10.4Hz，J2＝2.0Hz，0.45H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，2.20-1.60(m，6H)，1.32(s，12H)。中間體30：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲唑A.6-溴-1H-吲唑。將4-溴-2-氟苯甲醛(2g，10mmol)和水合肼(10mL，85％)的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1H-吲唑(1.3g，68％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.17(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.75(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)。B.6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-溴-1H-吲唑(1.3g，6.6mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(7mL)和p-甲苯磺酸(300mg，1.57mmol)在四氫呋喃(50mL)中的混合物在60℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(800mg，收率44％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.6Hz，1H)，5.88(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.90-3.70(m，2H)，2.40(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.65(m，1H)，1.53-1.45(m，2H)。C.1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲唑。將6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(800mg，2.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)(1.4g，5.6mmol)、乙酸鈀(65mg，0.28mmol)、三苯基膦(220mg，0.84mmol)和磷酸鉀(1g，4.7mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾混合物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脫)，得到1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(470mg，51％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.4Hz，1H)，3.83-3.77(m，2H)，239(m，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.81(m，1H)，1.58-1.56(m，2H)，1.32(s，12H)。中間體31：1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺A.6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑。將4-溴苯-1,2-二胺(1.8g，0.01mol)和2-氯乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(1.59g，0.01mol)在無水乙醇(20mL)中的混合物在室溫下攪拌4h。減壓除去溶劑，殘余物倒入水中，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮濾液，得到6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g，82％收率)，固體。MS(ESI)：m/z246.7[M+1]+。B.1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺。將6-溴-2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑(2.0g，8.23mmol)和二甲胺水溶液(6.7g，0.04mol)在乙腈(25mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)，得到1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.2g，57.7％收率)，固體。MS(ESI)：m/z255.8[M+1]+。C.1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺。在氮?dú)庵性?℃下向1-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二甲基甲胺(1.1g，4.35mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(191mg，4.78mmol)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(794mg，4.78mmol)，得到的混合物在0℃下攪拌1h，然后升至室溫，攪拌過夜。加入水，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機(jī)層，殘余物通過硅膠柱純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到1-(6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N)N-二甲基甲胺(1.2g，72.3％收率)，固體。MS(ESI)：m/z385.9[M+1]+。中間體32：6-溴-2-甲氧基-喹啉A.3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。將(E)-3-(2-硝基苯基)丙烯酸(60g，0.31mol)和炭載鈀(10％w/w，6g)在甲醇(1L)中的混合物在50psi氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(36g，79％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，7.07(m，2H)，6.84(m，1H)，6.79(m，1H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)，2.38(t，J＝7.2Hz，2H)。B.6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。將3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(10g，0.068mol)和N-溴琥珀酰亞胺(4.3g，0.075mol)在二氯甲烷(300mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾掉沉淀，濃縮濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(9.5g，62％收率)，固體。MS(ESI)：m/z226.1[M+1]+。C.6-溴-2-氯喹啉。將6-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1g，4.4mmol)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(1g，4.5mmol)和三氯氧磷(3mL)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃下攪拌過夜。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用水稀釋，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-2-氯喹啉(960mg，91％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)。D.6-溴-2-甲氧基喹啉。將金屬鈉(95mg，4.1mmol)溶解在無水甲醇(50mL)中，加入6-溴-2-氯喹啉(500mg，2.1mmol)，然后混合物加熱到80℃保持5h。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用水稀釋。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到6-溴-2-甲氧基喹啉(483mg，98％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(d，J＝9.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。中間體33：6-溴-1-甲基-1H-苯并三唑A.6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑。在0℃下向5-溴-N1-甲基苯-1,2-二胺(1.6g，8mmol)在鹽酸(5M，20mL)中的溶液中加入亞硝酸鈉(1.1g，16mmol)的溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。溶液用飽和碳酸氫鈉中和至pH＝7～8，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑(800mg，47％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝1.6Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.8HzJ2＝1.6Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z212.2[M+1]+。中間體34：(±)-順式-3-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽A.2-(環(huán)己-2-烯基)異吲哚啉-1,3-二酮。將樹脂支撐的三苯基膦(12.01g，30.6mmol)、異吲哚啉-1,3-二酮(5.01g，34.1mmol)和環(huán)己-2-烯醇(3.05mL，30.6mmol)稱量到200mL燒瓶中。加入四氫呋喃(60mL)。攪拌混合物，冷卻到0℃，然后在2分鐘內(nèi)滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(6.5mL，33.4mmol)。攪拌反應(yīng)，并緩慢升至室溫。20h后，使用乙酸乙酯通過Celite過濾反應(yīng)，然后濃縮成黃色固體。材料溶解到熱乙酸乙酯(～40mL)中，加入己烷(～15mL)，引發(fā)副產(chǎn)物的結(jié)晶。傾析出黃色上清液，濃縮，然后再溶解在四氫呋喃中，通過硅膠快速色譜純化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到2-(環(huán)己-2-烯基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2053g，14.10mmol，46.1％收率)。(ESI)：m/z228.6[M+1]+。B.中間體A。向200mL燒瓶中加入2-(環(huán)己-2-烯基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2053g，14.10mmol)、氯仿(50mL)和乙醇(2.0mL)。在室溫下攪拌溶液，加入N-溴琥珀酰亞胺(3.19g，17.92mmol)(用熱水新重結(jié)晶)。蓋住燒瓶，反應(yīng)在室溫下攪拌。16h后，通過加入10％亞硫酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，然后再溶解在二氯甲烷中，裝到Biotage40+M柱上。使用0-20％乙酸乙酯/己烷洗脫產(chǎn)物，得到目標(biāo)中間體A(1.975g，5.61mmol，39.8％收率)，無色油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(d，J＝7.03Hz，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.50-7.57(m，2H)，5.58(brs，1H)，4.57(brs，1H)，4.38(brs，1H)，3.33-3.49(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.57(d，J＝14.45Hz，1H)，2.06-2.30(m，2H)，1.67(d，J＝14.84Hz，1H)，1.30-1.43(m，2H)，1.15(t，J＝7.03Hz，3H)。C.(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮。中間體A(1.975g，5.61mmol)溶解到甲醇(25mL)中，加入2N鹽酸(aq.)(5mL，10.00mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌5h，然后通過中過濾板過濾，白色固體用水洗滌。固體在室溫下真空干燥，得到(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.2218g，3.77mmol，67.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68-8.13(m，4H)，5.39(d，J＝6.64Hz，1H)，4.42-4.78(m，1H)，4.25(td，J＝11.71，4.30Hz，1H)，3.47-3.71(m，1H)，1.90-2.12(m，2H)，1.79-1.89(m，1H)，1.67-1.77(m，1H)，1.40-1.56(m，1H)，1.25-1.40(m，1H)。(ESI)：m/z326.5[M+1]+。D.(±)-順式-2-(3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮。將(±)-2-((1S,2R,3R)-2-溴-3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮(1.0933g，3.37mmol)、三丁基錫烷(1.10mL，4.15mmol)、甲苯(18mL)、甲醇(2mL)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙烷腈)(AIBN)(0.039g，0.236mmol)加到100mL燒瓶中。燒瓶配備有回流冷凝器和氮?dú)膺M(jìn)管，裝置用氮?dú)鉀_洗。然后，將燒瓶置于120℃油浴中攪拌。16h后，LCMS分析表明～1：1產(chǎn)物：原料之比。將另一部分三丁基錫烷(1.1mL，3.37mmol)和(E)-2,2'-(二氮烯-1,2-二基)雙(2-甲基丙烷腈)(AIBN)(0.051g，0.311mmol)加到反應(yīng)中，溶液加熱回流24h。冷卻反應(yīng)，然后濃縮至白色半固體，再溶解在四氫呋喃和甲醇中，裝到Biotage40+M柱上。在10-60％乙酸乙酯/己烷中快速色譜，得到目標(biāo)(±)-順式-2-(3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.5213g，2.125mmol，63.0％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78-7.91(m，2H)，7.66-7.76(m，2H)，4.18(t，J＝12.49Hz，1H)，3.71(td，J＝10.25，5.27Hz，1H)，2.27(q，J＝11.84Hz，1H)，1.98-2.19(m，3H)，1.85-1.96(m，1H)，1.69(d，J＝12.49Hz，1H)，1.51(d，J＝5.47Hz，1H)，1.25-1.44(m，3H)。(ESI)：m/z246.4[M+1]+。E.(±)-順式-3-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽。向含有(±)-順式-2-(3-羥基環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮(0.5213g，2.125mmol)的燒瓶中加入乙醇(10mL)，然后加入水合肼(0.12mL，2.474mmol)。蓋住燒瓶，置于80℃油浴中攪拌。在5h內(nèi)全部溶解。20h后，將更多肼(0.04mL)加到反應(yīng)中，反應(yīng)再加熱回流5h，此時(shí)TLC表明原料消耗。反應(yīng)濃縮至大約一半體積，然后加入1mL濃HCl。漿料濃縮成固體，固體用水研磨，過濾除去固體沉淀。濃縮濾液，得到目標(biāo)(±)-順式-3-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(0.3338g，2.201mmol，104％收率)，為HCl鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(brs，3H)，3.32-3.54(m，1H)，2.96(d，J＝4.69Hz，1H)，2.11(d，J＝11.71Hz，1H)，1.57-1.90(m，3H)，1.08-1.33(m，3H)，0.93-1.07(m，1H)。中間體35：反式-(4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽A.反式-(4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽。反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸(2.5g，10.28mmol)溶解在四氫呋喃(100mL)中，然后加入1M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(10.28mL，10.28mmol)。溶液加熱到60℃，然后將甲醇(25mL)滴加到反應(yīng)中。反應(yīng)攪拌30min，然后濃縮。殘余物加入二噁烷中的4N鹽酸，攪拌5min，然后濃縮。固體在乙酸乙酯中的10％甲醇中研磨，得到白色固體(1.11g，6.70mmol，65.2％收率)。MS(ESI)m/z230.4[M]+。中間體36：順式-(4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽A.順式-(4-氨基環(huán)己基)甲醇鹽酸鹽。向順式-4-氨基環(huán)己烷甲酸(2g，13.97mmol)中加入四氫呋喃(100mL)和硼烷-甲基硫化物絡(luò)合物(13.26mL，140mmol)。溶液在氮?dú)庵屑訜岬?0℃保持24h。反應(yīng)用甲醇猝滅，然后濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后加入二噁烷中的4N鹽酸。濃縮溶液，然后用乙酸乙酯中的10％甲醇研磨，得到白色固體(1.6g，9.66mmol，69.1％收率)。MS(ESI)m/z130.1[M]+。中間體37：反式-2-(4-氨基環(huán)己基)丙-2-醇鹽酸鹽A.反式-甲基4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸酯。反式-4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸(2g，8.22mmol)、碘甲烷(0.771mL，12.33mmol)、碳酸鉀(3.41g，24.66mmol)和丙酮(20mL)在加壓燒瓶中加熱到70℃保持16h。過濾反應(yīng)，濃縮，在硅膠柱上純化(用己烷中的0-20％乙酸乙酯洗脫)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后在己烷中研磨，得到白色固體(1.08g，4.20mmol，51.1％收率)。MS(ESI)m/z258.4[M]+。B.反式-2-(4-氨基環(huán)己基)丙-2-醇鹽酸鹽。反式-甲基4-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸酯(0.5g，1.943mmol)溶解在四氫呋喃(3mL)中，然后在氮?dú)庵欣鋮s到-78℃。加入甲基溴化鎂(6.48mL，19.43mmol，3M，乙醚中)，反應(yīng)在18h內(nèi)升至室溫。反應(yīng)通過加入飽和氯化銨猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。殘余物用二噁烷中的4N鹽酸在室溫下處理4h，然后濃縮，得到白色固體。MS(ESI)m/z158.3[M+1]+。中間體38：N2-(4-甲氧基芐基)-喹啉-2,6-二胺A.2-氯-6-硝基喹啉。向6-硝基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1.5g，7.8mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)(1.77g，7.8mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中滴加氧氯化磷(3.75mmol)，得到的溶液在90℃下加熱3h。冷卻到室溫后，通過加入50mL冰水猝滅反應(yīng)?；旌衔镉?N氫氧化鈉水溶液堿化至pH＝7。過濾收集沉淀，用乙醚洗滌，高真空下干燥，得到2-氯-6-硝基喹啉(550mg，34％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.15(s，1H)，8.76(d，J＝8.8Hz，1H)，8.51(m，1H)，8.15(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)。B.N-(4-甲氧基芐基)-6-硝基喹啉-2-胺。將2-氯-6-硝基喹啉(500mg，2.4mmol)和4-甲氧基芐基胺(10mL)的混合物在120℃下加熱過夜?；旌衔锢鋮s到室溫，用乙酸乙酯稀釋(50mL)，有機(jī)層用水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的2-10％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(4-甲氧基芐基)-6-硝基喹啉-2-胺(96mg，13％收率)，粘稠液體。MS(ESI)：m/z309.9[M+1]+。C.N2-(4-甲氧基芐基)喹啉-2,6-二胺。在室溫下向N-(4-甲氧基芐基)-6-硝基喹啉-2-胺(96mg，0.31mmol)在四氫呋喃和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入鋅粉(202mg，3.1mmol)和氯化銨(167mg，3.1mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。TLC和LCMS分析表明反應(yīng)完成。過濾后，濾液濃縮，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脫)，得到N2-(4-甲氧基芐基)喹啉-2,6-二胺(50mg，57.7％收率)，液體。MS(ESI)：m/z279.9[M+1]+。中間體39：(±)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯A.(±)-氮雜環(huán)庚烷-3-胺。在0℃下在氮?dú)庵邢?±)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(3.65g，28.5mmol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液中分批加入四氫化鋁鋰(2.71g，71.3mmol)。加入后，反應(yīng)混合物升至室溫，然后回流5天。緩慢加入水，過濾反應(yīng)混合物，濾餅用四氫呋喃洗滌(3×100mL)。合并四氫呋喃相，真空蒸發(fā)，得到氮雜環(huán)庚烷-3-胺(2.28g，69.5％收率)，黃色油，直接用于下一步。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)2.85(m，2H)，2.75(m，2H)，1.76(m，1H)，1.60(m，9H)；MS(ESI)：m/z115.3[M+1]+。B.(±)-N-苯亞甲基氮雜環(huán)庚烷-3-胺。向(±)-氮雜環(huán)庚烷-3-胺(2.28g，0.02mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入苯甲醛(2.54g，0.024mol)，然后加入無水硫酸鈉(3.41g，0.024mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌24h。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到粗(±)-N-苯亞甲基氮雜環(huán)庚烷-3-胺(4.61g)，直接用在下一步中。MS(ESI)：m/z203.4[M+1]+。C.(±)-3-(苯亞甲基氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。向(±)-N-苯亞甲基氮雜環(huán)庚烷-3-胺(4.04g，0.02mmol)和三乙胺(6.06g，0.06mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中滴加二碳酸二叔丁酯(5.18g，0.024mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗(±)-3-(苯亞甲基氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.98g)，為粘稠液體。MS(ESI)：m/z303.2[M+1]+。D.(±)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯。將3-(苯亞甲基氨基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1g，3.31mmol)在乙酸和二氯甲烷(1：4，20mL)的混合物中的溶液在室溫下攪拌24h。除去溶劑，殘余物用碳酸氫鈉溶液堿化，混合物用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，得到(±)-3-氨基氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(360mg，42％收率，三步)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)2.87(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(m，1H)，1.80-1.30(m，8H)；MS(ESI)：m/z215.4[M+1]+。中間體40：順式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己醇A.順式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己醇。在0℃下向順式-環(huán)己烷-1,4-二醇(500mg，4.31mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(650mg，4.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中滴加三乙胺(436mg，4.31mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(21mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。加入后，混合物在0℃下再攪拌1h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-環(huán)己醇(420mg，42.4％收率)，為液體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)3.81(m，2H)，1.84(m，8H)，0.90(s，9H)，0.03(s，6H)。中間體41：2-(4-碘苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑A.2-(4-碘苯基)-1H-咪唑。向4-碘苯甲醛(500mg，2.16mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙二醛(40％)(5mL)和25％氫氧化銨水溶液(5mL)，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，用石油醚洗滌，高真空下干燥，得到2-(4-碘苯基)-1H-咪唑(500mg，86％收率)。MS(ESI)：m/z270.9[M+1]+。B.2-(4-碘苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。在0℃下向2-(4-碘苯基)-1H-咪唑(268mg，1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60mg，1.5mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基-硅烷(196mg，1.2mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取三次，濃縮有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌三次。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-(4-碘苯基)-1-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(217mg，54.7％收率)，液體，直接用在下一步中。MS(ESI)：m/z400.9[M+1]+。中間體42：6-嗎啉基吡啶-3-胺A.4-(5-硝基吡啶-2-基)嗎啉。2-溴-5-硝基吡啶(1g，5mmol)溶解在嗎啉(5mL)中，混合物在室溫下攪拌3h。過濾收集沉淀，用正己烷洗滌，高真空下干燥，得到4-(5-硝基吡啶-2-基)嗎啉(0.9g，90％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.04(s，1H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(d，J＝9.2Hz，1H)，3.83(m，4H)，3.75(m，4H)。B.6-嗎啉基吡啶-3-胺。向4-(5-硝基-吡啶-2-基)-嗎啉(0.8g，3.83mmol)在甲醇和四氫呋喃(v/v，1：1，40mL)的混合物中的溶液中在室溫下加入氯化銨(2.07g，38.3mmol)，然后加入鋅粉(2.49g，38.3mmol)，然后混合物在室溫下攪拌過夜。通過Celite過濾反應(yīng)混合物，用甲醇淋洗。合并濾液，濃縮，殘余物用鹽水稀釋(20mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10-70％乙酸乙酯洗脫)，得到6-嗎啉基吡啶-3-胺(330mg，48.2％收率)，為黑色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(s，1H)，6.91(m，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，4.57(brs，2H)，3.66(m，4H)，3.16(m，4H)；MS(ESI)：m/z180.0[M+1]+。中間體43：順式-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇A.反式-4-(二芐基氨基)環(huán)己醇。反式-4-氨基環(huán)己醇(15.69g，136mmol)和碳酸氫鈉(37.8g，450mmol)懸浮在乙醇(300mL)中，用芐基氯(45.9mL，395mmol)處理，在75℃下攪拌16h。過濾懸浮液，濃縮得到的濾液，得到黃色蠟狀固體。然后固體溶解在二氯甲烷(400mL)中，用1N氫氧化鈉(2×100mL)，鹽水(1×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到灰白色蠟狀固體，經(jīng)在室溫下放置形成含有蠟狀固體的黃色液體，TLC表明產(chǎn)物和過量的芐基氯。材料溶解在醚(300mL)中，目標(biāo)產(chǎn)物用1N鹽酸水溶液(1×300mL)萃取，作為胺鹽。TLC表明醚層中的芐基氯和水層中的產(chǎn)物。然后水層用乙酸乙酯洗滌(200mL)，然后使用6N氫氧化鈉水溶液中和，然后使用1N氫氧化鈉水溶液中和，使用乙酸乙酯(300mL)萃取，作為游離胺。然后有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，得到產(chǎn)物，白色固體(37.12g，92％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.31(dt，J＝7.26，14.47Hz，8H)，7.17-7.23(m，2H)，4.42-4.46(m，1H)，3.55(s，4H)，3.26-3.33(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，1.71-1.88(m，5H)，1.34-1.46(m，2H)，0.91-1.12(m，3H)。Rf＝0.11(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)m/z296.5[M+1]+。B.4-(二芐基氨基)環(huán)己酮。攪拌下在-78℃下將二甲亞砜(5.77mL，81mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液滴加到草酰氯(3.26mL，37.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中。在-78℃下攪拌15min后，滴加反式-4-(二芐基氨基)環(huán)己醇(10.0g，33.9mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。在-78℃下再攪拌15min后，滴加三乙胺(23.59mL，169mmol)，反應(yīng)升至室溫，攪拌16h。反應(yīng)混合物出現(xiàn)，作為懸浮液，用鹽水洗滌(100mL)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到無色油，使用硅膠快速柱色譜純化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物，無色油(8.11g，82％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35-7.39(m，4H)，7.28-7.33(m，4H)，7.18-7.24(m，2H)，3.61(s，4H)，2.89-2.99(m，1H)，2.26-2.38(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，2.06(td，J＝2.81，6.43Hz，2H)，1.81(qd，J＝4.27，12.49Hz，2H)。Rf＝0.36(TLC，己烷中的20％乙酸乙酯)；MS(ESI)m/z294.4[M+1]+。C.順式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環(huán)己醇和反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環(huán)己醇。將3.0M甲基溴化鎂/醚(11.95mL，35.8mmol)在干醚(100mL)中的溶液在15min內(nèi)滴加到4-(二芐基氨基)環(huán)己酮(8.09g，27.6mmol)在干醚(200mL)中的溶液中。渾濁反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16h。通過NMR和LCMS(使用TIC)發(fā)現(xiàn)反應(yīng)僅完成75％。加入額外的3.0M甲基溴化鎂/醚(3mL，9mmol)，混合物再攪拌20h。當(dāng)小心倒入氯化銨水溶液(250mL)中時(shí)反應(yīng)混合物猝滅，導(dǎo)致沉淀形成。兩層(和懸浮液)攪拌10min，使全部沉淀進(jìn)入溶液。分離出醚層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到無色油，通過使用硅膠快速柱色譜純化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，分離順式和反式異構(gòu)體(順式:Rf＝0.33；反式：Rf＝0.20，己烷中的20％乙酸乙酯)。兩種異構(gòu)體要求額外色譜。含有順式材料的餾分通過使用硅膠快速柱色譜純化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物，白色固體(1.54g，18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.25-7.32(m，4H)，7.16-7.22(m，2H)，4.00(s，1H)，3.59(s，4H)，2.29-2.40(m，1H)，1.66-1.79(m，2H)，1.54(d，4H)，1.07-1.19(m，2H)，1.02(s，3H)。反式異構(gòu)體也要求額外柱色譜(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到反式異構(gòu)體，白色固體(1.70g，20％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.32-7.37(m，4H)，7.26-7.32(m，4H)，7.16-7.24(m，2H)，4.18(s，1H)，3.57(s，4H)，2.33-2.44(m，1H)，1.69(d，J＝10.15Hz，2H)，1.55(d，J＝12.20Hz，2H)，1.36-1.49(m，2H)，1.16-1.29(m，2H)，1.09(s，3H)。MS(ESI)m/z310.5[M+1]+。D.順式-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇。順式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環(huán)己醇(0.770g，2.488mmol)溶解在乙醇(25mL)中，用20％氫氧化炭載鈀(0.349g，2.488mmol)處理，在填充氫氣的氣球下攪拌2天。懸浮液通過Celite過濾，濃縮得到的濾液，得到產(chǎn)物，淺灰色固體(0.308g，96％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(tt，1H)，1.29-1.54(m，6H)，1.18-1.29(m，2H)。MS(ESI)m/z130.1[M+1]+。中間體44：反式-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇A.反式-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇。反式-4-(二芐基氨基)-1-甲基環(huán)己醇(0.787g，2.54mmol)溶解在乙醇(25mL)中，用20％氫氧化炭載鈀(0.357g，2.54mmol)處理，在填充氫氣的氣球下攪拌16h。懸浮液通過Celite墊過濾，濃縮，得到產(chǎn)物，灰白色固體(0.311g，95％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.44(q，J＝6.98Hz，2H)，2.55-2.66(m，1H)，1.64(dd，J＝3.83，12.96Hz，2H)，1.50(d，J＝13.03Hz，2H)，1.25-1.38(m，2H)，1.00-1.15(m，6H)。MS(ESI)m/z130.1[M+1]+。中間體45：4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯A.4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下向1-芐基-4-亞甲基哌啶(1.0g，5.34mmol)在二氯甲烷(53.4mL)中的溶液中滴加1-氯乙基氯甲酸酯(0.840g，5.87mmol)。反應(yīng)加熱到溶劑的回流溫度保持2h。減壓除去溶劑，用甲醇(20mL)置換。然后溶液加熱到75℃保持4h。減壓除去溶劑，殘余物溶解在5mL0.5NHCl水溶液中。溶液用乙醚洗滌三次，水相蒸發(fā)至干。水與甲醇(2×5mL)共沸。LCMS分析證實(shí)原料消耗。材料(無色針狀)使用時(shí)未進(jìn)一步純化。將4-亞甲基哌啶鹽酸鹽(0.714g，5.34mmol)在二氯甲烷(39.6mL)中的溶液冷卻到0℃，用三乙胺(1.563mL，11.21mmol)處理，然后用二碳酸二叔丁酯(1.240mL，5.34mmol)處理。移走浴，反應(yīng)在室溫下攪拌3h。反應(yīng)用水洗滌，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠柱色譜純化(己烷中的5-20％乙酸乙酯)。分離出4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.974g，4.94mmol，92％收率)，無色油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)4.75(s，2H)，3.40(t，J＝5.86Hz，4H)，2.11-2.21(m，4H)，1.40-1.47(m，9H)。中間體46：叔丁基二甲基(4-亞甲基環(huán)己基氧基)硅烷A.叔丁基二甲基(4-亞甲基環(huán)己基氧基)硅烷。在0℃下劇烈攪拌下向甲基三苯基溴化鏻(6.26g，17.51mmol)在四氫呋喃(88mL)中的懸浮液中滴加正丁基鋰在己烷中的溶液(2.5M，7.29mL，18.21mmol)。懸浮液變?yōu)榱脸壬?。反?yīng)升至室溫，然后在室溫下加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己酮(4.0g，17.51mmol)在干四氫呋喃(10mL)中的溶液。加入后，形成黃色沉淀，加入結(jié)束時(shí)變?yōu)樽懔康?。反?yīng)在室溫下攪拌24h。然后傾析反應(yīng)，過濾。固體用己烷洗滌，濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過柱色譜純化(2個(gè)柱，樣品作為在二氯甲烷中的溶液裝入)，用己烷中的5-10％乙酸乙酯洗脫。分離出叔丁基二甲基(4-亞甲基環(huán)己基氧基)硅烷(3.339g，14.75mmol，84％收率)，為淺黃色-綠色油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)4.52(s，2H)，3.76-3.86(m，1H)，2.23-2.32(m，2H)，1.92-2.03(m，2H)，1.61-1.74(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，0.78-0.85(m，9H)，0.04-0.03(m，6H)。中間體47：2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇A.2-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-醇。2,5-二溴吡啶(15g，63.3mmol)溶解在甲苯(750mL)中，然后在氮?dú)庵欣鋮s到-78℃。將正丁基鋰(1.7M，戊烷中，30.4mL，76mmol)滴加到溶液中，然后攪拌2h。向溶液中加入丙酮(5.58mL，76mmol)，然后在-78℃下攪拌1h。反應(yīng)升至-10℃，然后加入飽和氯化銨(150mL)。反應(yīng)用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，得到透明淺色油(11.6g，53.7mmol，85％收率)。MS(ESI)m/z216.1[M]+。中間體48：N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺A.N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺。將2-溴-5-硝基吡啶(5g，24.8mmol)在二甲胺水溶液(33％，20mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，用甲醇重結(jié)晶，得到N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(2.6g，63％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J1＝9.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.18(s，6H)。B.N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺。將N,N-二甲基-5-硝基吡啶-2-胺(500mg，3mmol)和10％炭載鈀(10％w/w，50mg)在乙醇(20mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化1h。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到N2,N2-二甲基吡啶-2,5-二胺(340mg，83％收率)，粘稠液體。MS(ESI)：m/z138.1[M+1]+。中間體49：5-氨基煙酰胺A.5-氨基煙酰胺。將5-氨基煙酸甲酯(500mg，3.28mmol)在甲醇(5mL)和氫氧化銨(5mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(30mL)，混合物用二氯甲烷萃取(15mL×4)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(25mL)，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到5-氨基煙酰胺(300mg，67％收率)，固體。中間體50：5-甲氧基吡啶-3-胺A.2,6-二溴吡啶-3-醇。將溴(50g，320mol)在10％氫氧化鈉水溶液(320mL)中的冰冷溶液滴加到吡啶-3-醇(10g，105mmol)在10％氫氧化鈉水溶液(110mL)中的攪拌溶液中。溶液在0℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌4h。過濾掉少量的白色固體。冷卻濾液，加入濃鹽酸，直到pH＝1。過濾固體，用水洗滌，干燥，用四氯化碳重結(jié)晶，得到2,6-二溴-吡啶-3-醇(9.93g，37％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.17(s，1H)，7.47(m，1H)，7.25(m，1H)；MS(ESI)：m/z253.7[M+H]+。B.2,6-二溴-3-甲氧基吡啶。將2,6-二溴吡啶-3-醇(9.49g，37.5mmol)、碳酸鉀(4.75g，34.4mmol)、二甲亞砜(16mL)和碘甲烷(8mL)的混合物回流2h。反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，混合物攪拌下溫和升溫，直到殘余碘甲烷蒸發(fā)。當(dāng)水溶液冷卻時(shí)，甲氧基吡啶析出，固體用己烷重結(jié)晶，得到2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(4.0g，40％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)：m/z267.6[M+H]+。C.2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶。在0℃下向2,6-二溴-3-甲氧基吡啶(4.0g，0.015mol)在硫酸(20mL)中的溶液中加入硫酸和硝酸(v/v，1：1)(40mL)的混合物?；旌衔镌?0-65℃下加熱過夜，冷卻，用飽和碳酸鈉水溶液中和。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.3g，28％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.24(s，1H)，3.99(s，3H)。D.5-甲氧基吡啶-3-胺。將2,6-二溴-3-甲氧基-5-硝基吡啶(0.3g，0.98mmol)、10％炭載鈀(50％w/w，30mg)在甲醇(20mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，得到5-甲氧基吡啶-3-胺(0.1g，92％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.8Hz，1H)，6.48(t，J＝2.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.71(s，3H)。中間體51：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶A.6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。將4-溴苯-1,2-二胺(2g，11mmol)在甲酸(20mL)中的溶液回流3h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶，棕色固體(2g，94％收率)。B.6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。在0℃下向6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(1g，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(300mg，7.5mmol)。攪拌0.5h后，滴加(2-氯甲氧基乙基)-三甲基硅烷(996mg，6mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(20mL)，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(600mg，36.6％收率)，淡黃色油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，5.65(s，2H)，3.61(m，2H)，0.93(m，2H)，0.04(s，9H)。C.6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶。將6-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(400mg，1.22mmol)、雙(頻那醇酯基)二硼(466mg，1.83mmol)、三環(huán)己基膦(68mg，0.24mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(112mg，0.12mmol)和乙酸鉀(240mg，2.4mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脫氣，在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的0-1％甲醇洗脫)，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶(330mg，72％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.78(s，1H)，8.49(s，1H)，8.21(s，1H)，5.70(s，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，1.36(s，12H)，0.92(t，J＝8.0Hz，2H)，0(s，9H)；MS(ESI)：m/z376.1[M+1]+。中間體52：2-甲基吡啶-4-胺A.2-甲基吡啶-4-胺。將2-甲基-4-硝基吡啶(500mg，3.6mmol)和鐵粉(1g，18mmol)在乙酸(20mL)中的混合物在110℃下攪拌4h。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物通過制備性TLC純化(用二氯甲烷中的5％甲醇洗脫)，得到2-甲基吡啶-4-胺(100mg，26％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(d，J＝5.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.25(d，J＝5.6Hz，1H)，5.82(brs，2H)，2.19(s，3H)。中間體53：2-(芐基氧基)吡啶-4-胺A.2-(芐基氧基)吡啶-4-胺。在室溫下向芐醇(2.53g，23.4mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入氫化鈉(1.15g，28.75mmol)，混合物回流1.5h。冷卻到室溫后，加入2-氯吡啶-4-胺(1.5g，11.7mmol)，混合物在氮?dú)庵屑訜岬?60℃保持12h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。減壓濃縮有機(jī)層，殘余物在硅膠柱上純化(用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫)，得到2-(芐基氧基)吡啶-4-胺(800mg，34.1％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.95(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(brs，5H)，6.27(s，1H)，6.01(s，1H)，5.39(s，2H)，4.11(brs，2H)。中間體54：2-甲氧基吡啶-4-胺A.2-甲氧基吡啶-4-胺。將甲醇(10mL)和氫化鈉(60％，礦物油中，624mg，15.6mmol)的混合物回流1.5h?；旌衔锢鋮s到室溫，加入2-氯吡啶-4-胺(1.0g，7.8mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵屑訜岬?60℃保持12h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，減壓濃縮，殘余物在硅膠柱上純化(用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫)，得到2-甲氧基吡啶-4-胺(210mg，21.6％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.21(dd，J1＝2.0Hz，J1＝6.0Hz，1H)，5.93(d，J＝1.6Hz，1H)，4.07(brs，2H)，3.87(s，3H)。中間體55：N2-(4-甲氧基芐基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺A.N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺。將2-氯-4-硝基吡啶(1.0g，6.3mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.5g，9.6mmol)在二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液在100℃下攪拌4h。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚洗脫)，得到N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺(0.65g，38％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，J＝4.2Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，4.80(s，2H)，3.71(s，3H)，3.10(s，3H)。B.N2-(4-甲氧基芐基)-N2-甲基吡啶-2,4-二胺。將N-(4-甲氧基芐基)-N-甲基-4-硝基吡啶-2-胺(0.5g，1.83mmol)和10％炭載鈀(50mg，50％w/w)在甲醇(20mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到N2-(4-甲氧基-芐基)-N2-甲基-吡啶-2,4-二胺(0.41g，92％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(m，1H)，5.69(d，J＝1.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，4.62(s，2H)，3.71(s，3H)2.84(s，3H)；MS(ESI)：m/z244.0[M+1]+。中間體56：1-甲基-1H-吲唑-6-胺A.1-甲基-6-硝基-1H-吲唑。將6-硝基-1H-吲唑(3.3g，20mmol)和氫化鈉(60％，礦物油中，1.2g，30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在0℃下攪拌1h。加入碘甲烷(8.52，60mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水(50mL)猝滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾和減壓濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脫)，得到1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.9g，53％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(m，1H)，8.08(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(m，2H)，3.98(s，3H)。B.1-甲基-1H-吲唑-6-胺。將1-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1g，5.6mmol)在乙醇(50mL)中的混合物和10％炭載鈀(50％w/w，100mg)在1atm氫氣中在室溫下氫化2h。過濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)，得到1-甲基-1H-吲唑-6-基胺(790mg，95.1％)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(m，2H)，5.31(brs，2H)，3.80(s，3H)。中間體57：3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺A.5-碘-6-硝基-1H-吲唑。將6-硝基-1H-吲唑(2.0g，12mmol)在1,4-二噁烷(50mL)和氫氧化鈉水溶液(7.5mL，2M)的混合物中的溶液在室溫下攪拌約1h。加入碘晶體(3.8g，15mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。反應(yīng)混合物用10％檸檬酸水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。有機(jī)層用10％碳酸氫鈉水溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-碘-6-硝基-1H-吲唑(3.2g，92％收率)，橙色固體。MS(ESI)：m/z289.9[M+1]+。B.3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向3-碘-6-硝基-1H-吲唑(1.45g，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％，礦物油中，0.24g，6mmol)。攪拌1h后，在0℃下將(2-氯甲氧基乙基)三甲基硅烷(1.0g，6mmol)滴加到上述混合物中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(50mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×4)。合并有機(jī)層，干燥，減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的2-5％乙酸乙酯洗脫)，得到3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.78g，37％收率)。MS(ESI)：m/z420.9[M+1]+。還使用四氫呋喃作為溶劑進(jìn)行該反應(yīng)，得到3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，收率57％。C.3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。將3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(754mg，1.8mmol)、四氫呋喃中的甲基硼酸(432mg，3.6mmol)、磷酸鉀水溶液(2M，5mL)和四(三苯基膦)合鈀(0)(104mg，0.09mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在100℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的25-50％乙酸乙酯洗脫)，得到3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.48g，粗產(chǎn)品)。MS(ESI)：m/z308.1[M+1]+。還可以使用3當(dāng)量的甲基硼酸、3當(dāng)量的碳酸銫作為堿和0.1當(dāng)量的四(三苯基膦)合鈀(0)在無水二噁烷中在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)過夜。根據(jù)這種程序，色譜后得到3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑，82％收率。D.3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。向3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(0.48g，粗產(chǎn)品)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％炭載鈀(0.3g，50％w/w)，混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化30min。過濾掉催化劑，濃縮濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的3-5％乙酸乙酯洗脫)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，32％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.42(d，J＝8.4Hz,1H)，6.66(d，J＝2.0Hz,1H)，6.58(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，5.34(s，2H)，3.89(brs，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.91(m，2H)，-0.05(d，J＝3.2Hz，9H)。當(dāng)使用純化的3-甲基-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑時(shí)，該步驟的收率提高到100％，不需要色譜。中間體58：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑A.4-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。在0℃下向4-(4-溴苯基)-1H-咪唑(446mg，2mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌溶液中加入氫化鈉(60％，礦物油中，96mg，2.4mmol)，混合物在該溫度下攪拌2h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(545mg，3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌4h。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)用水(50mL)猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(20mL)，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(440mg，62％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.80-7.84(m，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.4Hz，2H)，5.32(s，2H)，3.49(t，J＝8.0Hz，2H)，0.84(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z353.0[M+1]+。B.4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。將4-(4-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(200mg，0.56mmol)、雙(頻那醇酯基)二硼(158mg，0.62mmol)、乙酸鉀(139mg，1.42mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(42mg，0.06mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脫氣混合物在80℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水(30mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×2)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(120mg，62％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.90(s，1H)，7.77(s，4H)，7.69(s，1H)，5.42(s，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，2H)，1.37(s，12H)，0.94(t，J＝8.0Hz，2H)，0.01(s，9H)；MS(ESI)：m/z386.2[M+1]+。中間體59：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3>>2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯A.3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(3-溴苯基)乙胺(1g，5.03mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.64mg，7.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。除去溶劑，得到3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，99.1％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.23(m，2H)，6.87(t，J＝5.6Hz，1H)，3.13(m，2H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，1.35(s，9H)。B.3-(4,4,5,5-四甲基-1,3>>2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯。將3-溴苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，6.35mmol)、雙(頻那醇酯基)二硼(2.4g，9.53mmol)、乙酸鉀(1.56g，19mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(475mg，0.64mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱2h。反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的0-5％乙酸乙酯洗脫)，得到3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，86.4％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.48(m，2H)，7.30(m，2H)，6.86(t，J＝5.6Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.29(s，12H)，1.16(s，9H)。中間體60：3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈A.3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈。將3-(3-溴苯基)丙烷腈(1.05g，5mmol)、雙(頻那醇酯基)二硼(1.9g，7.5mmol)、乙酸鉀(1.47g，15mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.37g，0.5mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?20℃下加熱4h。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脫)，得到3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)丙烷腈(1g，74％收率)，無色油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73-7.70(m，2H)，7.64(s，1H)，7.36-7.32(m，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.35(s，12H)。中間體61：6-甲氧基吡啶-2-胺A.6-甲氧基吡啶-2-胺。將鈉(0.8g，34.8mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在80℃下回流。鈉被消耗后，加入6-溴吡啶-2-胺(3g，17.4mmol)，反應(yīng)混合物在高壓釜中加熱到160℃保持3h。冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯(30mL)，過濾混合物。濾液真空濃縮，得到6-甲氧基吡啶-2-胺(1.4g，63.6％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.06(m，2H)，3.83(s，1H)。中間體62：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)氰基吡啶A.4-溴吡啶1-氧化物在室溫下。向4-溴吡啶鹽酸鹽(5.0g，25.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的懸浮液中加入三乙胺(2.62g，25.9mmol)。攪拌0.5h后，分批加入3-氯過氧化苯甲酸(4.46g，25.9mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5h。溶液用飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)、飽和碳酸鈉水溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用甲醇中的50-100％乙酸乙酯洗脫)，得到4-溴吡啶1-氧化物，固體(2.1g，44.8％收率)。B.4-溴氰基吡啶。將4-溴吡啶1-氧化物(2.0g，11.56mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(3.43g，34.68mmol)和三乙胺(2.34g，23.12mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在氮?dú)庵性?10℃下攪拌3h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到4-溴氰基吡啶(1.52g，72.4％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73(d，J＝4.2Hz，1H)。C.4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)氰基吡啶。將4-溴氰基吡啶(1.50g，8.24mmol)、雙(頻那醇酯基)二硼(4.19g，16.48mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(600mg，0.82mmol)和乙酸鉀(2.0g，20.6mmol)在二噁烷(10mL)中在氮?dú)庵械拿摎饣旌衔镌?00℃下加熱過夜。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)氰基吡啶(1.8g，9.2％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.73(d，J＝3.3Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝3.6Hz，1H)，1.35(s，12H)。中間體63：2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯A.2-氯吡啶-4-胺。向2-氯-4-硝基吡啶(13g，82.3mmol)在80％乙醇水溶液(50mL)和濃鹽酸(5mL)的混合物中的溶液中加入鐵粉(20g，357.1mmol)，混合物回流3h。加入碳酸鈉中和殘余酸。得到的混合物通過Celite過濾，濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)，得到2-氯吡啶-4-胺(6.8g，53.1mmol，64.5％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.47(d，J＝2.0Hz，1H)，6.38(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，4.36(brs，2H)。B.2-(2-氨基乙氧基)-吡啶-4-胺。將2-氨基乙醇(2.1g，34.4mmol)和氫化鈉(825mg，34.4mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流1.5h，混合物冷卻到室溫，加入2-氯吡啶-4-胺(4.0g，31.3mmol)。得到的混合物在氮?dú)庵屑訜岬?60℃保持12h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中。混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用乙酸乙酯中的10％甲醇洗脫)，得到2-(2-氨基乙氧基)-吡啶-4-胺(1.0g，20.9％收率)，固體。MS(ESI)：m/z154.2[M+1]+。C.2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯。將2-(2-氨基乙氧基)-吡啶-4-胺(1.0mg，6.54mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.42mg，6.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室溫下攪拌1h。除去溶劑，殘余物在硅膠柱色譜上純化(用石油醚中的30-50％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(4-氨基吡啶-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(900mg，54.5％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.59(d，J＝6.0Hz，1H)，6.90(brs，1H)，6.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝5.6Hz，1H)，5.90(brs，2H)，5.78(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.22(m，J＝6.0Hz，2H)，1.37(s，9H)。中間體64：6-(芐基氧基)吡啶-2-胺A.6-(芐基氧基)吡啶-2-胺。將鈉(0.54g，23.2mmol)和芐醇(2.5g，23.2mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流。當(dāng)鈉被消耗時(shí)，除去二噁烷，加入6-溴吡啶-2-胺(2g，11.6mmol)?；旌衔镌?60℃下加熱3h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(芐基氧基)吡啶-2-胺(0.6g，26％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.83(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(s，2H)。中間體65：2-氟吡啶-3-胺A.2-氟吡啶-3-胺。向2-氟-3-硝基吡啶(600mg，4.2mmol)在80％乙醇水溶液(50mL)和濃鹽酸(1mL)中的溶液中加入鐵粉(2.4g，42mmol)，混合物回流3h。加入碳酸鈉中和殘余酸，得到的混合物通過Celite過濾。濃縮濾液至干，殘余物在硅膠柱上純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)，得到2-氟吡啶-3-胺(300mg，63％收率)，固體。MS(ESI)：m/z112.9[M+1]+。中間體66：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺A.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺。在0℃下在氮?dú)庵邢?H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(250mg，1.88mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(75mg，1.88mmol)。反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌1h，滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(312g，1.88mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。當(dāng)TLC顯示原料被消耗時(shí)，減壓除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(300mg，67.6％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，6.34(d，J＝3.6Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.54(m，4H)，0.92(m，2H)，-0.05(s，9H)。中間體67：3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯A.3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯。在30min內(nèi)向3-氨基丙-1-醇(4.6g，61mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(14g，64mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，混合物在室溫下攪拌5h。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，用石油醚洗滌，干燥，得到3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(8.9g，83.1％收率)，無色油。中間體68：N2-甲基吡啶-2,5-二胺A.N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺。將2-溴-5-硝基吡啶(1.2g，5.9mmol)在甲胺(水溶液，10mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。加入鹽水，收集沉淀，用水洗滌，得到N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(870mg，96％收率)，固體。B.N2-甲基吡啶-2,5-二胺。將N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(870mg，5.7mmol)和10％炭載鈀(50％濕，w/w，170mg)在甲醇中的混合物在1atm氫氣中氫化4h。過濾掉催化劑，濃縮濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-33％乙酸乙酯洗脫)，得到N2-甲基吡啶-2,5-二胺(300mg，42％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.63(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.25(d，J＝8.4Hz，1H)，4.05(brs，1H)，3.15(brs，1H)，2.77(s，3H)。中間體69：6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺A.1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇。將2-溴-5-硝基吡啶(1g，4.98mmol)、哌啶-4-醇(503mg，4.98mmol)、三乙胺(503mg，4.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室溫下攪拌3h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(1g，90.5％收率)。B.2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶。在0℃下向1-(5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-醇(2g，8.96mmol)和叔丁基氯二甲基硅烷(1.34g，8.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中滴加三乙胺(0.9g，8.96mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(110mg，0.896mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯間分配。分離有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到2-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基-5-硝基吡啶(2g，75％收率)。C.6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺。將2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶(500mg，1.48mmol)、10％炭載鈀(50％濕，50mg)在甲醇(2mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(200mg，44.0％收率)。中間體70：2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺A.2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺。將氫化鈉(0.4g，8.6mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.98g，8.6mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物回流1h(110℃)。當(dāng)鈉被消耗時(shí)，濃縮混合物除去二噁烷。加入2-氯吡啶-4-胺(1g，7.8mmol)，混合物加熱到160℃保持3h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的33-100％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-4-胺(0.5g，31.3％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.58(d，J＝6.0Hz，1H)，6.23(m，1H)，5.95(d，J＝1.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.0Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.67(m，4H)，1.82(m，4H)。中間體71：N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2,4-二胺A.2-氯吡啶1-氧化物。在室溫下向2-氯吡啶(5g，0.04mol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中分批加入3-氯過氧化苯甲酸(15.2g，0.08mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。原料消耗后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-氯吡啶1-氧化物(4g，71％收率)，固體。B.2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物。將2-氯吡啶1-氧化物(4g，0.03mol)與硫酸(16g，0.18mol)和發(fā)煙硝酸(9g，0.15mol)混合，混合物在90℃下攪拌2.5h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物緩慢倒入0～5℃下的冷水(100mL)中?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?480mL)，通過加入0～5℃下的6N氫氧化鈉水溶液堿化至pH＝10。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌(100mL×4)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(1.2g，24％收率)，固體。C.4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物。將2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(400mg，2.3mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙胺(524mg，4.6mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上純化(乙酸乙酯中的10％甲醇)，得到4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物(300mg，51％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝4.2Hz，1H)，7.50(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.8Hz，1H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，2.96(s，2H)，2.80(s，4H)，1.90(s，4H)。D.N2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2,4-二胺。將4-硝基-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶1-氧化物(300mg，1.19mmol)和Raney-Ni(50mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氫氣中氫化1h。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到N2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶-2,4-二胺(210mg，85％收率)。MS(ESI)：m/z206.9[M+1]+。中間體72：2,6-二甲基吡啶-4-胺A.2,6-二甲基吡啶1-氧化物。在室溫下向2,6-二甲基吡啶(10.7g，0.1mol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中分批加入3-氯過氧化苯甲酸(32.4g，0.15mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。原料消耗后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2,6-二甲基吡啶1-氧化物(12g，97％收率)，固體。B.2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物。在0℃下向2,6-二甲基吡啶1-氧化物(7g，0.057mol)在硫酸(20mL)中的溶液中加入硫酸和硝酸(v/v，1：1，50mL)的混合物?；旌衔镌?00℃下加熱，直到原料消耗。混合物冷卻，用飽和碳酸鈉溶液中和，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(3.1g，33％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.01(s，2H)，2.57(s，6H)。C.2,6-二甲基吡啶-4-基胺。將2,6-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(2g，11.9mmol)在冰乙酸中的溶液加入10％活性炭載鈀(0.2g)，混合物在45psi氫氣中在50℃下氫化19h。過濾反應(yīng)混合物，用6N氫氧化鈉溶液將濾液調(diào)節(jié)到pH＝12?；旌衔镉寐确螺腿?，干燥，過濾，蒸發(fā)，得到2,6-二甲基吡啶-4-基胺(600mg，47％收率)。MS(ESI)：m/z113.1[M+1]+。中間體73：6-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯A.2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯。在0℃下向2-甲基-5-硝基苯甲酸(2g，11mmol)在甲醇中的攪拌溶液中滴加亞硫酰氯(3.2g，27.5mmol)，得到的混合物回流2h。在薄層色譜表明原料消耗后，減壓除去溶劑，殘余物溶解在乙酸乙酯和水的混合物中。分離有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.08g，96.7％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.69(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)。B.2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯。將2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.08g，10.67mmol)、N-溴琥珀酰亞胺(2.06g，11.58mmol)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN)(40mg，0.244mmol)在四氯甲烷(25mL)中的懸浮液回流5h。當(dāng)薄層色譜顯示原料被消耗時(shí)，混合物冷卻到室溫。過濾掉沉淀，濾液蒸發(fā)，得到2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)，直接用在下一步中。C.6-硝基異吲哚啉-1-酮。粗2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)溶解在氨的甲醇溶液(7N)中，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾掉沉淀，用乙醇洗滌，得到6-硝基異吲哚啉-1-酮(616mg，32％收率，兩步)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.97(s，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.53(s，2H)。D.6-硝基-1-氧代異吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將6-硝基異吲哚啉-1-酮(500mg，2.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(610mg，228mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(34mg，0.28mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌30min。反應(yīng)混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到6-硝基-1-氧代異吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(778mg，90.6％收率)，固體。E.6-氨基-1-氧代異吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將6-硝基-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(426mg，1.53mmol)和10％活性炭載鈀(40mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化40min。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到6-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(273mg，64％收率)。MS(ESI)：m/z249.2[M+1]+。按與制備6-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯相同過程使用2-甲基-4-硝基苯甲酸作為原料來制備5-氨基-1-氧代異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。中間體74：3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺A.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑。將3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.1g，2.63mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(486mg，3.16mmol)、碳酸鈉(558mg，5.26mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(191mg，0.26mmol)在二噁烷和水(v/v，3：1，24mL)的混合物中的脫氣混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的0-2％乙酸乙酯洗脫)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑(610mg，72.8％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.79(t，J＝1.6Hz，1H)，8.30(d，J＝9.2Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.08(m，1H)，6.23(m，1H)，5.91(s，2H)，5.63(m，1H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，0.80(t，J＝7.6Hz，2H)，0.12(s，9H)。B.3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。將6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3-乙烯基-1H-吲唑(610mg，1.91mmol)和10％活性炭載鈀(30mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的4-20％乙酸乙酯洗脫)，得到3-乙基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(390mg，69.9％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.43(m，1H)，6.70(t，J＝0.8Hz，1H)，6.63(m，1H)，5.51(s，2H)，3.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.86(m，2H)，1.32(q，J＝7.6Hz，1H)，0.82(t，J＝8.0Hz，8H)，0.09(m，9H)；MS(ESI)：m/z292.18[M+1]+。中間體75：1-異丙基-1H-吲唑-6-胺A.1-異丙基-6-硝基-1H-吲唑。在0℃下向6-硝基-1H-吲唑(5g，31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(75mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，1.4g，34mmol)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入2-碘-2-甲基丙烷(27.6g，150mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜，通過加入水(250mL)猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到1-異丙基-6-硝基-1H-吲唑(2.48g，40％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，5.02(m，1H)，1.47(d，J＝4.0Hz，6H)。B.1-異丙基-1H-吲唑-6-胺。在0℃下向1-異丙基-6-硝基-1H-吲唑(1g，4.88mmol)和氯化銨(2.6g，4.88mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中分批加入鋅粉(3.18g，4.88mmol)。加入后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，濃縮，在硅膠柱上純化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫)，得到1-異丙基-1H-吲唑-6-胺(0.56g，65.9％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(s，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，2H)，5.33(brs，2H)，4.68(m，1H)，1.50(s，6H)。中間體76：1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺A.1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺。在0℃下在氮?dú)庵邢?H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺(500mg，3.73mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(149mg，3.73mmol，60％，礦物油中)，混合物在室溫下攪拌1h。在0℃下滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(619mg，3.73mmol)，得到的混合物在室溫下繼續(xù)再攪拌2h。反應(yīng)混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-胺(400mg，40.6％收率)，為油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.60(d，J＝9.2Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.83(d，J＝1.6Hz，1H)，5.81(s，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，0.88(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.07(s，9H)；MS(ESI)：m/z265.2[M+1]+。中間體77和78：6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑A.6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑。將6-溴-3-甲基-1H-吲唑(3g，14.21mmol)溶解在20mLN,N-二甲基甲酰胺中，在0℃下在氮?dú)庵屑尤霘浠c(60％分散體，礦物油中，0.682g；17.06mmol)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，加入碘甲烷(1.06mL，17.06mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過色譜純化，使用己烷中的梯度的0-100％乙酸乙酯，得到6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑，黃色固體(2.04g，64％收率)和6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑，黃色固體(1.02g，32％收率)。6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑的1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88-7.92(m，1H)，7.64-7.69(m，1H)，7.21(dd，J＝1.64，8.52Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.46(s，3H)。MS(ESI)m/z226[M+1]+。6-溴-2,3-二甲基-2H-吲唑的1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.77(m，1H)，7.62-7.68(m，1H)，7.05(dd，J＝1.68，8.81Hz，1H)，4.03(s，3H)，2.60(s，3H)。MS(ESI)m/z226[M+1]+。中間體79：4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺A.1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯。將偶氮二甲酸二異丙酯(1.356mL，7.00mmol)滴加到用水浴冷卻的2-氟-5-硝基苯酚(1.00g，6.37mmol)、三苯基膦(1.837g，7.00mmol)和2-甲氧基乙醇(0.533g，7.00mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中。得到的深紅色混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?.5h。得到的混合物使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的0-30％乙酸乙酯)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮接近至干。殘余物用冷己烷稀釋。通過真空過濾收集固體，用冷己烷洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.865g，4.02mmol，63％收率)，淡黃色針狀。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.01(dd，J＝2.73，7.42Hz，1H)，7.91(ddd，J＝2.73，3.90，8.98Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.98，10.93Hz，1H)，4.31-4.39(m，2H)，3.67-3.76(m，2H)，3.32(s，3H)；MS(ESI)m/z216.3[M+1]+。B.4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯胺。攪拌下在室溫下將1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(0.862g，4.01mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)和乙醇(15mL)中。連接組合真空/氮?dú)?氫氣歧管。除去燒瓶中的氣氛，用氮?dú)庵脫Q兩次。加入鈀(10wt.％，活性炭上)(0.213g，0.200mmol)，除去燒瓶中的氣氛，用氫氣置換三次。得到的混合物在氫氣球中在室溫下劇烈攪拌2.5h。得到的黑色混合物通過Celite過濾，濾餅用甲醇充分洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.731g，3.95mmol，99％收率)，琥珀色固體。1HNMR(400MHz3DMSO-d6)δ(ppm)6.81(dd，J＝8.59，11.71Hz，1H)，6.32(dd，J＝2.73，7.42Hz，1H)，6.01-6.09(m，1H)，4.92(s，2H)，3.99-4.05(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.31(s，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-151.45(m，1F)；MS(ESI)m/z186.2[M+1]+。中間體80：2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡啶-4-胺A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇。將乙烷-1,2-二醇(6.2g，0.1mol)、咪唑(10g，0.15mol)和叔丁基氯二甲基硅烷(10g，0.15mol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，得到2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇，油(10g，56.8％收率)。B.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡啶-4-胺。向2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇(4.1g，23.3mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入氫化鈉(60％，礦物油中，0.96g，24mmol)?；旌衔锘亓?.5h。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻到室溫時(shí)，加入2-氯吡啶-4-胺(2.0g，15.5mmol)，反應(yīng)混合物在160℃下在氮?dú)庵屑訜?h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機(jī)層，在硅膠柱上純化(用石油醚中的1-10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)吡啶-4-胺(180mg，4.4％收率)，固體。MS(ESI)：m/z268.9[M+1]+。中間體81：順式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)環(huán)己醇A.順式-叔丁基-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯。在10℃下向三甲基碘化亞砜(12.5g，57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中加入氫化鈉(2.5g，62.5mmol，60％，礦物油中)，混合物在室溫下攪拌40min?；旌衔锢鋮s到10℃，加入4-氧代環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(9.5g，44.6mmol)，在室溫下再攪拌2h。加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(200mL)。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-叔丁基-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(5g，50％收率)，白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.78(d，J＝7.6Hz，1H)，3.39(m，1H)，2.56(s，2H)，1.87(m，4H)，1.45(m，HH)，1.22(m，2H)。B.順式-叔丁基-4-羥基-4-(羥基甲基)環(huán)己基氨基甲酸酯。向順式-叔丁基-1-氧雜螺[2.5]辛-6-基氨基甲酸酯(4.54g，20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)的溶液中加入氫氧化鉀(5.6g，100mmol)在200mL水中的溶液?；旌衔飻嚢杌亓?0h，濃縮，直到剩下150mL溶劑。過濾后，濾餅用水(50mL)和醚(20mL)洗滌，得到順式-叔丁基-4-羥基-4-(羥基甲基)環(huán)己基氨基甲酸酯(2.8g，57％收率)，白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49(brs，1H)，3.83(brs，1H)，3.15(m，3H)，1.50(m，17H)。C.順式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸酯。將順式-叔丁基-4-羥基-4-(羥基甲基)環(huán)己基氨基甲酸酯(735mg，3mmol)和咪唑(340mg，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物加入叔丁基氯二苯基硅烷(2.2g，8mmol)，混合物在50℃下攪拌12h。加入水(30mL)，溶液用乙酸乙酯萃取(30mL)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的7-10％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸酯(420mg，29％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.62(m，4H)，7.49(m，6H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.31(s，2H)，3.12(brs，1H)，1.58(m，6H)，1.44(m，11H)，1.00(s，9H)。D.順式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)環(huán)己醇。向順式-叔丁基-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-羥基環(huán)己基氨基甲酸酯(966mg，2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中滴加-5℃下的三氟乙酸(2mL)，混合物在0℃下攪拌2h。當(dāng)LC-MS表明70％原料剩余時(shí)，加入額外2mL三氟乙酸，混合物在0℃下再攪拌6h，直到原料消耗。將混合物用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH＝8，得到的混合物用乙酸乙酯萃取(20mL)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗順式-4-氨基-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)環(huán)己醇，直接使用，不需進(jìn)一步純化。中間體82：6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮A.6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮。攪拌下向6-溴吲哚啉-2,3-二酮(4.5g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中滴加碳酸鉀(4.14g，30mmol)和硫酸二甲酯(3.15g，25mmol)。在室溫下攪拌2h后，反應(yīng)混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化(用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(3.7g，77％收率)，紅色固體。中間體83：3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺A.6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯。將3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(4.62g，11mmol)、碳酸鉀(4.55g，33mmol)、乙酸鈀(250mg，1.1mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(610mg，1.1mmol)在甲醇(25mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合物中的脫氣混合物劇烈攪拌，在80℃下在一氧化碳(50psi)中加熱24h。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，濾液用水(100mL)稀釋。水性混合物用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脫)，得到6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯，橙色油(1.8g，47％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.36(d，J＝8.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.09(s，3H)，3.63(t，J＝8.4Hz，2H)，0.92(t，J＝8.4Hz，2H)，0.06(s，9H)。B.(6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇。在0℃下向6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.8g，5.1mmol)在無水四氫呋喃(100mL)中的溶液中分批加入氫化鋁鋰(5.81g，15.3mmol)。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(0.15M，100mL)猝滅，過濾。濾液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到(6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(800mg，48％收率)，橙色油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(s，1H)，7.90(m，2H)，5.78(s，2H)，5.10(s，2H)，3.61(m，2H)，0.93(m，2H)，0.05(s，9H)。C.3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。在0℃下向(6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(800mg，2.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，148mg，3.71mmol)，混合物在0℃下攪拌30min。加入碘甲烷(527mg，3.71mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。加入水(50mL)，水性混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。萃取物用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脫)，得到3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(500mg，60％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.18(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，5.81(s，2H)，4.88(s，2H)，3.62(m，2H)，3.46(s，3H)，0.93(m，2H)，-0.05(s，9H)。D.3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。將3-(甲氧基甲基)-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(500mg，1.48mmol)和Raney鎳(100mg)在甲醇(150mL)中的脫氣混合物在室溫下在1atm氫氣中攪拌過夜。過濾掉催化劑，真空濃縮溶液，得到3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(380mg，83％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(m，2H)，5.47(s，2H)，5.43(s，2H)，4.56(s，2H)，3.46(t，J＝8.0Hz，2H)，3.23(s，3H)，0.78(t，J＝8.0Hz，2H)，0.10(s，9H)；MS(ESI)：m/z308.1[M+1]+。中間體84：6-溴-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯A.6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮。在22℃～29℃下向5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(10g，47.6mmol)在甲基磺酸和二氯甲烷(v/v＝1：1，100mL)的混合物中的攪拌溶液中分批加入疊氮化鈉(6g，95.2mmol)。當(dāng)加入完成時(shí)，混合物在室溫下攪拌16h，冷卻到0℃，通過加入5N氫氧化鈉水溶液中和。水層用二氯甲烷萃取(250mL×3)。合并有機(jī)層，用水(100mL×3)和鹽水(100mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-33.3％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(2.1g，19.6％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.03(s1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，3.35(t，J＝6.4Hz，2H)，2.90(d，J＝6.4Hz，2H)。B.6-溴-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯。向6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(600mg，2.67mmol)和二碳酸二叔丁酯(872mg，4.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(49mg，0.40mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-氧代-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(730mg，84.2％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，3.88(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(d，J＝6.0Hz，2H)，1.49(s，9H)。中間體85：5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮A.2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺。在0℃下向2-氨基乙醇(6.12g，0.1mol)和叔丁基氯二甲基硅烷(18.22g，0.12mol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴加三乙胺(46mL，0.3mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(68mg)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。加入后，混合物在室溫下攪拌24h。加入水，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，直接用于下一步.B.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基異吲哚啉-1-酮。向2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.0g，7.3mmol)在甲醇(30mL)中的混合物中加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(3.5g，20mmol)?；旌衔锘亓?h。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基異吲哚啉-1-酮，白色固體(1.1g，44.9％收率)。C.5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮。將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-5-硝基異吲哚啉-1-酮(1.1g，3.27mmol)和10％活性炭載鈀(0.2g)在甲醇(10mL)中的混合物在30℃下在1atm氫氣中氫化(使用氣球)1.5h。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脫)，得到5-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮(600mg，60％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(m，2H)，5.71(s，2H)，4.34(s，2H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，0.83(s，9H)，0.00(s，6H)。中間體86：6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮A.2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮。粗2-(溴甲基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.2g)、2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙胺(10.5g，60mmol)溶解在甲醇中，混合物在室溫下攪拌過夜。過濾沉淀，用乙醇洗滌，得到2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮(800mg，32％收率)，固體。MS(ESI)：m/z337.1[M+1]+。B.6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮。將2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-6-硝基異吲哚啉-1-酮(900mg，2.67mmol)和10％活性炭載鈀(90mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到6-氨基-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)異吲哚啉-1-酮(500mg，60.9％收率)。MS(ESI)：m/z307.2[M-H]+。中間體87：6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮A.6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮。攪拌下向6-溴吲哚啉-2,3-二酮(4.5g，20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液滴加碳酸鉀(4.14g，30mmol)和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(5.95g，25mmol)。攪拌2h后，反應(yīng)混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮，用硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)吲哚啉-2,3-二酮(3.2g，41.7％收率)，紅色固體。中間體88：6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑A.6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2g，9.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(60％，礦物油中，0.23g，11.4mmol)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入碘乙烷(1.48g，19.4mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。通過加入水(50mL)猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-乙基-3-甲基-1H-吲唑(1.2g，53％收率)，黃色油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.39(m，2H)，7.07(m，1H)，4.20(s，2H)，2.40(s，3H)，1.32(s，3H)。中間體89：6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑A.6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.1g，10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(440mg，11mmol)。攪拌0.5h后，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(2.38g，10mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。水(100mL)加入，混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(200mL)，用硫酸鈉干燥，濃縮，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-3-甲基-1H-吲唑(1.5g，40.7％收率)。MS(ESI)：m/z371.0[M+1]+。中間體90：6-碘-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑A.6-碘-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-碘-4-甲基-1H-吲唑(0.250g，0.969mmol)溶解在四氫呋喃(10mL)中，在室溫下在氮?dú)庵屑尤?,4-二氫-2H-吡喃(0.133mL，1.453mmol)和甲磺酸(9.44μl，0.145mmol)。反應(yīng)混合物在75℃下攪拌過夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用三乙胺(0.5mL)稀釋，減壓濃縮。粗混合物通過色譜純化，使用己烷中的梯度的0-50％乙酸乙酯，得到6-碘-4-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑，白色固體(0.336g，99％收率)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.16(dd，J＝0.10，0.93Hz，1H)，7.96-8.03(m，1H)，7.29(dd，J＝0.63，1.71Hz，1H)，5.84(dd，J＝2.64，9.71Hz，1H)，3.83-3.90(m，1H)，3.71-3.81(m，1H)，2.29-2.43(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.52-1.62(m，2H)；MS(ESI)m/z343[M+1]+。中間體91：2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-6-胺A.2-(甲氧基甲基)-6-硝基-1H-苯并[d]咪唑。將4-硝基苯-1,2-二胺(1.5g，9.80mmol)和2-甲氧基乙酸(0.882g，9.80mmol)溶解在4M鹽酸(20mL，80mmol)中，加熱到100℃保持2h。反應(yīng)冷卻到0℃，用1M氫氧化鈉(80mL)中和。過濾得到的沉淀，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，淺黃色固體，然后通過用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化。得到的固體在50℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(1.23g，60.6％收率)。MS(ESI)m/z207.9[M+1]+。B.2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑。2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.23g，5.94mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.358g，7.12mmol)溶解在四氫呋喃(50mL)中，加入叔丁醇鈉(1.141g，11.87mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?6h。反應(yīng)混合物倒入含有水和50％乙酸乙酯的分液漏斗中。有機(jī)層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮接近至干，在硅膠柱上純化，用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮含有產(chǎn)物的餾分，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(0.9g，42％收率)。MS(ESI)m/z362.3[M+1]+。C.2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺。2-(甲氧基甲基)-5-硝基-1-甲苯磺?；?1H-苯并[d]咪唑(0.9g，2.491mmol)溶解在乙醇中，用氮?dú)鉀_洗。加入活性炭載鈀(0.530g，0.498mmol)，抽空氮?dú)猓磻?yīng)在1atm氫氣中攪拌16h。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，用乙醇洗滌。有機(jī)層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物，紫色固體，然后用己烷中的結(jié)晶乙酸乙酯，得到目標(biāo)化合物，白色固體(0.7g，85％收率)。MS(ESI)m/z332.2[M+1]+。中間體92：6-溴-1-異丙基-1H-吲唑A.6-溴-1-異丙基-1H-吲唑。6-溴-1H-吲唑(1g，5.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液/懸浮液冷卻到0℃，然后加入氫化鈉(0.244g，6.09mmol)。反應(yīng)攪拌10min，然后2-碘丙烷(0.609mL，6.09mmol)加入。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌過夜。LCMS分析表明僅有產(chǎn)物。水加到反應(yīng)混合物中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)物用鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。粗油裝到Biotage柱上，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫。收集兩種區(qū)域異構(gòu)體，采集一系列NOE確定區(qū)域選擇性。出現(xiàn)的第一個(gè)峰是目標(biāo)區(qū)域異構(gòu)體6-溴-1-異丙基-1H-吲唑(638mg，2.67mmol，52.6％收率)，收集，透明油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.72(d，J＝8.59Hz，1H)，7.25(dd，J＝1.76，8.39Hz，1H)，5.02(s，1H)，1.46(d，J＝6.64Hz，6H)。MS(ESI)：m/z241.2[M+1]+。中間體93：6-氨基-2,3-二氫-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧化物A.6-硝基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。將高碘酸二水合物(42g，0.184mol)、氧化鉻(VI)(0.23g，2.3mmol)和2-甲基-5-硝基苯磺胺(5g，0.023mol)在乙腈(100mL)中的混合物回流，直到氧化完成(TLC監(jiān)測(cè))。滴加異丙醇(25mL)。加入完成后，混合物再加熱回流10min，混合物冷卻到室溫，過濾，固體用丙酮(60mL)洗滌。合并濾液，減壓濃縮。殘余物用硫酸溶液(2N，69mL)研磨，過濾收集6-硝基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(2.5g，47.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.82(s，1H)，8.57(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.0(d，J＝8.0Hz，1H)；MS(ESI)：m/z228.9[M+1]+。B.6-氨基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物。二氧化鉑(259mg，1.2mmol)和6-硝基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(1g，4.4mmol)懸浮在乙醇(52mL)和二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中，混合物在1氫氣氣氛中攪拌過夜。通過Celite過濾混合物，真空蒸發(fā)濾液，得到6-氨基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(700mg，80.6％收率)。C.6-氨基-2,3-二氫-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧化物。向6-氨基-1,2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧化物(700mg，3.53mmol)在乙醇(39mL)、二甲基甲酰胺(3mL)和濃鹽酸(10mL)的混合物中的懸浮液中分批加入鋅粉(2.95g，31.8mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。混合物小心地用飽和碳酸氫鈉水溶液和固體碳酸氫鈉堿化，得到的混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到6-氨基-2,3-二氫-1,2-苯并異噻唑-1,1-二氧化物，固體(250mg，38.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)7.53(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.77(s，2H)，4.16(d，J＝3.2Hz，2H)；MS(ESI)：m/z184.9[M+1]+。中間體94：6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯A.2-溴-5-硝基苯胺。在0℃下向2-溴苯胺(20g，0.117mol)在濃硫酸溶液(120mL)中的溶液中在1.5h內(nèi)分批加入硝酸鉀(11.8g，0.117mol)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?.5h，用氨水(800mL)中和至pH>5。過濾收集黃色沉淀，用水洗滌(300mL×3)，干燥真空，得到2-溴-5-硝基苯胺(25g，100％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.62(m，2H)，7.49(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，4.46(brs，2H)。B.N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺。在0℃下在氮?dú)庵邢蚣谆┧?2.0g，23mmol)在N,N-二甲基-乙酰胺(15mL)中的攪拌溶液中滴加亞硫酰氯(2.77g，23mmol)，混合物在該溫度下攪拌0.5h。加入2-溴-5-硝基苯胺(5.0g，23mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(150mL)。過濾收集黃色沉淀，用水洗滌(50mL×3)，干燥真空，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.2g，80％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.78(s1H)，8.50(s1H)，8.07(m，2H)，6.03(s，1H)，5.69(s，1H)，2.06(s，3H)。C.3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。將N-(2-溴-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(5.0g，17.6mmol)、二乙氧基鈀(II)(79mg，0.35mmol)、四丁基溴化銨(5.7g，17.6mmol)和三乙胺(6.1mL，44mmol)在干N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液在氮?dú)庵性?0℃下加熱1h。加入甲酸鈉(1.2g，17.6mmol)，混合物在80℃下攪拌10h。加入水(600mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(400mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脫)，得到3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，69％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，7.87(m，1H)，7.55(m，2H)，1.28(s，6H)。D.3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮?dú)庵邢?,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(250mg，1.21mmol)在碳酸氫鈉(204mg，2.43mmol)和四氫呋喃(10mL)的溶液中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(529mg，2.43mmol)，混合物在室溫下攪拌6h。反應(yīng)混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的1-10％乙酸乙酯洗脫)，得到3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(290mg，78.4％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.70(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.40(s，6H)。E.6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。向3,3-二甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.29g，0.95mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％活性炭載鈀(0.15g)，混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化3h。當(dāng)TLC(石油醚中的50％乙酸乙酯)顯示原料被消耗時(shí)，過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液，得到6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，88％收率)。MS(ESI)：m/z217.1[M+1]+。中間體95：6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮A.6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(2.5g，12.1mmol)和10％炭載鈀(50％濕，w/w，250mg)在甲醇和乙酸乙酯(v：v＝1：1，20mL)的混合物中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化3h。過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，得到6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(2.0g，95％收率)。B.6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在0℃下向6-氨基-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(1.04g，5.9mmol)在鹽酸(3M，30mL)中的溶液中加入亞硝酸鈉(406mg，5.9mmol)。攪拌0.5h后，滴加碘化鉀(978mg，5.9mmol)的溶液，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2h。反應(yīng)混合物用碳酸鈉中和，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，淡黃色固體(780mg，收率46％)；MS(ESI)：m/z287.9[M+1]+。C.6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。在0℃下向6-碘-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(780mg，2.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(162mg，4.1mmol，60％，礦物油中)?；旌衔镌?℃下攪拌0.5h，加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(678mg，4.1mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌2h。通過加入氯化銨溶液(30mL)猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(950mg，84％收率)，黃色油。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.57(t，J＝8.1Hz，2H)，1.41(s，6H)，0.96(t，J＝8.1Hz，2H)，0(s，9H)。中間體96：4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺A.4-碘-3-甲氧基苯甲酸。在0℃下將亞硝酸鈉(1.7g，24.4mmol)在水(3.5mL)中的溶液緩慢加入4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(4.0g，23.9mmol)在水(61mL)和濃鹽酸(18mL)的混合物中的攪拌溶液。在0℃下攪拌1h后，加入碘化鈉(3.67g，24.4mmol)。得到的混合物緩慢升至室溫保持5min，在60℃下加熱2h。冷卻到室溫后，過濾收集沉淀，用水洗滌，得到4-碘-3-甲氧基苯甲酸(4.0g，60.1％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.6Hz，1H)，2.27(s，3H)。B.4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)加到4-碘-3-甲氧基苯甲酸(2.0g，7.2mmol)在硫酰氟(20mL)中的溶液中，混合物加熱回流2h。減壓除去過量的硫酰氟，得到粗產(chǎn)物4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯。在0℃下向甲胺(0.72g，10.8mmol)和三乙胺(2.18g，21.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加上述4-碘-3-甲氧基-苯甲酰氯在二氯甲烷(15mL)中的溶液。反應(yīng)完成后，加入水，分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10-17％乙酸乙酯洗脫)，得到4-碘-3-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.92g，46％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝5.6Hz，1H)，7.31(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)。中間體97：5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑在0℃下向5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑。向的攪拌溶液中5-(3-溴苯基)-1H-咪唑(1g，4.5mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中加入氫化鈉(60％，礦物油中，160mg，4.7mmol)，混合物在該溫度下攪拌0.5h。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.9mL，5.36mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌4h。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)用水猝滅?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-(3-溴苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1.1mg，69.6％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z353.0[M+1]+。中間體98：(R)-哌啶-3-基甲醇A.(R)-哌啶-3-基甲醇。將(R)-哌啶-3-甲酸(2g，15.49mmol)加到四氫呋喃(20mL)中。向懸浮液中滴加氫化鋁鋰(23.23mL，23.23mmol，1M溶液，四氫呋喃中)，然后在氮?dú)庵屑訜岬?0℃保持18h。反應(yīng)冷卻，用硫酸鈉七水合物(0.5g)猝滅?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，然后過濾。濾液經(jīng)過離子交換柱(Strata-XC)，然后2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮溶液，得到透明油(0.55g，4.78mmol，30.8％收率)。MS(ESI)m/z116.2[M+1]+。根據(jù)相同程序從(S)-哌啶-3-甲酸開始合成(S)-哌啶-3-基甲醇。中間體99：(S)-哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽A.(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸。向(S)-哌啶-3-甲酸(1g，7.74mmol)加入乙醇(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.157mL，9.29mmol)，然后在室溫下攪拌16h。濃縮反應(yīng)，然后通過硅膠色譜純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到白色固體(1.6g，6.98mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z230.4[M+1]+。B.(S)-哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽。向(S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(1.6g，6.98mmol)加入乙腈(70mL)、三乙胺(2.92mL，20.94mmol)和O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鹽(2.91g，7.68mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌5min。加入然后氯化銨(0.747g，13.96mmol)，在室溫下攪拌20min。真空濃縮反應(yīng)，然后通過硅膠色譜純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后用二噁烷(5mL)中的4N鹽酸處理。溶液在室溫下攪拌1h，然后濃縮。過濾殘余物，用乙酸乙酯淋洗，得到白色固體(0.32g，1.944mmol，27.9％收率)。MS(ESI)m/z129.0[M+1]+。使用(R)-哌啶-3-甲酸作為原料，根據(jù)相同程序合成(R)-哌啶-3-甲酰胺鹽酸鹽。中間體100：5-溴-1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2,3-b]吡啶A.5-溴-1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在氮?dú)庵袑?-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.682g，3.46mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液冷卻到-50℃。加入p-甲苯磺酰氯(0.693g，3.63mmol)，得到的混合物在-50℃下攪拌，直到所有p-甲苯磺酰氯溶解。加入氫化鈉(0.100g，4.15mmol)，得到渾濁橙色混合物。得到的混合物在40min內(nèi)緩慢升至0℃，然后回升主氫氧化銨水溶液猝滅反應(yīng)。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層，有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的2-40％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.133g，3.23mmol，93％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.47(d，J＝2.34Hz，1H)，8.33(d，J＝2.34Hz，1H)，7.92-8.02(m，3H)，7.43(d，J＝8.20Hz，2H)，6.80(d，J＝3.90Hz，1H)，2.35(s，3H)；MS(ESI)m/z351.1[M]+，353.2[M+2]+。中間體101：6-溴-3-甲基-1-(四氫-21/-吡喃-2-基)-1H-吲唑A.6-溴-3-甲基-1-(四氫-21/-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.5g，11.85mmol)、四氫呋喃(20.0mL)、p-甲苯磺酸一水合物(0.113g，0.592mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(1.625mL，17.77mmol)和硫酸鎂(1.426g，11.85mmol)加到微波小瓶中，密封，加熱到70℃保持4h。過濾反應(yīng)，濃縮，然后通過EmrysBiotageSP1上的硅膠色譜純化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫)。合并目標(biāo)餾分，減壓除去有機(jī)揮發(fā)物，得到6-溴-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.6103g，5.46mmol，46.1％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z295.2[M]+，297.2[M+2]+。中間體102：6-溴-3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑A.6-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。在氮?dú)庵袑?-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.33g，11.04mmol)和p-甲苯磺酰氯(2.126g，11.15mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的攪拌混合物用熱槍簡(jiǎn)單加熱，直到全部固體溶解。用冰水浴冷卻得到的透明琥珀色溶液。加入氫化鈉(0.318g，13.25mmol)，取走冷卻浴，得到的混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。加入飽和氯化銨水溶液(2mL)，然后加入水(40mL)。通過真空過濾收集固體，用水洗滌。然后，固體用己烷(50mL)中的50％乙醚洗滌，干燥真空，得到目標(biāo)產(chǎn)物(3.66g，10.02mmol，91％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，δ(ppm)8.23(d，J＝1.56Hz，1H)，7.76-7.87(m，3H)，7.60(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，7.41(d，J＝8.20Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z365.2[M]+，367.1[M+2]+。中間體103：8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷A.8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷。劇烈攪拌下在0℃下向甲基三苯基溴化鏻(9.15g，25.6mmol)在干四氫呋喃(88mL)中的懸浮液中滴加正丁基鋰(16.65mL，26.6mmol，1.6M溶液，己烷中)。懸浮液變?yōu)榱脸壬?，并且透明。反?yīng)升至室溫保持1h，然后在室溫下加入1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(4.0g，25.6mmol)在干四氫呋喃(10mL)中的溶液。加入后，緩慢形成黃色沉淀。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，固體用己烷洗滌。濾液蒸發(fā)至干，殘余物通過Biotage柱色譜純化(用己烷中的5-15％乙酸乙酯洗脫)。分離出8-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(3.1g，20.10mmol，78％收率)，無色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.66(s，2H)，3.87(s，4H)，2.11-2.25(m，4H)，1.50-1.66(m，4H)。中間體104：3-氯-5-羥基苯基硼酸A.1-溴-3-氯-5-甲氧基苯。在室溫下在氮?dú)庵邢?-溴-3-氯-5-氟苯(10g，48mmol)在甲醇(250mL)中的溶液中加入甲醇鈉(5.18g，96mmol)，混合物回流24h。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到1-溴-S-氯-5-甲氧基苯(4g，36％收率)，白色固體。B.3-氯-5-甲氧基苯基硼酸。在-78℃下在氮?dú)庵邢?-溴-3-氯-5-甲氧基苯(4.0g，18mmol)在四氫呋喃(50mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰(0.76mL，1.9mmol，2.5M，己烷中)?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?h后，加入硼酸三甲酯(5.68g，54mmol)。得到的混合物在室溫下攪拌過夜。滴加水(100mL)，然后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝3。真空除去有機(jī)溶液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，用醚洗滌，得到3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.2g，36％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.26(brs1H)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.04(m，1H)，3.74(s，3H)。C.3-氯-5-羥基苯基硼酸。在-78℃下向3-氯-5-甲氧基苯基硼酸(1.2g，66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的攪拌溶液中滴加三溴硼烷(4.8g，20mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔镉?78℃下的甲醇猝滅，升至室溫，真空濃縮。殘余物用水稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到3-氯-5-羥基苯基硼酸(1.08g，95％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.71(brs1H)，8.14(brs，2H)，7.35(s，1H)，7.21(s，1H)，6.82(s，1H)。中間體105：5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-胺A.4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)嗎啉。將2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(5g，29.0mmol)、碳酸鉀(8.01g，57.9mmol)、二甲亞砜(20mL)和嗎啉(5.05mL，57.9mmol)一起加熱到80℃保持16h。反應(yīng)用水稀釋，過濾，然后干燥，得到4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)嗎啉(7.1g，31.8mmol，110％收率)，亮黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝0.8，2.7Hz，1H)，3.67-3.76(m，4H)，3.44(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ESI)m/z224.2[M+1]+。B.5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-胺。向4-(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)嗎啉(6.47g，29mmol)中加入二噁烷(4mL)中的4N鹽酸、10％炭載鈀(100mg)、甲醇(60mL)，然后在Parr氫化器在40psi氫氣搖動(dòng)16h。反應(yīng)通過Celite過濾，濃縮，然后在硅膠上純化(乙酸乙酯中的0-100％甲醇)，干燥成黃褐色固體，得到5-甲基-6-嗎啉基吡啶-3-胺，為鹽酸鹽(2.7g，11.75mmol，40.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)3.08-3.16(m，4H)，3.69-3.79(m，4H)7.51(d，J＝2.34Hz，1H)7.78(brs，1H)。MS(ESI)m/z194.1[M+1]+。中間體106：6-氨基-3,3>>4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯A.2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺。在室溫下使用聲波處理將2-溴-3-甲基苯胺(4.420g，23.76mmol)溶解到硫酸(25mL，469mmol)中。溶液冷卻到0℃，加入一份硝酸鉀(2.62g，25.9mmol)。溶液隨時(shí)間推移變成棕色。45min后LCMS表明～10：1產(chǎn)物：原料。加入另一份硝酸鉀(240mg，2.374mmol)。2h后，反應(yīng)緩慢倒入100mL氫氧化銨溶液和碎冰的混合物中，使用額外碎冰保持溫度低于室溫。過濾收集淡紅色-黃色固體，在真空烘箱中在60℃下干燥16h，得到目標(biāo)2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(5.3792g，23.28mmol，98％收率)。粗產(chǎn)物的1HNMR表明兩種氮化的區(qū)域異構(gòu)體，其中目標(biāo)區(qū)域異構(gòu)體占混合物的～85％。粗硝基苯胺直接用于下一步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.94(s，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，1H)，7.48(d，J＝2.34Hz，1H)，7.44(d，J＝2.73Hz，1H)，4.46(brs，2H)，2.46(s，3H)；MS(ESI)：m/z233.2[M+1]+。B.N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺。將甲基丙烯酸(1.961mL，23.12mmol)稱量進(jìn)200mL燒瓶，溶解在干N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中。溶液冷卻到0℃，在1min內(nèi)滴加亞硫酰氯(1.70mL，23.29mmol)。攪拌溶液20min，然后加入固體2-溴-3-甲基-5-硝基苯胺(3.8150g，16.51mmol)。30min后，取走冷卻浴。1h后，LCMS分析表明強(qiáng)產(chǎn)物峰。加入水(～100mL)，析出棕色固體。在60mL過濾漏斗中真空過濾收集固體，然后在真空烘箱中在60℃下干燥2h，得到粗N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(4.5198g，15.11mmol，92％收率)。MS(ESI)：m/z299.4[M+1]+。C.3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。將N-(2-溴-3-甲基-5-硝基苯基)甲基丙烯酰胺(2.5451g，8.51mmol)、乙酸鈀(II)(106.4mg，0.474mmol)、四丁基溴化銨(2.80g，8.69mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(24mL)加到200mL燒瓶中，然后用隔膜蓋住，用氮?dú)鉀_洗。使用注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(24mL)，利用針使氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液5min。使用注射器加入三乙胺(3.0mL，21.52mmol)，小瓶在80℃油浴中放置攪拌30min。然后簡(jiǎn)單地取下蓋子，將甲酸鈉(0.675g，9.93mmol)加到熱反應(yīng)中。然后蓋住小瓶，利用針使氮?dú)夤呐萃ㄟ^溶液2min，反應(yīng)在80℃下放置攪拌15h。反應(yīng)通過Celite過濾，濃縮成棕色油。硅膠上快速色譜，得到目標(biāo)3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(0.9092g，4.13mmol，48.5％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.44(brs，1H)，7.76(d，J＝1.56Hz，1H)，7.61(d，J＝1.95Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.52(s，6H)。MS(ESI)：m/z221.4[M+1]+。D.3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將3,3,4-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(0.9092g，4.13mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.602mL，6.90mmol)、四氫呋喃(10mL)和碳酸氫鈉(748.8mg，8.91mmol)置于100mL燒瓶中。加入4-(二甲基氨基)吡啶(51.8mg，0.424mmol)，松蓋的燒瓶在油浴中放置在60℃下攪拌。1.5h后，反應(yīng)用乙酸乙酯和10％檸檬酸稀釋。使用一些鹽水打散乳液，分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。硅膠上快速色譜，己烷中的0-25％乙酸乙酯洗脫，得到目標(biāo)3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.1263g，3.52mmol，85％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.64(d，J＝1.95Hz，1H)，7.87(d，J＝1.56Hz，1H)，2.52(s，3H)，1.68(s，9H)，1.55(s，6H)。MS(ESI)：m/z265.2[M+1]+。E.6-氨基-3,3,4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將10％炭載鈀(72.3mg，0.068mmol)和3,3,4-三甲基-6-硝基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.1263g，3.52mmol)溶解在乙酸乙酯(15mL)中。燒瓶用氫氣沖洗，在氫氣球中放置攪拌3天，然后通過Celite過濾，濃縮，得到目標(biāo)6-氨基-3,3,4-三甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(1.0589g，3.65mmol，104％收率)。MS(ESI)：m/z291.1[M+1]+。中間體107：6-氨基吲哚啉-2-酮A.2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯。向2-(2,4-二硝基苯基)乙酸(11.3g，0.5mol)在甲醇(150mL)中的攪拌溶液中加入濃硫酸(2mL)，混合物攪拌回流10h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水洗滌，得到2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(9.4g，78.3％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，8.51(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z：241.0[M+H]+。B.6-氨基吲哚啉-2-酮。將2-(2,4-二硝基苯基)乙酸甲酯(4.8g，20mmol)和10％炭載鈀(50％濕，w/w，100mg)在甲醇(50mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化過夜。過濾懸浮液，濾液在60℃下加熱12h?；旌衔锢鋮s到室溫，濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的60％乙酸乙酯洗脫)，得到6-氨基吲哚啉-2-酮(220mg，7.4％收率)，灰色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(m，2H)，5.01(s，2H)，3.24(s，2H)。中間體108：6-溴-3-乙基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑A.1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-醇。在氮?dú)庵性?℃下在30min內(nèi)將乙基溴化鎂(64.3mL，192.9mmol，3M的四氫呋喃溶液)滴加到4-溴-2-氟苯甲醛(30.0g，148mmol)在四氫呋喃(500mL)中的溶液中。得到的混合物在2h內(nèi)升至室溫，用氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，干燥真空，得到1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(16g，47％)，油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.45(m，3H)，5.36(s，1H)，4.70(t，J＝6.4Hz，1H)，1.63(q，J＝7.2Hz，2H)，0.80(m，3H)。B.1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮。將1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(15g，64.6mmol)和氧化錳(IV)(22.5g，258mmol)在二氯甲烷(250mL)中的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓除去濾液，得到1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(9g，60.5％)，固體。MS(ESI)：m/z230.8[M+1]+。C.6-溴-3-乙基-1H-吲唑。將1-(4-溴-2-氟苯基)丙-1-酮(9g，39.0mmol)和水合肼(50mL，85％)的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，干燥真空濾餅，得到6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4.4g，50.3％收率)，固體。MS(ESI)：m/z224.8[M+1]+。D.6-溴-3-乙基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-溴-3-乙基-1H-吲唑(4.4g，19.5mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(3.3g，39mmol)和p-甲苯磺酸(374mg，1.95mmol)在四氫呋喃(60mL)中的混合物在60℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化，得到6-溴-3-乙基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(4.4g，73.2％收率)。MS(ESI)：m/z310.8[M+3]+。中間體109：5-溴-2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-1-酮A.5-溴-2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-1-酮。將4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.4g，7.8mmol)和2-甲氧基乙胺(2.9g，39mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴-2-(2-甲氧基乙基)異吲哚啉-1-酮，白色固體(1.2g，57％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.45(s，2H)，3.78(t，J＝6.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(s，3H)。中間體110：6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑A.(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇。在0℃下在氮?dú)庵邢?-溴-2,6-二氟苯甲酸(5g，21mmol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(16.1g，212mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液，得到的混合物在室溫下攪拌3h。加入甲醇(300mL)猝滅反應(yīng)，減壓除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.56g，97％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(s，2H)。B.4-溴-2,6-二氟苯甲醛。將(4-溴-2,6-二氟苯基)甲醇(4.56g，20.5mmol)和二氧化錳(IV)(7.14g，82.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到4-溴-2,6-二氟苯甲醛(3.54g，78％)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.19-7.14(m，J＝8.8Hz，2H)。C.1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇。在氮?dú)庵性?℃下在30min內(nèi)將甲基溴化鎂(6.4mL，19.3mmol，3M的四氫呋喃溶液)滴加到4-溴-2,6-二氟苯甲醛(3.54g，16.1mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液中。得到的混合物在2h內(nèi)升至室溫，用氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，干燥真空，得到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇(2.2g，58％)，為油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.12(m，2H)，5.14(m，1H)，1.54(m，3H)。D.1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮。將1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醇(2.2g，9.3mmol)和二氧化錳(IV)(3.2g，37.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(1.7g，78％)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.14(m，2H)，1.54(s，3H)。E.6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑。將1-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酮(1.1g，4.7mmol)和水合肼(235mg，4.7mmol，85％)在四氫呋喃中的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，得到6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(510mg，47.7％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)9.85(brs，1H)，7.31(d，J＝0.8Hz，1H)，6.86(dd，J1＝1.2Hz，J2＝9.2Hz，1H)，2.60(s，3H)。F.6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(510mg，2.24mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(376mg，4.47mmol)和p-甲苯磺酸(42.5mg，0.224mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，水相用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，得到6-溴-4-氟-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(590mg，84.5％收率)。1HNMR(300MHz，δ(ppm)7.85(s，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(d，J＝9.2Hz，1H)，3.88(m，2H)，2.55(s，3H)，1.98-1.91(m，2H)，1.67-1.47(m，4H)。中間體111：6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑A.6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑。在0℃下向6-溴-4-氟-3-甲基-1H-吲唑(500mg，2.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(100mg，2.49mmol，60％，在礦物油中)。加入后，混合物在0℃下攪拌30min，加入碘甲烷(1.25g，8.8mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌2h。通過加入水(10mL)猝滅反應(yīng)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-4-氟-1,3-二甲基-1H-吲唑(426mg，80％收率)，白色固體。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.19(d，J＝1.2Hz，1H)，6.80(dd，J1＝1.5Hz，J2＝9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.54(s，3H)。中間體112：2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯A.2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。在0-2℃下在氮?dú)鈿夥罩邢虮岫阴?6.35g，40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(2.0g，50mol，60％，在礦物油中)。加入完成后，反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌10分鐘。緩慢加入5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(5g，21mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物保持在約40℃下1小時(shí)。反應(yīng)用水(50mL)猝滅，用乙醚萃取(150mL×3)，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到棕色油，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(5g，65.6％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，5.45(s，1H)，4.32(m，4H)，1.30(m，6H)。中間體113：1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺A.5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向1-甲基-1H-吡唑-5-胺(5g，51.5mmol)在乙酸(50mL)中的溶液中加入2-溴丙醛(7.5g，50mmol)和濃硫酸(0.5mL)，混合物回流2天。濃縮溶液，在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)間分配。水層用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有機(jī)層，干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.0g，27％收率)，白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.63(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，4.05(s，3H)。B.1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。將5-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(880mg，4mmol)、二苯基甲亞胺(1.08g，6mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(734mg，0.8mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(1.24g，2mmol)和叔丁醇鈉(576mg，6mmol)在甲苯(18mL)中的脫氣混合物在115℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。反應(yīng)混合物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的4％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(二苯基亞甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.2g，粗產(chǎn)品)。將粗N-(二苯基亞甲基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺溶解在四氫呋喃(10mL)中，加入鹽酸(2N，5mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。將混合物用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)到pH＝8，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的33％乙酸乙酯洗脫)，得到1-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(420mg，68.4％收率)，灰白色固體。中間體114：3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺A.6-硝基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑。將3-碘-6-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(15g，35.8mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.4g，17.9mmol)和碘化亞銅(I)(1.36g，7.2mmol)在二甲亞砜(50mL)中的攪拌溶液在120℃下在氮?dú)鈿夥罩屑訜?小時(shí)。加入更多2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.72g，8.95mmol)，混合物在120℃下加熱16h。真空濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱純化(用石油醚中的1％乙酸乙酯洗脫)，得到6-硝基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(2.0g，15.5％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.63(s，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(s，2H)，3.62(t，J＝8.4Hz，1H)，0.93(t，J＝8.4Hz，1H)，-0.05(s，9H)。B.3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺。將6-硝基-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(1.0g，2.77mmol)和10％炭載鈀(50％濕，w/w，100mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氫氣中在室溫下氫化2h。過濾懸浮液，濃縮濾液，得到3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(900mg，98％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(m，2H)，5.62(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.56(t，J＝8.4Hz，2H)，0.88(t，J＝8.4Hz，2H)，-0.05(s，9H)。中間體115：4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯A.4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(400mg，1.77mmol)在乙酸(2mL)和甲醇(40mL)的混合物中的溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg，2.65mmol)，混合物在室溫下攪拌10min。混合物冷卻到0℃，加入氰基硼氫化鈉(223mg，3.54mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，97％收率)，固體。MS(ESI)：m/z309.0[M+1]+。中間體116：6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(四氫-2.ff-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺A.6-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-1H-吲唑-3-胺(915mg，4.34mmol)在乙酸(4mL)和甲醇(80mL)的混合物中的溶液中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(650mg，6.50mmol)，混合物在室溫下攪拌10min?；旌衔锢鋮s到0℃，加入氰基硼氫化鈉(547mg，8.68mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(860mg，67％收率)，固體。MS(ESI)：m/z295.9[M+1]+。B.6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(860mg，2.91mmol)和p-甲苯磺酸(50mg，0.29mmol)在四氫呋喃(40mL)中的混合物中加入3,4-二氫-2H-吡喃(489mg，5.82mmol)，混合物在70℃下在氮?dú)庵谢亓鬟^夜。濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。中間體117：6-溴-1-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺A.6-溴-1-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺。向6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-胺(420mg，1.86mmol)在乙酸(2mL)和甲醇(40mL)的混合物中的混合物中加入二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮(279mg，2.79mmol)，混合物在室溫下攪拌10min?；旌衔锢鋮s到0℃，加入氰基硼氫化鈉(234mg，3.72mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脫)，得到6-溴-1-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-胺(570mg，84％收率，85％純度)，固體。MS(ESI)：m/z309.9[M+1]+。中間體118：5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯A.3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑(0.95g，5.36mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.755g，8.04mmol)。反應(yīng)在50℃下攪拌5h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋(150mL)，用飽和碳酸氫鈉(100mL)和鹽水(100mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到目標(biāo)化合物，灰白色固體，用在下一步中，不需進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z278.4[M+1]+。B.5-氨基-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。向3-甲基-5-硝基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.486g，5.36mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入炭載鈀(0.057g，0.536mmol)，反應(yīng)在室溫下在1atm氫氣中攪拌16h。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(Biotage，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物，黃色固體(1g，75％收率)。MS(ESI)m/z248.9[M+1]+。中間體119：6-氨基-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮A.3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮。將2-氰基苯甲酸(3g，20.39mmol)溶解在四氫呋喃(300mL)中，然后冷卻到-78℃。滴加甲基鋰(127mL，204mmol)，反應(yīng)在2小時(shí)內(nèi)緩慢升至室溫。反應(yīng)用鹽水猝滅，然后用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)物，用1NHCl、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物通過柱色譜純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.58-8.69(m，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.45(dd，J＝1.56，7.42Hz，1H)，1.44(s，6H)。MS(ESI)m/z162.2[M+1]+。B.3,3-二甲基-6-硝基異吲哚啉-1-酮。3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(0.600g，3.72mmol)溶解在硫酸(6.7mL)中，然后冷卻到0℃。硝酸鉀(0.587g，5.81mmol)加到溶液中?；旌衔飻嚢柽^夜，同時(shí)將溫度逐漸升至室溫。反應(yīng)溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到3,3-二甲基-6-硝基異吲哚啉-1-酮(0.700g，3.39mmol，91％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.67(d，J＝1.95Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.15，8.40Hz，1H)，7.59(d，J＝8.20Hz，1H)，7.08-7.25(m，1H)，1.63(s，6H)。C.3,3-二甲基-6-氨基異吲哚啉-1-酮。3,3-二甲基-6-硝基異吲哚啉-1-酮(1.5g，7.27mmol)吸收在甲醇(60mL)中，加入催化量的炭載鈀。然后反應(yīng)在1atm氫氣中攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，減壓除去溶劑，得到6-氨基-3,3-二甲基異吲哚啉-1-酮(1.218g，6.91mmol，95％收率)。MS(ESI)m/z177.1[M+1]+。中間體120：3,4-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺A.2,3-二甲基-5-硝基苯胺。在0℃下向250mL圓底燒瓶中加入濃硫酸(40mL，750mmol)。向其中分少部分加入2,3-二甲基苯胺(5g，41.3mmol)，加入完成后燒瓶冷卻到-10℃。在45min內(nèi)加入發(fā)煙硝酸(2.2mL，49.2mmol)和濃硫酸(6.6mL)的混合物，混合物在0℃下再攪拌1小時(shí)。混合物倒入冰水上，過濾得到的沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到2,3-二甲基-5-硝基苯胺(3.63g，21.84mmol，52.9％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z167.4[M+1]+。B.4-甲基-6-硝基-1H-吲唑。亞硝酸鈉(0.415g，6.02mmol)在水(1.4mL)中的溶液加到2,3-二甲基-5-硝基苯胺(1g，6.02mmol)在乙酸(137mL)中的溶液中。得到的溶液在室溫下攪拌24h。真空除去溶劑，得到固體，溶解在乙酸乙酯中，通過硅膠塞過濾。最終除去乙酸乙酯，得到4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.900g，5.08mmol，84％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z178.2[M+1]+。C.3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑。將4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.900g，5.08mmol)在二噁烷(25mL)和氫氧化鈉(2N，水中，3.81mL，7.62mmol)的混合物中的溶液在室溫下攪拌1h。加入碘(1.547g，6.10mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。水層用鹽酸(6N，水中)中和，用乙酸乙酯萃取三次。其后，合并有機(jī)層，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.38g，4.55mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z304.2[M+1]+。D.3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。3-碘-4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(1.38g，4.55mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(0.457mL，5.01mmol)和甲磺酸(0.035mL，0.546mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，在75℃下攪拌。6h后，溶液用三乙胺(0.5mL)稀釋，減壓濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-15％乙酸乙酯)，得到3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.4g，3.62mmol，79％收率)。MS(ESI)m/z388.2[M+1]+。E.3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑。將3-碘-4-甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1.4g，3.62mmol)、甲基硼酸(0.649g，10.85mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.418g，0.362mmol)和碳酸銫(3.53g，10.85mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物脫氣，加熱到90℃過夜。冷卻到室溫后，通過Celite過濾混合物，減壓除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.897g，3.26mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z276.5[M+1]+。F.3,4-二甲基-1-(四氫-2#-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺。3,4-二甲基-6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.897g，3.26mmol)溶解在乙酸乙酯(60mL)和甲醇(10mL)中，用氮?dú)鉀_洗，用10％活性炭載鈀(0.173g，1.629mmol)處理，在充氫氣球中攪拌24h。反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾，濃縮，得到深橙色固體，使用逆相制備性HPLC純化(10-80％乙腈+水中0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))，得到3,4-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.528g，2.150mmol，66％收率)。MS(ESI)m/z246.5[M+1]+。中間體121：6-氨基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮A.1,3,3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮。在室溫下向3,3-二甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.82g，8.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的棕色懸浮液中加入碳酸鉀(1.830g，13.24mmol)，然后滴加硫酸二甲酯(1.054mL，11.03mmol)(純的)。攪拌24h后，當(dāng)用TLC檢測(cè)時(shí)反應(yīng)不完全。加入額外硫酸二甲酯(0.5mL，5.5mmol)，反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)間分配。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到棕色油，使用硅膠快速柱色譜純化(用100％二氯甲烷洗脫)，得到產(chǎn)物，黃色固體(1.46g，54％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.98(dd，1H)，7.83(d，J＝2.15Hz，1H)，7.66(d，J＝8.10Hz，1H)，3.23(s，3H)，1.32(s，6H)；Rf＝0.50(己烷中的33％乙酸乙酯)。B.6-氨基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮。1,3,3-三甲基-6-硝基吲哚啉-2-酮(1.42g，6.45mmol)懸浮在乙酸乙酯(30mL)和甲醇(5mL)中，加入10％炭載鈀(0.343g，3.22mmol)。反應(yīng)混合物在1atm氫氣中在30℃下攪拌1h，然后在室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物用氮?dú)鉀_洗，通過Celite墊過濾，用乙酸乙酯和甲醇洗滌。濃縮濾液，得到6-氨基-1,3,3-三甲基吲哚啉-2-酮，淡灰色固體(0.997g，81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.83-6.99(m，1H)，6.12-6.27(m，2H)，5.10(s，2H)，3.03(s，3H)，1.17(s，6H)；MS(ESI)m/z191.0[M+1]+。中間體122：N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺A.N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺。將草酰氯(6.27mL，71.8mmol)緩慢滴加到2-甲氧基異煙酸(10.00g，65.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.101mL，1.306mmol)在二氯甲烷(300mL)中的攪拌懸浮液中。得到的白色混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。觀察到放出氣體，但未產(chǎn)生熱。得到的混合物在氮?dú)庵欣鋮s到0℃。加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.56g，98mmol)，然后緩慢加入三乙胺(45.5mL，327mmol)。得到的粘漿在室溫下在氮?dú)庵袛嚢琛?0min后LCMS表明完全轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物。加入水，反應(yīng)用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物使用快速色譜純化(己烷中的5-60％乙酸乙酯)，得到N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺(11.0g，56mmol，86％收率)，黃色油。MS(ESI)m/z197.3[M+1]+。中間體123：5-氨基-2-(2,4-二甲氧基芐基)異吲哚啉-1-酮A.2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯。2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(5g，25.6mmol)溶解在四氯化碳(60mL)中，然后用氮?dú)鉀_洗10min。將N-溴琥珀酰亞胺(5.47g，30.7mmol)和過氧化苯甲酰(0.124g，0.512mmol)加到溶液中，然后加熱到70℃保持16h。濃縮反應(yīng)，然后通過硅膠色譜純化(己烷中的0-60％乙酸乙酯)，得到橙色固體(3.5g，12.77mmol，49.8％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.35(d，J＝2.34Hz，1H)，8.16-8.25(m，1H)，8.12(d，J＝8.59Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.97-4.09(m，3H)。B.2-(2,4-二甲氧基芐基)-5-硝基異吲哚啉-1-酮。將2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，9.12mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.525g，9.12mmol)、三乙胺(3.81mL，27.4mmol)在甲醇(25mL)中的混合物回流16h?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專孟←}酸和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干?？焖偕V(己烷中的30-50％乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體(2.5g，7.68mmol，84％收率)。MS(ESI)m/z329.9[M+1]+。C.5-氨基-2-(2,4-二甲氧基芐基)異吲哚啉-1-酮。2-(2,4-二甲氧基芐基)-5-硝基異吲哚啉-1-酮(1g，3.05mmol)溶解在乙醇中，用氮?dú)鉀_洗。加入炭載鈀(0.530g，0.498mmol)，反應(yīng)混合物在1atm氫氣中攪拌16h。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，用乙醇洗滌。有機(jī)層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物，紫色固體。粗材料用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，得到5-氨基-2-(2,4-二甲氧基芐基)異吲哚啉-1-酮，白色固體(0.9g，3.02mmol，99％)。MS(ESI)m/z299.2[M+1]+。中間體124：N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺A.N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺。根據(jù)對(duì)于N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺所述的程序從四氫-2H-吡喃-4-甲酸(10g，77mmol)、草酰氯(7.40rnL，85mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(9.4g，115mmol)和三乙胺(53.5mL，384mmol)制備N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺。經(jīng)快速色譜純化(用洗脫己烷中的30-70％乙酸乙酯)后，得到N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺，黃色油(11.3g，65.2mmol，85％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.02(ddd，J＝11.52，4.10，1.95Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.47(td，J＝11.81，2.15Hz，2H)，3.19(s，3H)，2.81-2.98(m，1H)，1.75-1.97(m，2H)，1.66(dd，2H)；MS(ESI)m/z174.2[M+1]+。中間體125：1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺A.6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。將亞硝酸鈉(2.163g，31.3mmol)在水(20mL)中的溶液加到2-甲基-5-硝基吡啶-3-胺(4g，26.1mmol)在乙酸(70mL)中的攪拌溶液中。得到的橙色溶液在室溫下攪拌16h。反應(yīng)冷卻到0℃，反應(yīng)混合物經(jīng)加入氫氧化鈉水溶液(6M)至pH＝7。加入水和乙酸乙酯。得到的混合物在分液漏斗中搖動(dòng)，分離各層。有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物用乙醚研磨。通過真空過濾收集固體，用乙醚洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，深橙色固體(2.3g，14.01mmol，53.7％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.29(d，J＝2.34Hz，1H)，8.91(brs，1H)，8.59(brs，1H)。MS(ESI)m/z165.2[M+1]+。B.6-硝基-1-(四氫-2Jy-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。將6-硝基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(2g，12.19mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃(1.538g，18.28mmol)和甲磺酸(0.119mL，1.828mmol)在四氫呋喃(100mL)中的溶液加熱到70℃過夜。反應(yīng)冷卻，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮?？焖偕V(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫)得到目標(biāo)產(chǎn)物，灰白色固體(1.3g，5.24mmol，43.0％收率)。(ESI)m/z249.3[M+1]+。C.1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺。6-硝基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1g，4.03mmol)溶解在乙酸乙酯中的50％乙醇中，反應(yīng)混合物用氮?dú)鉀_洗。加入炭載鈀(0.6g，0.564mmol)，反應(yīng)在1atm氫氣中攪拌16h。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，用乙醇洗滌。有機(jī)層在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到目標(biāo)產(chǎn)物，紫色固體，通過用己烷中的乙酸乙酯結(jié)晶純化，得到1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(0.8g，3.67mmol，91％收率)，白色固體。(ESI)m/z219A[M+1]+。中間體126：1,4-二甲基-1H-吲唑-6-胺A.1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲唑。4-甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.75g，4.23mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。然后在環(huán)境溫度下加入氫化鈉(0.203g，5.08mmol，60％分散體，礦物油中)。15分鐘后，將碘甲烷(0.318mL，5.08mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液滴加到溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌。2h后，LCMS分析表明紫外區(qū)的兩個(gè)峰，產(chǎn)物相同，幾何異構(gòu)體。減壓濃縮溶液，得到棕色固體。固體用水稀釋(25mL)，聲波處理5分鐘。過濾得到的固體，用額外水洗滌，然后用己烷洗滌，得到黃褐色固體。固體經(jīng)柱色譜純化(Biotage，用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物(0.480g，2.51mmol，59％收率)，經(jīng)1HNMR和NOENMR驗(yàn)證。NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.18(照射峰)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，7.77(s，1H)，4.18(s，3H)，2.66(s，3H)；MS(ESI)m/z192.4[M+1]+。B.1,4-二甲基-1H-吲唑-6-胺。1,4-二甲基-6-硝基-1H-吲唑(0.49g，2.56mmol)用乙醇(20mL)稀釋，然后加入炭載鈀(0.049g，0.460mmol)。溶液抽空，用氫氣沖洗兩次。溶液在環(huán)境溫度下攪拌。1h后，LCMS分析表明大部分是原料，觀察到一些羥基胺中間體。溶液保持在環(huán)境溫度下攪拌。4h后，LCMS分析表明完全原料消耗。溶液通過Celite過濾，減壓濃縮濾液，得到淡紅色固體(0.409g，2.54mmol，99％收率)。MS(ESI)m/z162.5[M+1]+。中間體127：5-氨基-2-甲基異吲哚啉-1-酮A.2-甲基-5-硝基異吲哚啉-1-酮。向2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(7g，25.5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液/懸浮液中，加入甲胺鹽酸鹽(1.724g，25.5mmol)和三乙胺(17.80mL，128mmol)。反應(yīng)混合物加熱到70℃，攪拌過夜。反應(yīng)冷卻到室溫，形成產(chǎn)物晶體。然后產(chǎn)物在0℃下放置過周末結(jié)晶。過濾形成的固體，溶解在二氯甲烷中。粗溶液裝到柱上，通過柱色譜純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)。合并含有產(chǎn)物的餾分，真空除去溶劑。得到2-甲基-5-硝基異吲哚啉-1-酮(3g，15.61mmol，61.1％收率)，不純的橙色黃色固體。固體用在下一反應(yīng)中，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z193.0[M+1]+。B.5-氨基-2-甲基異吲哚啉-1-酮。向2-甲基-5-硝基異吲哚啉-1-酮(3g，15.61mmol)在甲醇(50mL)和乙醇(50.0mL)中的溶液/懸浮液中，加入炭載鈀。放置充氫氣的氣球，反應(yīng)攪拌過夜。過濾反應(yīng)，真空除去溶劑。得到5-氨基-2-甲基異吲哚啉-1-酮(2g，12.33mmol，79％收率)，淺黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.27(d，J＝7.81Hz，1H)，6.47-6.66(m，2H)，5.70(s，2H)，4.24(s，2H)，2.96(s，3H)；MS(ESI)：m/z163.0[M+1]+。中間體128：6-溴-3-甲基苯并[d]異噁唑A.(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮肟。向1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(2.8g，13.02mmol)和水(10mL)的溶液中加入乙酸鈉(1.602g，19.53mmol)和羥基胺鹽酸鹽(1.176g，16.93mmol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16h。減壓濃縮溶液，用水稀釋，聲波處理。過濾得到的固體，真空烘箱條件下干燥，得到目標(biāo)化合物(1.90g，8.26mmol，63.4％收率)。MS(ESI)m/z230.3[M]+，232.4[M+2]+。B.(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮O-乙?；俊?E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮肟(0.75g，3.26mmol)用乙酸酐(7.69mL，82mmol)稀釋。在帶螺帽燒瓶中在110℃下攪拌溶液。5分鐘后，混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。減壓濃縮溶液，在pH7磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯間分配(2×)。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到肟的乙酸酯，白色固體(0.880g)。該材料的LCMS分析表明看起來有2個(gè)不同峰，兩種產(chǎn)物，然而它們表現(xiàn)出不同的較高Br。固體通過Biotage柱色譜純化(100％己烷(100mL)，然后己烷中的0-45％乙酸乙酯(700mL)，然后45-100％乙酸乙酯(100mL))，得到兩種明顯可拆分產(chǎn)物。1HNMR證實(shí)(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮O-乙酰基肟，第一種洗脫劑(0.252g，0.926mmol，28％收率)，雙乙酸酯，第二種洗脫劑(0.487g，1.550mmol，48％收率)。第一種洗脫劑：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)11.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.59Hz，1H)，7.22(d，J＝1.95Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.59，1.95Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)；第二種洗脫劑：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.41-7.46(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)，2.23(s，3H)。C.6-溴-3-甲基苯并[d]異噁唑。在帶螺帽燒瓶中(E)-1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮O-乙酰基肟(1.6g，6.95mmol)用吡啶(10mL)稀釋，加熱到125℃保持16h。TLC(己烷中的40％乙酸乙酯)證實(shí)原料消耗和產(chǎn)物形成。減壓濃縮溶液，油通過Biotage柱色譜純化(100％己烷(100mL)，然后己烷中的0-50％乙酸乙酯(750mL))，得到6-溴-3-甲基苯并[d]異噁唑(1.19g，5.6mmol，68％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝1.17Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.42-7.47(m，1H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z212.2[M]+，214.2[M+2]+。中間體129：1-甲基-1H-吲唑-5-胺A.1-甲基-1H-吲唑-5-胺。向1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1g，5.64mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入炭載鈀(0.060g，0.564mmol)，反應(yīng)在室溫下在1atm氫氣中攪拌16h。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和二氯甲烷研磨，得到目標(biāo)化合物，淺紫色固體(0.65g，78％收率)。MS(ESI)m/z148.2[M+1]+。中間體130：3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氫苯并咪唑甲酸叔丁酯A.(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺。將2-氟-5-硝基苯胺(2g，12.81mmol)加到含有甲胺(5mL，40％，水中)的密封管中，反應(yīng)混合物在95℃下加熱過夜。蒸發(fā)反應(yīng)，殘余物用硅膠純化(己烷中的0～85％乙酸乙酯)，得到(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺，紅-橙色固體。MS(ESI)m/z168.2[M+1]+。B.1-甲基-5-硝基-3-氫苯并咪唑-2-酮。將(2-氨基-4-硝基苯基)甲胺(1.62g，9.69mmol)和二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.571g，9.69mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液在65℃下攪拌18小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻到0℃。過濾出得到的沉淀掉，干燥，得到1-甲基-5-硝基-3-氫苯并咪唑-2-酮(1.81g，9.37mmol，97％收率)，淡棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.36-11.49(m，1H)，8.03(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，7.76(d，J＝2.34Hz，1H)，7.31(d，J＝8.98Hz，1H)，3.36(s，3H)；MS(ESI)m/z194.5[M+1]+。C.3-甲基-6-硝基-2-氧代-3-氫苯并咪唑甲酸叔丁酯。將1-甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(1g，5.18mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.404mL，10.35mmol)和碳酸氫鈉(0.870g，10.35mmol)在四氫呋喃(37mL)中的混合物在室溫下攪拌3天。過濾得到的白色固體，用水和四氫呋喃洗滌，干燥，得到3-甲基-6-硝基-2-氧代-3-氫苯并咪唑甲酸叔丁酯(1.39g，4.74mmol，92％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.52(d，J＝2.34Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.34，8.59Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，3.37(s，3H)，1.62(s，9H)。D.3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氫苯并咪唑甲酸叔丁酯。3-甲基-6-硝基-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(1.38g，4.71mmol)吸收在甲醇(30mL)中，加入催化量的炭載鈀。反應(yīng)混合物在氫氣中攪拌18小時(shí)，通過Celite過濾，然后蒸發(fā)，得到3-甲基-6-氨基-2-氧代-3-氫苯并咪唑甲酸叔丁酯(1.12g，4.25mmol，90％收率)。MS(ESI)m/z264.2[M+1]+。中間體131：3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺A.1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯。向管子中加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.695g，0.759mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.277g，2.278mmol)、碳酸銫(6.19g，18.99mmol)和肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(3.53g，15.19mmol)。管子用氬氣沖洗，然后加入甲苯(20mL)和2-氯-4-硝基吡啶(3.01g，18.99mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌下加熱16小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，通過Celite過濾，真空濃縮。粗殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-20％乙酸乙酯)，得到1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(4.5g，12.70mmol，66.9％收率)。MS(ESI)m/z355.2[M+1]+。B.2-肼基-4-硝基吡啶二鹽酸鹽。向1-(4-硝基吡啶-2-基)肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(6.7g，18.91mmol)在乙醇(30mL)中的攪拌混合物中在室溫下加入氯化氫(142mL，567mmol，4N，二噁烷中)。得到的混合物在氮?dú)庵袛嚢?6h。得到的懸浮液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一半，過濾，用少量的乙醚洗滌，得到2-肼基-4-硝基吡啶二鹽酸鹽(3.09g，13.61mmol，72％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z155.2[M+1]+。C.N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼。向2-肼基-4-硝基吡啶二鹽酸鹽(1.6g，7.05mmol)在吡啶(54mL)中的攪拌混合物中在室溫下加入乙酸酐(0.799mL，8.46mmol)。得到的混合物在氮?dú)庵性?0℃下攪拌16h。得到的懸浮液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，殘余物使用快速色譜純化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(0.646g，3.29mmol，46.7％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z197.3[M+1]+。D.3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。在室溫下向N'-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰肼(0.641g，3.27mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液中加入(甲氧基羰基氨磺?；?三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽(2.336g，9.80mmol)?；旌衔镌?5℃下加熱18h，冷卻到室溫。反應(yīng)混合物濃縮，殘余物裝在Biotage柱上，通過快速色譜純化(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.467g，2.62mmol，80％收率)，黃色-白色固體。MS(ESI)m/z179..2[M+1]+。E.3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺。3-甲基-7-硝基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.467g，2.62mmol)懸浮在甲醇(10mL)中，然加入1％鉑/活性炭摻釩(50％濕粉末)EvonikF4(0.100g)。抽空溶液，用新制氫氣沖洗三次，混合物在環(huán)境溫度下攪拌4h。通過Celite過濾溶液，減壓除去溶劑，得到3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-胺(0.388g，2.62mmol，100％收率)，棕色固體。MS(ESI)m/z149.3[M+1]+。中間體132：3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺A.5-溴-1-氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺。向5-溴-2-氯煙酸(6g，25.5mmol)在亞硫酰氯(30mL)中的混合物中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺，反應(yīng)混合物在80℃下加熱2h?；旌衔锢鋮s到室溫，濃縮，得到粗產(chǎn)物5-溴-2-氯煙酰氯。加入O,N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(3.45g，35.6mmol)和三乙胺(7.48g，74.1mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液和上述5-溴-2-氯煙酰氯在二氯甲烷(20mL)中的溶液，反應(yīng)混合物攪拌過夜?；旌衔锏谷胨?，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有機(jī)層，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺，固體(6.2g，71.4％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.65(s，1H)，8.39(s，1H)，3.49(s，3H)，3.30(s，3H)。B.1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮。在氮?dú)庵性?℃下在30min內(nèi)將甲基溴化鎂(6.0mL，18mmol，3M溶液，四氫呋喃中)滴加到5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(5g，18mmol)在四氫呋喃(80mL)中的溶液中。得到的混合物升至室溫保持2h，用氯化銨水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，干燥真空，得到1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)乙酮(3.1g，73.8％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.54(s，1H)，8.00(s，1H)，2.69(s，3H)。C.5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。將1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-乙酮(3.1g，13.3mmol)、水合肼(782mg，13.3mmol，85％)和碳酸鉀(1.83g，13.3mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物回流過夜。冷卻到室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化，得到5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，71.4％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)12.33(brs，1H)，8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，2.58(s，3H)。D.5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在0℃下在氮?dú)庵邢?-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.0g，9.47mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氫化鈉(455mg，11.4mmol，60％，礦物油中)，混合物在0℃下攪拌1h。然后，滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(1.88g，11.4mmol)，混合物在0℃下繼續(xù)攪拌1h，倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的20-25％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.6g，50％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，5.76(s，2H)，3.62(t，J＝8.8Hz，2H)，2.55(s，3H)，0.93(t，J＝8.4Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z341.9[M+1]+。E.3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。將5-溴-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.7g，5mmol)、二苯基甲烷亞胺(1.36g，7.5mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(920mg，1mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(1.55g，2.5mmol)和叔丁醇鈉(720mg，7.5mmol)在甲苯(30mL)中的脫氣混合物在115℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。濃縮反應(yīng)混合物，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的5-20％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(二苯基亞甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(2.5g，粗)，溶解在四氫呋喃(10mL)中，加入鹽酸(2N，10mL)。混合物在室溫下攪拌2h。將混合物用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)到pH＝8，用乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-25％乙酸乙酯洗脫)，得到3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(1.1g，79.1％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.10(s，1H)，7.18(s，1H)，5.7(s，1H)，3.58(d，J＝11.2Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.47(s，3H)，0.90(t，J＝11.2Hz，2H)，0.09(s，9H)。中間體133：N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-甲酰胺A.N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-甲酰胺。將四氫呋喃-3-甲酸(5g，43mmol)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.58g，48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(9.55g，50mmol)、1-羥基苯并三唑(6.75g，50mmol)和4-甲基嗎啉(10.1g，100mmol)在無水二氯甲烷(200mL)中的混合物在0℃下攪拌1h?；旌衔锷潦覝兀瑪嚢柽^夜，倒入水(200mL)中。分離有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，用硅膠柱色譜純化(用石油醚中的8％乙酸乙酯洗脫)，得到N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-甲酰胺(3g，44.1％收率)，無色油。中間體134：4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺A.3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑。向3,4-二氫-2H-吡喃(0.674mL，7.43mmol)、3-溴-1H-1,2,4-三唑(1g，6.76mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液/懸浮液中，加入甲磺酸(0.053mL，0.811mmol)。反應(yīng)混合物在75℃下回流2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻，真空除去溶劑。將水加到混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)物，用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(1.493g，6.43mmol，95％收率)，油，用于下一步，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z232.0[M+1]+。B.3-(4-硝基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑。向4-硝基苯基硼酸(1g，5.99mmol)在二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)中的懸浮液/溶液中，加入3-溴-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(1.390g，5.99mmol)，然后加入碳酸鉀。氮?dú)夤呐萃ㄈ敕磻?yīng)混合物3分鐘。加入四(三苯基膦)合鈀(0)(0.346g，0.300mmol)，密封的反應(yīng)燒瓶在120℃下攪拌過夜。反應(yīng)冷卻，加入水(50mL)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。殘余物通過柱色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到3-(4-硝基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.458mmol，24.34％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.91(s，1H)，8.31-8.38(m，2H)，8.22-8.30(m，2H)，5.66(dd，J＝2.73，9.76Hz，1H)，3.98(dtd，1H)，3.58-3.80(m，1H)，1.86-2.35(m，3H)，1.48-1.83(m，3H)。MS(ESI)：m/z275.2[M+1]+。C.4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。向3-(4-硝基苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑(400mg，1.458mmol)在甲醇(100mL)中的脫氣溶液中加入炭載鈀(155mg，1.458mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下在1atm氫氣中攪拌過夜。過濾溶液，真空除去溶劑，得到4-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(0.356g，1.458mmol，100％收率)，用于下一步，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z245.0[M+1]+。中間體135：N-甲氧基-N-甲基-1,4-二噁烷-2-甲酰胺A.1,4-二噁烷-2-甲腈。在室溫下在氮?dú)庵袑⒃?,4-二噁烷中的4M氯化氫(23mL，93mmol)滴加到2,3-二氫-1,4-二氧雜芑(8g，93mmol)在甲苯(20mL)中的攪拌溶液中。15min后，將無色溶液轉(zhuǎn)移到滴液漏斗中，在室溫下在氮?dú)庵械渭拥角杌y(12.44g，93mmol)在甲苯(100mL)中的攪拌懸浮液中。加入完成后，得到的混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?15℃下加熱16h?；旌衔锢鋮s到室溫，通過Celite過濾，濾餅用乙醚洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，使用快速色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物用己烷稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮三次，得到目標(biāo)產(chǎn)物(6.2g，54.8mmol，59.0％收率)，透明油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)4.55(t，J＝3.32Hz，1H)4.04(ddd，J＝12.59，9.27，2.73Hz，1H)3.87(d，J＝3.12Hz，2H)3.77-3.84(m，1H)3.70-3.77(m，2H)。B.1,4-二噁烷-2-甲酸。將氫氧化鈉(5.0g，125mmol)在蒸餾水(45mL)中的溶液加到1,4-二噁烷-2-甲腈(6.5g，57mmol)中?；旌衔锘亓?小時(shí)，用6N硫酸(15mL)酸化，用醚萃取(3×30mL)。低壓下蒸發(fā)水溶液，用醚萃取。醚溶液用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，留下透明油，冷卻結(jié)晶。用四氯化碳重結(jié)晶，得到1,4-二噁烷-2-甲酸(4.1g，31.0mmol，54％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.88(brs，1H)4.32(dd，J＝8.59，3.12Hz，1H)4.07(dd，J＝11.52，3.32Hz，1H)4.00(dt，J＝11.71，2.93Hz，1H)3.64-3.83(m，4H)。C.N-甲氧基-N-甲基-1,4-二噁烷-2-甲酰胺。將草酰氯(1.093mL，12.49mmol)滴加到1,4-二噁烷-2-甲酸(1.5g，11.35mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.018mL，0.227mmol)在二氯甲烷(50mL)中的攪拌溶液中。得到的無色溶液在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h。得到的混合物在氮?dú)庵欣鋮s到0℃，然后加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.7g，17.03mmol)。稠漿混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?0min。得到的混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)物用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物使用快速色譜純化(己烷中的30-70％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(1.5g，8.56mmol，75％)，透明油。MS(ESI)m/z176.4[M+1]+。中間體136和137：6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮和4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮A.3-溴-N,.N,5-三甲基苯胺。向3-溴-5-甲基苯胺鹽酸鹽(0.419g，2.25mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.162g，6.75mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15min。加入碘甲烷(0.7mL，11.25mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17h。加入水，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。有機(jī)層用飽和氯化銨溶液(100mL)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(用己烷中的0-40％乙酸乙酯洗脫)，得到3-溴-N,N,5-三甲基苯胺(0.31g，66.4％收率)，黃色液體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.62(d，J＝1.95Hz，2H)，6.51(s，1H)，2.88(s，6H)，2.22(s，3H)。MS(ESI)m/z213.9[M+2]+。B.6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮和4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮。在氮?dú)庵袑?,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)(1.912g，17.05mmol)在氯仿(5mL)中的溶液冷卻到0℃，滴加草酰氯(1.492mL，17.05mmol)，形成淡黃色固體。在0℃下向固體中緩慢加入3-溴-N,N,5-三甲基苯胺(0.73g，3.41mmol)在氯仿(3mL)中的溶液。反應(yīng)混合物從黃色懸浮液變?yōu)樽厣珣腋∫?。然后反?yīng)混合物升至室溫，轉(zhuǎn)移到密封管中，加熱到90℃保持3h。反應(yīng)混合物用10％氫氧化鈉溶液中和至pH8-9。水層用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，用飽和氯化銨和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物，紅-棕色固體。區(qū)域異構(gòu)體通過柱色譜分離(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)。最小極性的化合物被鑒定為6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(0.34g，39.2％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(s，1H)，7.21(s，1H)，3.12(s，3H)，2.44(s，3H)。MS(ESI)m/z256.1[M+2]+。經(jīng)NOE證實(shí)區(qū)域化學(xué)(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.44(發(fā)射峰在7.21ppm抑制一個(gè)主峰)。最大極性的化合物被鑒定為4-溴-1,6-二甲基吲哚啉-2,3-二酮，通過用甲醇研磨進(jìn)一步純化(0.146g，17％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.16(s，1H)，7.02(s，1H)，3.11(s，3H)，2.38(s，3H)。MS(ESI)m/z256.1[M+2]+。經(jīng)NOE證實(shí)區(qū)域化學(xué)(NOE-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.38(發(fā)射峰在7.02和7.16ppm抑制兩個(gè)主峰)。實(shí)施例實(shí)施例1：N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶。在氮?dú)庵性谑覝叵孪?-氨基-6-溴吡啶(8g，46.5mmol)在二噁烷(160mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基異硫代氰酸酯(6.09g，46.5mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)。當(dāng)原料消耗時(shí)，減壓除去二噁烷，得到粗產(chǎn)物2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶(14.81g)，固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.16(brs，1H)，11.65(brs，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(dd，J1＝8.1，J2＝7.2Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z303.9[M+1]+。B.5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下向羥基胺鹽酸鹽(16.16g，232.5mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(23.89mL，139.5mmol)在甲醇和乙醇(v/v，1：1，95mL)的混合物中的溶液中一次性加入2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-溴吡啶(14.81g，46.5mmol)。在室溫下攪拌2h后，反應(yīng)混合物在60℃下加熱過夜。TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)表明原料消耗。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水處理。過濾收集沉淀，用甲醇和乙醚(4：1，18.5mL)的混合物洗滌。高真空下干燥后，得到5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(7.29g，總收率74％，兩步)，灰白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.34(m，2H)，7.20(m，1H)，6.24(brs，2H)；MS(ESI)：m/z213.0[M+1]+。C.5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.5g，11.8mmol)、苯基硼酸(2.88g，23.6mmol)、三苯基膦(618mg，2.36mmol)和磷酸鉀(5.00g，23.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(35mL)中的混合物脫氣，在氮?dú)庵屑尤胍宜徕Z(0.5g，1.77mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵谢亓鬟^夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)間分配，水層用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱純化(用石油醚中的15-25％乙酸乙酯洗脫)，得到5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.7g，68.5％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，7.59-7.34(m，5H)，7.40(d，J＝7.2，1H)；MS(ESI)：m/z211.0[M+1]+。D.N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.94mmol)、溴苯(163mg，1.03mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(54mg，0.094mmol)和碳酸銫(430mg，1.32mmol)在二噁烷(8mL)中的混合物脫氣，在氮?dú)庵屑尤肴?雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(43mg，0.047mmol)。反應(yīng)混合物在120℃下攪拌下加熱過夜。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脫)，得到N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(130mg，48％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.51(m，6H)，7.22(t，J＝7.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z286.9[M+1]+。可以使用碘化物或氯化物代替溴化物進(jìn)行這種偶聯(lián)反應(yīng)。實(shí)施例2：N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.47mmol)、4-(4-溴-苯基)-嗎啉(137mg，0.57mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(27mg，0.047mmol)和叔丁醇鉀(105mg，0.94mmol)在二噁烷(6mL)中的混合物脫氣后，在氮?dú)庵屑尤肴?雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(21.6mg，0.024mmol)，反應(yīng)混合物在80℃下在氮?dú)庵袛嚢柘录訜徇^夜。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，游離堿，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(28mg，15.8％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(brs，1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，2H)，7.75-7.52(m，9H)，7.20(d，J＝6.8Hz，1H)，3.97(s，4H)，3.45(s，4H)；MS(ESI)：m/z372.2[M+1]+。實(shí)施例3：5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺實(shí)施例4：5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于合成5-(呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和2-氟苯基硼酸制備5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(2-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(73mg，0.3mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(37mg，0.064mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(29mg，0.032mmol)、溴苯(47mg，0.3mmol)和叔丁醇鉀(72mg，0.64mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在120℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)。分離有機(jī)層，然后水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-氟苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(23mg，24％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，7.50(m，2H)，7.42(m，2H)，7.32(m，2H)，7.07(m，1H)；MS(ESI)：m/z305.1[M+1]+。實(shí)施例5：N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(303mg，1.44mmol)、3-溴-5-甲氧基-吡啶(245mg，1.31mmol)、(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘(162mg，0.26mmol)和叔丁醇鈉(252mg，2.88mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脫氣，加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(119mg，0.13mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性?0℃下攪拌下加熱過夜。減壓除去甲苯，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-30％乙酸乙酯洗脫)，得到粗產(chǎn)物，用甲醇重結(jié)晶，得到N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，41.0％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.94(s，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.61(s，1H)，7.55(m，3H)，7.28(d，1H)，3.76(s，3H)；MS(ESI)：m/z318.1[M+1]+。實(shí)施例6：N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺A.N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(420mg，2.0mmol)、2-氯-4-碘-吡啶(478mg，2.0mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(180mg，0.2mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(230mg，0.4mmol)和碳酸銫(1.3g，4.0mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物用水(10mL)和甲醇(20mL)洗滌，干燥真空，得到N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(502mg，78％收率)，固體使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z321.9[M+H]+。B.N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。將N-(2-氯吡啶-4-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(160mg，0.5mmol)、乙烷-1,2-二胺(5mL)和碘化亞銅(I)(10mg，0.05mmol)在密封管中的混合物在氮?dú)庵性?50℃下微波照射(150W)45min。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過逆相制備性HPLC純化(24-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到N2-(2-氨基乙基)-N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(35mg，20％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.92(m，2H)，7.71(m，2H)，7.59(m，1H)，7.51(m，4H)，7.21(dd，J1＝1.2Hz，J2＝7.6Hz，1H)，6.9(d，J＝1.2Hz，1H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0，2H)；MS(ESI)：m/z346.1[M+1]。實(shí)施例7：3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚A.5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下在氮?dú)庵邢?-溴-[1,2,4]三唑并[l35-α]吡啶-2-胺(2g，9.39mmol)在100mL二噁烷中的溶液中加入碘苯(3.83g，18.78mmol)、叔丁醇鈉(1.804g，18.78mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.086g，1.878mmol)和三(雙亞芐基丙酮)鈀(0.903g，0.986mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱2h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物，棕色固體(1.3g，48％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.62-7.60(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.32-7.28(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)；MS(ESI)m/z290.13[M+1]+。B.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。在氮?dú)庵袑?-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60mg，0.286mmol)、3-羥基-苯基硼酸(43mg，0.312mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(15mg，0.020mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，1mL)在二噁烷(3mL)中的脫氣溶液回流2h。過濾反應(yīng)混合物，濾液在乙酸乙酯和水間分配。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脫)，得到3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(45mg，52％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.81(brs，1H)，9.62(brs，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.42-7.35(m，3H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.11(d，J＝6.8Hz，1H)，6.93(m，1H)，6.83(m，1H)；MS(ESI)：m/z303.0[M+1]+。實(shí)施例8：5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(180mg，0.625mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(258mg，0.72mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(72mg，0.06mmol)和磷酸鉀水溶液(2M，0.625mL，1.3mmol)在二甲亞砜(5mL)中的混合物在管子中在85℃下在氮?dú)庵袛嚢柘录訜徇^夜。加入飽和氯化鈉水溶液，過濾收集沉淀。淡黃色固體溶解在乙酸乙酯(5mL)中，滴加鹽酸的甲醇溶液(2M，2mL)。真空濃縮混合物，殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到5-(1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(82mg，41％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(brs，1H)，8.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(m，4H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(m，3H)，6.83(t，J＝7.2Hz。1H)；MS(ESI)：m/z327.1[M+1]+?？蛇x擇地，在N,N-二甲基甲酰胺作為溶劑和在100℃的溫度下進(jìn)行該反應(yīng)。實(shí)施例9：5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯胺(0.5gmg，1.89mmol)、5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.54g，1.89mmol)、碳酸鈉(0.4g，3.78mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(50mg，0.043mmol)在1,2-二甲氧基乙烷和水(v/v，3：1，12mL)中的脫氣混合物加熱到85℃過夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，蒸發(fā)有機(jī)層。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的15％乙酸乙酯洗脫)，得到5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.39g，60％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(brs，1H)，9.23(brs，1H)，8.08-8.06(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.82(s，2H)，7.73(d，J＝7.6Hz，2H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，3H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z347.0[M+1]+。B.4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺。將5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.59g，1.72mmol)、鋅粉(1.12g，17.2mmol)和氯化銨(0.92g，17.2mmol)在四氫呋喃和甲醇(1：1，30mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌1h。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺(0.36g，61％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.54(brs，1H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.39(m，1H)，7.25-7.21(m，4H)，6.95(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.99(brs，2H)，4.63(brs，2H)；MS(ESI)：m/z317.0[M+1]+。C.5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺(0.34g，1.1mmol)和2-氯乙酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(0.17g，1.1mol)在無水乙醇(50mL)中的混合物在室溫下攪拌4h。減壓除去溶劑，殘余物倒入水中。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮濾液，得到5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.34g，84％收率)。1HNMR(400MHz，δ(ppm)13.03(brs，1H)，9.61(brs，1H)，8.33-8.25(m，1H)，7.88-7.51(m，6H)，7.39-7.21(m，3H)，6.64(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(s，2H)；MS(ESI)：m/z375.0[M+1]+。D.5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.18g，0.4mmol)和甲胺水溶液(0.24g，2.0mmol)在乙腈(25mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(20-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-((甲基氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(0.65g，37％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.21-8.13(m，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，2H)，7.40(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，2.97(s，3H)；MS(ESI)：m/z370.1[M+1]+。實(shí)施例10：7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺A.5-(1-氯異喹啉-7-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將1-氯異喹啉-7-基硼酸(288mg，1.38mmol)、5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.38mmol)、磷酸鉀(296mg，2.76mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(160mg，0.138mmol)在二甲亞砜(10mL)中的脫氣混合物在90℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，得到5-(1-氯異喹啉-7-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，38.7％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.68(brs，1H)，9.23(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝5.2Hz，1H)，8.27(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：372.1[M+1]+。B.N-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺。將5-(1-氯異喹啉-7-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.54mmol)和(4-甲氧基苯基)-甲胺(20mL)的混合物在180℃下加熱6h。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(34-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(120mg，47％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(brs，1H)，9.19(s，1H)，8.65(m，1H)，8.14(m，1H)，7.72(m，5H)，7.35(m，4H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，6.89(m，2H)，6.83(t，J＝6.8Hz，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，3.70(s，3H)；MS(ESI)：m/z473.1[M+1]+。C.7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺。將N-(4-甲氧基芐基)-7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺(120mg，0.25mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液回流6h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，12min)，得到7-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異喹啉-1-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(28mg，31.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.18(brs，1H)，8.67(d，J＝6.8Hz，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.71(m，2H)，7.58(m，3H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.01(m，1H)；MS(ESI)：m/z353.1[M+1]+。實(shí)施例11：5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]異噁唑-3-胺A.2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈。向2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲腈(700mg，2.8mmol)、5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(400mg，1.4mmol)和乙酸鉀(317mg，9.51mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣混合物中加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(104mg，0.14mmol)，得到的混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，65％收率)，固體。1HNMR(400MHz，δ(ppm)9.70(s，1H)，8.34(d，J＝1.2Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.69(m，3H)，7.37(t，J＝4.4Hz，1H)，7.25(m，2H)，6.86(m，1H)；MS(ESI)：m/z330.0[M+1]+。B.5-(2-(苯基氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈。將丙-2-酮肟(131mg，1.8mmol)加到叔丁醇鉀(202mg，1.8mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中，混合物在室溫下攪拌1h。加入2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(300mg，0.9mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌1h。混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈，三氟乙酸鹽(150mg，43.7％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.52(s，1H)，8.19(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(m，4H)，7.12(dd，J1＝6.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，2H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.80(s，3H)；MS(ESI)：m/z383.0[M+1]+。C.5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]異噁唑-3-胺。將5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(異丙叉基氨基氧基)苯甲腈(150mg，0.39mmol)在三氟乙酸和5N鹽酸(4：1，50mL)中的溶液在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。真空濃縮溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(27-57％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯并[d]異噁唑-3-胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(67mg，47.0％收率)，固體。1HNMR(400MHz，δ(ppm)9.67(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z343.0[M+1]+。實(shí)施例12：4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。在室溫下在氮?dú)庵邢?-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.00g，9.39mmol)在二噁烷(100mL)中的橙色溶液中加入4-碘苯甲腈(4.30g，18.78mmol)、碳酸銫(6.12g，18.78mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.086g，1.878mmol)和三(雙亞芐基丙酮)鈀(0.903g，0.986mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱18h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物用乙酸乙酯研磨，得到目標(biāo)化合物，棕黃色固體(0.565g，20％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.77-7.75(m，2H)，7.71-7.69(m，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)；MS(ESI)m/z315.14[M+1]+。B.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。將4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(0.909g，2.89mmol)在85％磷酸(15mL)中的淡黃色溶液在100℃下加熱2h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物倒入最少水中，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)成中性(pH6-7)。混合物用氯仿中的20％異丙醇萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過硅膠色譜純化，使用氯仿中的梯度的0-8％飽和氨水甲醇溶液，得到目標(biāo)化合物，淡黃色固體(0.677g，71％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.78-7.75(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8Hz)，7.53(t，1H，J＝8Hz)，7.45-7.42(m，1H)，7.16(brs，1H)；MS(ESI)m/z332.16和334.16[M]+和[M+2]+。C.4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在室溫下在氮?dú)庵邢?-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(0.150g，0.452mmol)在二噁烷(10mL)中的無色溶液中加入3-羥基苯基硼酸(0.069g，0.497mmol)、溶解在最少量水中的碳酸鈉(0.020g，0.189mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.026g，0.032mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜?8h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過硅膠色譜純化，使用氯仿中的梯度的0-15％飽和氨水甲醇溶液，得到淡黃色固體。固體用甲醇洗滌，濃縮濾液，得到純的目標(biāo)化合物，棕色固體(92.1％純，0.036g，23％收率)。1HNMR(400MHz，δ(ppm)10.01(s，1H)，9.78(s，1H)，7.82-7.76(m，3H)，7.74-7.71(m，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，7.17(d，1H，J＝8Hz)，7.12(brs，1H)，6.97-6.95(m，1H)；MS(ESI)m/z346.35[M+1]+。實(shí)施例13：N5-異丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺A.N5-異丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(60mg，0.286mmol)和異丙基胺(5mL)的混合物在密封容器中在120℃下加熱過夜。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物通過制備性TLC純化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脫)，得到N5-異丙基-N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(20mg，35.9％)，固體。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(m，2H)，7.46(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.95(m，1H)，6.71(m，1H)，6.15(d，J＝7.8Hz，1H)，3.86(m，1H)，1.38(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ESI)：m/z268.2[M+1]+。實(shí)施例14：順式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇A.5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下在氮?dú)庵邢?-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g，4.69mmol)在二噁烷(40mL)中的橙色溶液中加入1-碘-4-(三氟甲基)苯(2.55g，1.3mL，9.39mmol)、叔丁醇鈉(0.902g，9.39mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.543g，0.939mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.451g，0.492mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜?h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫)，得到5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黃棕色固體(0.306g，18％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s，1H)，7.87-7.93(m，2H)，7.64-7.72(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.44-7.49(m，1H)；MS(ESI)m/z358.13[M+1]+。B.順式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇。在室溫下在氮?dú)庵邢?-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.300g，0.840mmol)在二噁烷(15mL)中的橙色溶液中加入順式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(0.255g，1.680mmol)、叔丁醇鈉(0.242g，2.52mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.097g，0.168mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.081g，0.088mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜?h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物，棕黃色固體(100％純，0.078g，24％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.03(s，1H)，7.90-7.98(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.44(t，J＝8.27Hz，1H)，6.77(dd，J＝1.00，8.57Hz，1H)，6.19-6.26(m，2H)，4.51(d，J＝3.17Hz，1H)，3.80(d，J＝2.54Hz，1H)，3.55-3.66(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，1.56-1.78(m，6H)；MS(ESI)m/z392.39[M+1]+。實(shí)施例15：(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。在室溫下在氮?dú)庵邢?-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(0.250g，0.796mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液中加入(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(0.319g，1.592mmol)、碳酸銫(0.519g，1.592mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.092g，0.159mmol)和三(雙亞芐基丙酮)鈀(0.077g，0.084mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜?.5h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過柱色譜純化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物，黃褐色固體(0.122g，35％收率)。MS(ESI)m/z434.51[M+1]+。B.(S)-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。將(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(0.118g，0.272mmol)在85％磷酸(7mL)中的淡黃色溶液在100℃下加熱4h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物經(jīng)過5gstratta柱，除去磷酸，得到淡黃色泡沫，通過硅膠色譜純化(用氯仿中的0-20％飽和氨水甲醇溶液洗脫)，得到目標(biāo)化合物，白色固體(92.1％純，100％ee，0.053g，55％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.88(s，1H)，7.80-7.85(m，2H)，7.73-7.79(m，3H)，7.44(t，J＝8.27Hz，1H)，7.12(brs，1H)，6.78(dd，J＝0.63，8.49Hz，1H)，6.45(d，J＝8.78Hz，1H)，6.21(d，J＝7.71Hz，1H)，3.65-3.73(m，1H)，3.03(d，J＝14.40Hz，1H)，2.71-2.79(m，2H)，2.62-2.70(m，1H)，1.80-1.89(m，1H)，1.70-1.80(m，1H)，1.59-1.68(m，1H)，1.42-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z352.41[M+1]+。實(shí)施例16：順式-4-(5-(4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.順式-4-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。在室溫下在氮?dú)庵邢?-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(0.200g，0.637mmol)在二噁烷(10mL)中的橙色溶液中加入順式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.273g，1.273mmol)、碳酸銫(0.415g，1.273mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.074g，0.127mmol)和三(雙亞芐基丙酮)鈀(0.061g，0.0669mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵屑訜?h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過柱色譜純化(用己烷中的0-80％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)化合物，黃褐色固體(0.082g，29％收率)。1HNMR(400MHz，δ(ppm)10.22(s，1H)，7.89(d，2H，J＝8Hz)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.46(t，1H，J＝8Hz)，6.81(d，1H，J＝8Hz)，6.25(d，1H，J＝8Hz)，6.02(d，1H，J＝8Hz)，3.71-3.64(m，1H)，3.56-3.34(m，1H)，1.90-1.73(m，4H)，1.66-1.61(m，4H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z448.53[M+1]+。B.順式-4-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯。在室溫下向順式-4-(2-(4-氰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.078g，0.174mmol)在乙醇(10mL)中的淡黃色溶液中(用熱槍加熱，使原料在溶液中)加入3N碳酸鈉(4mL)和30％w/w過氧化氫(4mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物倒入鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過柱色譜純化(用氯仿中的0-10％飽和氨水甲醇溶液洗脫)，得到目標(biāo)化合物，淡粉紅色固體(0.066g，81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.76(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.22(d，1H，J＝8Hz)，5.96(d，1H，J＝8Hz)，3.73-3.65(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.69-1.58(m，4H)，1.40(s，9H)；MS(ESI)m/z466.55[M+1]+。C.順式4-(5-(4-氨基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在室溫下向順式-4-(2-(4-氨基甲酰基苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(0.057g，0.122mmol)在二氯甲烷(10mL)中的透明橙色溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化(用氯仿中的0-25％飽和氨水甲醇溶液洗脫)，得到目標(biāo)化合物，淡黃色固體。固體經(jīng)過stratta柱，得到游離堿，生成目標(biāo)產(chǎn)物，淡黃色固體(98.7％純，0.026g，58％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.86(s，1H)，7.84(d，2H，J＝8Hz)，7.77(d，3H，J＝8Hz)，7.44(t，1H，J＝8Hz)，7.12(s，1H)，6.78(d，1H，J＝8Hz)，6.21(d，1H，J＝8Hz)，6.07(d，1H，J＝8Hz)，3.71-3.63(m，1H)，2.95-2.92(m，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.74-1.63(m，4H)，1.50-1.43(m，2H)；MS(ESI)m/z366.43[M+1]+。實(shí)施例17：N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺A.N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.868mmol)和吡啶-2-胺(1.5g，15.96mmol)的脫氣混合物在氮?dú)庵性?20℃下微波照射(150W)1h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(30-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N2-苯基-N5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(65mg，31％收率)，油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.17(m，1H)，8.03(t，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(m，3H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(m，3H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z303.0[M+1]+。根據(jù)相似程序制備其他實(shí)施例，改變反應(yīng)的溫度和時(shí)間。實(shí)施例18：N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺A.N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.521mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(60mg，0.104mmol)、碳酸銫(338mg,1.04mmol)、叔丁醇鈉(120mg，1.04mmol)、甲基-苯基胺(111mg，1.04mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(48mg，0.052mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在100℃下在氮?dú)庵袚u動(dòng)下加熱1h。反應(yīng)混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到N5-甲基-N2,N5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(30mg，18.3％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(m，1H)，7.43(m，2H)，7.26(m，2H)，7.15(m，5H)，7.03(m，3H)，3.62(s，3H)；MS(ESI)：m/z316.0[M+1]+。所列一些實(shí)施例的合成可能要求除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基如Boc、SEM或THP基團(tuán)。使用標(biāo)準(zhǔn)程序如下面的例示程序進(jìn)行脫保護(hù)。實(shí)施例19：N-(異吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(異吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于合成N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-溴異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯和5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯。將5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-2-甲酸叔丁酯(120mg，0.28mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，2mL)中的溶液在室溫下攪拌3h。減壓除去溶劑，得到N-(異吲哚啉-5-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，100％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.24(m，1H)，8.03(m，2H)，7.80(m，2H)，7.77(m，5H)，7.64(m，1H)，4.60(d，J＝4.5Hz，4H)；MS(ESI)：m/z328.1[M+1]+。實(shí)施例20：5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于合成5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、3-硝基-苯基硼酸和溴苯制備5-(3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(3-硝基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(170mg，0.51mmol)、鋅粉(338mg，5.1mmol)和氯化銨(270mg，5.1mmol)在甲醇和四氫呋喃(v/v，1：1，8mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，用乙醚洗滌，得到5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(79mg，51％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.62-7.59(m，3H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.08(m，1H)，6.89(m，2H)；MS(ESI)：m/z302.1[M+1]+。實(shí)施例21：5-環(huán)己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-環(huán)己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于合成5-(呋喃-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、環(huán)己烯基硼酸和溴苯制備5-環(huán)己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-環(huán)己烯基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(350mg，1.21mmol)和氫氧化鈀(10％w/w，100mg)的混合物在1atm氫氣中氫化過夜。過濾掉催化劑，濃縮濾液。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脫)，得到5-環(huán)己基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(40mg，11％收率)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.67(d，J＝6.9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.33-7.26(m，3H)，6.94(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.45(m，1H)，2.23(m，2H)，1.94-1.65(m，3H)，1.65-1.28(m，5H)；MS(ESI)：m/z293.2[M+1]+。其他催化劑(如炭載鈀)也可用于這類轉(zhuǎn)換。實(shí)施例22：5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-.N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-.N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺、3-氰基-4-氟苯基硼酸和碘苯制備2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈。2-氟-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(0.274g，0.832mmol)在水(1.5mL)和一水合肼(0.522mL，4.99mmol)中的懸浮液加熱到105℃。由于3h后反應(yīng)未完成，加入純一水合肼(1.5mL)，在105℃下加熱3小時(shí)。加入水(20mL)，過濾收集得到的黑色固體，用甲醇洗滌。固體通過逆相半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi)，4次注入)。合并目標(biāo)餾分，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)蒸發(fā)乙腈產(chǎn)物沉淀，白色固體，過濾收集，用水洗滌，直到中性pH，在真空烘箱中干燥過夜。收集5-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.092g，0.270mmol，32.4％收率)，白色固體(97.2％純)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.70(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.91(d，J＝8.78Hz，1H)，7.71(d，J＝8.00Hz，2H)，7.65(t，J＝8.00Hz，1H)，7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，7.40(d，J＝8.74Hz，1H)，7.25(t，J＝7.78Hz，2H)，7.13(d，J＝7.17Hz，1H)，6.85(d，J＝7.22Hz，1H)，5.61(brs，1H)；MS(ESI)m/z342[M+1]+。實(shí)施例23：N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-6-胺A.N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-6-胺。根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴-2-氟-苯甲醛制備2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛。在0℃下將氫化鈉(60％，礦物油中，640mg，16mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液分批滴加到羥基胺鹽酸鹽(556mg，8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中。1小時(shí)后，加入2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲醛(260mg，0.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，得到的混合物在80℃下攪拌約20小時(shí)。過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)苯并[d]異噁唑-6-胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成游離堿(80mg，30％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.15(brs，1H)，7.98(m，2H)，7.65(m，2H)，7.59(m，3H)，7.41(m，2H)，7.59(m，2H)；MS(ESI)：m/z328.1[M+1]+。實(shí)施例24：2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和5-溴-2-氟苯甲腈制備2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。將2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(100mg，0.3mmol)、過氧化氫水溶液(30％，1mL)和碳酸鉀(123mg，0.9mmol)在二甲亞砜(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜?；旌衔锏谷氡?，收集沉淀，用水洗滌，真空干燥，得到2-氟-5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(60mg，57％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.80(brs，1H)，8.05(m，2H)，7.60(m，6H)，7.19(m，2H)；MS(ESI)：m/z348.1[M+1]+。對(duì)于一些實(shí)施例，使用氫氧化鈉代替碳酸鉀。實(shí)施例25：(S)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟苯甲腈。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，3.78mmol)，2-氟-4-碘苯甲腈(1.3g，5.29mmol)、叔丁醇鈉(720mg，7.56mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(432mg，0.756mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(352mg，0.378mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱2h。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗材料在硅膠柱上純化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟苯甲腈，棕色固體(600mg，48.4％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.83(s，1H)，7.94(dd，J,＝12.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝6.4Hz，2H)；MS(ESI)：m/z331.9[M+1]+。B.(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。將4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-2-氟苯甲腈(300mg，0.9mmol)、(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(272mg，1.4mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(105mg，0.18mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(83mg，0.09mmol)和碳酸銫(590mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗材料通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脫)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯，固體(200mg，49.4％收率)。C.(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。將(S)-叔丁基3-(2-(4-氰基-3-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.44mmol)在鹽酸的甲醇溶液(15mL，2M)中的溶液在室溫下攪拌30min。減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯洗滌，真空干燥，得到(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(150mg，96.2％)，鹽酸鹽。D.(S)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將(S)-2-氟-4-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(150mg，0.43mmol)和水合肼(0.50mL)在正丁醇(10mL)中的溶液在120℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。真空濃縮溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-N2-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-N5-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(99.14％ee，70mg，44.9％收率)，固體。1HNMR(400M，δ(ppm)12.46(s，1H)，10.15(s，1H)，9.27(m，2H)，8.17(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.42(m，1H)，3.23(m，1H)，3.08(m，1H)2.80(m，1H)，2.05(m，1H)，1.88(m，3H)；MS(ESI)：m/z364.0[M+1]+。實(shí)施例26：5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈)(70mg0.225mmol)和RaneyNi(100mg)在甲醇(10mL)和氨水溶液(0.5mL)的混合物中的混合物在室溫下在1atm氫氣中氫化2h。原料消耗后(TLC監(jiān)測(cè))，過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(3-(氨基甲基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(35mg，49％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.18(m，1H)，8.01(s，1H)，8.07(m，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.59-7.55(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，7.08(m，1H)，4.27(s，2H)；MS(ESI)：m/z316.1[M+H]+。實(shí)施例27：N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺A.N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺。在室溫下向吡啶-2，6-二胺(1.5g，13.7mmol)和三乙胺(1.4g，13.8mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中滴加乙酰氯(1.39g，13.7mmol)。加入后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到N-(6-氨基吡啶-2-基)乙酰胺(0.95g，46％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.84(s，1H)，7.31(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(brs，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.70(brs，2H)。B.N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙酰胺。將N-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(0.9g，5.96mmol)和乙氧基羰基異硫代氰酸酯(0.94g，5.96mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。除去溶劑，得到N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.4g，83.3％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.10(brs，1H)，11.52(brs，1H)，10.51(brs，1H)，8.37(m，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(t，J＝8.0Hz，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，2.1(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。C.N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺。向羥基胺鹽酸鹽(1.22g，17.7mmol)和N,N-乙基二異丙基胺(1.37g，10.6mmol)在乙醇和甲醇(1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入N-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.00g，3.54mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h，在70℃下攪拌5h。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水處理。得到的沉淀用20％甲醇中的乙醚(10mL)和乙醚(10mL)洗滌。高真空下干燥后，得到體N-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺)的灰白色晶(0.50g，62％)。1HNMR：(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.2(brs，1H)，7.41(m，2H)，7.05(dd，Ji＝7.2，J2＝I.6Hz，1H)，5.94(brs，2H)，2.19(s，3H)。D.N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺。在氮?dú)庵邢騈-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-乙酰胺)(300mg1.58mmol)、溴苯(270mg1.74mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(91mg，0.158mmol)和碳酸銫(1.03g，3.16mmol)在二噁烷(15mL)中的脫氣混合物中加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(45mg，0.079mmol)，混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(35-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙酰胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿(50mg，12％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.24(brs，1H)，9.53(brs，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.30(m，3H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H)，2.27(s，3H)；MS(ESI)：m/z267.9[M+1]+。實(shí)施例28：N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)異丁酰胺A.N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。在高壓釜中向碘化銅(10mg，0.053mmol)在-40℃的液氨(10mL)中的懸浮液中加入5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.174mmol)。然后高壓釜密封，在180℃下加熱4h。反應(yīng)混合物冷卻，高壓釜用乙酸乙酯洗滌三次，合并有機(jī)層，干燥，蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脫)，得到N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(30mg，77％收率)，固體。MS(ESI)：m/z226.1[M+1]+。B.N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-異丁酰胺。在0℃下向N2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(30mg，0.13mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入異丁酰氯(14mg，0.13mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-異丁酰胺(15mg，38％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(m，3H)，7.48(m，1H)，7.30(m，3H)，6.95(m，1H)，2.93(m，1H)，1.31(t，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)：m/z296.1[M+1]+。實(shí)施例29：N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺A.N-(3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺。將5-(3-氨基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(50mg，0.17mmol)、吡啶(26.9mg，0.34mmol)、乙酸酐(33.8mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。過濾收集沉淀，濾餅用水和乙醚洗滌，得到N-[3-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯基]-乙酰胺(40mg，70％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.15(brs，1H)，9.61(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.70-7.46(m，7H)，7.21(m，2H)，7.10(m，1H)，6.82(m，1H)，2.06(s，3H)；MS(ESI)：m/z344.1[M+1]+。實(shí)施例30：4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺A.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸。將4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸甲酯(260mg，0.76mmol)(根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和4-溴苯甲酸甲酯得到)在10％氫氧化鈉水溶液(5mL)中的懸浮液回流過夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用3％鹽酸水溶液中和至pH＝3。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(220mg，88％收率)，固體。MS(ESI)：m/z331.1[M+1]+。B.4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(200mg，0.6mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.6mmol)，2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲鹽(V)(460mg，1.2mmol)和N-甲基嗎啉(306mg，3.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水(5mL)，過濾收集沉淀，用水洗滌，得到4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，72％收率)，固體。MS(ESI)：m/z535.1[M+23]+。C.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺。將4-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)在鹽酸的甲醇溶液(10mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(25mg，60％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.99(brs，1H)，8.65(brs，2H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(d，J＝6.9Hz，2H)，7.81-7.58(m，8H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.30(m，2H)，2.99(m，2H)，1.96(m，2H)，1.74(m，2H)；MS(ESI)：m/z413.2[M+1]+。實(shí)施例31：5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇A.5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇。將N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.31mmol)(根據(jù)對(duì)于合成N-(4-嗎啉基苯基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制備)在乙酸中的溴化氫(6mL，35％)的溶液中的混合物在密封容器中在120℃下加熱0.5h。冷卻到室溫后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化至pH＝7。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，25min)，得到5-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-醇，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(40mg，38％收率)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.56(m，1H)，8.18(m，1H)，8.00(m，2H)，8.83(m，1H)，7.63-7.57(m，4H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.09(m，1H)；MS(ESI)：m/z304.1[M+1]+。實(shí)施例32：4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇A.4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇?？偣?0mg原料根據(jù)下述程序分兩批(20mg和40mg)去甲基化。然后粗材料合并進(jìn)行純化。將5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.040g，0.126mmol)(根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制備)在二氯甲烷(3mL)中的懸浮液在室溫下用三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)處理，在室溫下攪拌2天。因?yàn)檗D(zhuǎn)化未完成，使用額外三溴化硼(0.555mL，0.555mmol)，反應(yīng)在室溫下再攪拌12h。盡管原料仍然未反應(yīng)，反應(yīng)用水(1mL)猝滅，用乙酸乙酯萃取(3次，25mL)，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并萃取物，用硫酸鈉干燥，將蒸發(fā)溶劑后得到的殘余物溶解在10：1DMSO：甲醇中，通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi)，5次注入)。合并目標(biāo)餾分，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)減壓除去乙腈，形成白色固體，過濾收集，用水洗滌，直到pH變?yōu)橹行裕谡婵蘸嫦渲杏脺責(zé)岣稍?。分離出4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-醇(7mg，12％收率總收率)，白色固體(99.6％純)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.53(brs，1H)，8.14(d，J＝9.47Hz，1H)，7.56-7.77(m，2H)，7.45-7.55(m，1H)，7.17-7.36(m，2H)，6.88(m，1H)，6.53(d，J＝9.52，1H)；MS(ESI)m/z304[M+1]+。實(shí)施例33：5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽。在0℃下使HCl氣體鼓泡通過3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲腈(0.115g，0.369mmol)(根據(jù)對(duì)于合成N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序制備)在乙醇(10mL)中的懸浮液10min。在導(dǎo)入HCl(g)后懸浮液立即變?yōu)橥该鞯?，稍后部分沉降?h后，減壓除去溶劑，用于下一步，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z358[M+1]+。B.5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(0.145g，0.369mmol)在乙醇(10mL)中的懸浮液中加入甲酰肼(0.111g，1.845mmol)和二異丙基乙基胺(0.226mL，1.292mmol)。反應(yīng)在密封管中加熱到120℃過夜。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，蒸發(fā)溶劑。殘余物通過半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi)，4次注入)。合并目標(biāo)餾分，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)蒸發(fā)乙腈，形成凝膠狀沉淀，過濾收集，用水洗滌，直到洗液為中性pH。分離出5-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.033g，0.093mmol，25.3％收率)，灰白色固體(99.8％純)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，8.87(brs，1H)，8.71(brs，1H)，8.16-8.26(m，1H)，7.58-7.82(m，6H)，7.32(d，J＝6.39Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)；MS(ESI)m/z354[M+1]+。實(shí)施例34：(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺A.2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.26g，20mmol)、鋅粉(0.97g，15mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.1g，1.2mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.32g，2.4mmol)和氰化鋅(4.3g，39mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(60mL)中的混合物在250mL圓底燒瓶中脫氣。在氮?dú)庵?，反?yīng)混合物在100℃下加熱過夜。當(dāng)真空除去大部分溶劑時(shí)，加入飽和氯化鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脫)，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(910mg，28％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，δ(ppm)7.69(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.51(t，J＝8.2Hz，1H)，6.47(brs，1H)。B.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。將2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(0.9g，5.7mmol)、1-溴苯(0.89g，5.7mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(326mg，0.35mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(526mg，0.91mmol)和碳酸銫(3.68g，12mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣溶液在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-30％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(0.7g，52％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.96(brs，1H)，7.93(dd，J1＝8.8，J2＝0.8Hz，1H)，7.82(dd，J1＝7.6，J2＝0.8Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.29(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z236.1[M+1]+。C.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸。將2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈(700mg，3mmol)和氫氧化鈉(1.2g，30mmol)在乙醇(30mL)和水(15mL)的混合物中的溶液在80℃下加熱，直到TLC表明原料消耗。真空除去溶劑，加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ礈於巍Ｋ畬油ㄟ^加入鹽酸水溶液酸化至pH＝3，然后混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，干燥，濃縮，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(560mg，73％收率)，淡黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(brs，1H)，7.72(m，3H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，2H)，6.86(t，J＝7.6Hz，1H)；MS(ESI)：m/z255.3[M+1]+。D.(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。將2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(70mg，0.27mmol)、(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(55mg，0.27mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.55mmol)、羥基苯并三唑(74mg，0.55mmol)和N-甲基嗎啉(75mg，0.55mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用鹽水稀釋。收集得到的沉淀，用水和石油醚洗滌，得到(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(102mg，85％收率)，固體，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。E.(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺。將(S)-叔丁基3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(102mg，0.24mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2mL，2M)中的溶液在室溫下攪拌，直到TLC表明原料消耗。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(S)-2-(苯基氨基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酰胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽(69mg，88％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(d，J＝6.8Hz，1H)，9.87(brs，1H)，9.13(brs，2H)，7.78(dd，J1＝8.4，J2＝I.2Hz，1H)，7.72-7.60(m，4H)，7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94(t，J＝7.6Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.40(m，1H)，3.14(m，1H)，2.90(m，2H)，2.10(m，1H)，1.79(m，1H)，1.75(m，2H)；MS(ESI)：m/z337.4[M+1]+。實(shí)施例35：N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2,2'-聯(lián)吡啶1-氧化物。在室溫下向2,2'-聯(lián)吡啶(10g，64mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液中分批加入3-氯過氧化苯甲酸(33g，192mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。原料消耗后，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到2,2'-聯(lián)吡啶1-氧化物(5.5g，50％收率)，固體。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，8.42(d，J＝6.3Hz，1H)，8.06(dd，J；＝2.1Hz，J2＝5.1Hz，1H)，7.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝9.0Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)。B.6-氯-2,2'-聯(lián)吡啶。將2,2'-聯(lián)吡啶1-氧化物(5.5g，32mmol)和磷酰三氯(20mL)的混合物回流4h。蒸發(fā)出磷酰三氯，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-氯-2,2'-聯(lián)吡啶(3.5g，57％收率)，固體。C.N-(4-甲氧基芐基)-2,2'-聯(lián)吡啶-6-胺。將6-氯-2,2'-聯(lián)吡啶(1g，5.2mmol)在(4-甲氧基苯基)甲胺(5mL)中的溶液在180℃下攪拌4h?；旌衔镌诠枘z柱上純化(用石油醚中的10-80％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(4-甲氧基芐基)-2,2'-聯(lián)吡啶-6-胺(1.2g，80％收率)。MS(ESI)：m/z291.9[M+1]+。D.2,2'-聯(lián)吡啶-6-胺。將N-(4-甲氧基芐基)-6-(吡啶-2-基)吡啶-2-胺(600mg，2mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在80℃下攪拌過夜。當(dāng)TLC(甲醇中的3％二氯甲烷)顯示原料被消耗時(shí)，將混合物用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)到pH＝7，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的0.5-1％甲醇洗脫)，得到2,2'-聯(lián)吡啶-6-胺(280mg，79％收率)。MS(ESI)：m/z172.1[M+1]+。E.6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯。在氮?dú)庵性谑覝叵孪?,2'-聯(lián)吡啶-6-胺(280mg，1.63mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基異硫代氰酸酯(213mg，1.63mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。通過TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物(石油醚中的50％乙酸乙酯)，和當(dāng)原料消耗時(shí)，減壓除去溶劑，得到粗6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯(340mg)，固體。MS(ESI)：m/z303.1[M+1]+。F.5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下向羥基胺鹽酸鹽(388mg，5.5mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(435mg，3.3mmol)在甲醇和乙醇(v/v，1：1，6mL)的混合物中的溶液中一次性加入6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基硫代酰氨基氨基甲酸乙酯(340mg，1.1mmol)。在室溫下攪拌2h后，反應(yīng)混合物在60℃下加熱過夜。當(dāng)TLC(甲醇中的10％乙酸乙酯)顯示原料被消耗時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物用水處理。收集沉淀，用甲醇和乙基醚(v/v，4：1，8mL)的混合物洗滌，得到5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，51％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.99(t，J＝7.6Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.46(m，2H)，6.21(brs，2H)；MS(ESI)：m/z211.9[M+1]+。G.N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.47mmol)、溴苯(81mg，0.52mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(27mg，0.047mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(43mg，0.09mmol)和叔丁醇鉀(100mg，0.9mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣溶液在80℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脫)，得到N-苯基-5-(吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(52mg，38％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.81(m，2H)，8.16(t，J＝8.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.64(m，4H)，7.31(t，J＝7.6Hz，2H)，6.97(t，J-7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z288.1[M+1]+。實(shí)施例36：N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在室溫下向5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，9.5mmol)在溴酸(40％，水中)和乙酸(v/v，2：1，20mL)的混合物中的溶液中加入亞硝酸鈉(3.2g，47.5mmol)，混合物在該溫度下攪拌0.5h，然后在50℃下再攪拌0.5h?；旌衔锢鋮s，用碳酸鈉堿化至pH>9，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗混合物通過柱色譜純化(用石油醚中的0-25％乙酸乙酯洗脫)，得到2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，收率57.7％)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(m，2H)，7.71(m，2H)，7.47(m，3H)，7.29(m，1H)；MS(ESI)：m/z274.1[M+1]+。B.5-苯基-N-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(365mg，1.7mmol)、2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(460mg，1.7mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(156mg，0.34mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(96mg，0.17mmol)和碳酸銫(1g，3.4mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣溶液在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用二氯甲烷中的1％甲醇洗脫)，得到5-苯基-N-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，15％收率)。MS(ESI)：m/z411.0[M+1]+。C.N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。的將5-苯基-N-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.24mmol)和鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到N-(1H-吲唑-6-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(75mg，86％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(brs，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝7.2Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.72-7.54(m，7H)，7.25-7.21(m，2H)；MS(ESI)：m/z327.1[M+1]+。實(shí)施例37：5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-氯-6-苯氧基吡啶。將2，6-二氯吡啶(2.9g，20mmol)(1.72g，10mmol)、苯酚(12g，0.13mmol)和氫氧化鈉(4.8g，0.12mmol)在水(20mL)中的脫氣混合物在140℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)相用水洗滌二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到2-氯-6-苯氧基吡啶(1.7g，41％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，2H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)。B.N-(4-甲氧基芐基)-6-苯氧基吡啶-2-胺。將(4-甲氧基苯基)甲胺(10mL)和2-氯-6-苯氧基吡啶(1.7g，8.29mmol)的脫氣混合物在180℃下在氮?dú)庵袛嚢柘录訜?h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，混合物用鹽水洗滌二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(4-甲氧基芐基)-6-苯氧基吡啶-2-胺(1.5g，29％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z306.9[M+1]+。C.6-苯氧基吡啶-2-胺。將N-(4-甲氧基芐基)-6-苯氧基吡啶-2-胺(700mg，2.61mmol)在2,2,2-三氟乙酸和二氯甲烷(v/v，1/2)的混合物中的溶液回流2h。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(石油醚中的10％乙酸乙酯)，得到純的6-苯氧基吡啶-2-胺(260mg，53％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.37(m，3H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.24(d，J＝8.0Hz，1H)，5.93(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI)：m/z186.9[M+1]+。D.5-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將6-苯氧基吡啶-2-胺(260mg，1.4mmol)和乙氧基羰基異硫代氰酸酯(183mg，1.4mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。蒸發(fā)溶劑，得到硫代脲基中間體(440mg，99％收率)，白色固體，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。向羥基胺鹽酸鹽(486mg，7.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(541mg，4.2mmol)在乙醇和甲醇(20mL，1：1)的混合物中的溶液中加入硫代脲基中間體(440mg，1.4mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌5h。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水稀釋。過濾收集沉淀，用甲醇(10mL)和乙基醚(10mL)洗滌。干燥真空后，得到5-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(280mg，88％收率)，灰白色結(jié)晶固體。MS(ESI)：m/z226.9[M+1]+。E.5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-苯氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(226mg，1.00mmol)、溴苯(156mg，1.00mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(20mg，0.022mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(25mg，0.044mmol)和叔丁醇鉀(244mg，2.00mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物用水猝滅，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(38-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-苯氧基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(60mg，20％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.92(t，J＝8.4Hz，1H)，7.57(m，4H)，7.42(m，6H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ESI)：m/z303.1[M+1]+。實(shí)施例38：5-(環(huán)己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-氯-6-(環(huán)己基氧基)吡啶。向環(huán)己醇(26g，26mmol)在甲苯(300mL)中的溶液中分批加入鈉(624mg，26mmol)，混合物回流過夜。冷卻到室溫后，加入2,6-二氯吡啶(29g，20mmol)，得到的混合物回流過夜。過濾反應(yīng)混合物，濾液蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到2-氯-6-(環(huán)己基氧基)吡啶(30g，71％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(m，1H)，1.94(m，2H)，1.77(m，2H)，1.20(m，6H)。B.6-(環(huán)己基氧基)-N-(4-甲氧基芐基)吡啶-2-胺。將(4-甲氧基苯基)甲胺(10mL)和2-氯-6-(環(huán)己基氧基)吡啶(1.0g，4.73mmol)的脫氣混合物攪拌，在180℃下在氮?dú)庵屑訜?h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，混合物用鹽水洗滌二次。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(環(huán)己基氧基)-N-(4-甲氧基芐基)吡啶-2-胺(800mg，54％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.17(m，3H)，6.94(t，J＝6.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H)，4.76(m，1H)，4.28(d，J＝6.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，1.81(m，2H)，1.64(m，2H)，1.50(m，1H)，1.24(m，5H)；MS(ESI)：m/z313.4[M+1]+。C.6-(環(huán)己基氧基)吡啶-2-胺。將6-(環(huán)己基氧基)-N-(4-甲氧基芐基)吡啶-2-胺(800mg，2.68mmol)在2,2,2-三氟乙酸和二氯甲烷(v/v，1：2，10mL)的混合物中的溶液回流2h。減壓除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(環(huán)己基氧基)吡啶-2-胺(500mg，97％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z193.2[M+1]+。D.5-(環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將6-(環(huán)己基氧基)吡啶-2-胺(500mg，2.6mmol)和乙氧基羰基異硫代氰酸酯(341mg，2.6mmol)在二噁烷(15mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。蒸發(fā)混合物，得到硫代脲基中間體(800mg，90％收率)，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。向羥基胺鹽酸鹽(903mg，7.0mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.00mg，7.8mmol)在乙醇和甲醇(20mL，1：1)的混合物中的溶液中加入硫代脲基中間體(800mg，2.6mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h。混合物在70℃下加熱5h，減壓除去揮發(fā)物。殘余物用水稀釋。沉淀用甲醇(10mL)和乙基醚(10mL)洗滌。高真空下干燥后，得到5-(環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，83％收率)，灰白色結(jié)晶固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.92(brs，2H)，4.64(m，1H)，1.95(m，2H)，1.72(m，2H)，1.52(m，3H)，1.26(m，3H)；MS(ESI)：m/z233.1[M+1]+。E.5-(環(huán)己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.64mmol)、溴苯(100mg，0.64mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(118mg，0.129mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(149mg，0.256mmol)和叔丁醇鉀(144mg，1.28mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物用水猝滅，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(53-67％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到5-(環(huán)己基氧基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(130mg，65.9％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(brs，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.47(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(m，1H)，2.01(m，2H)，1.73(m，2H)，1.23(m，6H)；MS(ESI)：m/z309.2[M+1]+。實(shí)施例39：苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮A.苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。在-78℃下向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.346mmol)在四氫呋喃(1.729mL)中的溶液中(無色)滴加正丁基鋰(2.5M，0.291mL，0.726mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)榱咙S色，保持在低溫下1h。然后加入苯甲腈(0.039g，0.380mmol)。反應(yīng)立即變?yōu)槌壬徛潦覝剡^夜。經(jīng)LCMS監(jiān)測(cè)，所有原料轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物(主產(chǎn)物)和脫溴芯(副產(chǎn)物)。深橙色/棕色溶液冷卻到0℃，用2.5mL3NHCl水溶液處理。反應(yīng)在0℃下攪拌20min，然后分離各層。水相再用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干(亮黃色)。殘余物在甲醇中懸浮，過濾收集得到的黃色沉淀。得到的固體通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，1次注入，30min內(nèi))。目標(biāo)餾分用1.75M碳酸鉀水溶液中和，減壓除去乙腈。過濾收集亮黃色固體，用水洗滌，直到pH中性，真空干燥過夜。收集苯基(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.021g，0.067mmol，19.32％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.67(brs，1H)7.69-7.90(m，2H)7.53-7.64(m，1H)7.44(d，1H)7.32(d，1H)7.15(t，1H)6.82(1H)2.50(d，J＝1.90Hz，22H)；MS(ESI)：m/z315.3[M+1]+。實(shí)施例40：5-芐基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-芐基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下在氮?dú)鈿夥罩邢?-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.346mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.020g，0.017mmol)的混合物中加入干四氫呋喃(6.92mL)?；旌衔锪⒓醋兂赏该鳌＜尤?.5M芐基氯化鋅(II)在四氫呋喃中的溶液(1.383mL，0.692mmol)，反應(yīng)在65℃下攪拌20h。2.5h后觀察到約25％轉(zhuǎn)化，芯微減少。為驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成，在室溫下加入額外試劑(芐基氯化鋅(II)溶液(1.383mL，0.692mmol)，恢復(fù)加熱4h。反應(yīng)用冰猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過半制備性HPLC純化(30-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min內(nèi)，4次注入)。合并目標(biāo)餾分，通過加入1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)除去乙腈形成白色沉淀，過濾收集，用水洗滌，直到洗液的pH為中性。固體在真空烘箱中溫?zé)嵯赂稍镞^夜。收集5-芐基-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.090g，0.300mmol，87％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(brs，1H)，7.69(d，J＝7.96Hz，3H)，7.49-7.57(m，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.38-7.43(m，3H)，7.32-7.37(m，3H)，7.20-7.30(m，4H)，6.84-6.91(m，1H)，6.77-6.83(m，1H)，4.44(brs，3H)；MS(ESI)：m/z301.1[M+1]+。實(shí)施例41：5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.2g，0.692mmol)在四氫呋喃(3.46mL)中的無色溶液/懸浮液中滴加正丁基鋰(2.5M，0.581mL，1.453mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)榱咙S色，在該溫度下保持1h。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.106g，1.453mmol)。反應(yīng)緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)通過加入0℃的乙酸(1mL)和水(10mL)猝滅。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.125g，0.525mmol，76％收率)，亮黃色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.66-7.70(m，2H)，7.60(dd，J＝7.27，8.83Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.27，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.22(dd，J＝1.17，7.32Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，6.16(brs，1H)。B.(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁-3-烯腈。向2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.125g，0.525mmol)在四氫呋喃(1.049mL)中的懸浮液中加入2-氰基乙基膦酸二乙酯(0.092mL，0.525mmol)，然后加入100mg50％氫氧化鈉水溶液(0.050g，0.630mmol)。懸浮液立即變成透明黃色，然后出現(xiàn)黃色沉淀。反應(yīng)在室溫下攪拌2h。水加到反應(yīng)中，產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。合并萃取物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。分離出(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁-3-烯腈，黃色固體(0.145g，定量收率)。MS(ESI)：m/z276.1[M+1]+。C.4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈。將(E)-4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁-3-烯腈(0.145g，0.527mmol)在乙醇(20mL)中的懸浮液用氮?dú)鉀_洗。加入過量炭載鈀(10重量％)(0.056g，0.527mmol)，混合物處于氫氣氣氛中。加入催化劑并用額外氫氣沖洗反應(yīng)燒瓶過夜，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48h。反應(yīng)完成后，過濾除去催化劑除去，用足量甲醇洗滌。濾液蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠柱純化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫)。收集4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈(0.07g，0.252mmol，47.9％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z278.1[M+1]+。D.5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丁腈(0.07g，0.252mmol)在四氫呋喃(2.52mL)中的溶液冷卻到0℃，用1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.505mL，0.505mmol)處理。一旦開始加入，溶液就變成黃綠色。反應(yīng)在0℃下攪拌2.5h。反應(yīng)變?yōu)榱咙S色，形成沉淀。反應(yīng)用0℃下的飽和硫酸鈉溶液和10％氫氧化鈉水溶液猝滅。過濾收集上清液，蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇中，通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入)。合并目標(biāo)餾分，減壓除去乙腈。使用離子交換柱中和產(chǎn)物。在配衡小瓶中蒸發(fā)洗脫劑。在真空烘箱中干燥后，分離出5-(4-氨基丁基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-tf]吡啶-2-胺(0.045g，0.160mmol，63.4％收率)，油，經(jīng)干燥固化(灰白色固體)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63-7.67(m，2H)，7.52(dd，J＝7.17，9.03Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.22，8.83Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，6.94(dd，J＝1.12，7.37Hz，1H)，6.89(dd，J＝1.12，7.17Hz，1H)，3.24-3.29(m，1H)，2.99(dd，J＝7.61，13.71Hz，1H)，2.59-2.73(m，2H)，2.31-2.40(m，1H)，1.04(d，J＝6.78Hz，3H)；MS(ESI)：m/z282.3[M+1]+。實(shí)施例42：5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯腈。向2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.108g，0.453mmol)在四氫呋喃(4.0mL)中的溶液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(0.080g，0.453mmol)，然后加入100mg50％氫氧化鈉水溶液(0.044g，0.544mmol)。30min后加入更多堿(總共0.5mL，0.1mL增量)，反應(yīng)攪拌24h。反應(yīng)用水猝滅，產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。得到的油通過柱色譜純化(用己烷中的25％乙酸乙酯洗脫)。盡管可分離，但收集合并兩種異構(gòu)體(0.070g，84％收率)。MS(ESI)：m/z262.0[M+1]+。B.5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙烯腈(0.05g，0.191mmol)在四氫呋喃(2.52mL)中的溶液冷卻到0℃，用四氫呋喃中的氫化鋁鋰溶液(0.383mL，0.383mmol)處理。溶液變?yōu)槌壬?，然后在升至室溫后變?yōu)樽厣?。然后反?yīng)加熱到35-40℃過夜。再加入2當(dāng)量的氫化鋁鋰，加熱到50℃保持9h。反應(yīng)用0℃下的飽和硫酸鈉溶液和10％氫氧化鈉水溶液猝滅。粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物吸收在甲醇中，通過半制備性HPLC純化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，在30min內(nèi)，2次注入)。使用離子交換柱中和目標(biāo)餾分。在配衡小瓶中蒸發(fā)洗脫劑。分離出5-(3-氨基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.006g，0.022mmol，11.73％收率)，油，經(jīng)干燥固化(灰白色固體)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.64-7.69(m，2H)，7.54(dd，J＝7.22，8.83Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.22，8.83Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，6.89-6.97(m，2H)，3.22-3.27(m，2H)，2.82-2.89(m，2H)，2.08-2.18(m，2H)。MS(ESI)：m/z268.0[M+1]+。實(shí)施例43：(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇A.(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向冷卻到-78℃的5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.270g，0.934mmol)在四氫呋喃(4.67mL)中的溶液中加入2.5M正丁基鋰的己烷溶液(0.784mL，1.961mmol)。黃色溶液在低溫下攪拌30min，然后加入1-芐基哌啶-4-甲醛(0.389mL，1.961mmol)。反應(yīng)在低溫下攪拌1.5h。然后反應(yīng)混合物倒入含有氯化銨的冰中。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸鎂干燥。殘余物通過硅膠柱純化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脫)。收集含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺雜質(zhì)的(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.321g，0.592mmol，63.4％收率)，淺黃色油，部分真空固化。部分殘余物通過半制備性HPLC進(jìn)一步純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目標(biāo)餾分，經(jīng)陽(yáng)離子樹脂交換柱中和。分離出(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.076g，白色固體)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(brs，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.59(dd，J＝7.32，8.78Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.32，8.74Hz，1H)，7.18-7.33(m，7H)，7.01-7.06(m，1H)，6.84-6.90(m，1H)，5.75(d，J＝5.08Hz，1H)，5.16(t，J＝4.78Hz，1H)，3.36-3.44(m，2H)，2.74-2.87(m，2H)，1.92-2.04(m，1H)，1.61-1.89(m，3H)，1.33-1.55(m，3H)。MS(ESI)：m/z414.2[M+1]+。實(shí)施例44：(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇A.(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇。向(1-芐基哌啶-4-基)(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.245g，0-592mmol)在乙醇(25mL)中的脫氣溶液中加入過量炭載鈀(10重量％)，反應(yīng)攪拌在氫氣氣氛中過夜。使用更多催化劑和新氫氣氣氛，反應(yīng)在室溫下攪拌24h。反應(yīng)完成需要加入乙酸(10drops)，在室溫下攪拌。減壓除去催化劑，用足量甲醇和乙酸乙酯洗滌。濾液蒸發(fā)至干。得到的淺黃色油通過半制備性HPLC純化(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi)，4次注入)。合并目標(biāo)餾分，減壓除去乙腈。經(jīng)STRATA-XC樹脂交換柱洗脫鹽的水溶液使目標(biāo)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其游離堿。(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(哌啶-4-基)甲醇(0.056g，0.173mmol，29.2％收率)分離出，油，真空固化。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.58-7.67(m，3H)，7.40(dd，J＝1.17，8.88Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.12(dd，J＝0.68，7.27Hz，1H)，6.91-6.96(m，1H)，5.30(d，J＝4.64Hz，1H)，3.09-3.21(m，2H)，2.63-2.73(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，1.56-1.68(m，3H)；MS(ESI)：m/z324.0[M+1]+。實(shí)施例45：N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在氮?dú)鈿夥罩袑?-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.154g，0.778mmol)在(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(1.038mL，0.519mmol)(0.5N，四氫呋喃中)中的溶液加熱到回流溫度保持3h。然后反應(yīng)冷卻到室溫，與絡(luò)合有二氯甲烷的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.030g，0.036mmol)、碳酸鉀(0.072g，0.519mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.150g，0.519mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液反應(yīng)。反應(yīng)加熱到90℃保持36h。驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成要求使用額外4當(dāng)量的硼烷試劑，并加熱到90℃保持3h。反應(yīng)用水猝滅，混合物在室溫下攪拌過夜。有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫)。分離出含N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺雜質(zhì)的4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，油(未計(jì)算收率)?；旌衔镉迷谙旅娴拿摫Ｗo(hù)反應(yīng)中，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z408.5[M+1]+。B.N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將4-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解在二氯甲烷(5mL)中，用純?nèi)宜?1.5mL，19.47mmol)處理。在室溫下15min后，反應(yīng)完成。減壓除去溶劑，使用陽(yáng)離子交換樹脂中和殘余物。游離堿材料溶解在甲醇中，通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。使用陽(yáng)離子交換樹脂中和目標(biāo)餾分，溫?zé)嵯抡婵崭稍铩Ｊ占疦-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.038g，0.124mmol，15.9％收率)，油，干燥后在室溫下固化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.62(s，1H)，7.73(dd，J＝1.02，8.64Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，2.99(d，J＝7.22Hz，2H)，2.90(d，J＝12.05Hz，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.01-2.15(m，1H)，1.51(d，J＝11.66Hz，2H)，1.12-1.25(m，2H)；MS(ESI)：m/z308.3[M+1]+。實(shí)施例46：(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇A.(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯。向5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.200g，0.692mmol)和四(三苯基膦)合鈀(0)(0.200g，0.173mmol)的混合物中在室溫下在氮?dú)鈿夥罩屑尤敫伤臍溥秽?6.92mL)?；旌衔锪⒓醋兂赏该?。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙基)溴化鋅(II)在四氫呋喃(0.901g，3.46mmol)中的溶液，反應(yīng)在65℃下攪拌2h。反應(yīng)用冰猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用己烷中的50％乙酸乙酯合并餾分，蒸發(fā)至干。分離出(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.21g，0.677mmol，98％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z311.1[M+1]+。B.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。向(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.05g，0.161mmol)在四氫呋喃(0.895mL)中的溶液中在-78℃下加入1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液(0.322mL，0.322mmol)。然后30min后反應(yīng)升至室溫并攪拌30min。然后反應(yīng)通過加入飽和氯化銨水溶液猝滅，產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。得到的淺棕色油通過半制備性HPLC純化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。目標(biāo)餾分用1.75N碳酸鉀水溶液中和，減壓除去乙腈。材料在乙酸乙酯中萃取，萃取物用水洗滌。萃取物在真空烘箱中干燥過夜。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.034g，0.120mmol，74.7％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.73(d，J＝7.66Hz，2H)，7.48-7.55(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，4.61-4.67(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.18(dd，J＝6.25，13.81Hz，1H)，2.85(dd，J＝8.05，14.01Hz，1H)，2.24-2.35(m，1H)，0.90(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z283.2[M+1]+。實(shí)施例47：(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺A.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸。將(S)-甲基2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.11g，0.354mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用4.0N氫氧化鈉水溶液(3.90mL，15.60mmol)處理，回流。1h后，反應(yīng)冷卻到室溫，pH用4NHCl水溶液降低至2-3。析出灰白色固體沉淀，過濾收集，用水洗滌，干燥真空。分離出(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸(0.096g，0.324mmol，91％收率)，灰白色固體。MS(ESI)：m/z297.1[M+1]+。B.(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺。在室溫下制備(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸(0.096g，0.324mmol)、氯化銨(0.026g，0.486mmol)、N-甲基嗎啉(0.053mL，0.486mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.296mL)中的溶液，用苯并三唑-1-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸膦鹽(0.215g，0.486mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注入)。用1.75M碳酸鉀水溶液中和目標(biāo)餾分，形成沉淀。減壓除去乙腈，過濾收集得到的白色固體，用水洗滌，直到洗液的pH變成中性。收集(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酰胺(0.071g，0.240mmol，74.2％收率)，棉狀白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.64(s，1H)，7.74(d，J＝7.76Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.36(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，6.78-6.91(m，3H)，3.26-3.33(m，1H)，2.94-3.09(m，2H)，1.15(d，3H)；MS(ESI)：m/z296.1[M+1]+。實(shí)施例48：(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將(S)-2-甲基-3-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.045g，0.161mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.047g，0.322mmol)、結(jié)合聚合物的三苯基膦(3mmol/g，0.107g，0.322mmol)在四氫呋喃(1.610mL)中的混合物用偶氮二甲酸二異丙酯(0.063mL，0.322mmol)處理，在室溫下攪拌1h。過濾除去樹脂，濾液蒸發(fā)至干。殘余物溶解在乙醇(2mL)，中用一水合肼(0.025mL，0.805mmol)處理。反應(yīng)加熱到40℃過夜。反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，懸浮在甲醇中。濾液蒸發(fā)至干，溶解在二甲亞砜(2mL)中，通過半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目標(biāo)餾分，使用陽(yáng)離子交換樹脂柱(STRATA柱)中和。殘余物在配衡燒瓶中蒸發(fā)，在真空烘箱中干燥。分離出(S)-5-(3-氨基-2-甲基丙基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.023g，0.082mmol，50.8％收率)，透明油，經(jīng)干燥固化。1HNMR(400MHz，MSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.69-7.77(m，2H)，7.47-7.53(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，6.83-6.92(m，2H)，3.20(d，J＝6.30，13.71Hz，1H)，2.84(dd，J＝8.00，13.91Hz，1H)，2.52-2.58(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，0.88(d，J＝6.74Hz，3H)；MS(ESI)：m/z282.2[M+1]+。實(shí)施例49：N-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)鈿夥罩?，?-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.3g，1.43mmol)、2-氯-5-碘吡啶(0.402g，1.68mmol)、乙酸鈀(II)(8mg，0.035mmol)、2,2'-雙(二苯基膦基)1,1'-聯(lián)萘(0.021g，0.034mmol)、碳酸銫(2.73g，8.39mmol)的混合物中加入甲苯。溶液用氮?dú)鉀_洗，在室溫下攪拌30min，加熱到120℃過夜。反應(yīng)用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干(黃色油)。殘余物通過柱色譜純化，使用己烷中的50％乙酸乙酯。分離出N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.08g，0.249mmol，14.81％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z322.0[M+1]+。B.N-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將N-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.08g，0.249mmol)在嗎啉(5mL，57.4mmol)中的溶液加熱到150℃保持6天，每天監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)化(55％轉(zhuǎn)化)。反應(yīng)冷卻到室溫，減壓除去嗎啉。殘余物懸浮在甲醇中，濾液通過半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次注入，30min)。使用陽(yáng)離子交換樹脂中和目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干，在真空烘箱中干燥過夜。收集N-(6-嗎啉基吡啶-3-基)-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.021g，0.056mmol，22.7％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.41(s，1H)，8.46(d，J＝2.39Hz，1H)，8.00-8.06(m，2H)，7.92(dd，J＝2.78，9.08Hz，1H)，7.52-7.68(m，5H)，7.16(dd，J＝1.32，7.22Hz，1H)，6.83(d，J＝9.08Hz，1H)，3.67-3.74(m，4H)，3.27-3.33(m，4H)；MS(ESI)：m/z373.3[M+1]+。實(shí)施例50：5-(5-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺。在室溫下向6-溴-吡啶-2-基胺(100g，0.6mol)和三乙胺(70.5g，0.72mol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中滴加新戊酰氯(83.5g，0.72mol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(120g，收率80.5％)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，1.19(s，9H)；MS(ESI)：m/z257.1[M+1]+。B.N-(6-甲酰基吡啶-2-基)新戊酰胺。將N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(40g，0.16mol)在甲苯中的溶液冷卻到3-5℃，在1h內(nèi)在低于5℃下滴加異丙基氯化鎂在四氫呋喃中的溶液(200mL，2M)。得到的混合物在5℃下攪拌12h，在20min內(nèi)在10-15℃下加入干N,N-二甲基甲酰胺(58.4g，0.8mol)，混合物在10-15℃下攪拌30min。反應(yīng)用水猝滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到N-(6-甲?；拎?2-基)新戊酰胺(22g，68.8％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，1H)，9.90(s，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99(t，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，1.25(s，9H)；MS(ESI)：m/z207.1[M+1]+。C.N-(6-((羥基亞氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向氫氧化鈉(3.2g，0.08mol)在水和乙醇(v/v，5：1)的混合物中的溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(5.6g，0.08mol)和N-(6-甲?；拎?2-基)新戊酰胺(15g，0.073mol)在乙醇(50mL)中的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌4h，在室溫下攪拌1h。過濾收集沉淀，用水和乙醇洗滌，得到N-(6-((羥基亞氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(15g，93.7％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.68(s，1H)，9.84(s，1H)，7.98(m，1H)，7.77(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，1.21(s，9H)；MS(ESI)：m/z222.1[M+1]+。D.N-(6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺。將N-氯琥珀酰亞胺(3.3g，0.015mol)滴加到N-(6-((羥基亞氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(5g，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加熱到50℃保持1h。緩慢加入乙酸丙-1-烯-2-酯(Hg,0.1mol)和三乙胺(5.7g，0.056mol)的混合物，反應(yīng)在50℃下攪拌過夜。反應(yīng)通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.5g，25.8％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.72(s，1H)，2.51(s，1H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)：m/z260.1[M+1]+。E.6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺。將N-(6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1.5g，5.8mmol)和氫氧化鉀水溶液(10mL，2M)的混合物在100℃下攪拌12h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺(450mg，47％收率)，白色固體。F.5-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將6-(5-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺(450mg，2.57mmol)和乙氧基羰基異硫代氰酸酯(337mg，2.57mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。減壓除去溶劑，得到硫代脲基中間體，固體，直接使用，未進(jìn)一步純化。向羥基胺鹽酸鹽(900mg，12.85mmol)和N,N-乙基二異丙基胺(994mg，7.71mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入硫代脲基化合物(786mg，2.57mmol)，混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到5-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，36.2％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.54(m，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.18(s，2H)，2.52(s，3H)；MS(ESI)：m/z216.2[M+1]+。G.5-(5-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)庵袑?-(5-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.93mmol)、碘苯(190mg，0.93mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(108mg，0.186mmol)和叔丁醇鈉(108mg，1.1mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(84mg，0.093mmol)，混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱2h。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(48-68％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(5-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(75mg，27.8％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.73(s，1H)，7.71(m，4H)，7.56(d，J＝8.8，1H)，7.29(t，J＝8.0，2H),7.22(s，1H)，6.88(t，J＝7.2，1H)，2.57(s，3H)；MS(ESI)：m/z291.9[M+1]+。實(shí)施例51：N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺A.N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在氮?dú)庵袑?-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.95mmol)、N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(244mg，1.15mmol)、叔丁醇鈉(184mg，1.92mmol)和(R)-(+)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘(120mg，0.19mmol)在甲苯(8mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(88mg，0.10mmol)，反應(yīng)混合物在氮?dú)庵性?50℃下微波照射(150W)1h。過濾后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去濾液的溶劑，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，17.2min)，得到N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺(52mg，14.2％收率)，白色固體。MS(ESI)：m/z387.1[M+1]+。B.N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺。將N-(4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)新戊酰胺(52mg，0.135mmol)溶解在氫氧化鉀的乙醇溶液(2M，5mL)中，混合物在90℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去乙醇，殘余物用水稀釋。水層用乙酸乙酯萃取五次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，高真空下濃縮，得到N4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2,4-二胺(30mg，75％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.02(m，2H)，7.91(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(m，6H)，7.07(m，2H)，6.68(m，1H)；MS(ESI)：m/z303.1[M+1]+。實(shí)施例52：4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.12g，10mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(2.87g，11mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.15g，2.0mmol)和叔丁醇鈉(1.92g，20mmol)在二噁烷(30mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(913mg，1mmol)，反應(yīng)混合物在90℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的10-80％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(2.2g，64％收率)。MS(ESI)：m/z347.7[M+1]+。B.4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(104mg，0.3mmol)、3-羥基-苯基硼酸(82mg，0.6mmol)、三苯基膦(16mg，0.06mmol)和磷酸鉀(127mg，0.6mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脫氣，在氮?dú)庵屑尤胍宜徕Z(7mg，0.03mmol)。反應(yīng)混合物加熱到回流，在80℃下在氮?dú)庵羞^夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)間分配，水層用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過逆相制備性HPLC純化(20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(30mg，30％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.8Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.64(dd，J1＝1.2Hz，J2＝8.8Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.46(dd，J1＝0.8Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.38(m，3H)，6.96(m，1H)，2.81(s，3H)。MS(ESI)：m/z360.1[M+1]+。實(shí)施例53：2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇A.2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶。向冷卻到0℃的6-甲基吡啶-2-胺(5.0g，46.2mmol)在1,4-二噁烷(185mL)中的溶液中滴加乙氧基羰基異硫代氰酸酯(5.23mL，46.2mmol)。使混合物熔化，反應(yīng)在室溫下攪拌2h。反應(yīng)混合物在室溫下保持48h。減壓除去溶劑。分離出2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶，淺黃色固體，定量收率，使用時(shí)未進(jìn)一步純化(殘余溶劑/試劑)。MS(ESI)：m/z240.1[M+1]+。B.5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向羥基胺鹽酸鹽(16.05g，231mmol)和N-,N-二異丙基乙基胺(24.21mL，139mmol)在甲醇(50.0mL)和乙醇(50mL)的混合物中的溶液中加入2-(3-乙氧基羰基-2-硫代脲基)-6-甲基吡啶(11.06g，46.2mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，加入水(50mL)，淺黃色懸浮液在室溫下攪拌30min。全部材料進(jìn)入溶液，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。萃取物懸浮在乙酸乙酯(5mL)中，過濾收集得到的白色懸浮液。水相還含有一定量的含N,N-二異丙基乙基胺雜質(zhì)的產(chǎn)物，但嘗試用乙醚或甲醇和乙醚混合物或乙酸乙酯進(jìn)一步萃取水相，未獲得明顯量的材料。分離出5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(4.05g，27.3mmol，59.2％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.42(t，1H)，7.23(d，J＝8.20Hz，1H)，6.80(d，J＝7.42Hz，1H)，2.63(s，3H)；MS(ESI)：m/z149.4[M+1]+。C.N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)鈿夥罩邢?-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1g，6.75mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.781g，1.350mmol)、叔丁醇鈉(1.297g，13.50mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.451g，0.492mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的懸浮液中加入1-氟-4-碘苯(1.557mL，13.50mmol)。反應(yīng)混合物(深棕色懸浮液)在室溫下攪拌30min，然后在40℃下攪拌30min。2h后停止加熱，反應(yīng)用水猝滅。粗材料用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。萃取物蒸發(fā)至干(棕色固體)。殘余物懸浮在二氯甲烷中，過濾收集得到的淺灰色固體，用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液，得到的棕色殘余物懸浮在最少量的甲醇(5mL)中。過濾收集懸浮液，用甲醇快速洗滌。分離出含約10％的脫氟產(chǎn)物雜質(zhì)的N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.839g，3.46mmol，51.3％收率)，灰白色固體，真空干燥，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.59-7.73(m，2H)，7.43-7.54(m，1H)，7.20-7.39(m，2H)，7.02(t，J＝8.59Hz，2H)，6.86(d，J＝7.42Hz，1H)，2.73(brs，3H)；19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-125.97；MS(ESI)：m/z243.3[M+1]+。D.2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇。N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.15g，0.619mmol)在乙醚(6.0mL)中的懸浮液冷卻到0℃。然后滴加正丁基鋰在己烷(0.508mL，1.269mmol，2.5M)中的溶液。反應(yīng)混合物變成棕色更稠懸浮液。反應(yīng)在0℃下攪拌30min，然后在室溫下攪拌30min。反應(yīng)冷卻到0℃，然后加入苯甲醛(0.075mL，0.743mmol)的乙醚(6.0mL)溶液。在0℃下1h后，溫度緩慢到達(dá)室溫，反應(yīng)攪拌過夜。加入1.1當(dāng)量的苯甲醛后未觀察到進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。黃色殘余物(材料的2/3)通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min，2次注入)。目標(biāo)餾分用1.75M碳酸鉀水溶液中和，減壓除去乙腈，析出產(chǎn)物。分離出2-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-苯基乙醇(0.021g，0.060mmol，9.74％收率)，白色固體，在真空烘箱中干燥過夜?；厥瘴捶磻?yīng)的原料(0.030g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.41-7.55(m，4H)，7.34-7.40(m，2H)，7.28(d，J＝7.42Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.87(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，5.52(d，J＝4.69Hz，1H)，5.25-5.34(m，1H)，3.38-3.48(m，1H)，3.23-3.31(m，1H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.4；MS(ESI)：m/z349.2[M+1]+。實(shí)施例54：4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇A.4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯。將N-(4-氟苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.15g，0.619mmol)在乙醚(2.064mL)中的懸浮液冷卻到0℃。然后滴加正丁基鋰的己烷溶液(0.508mL，1.269mmol)。反應(yīng)變?yōu)槌淼淖厣珣腋∫?。反?yīng)在0℃下攪拌30min，然后在室溫下攪拌30min。溫度冷卻到0℃，然后加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.123g，0.619mmol)的乙醚(2.064mL)溶液。在0℃下30min后，溫度緩慢到達(dá)室溫，反應(yīng)攪拌過夜。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。綠色油狀殘余物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的0-50％乙酸乙酯洗脫)。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干，得到4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.109g，0.247mmol，39.9％收率)，白色固體，干燥真空。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57-7.64(m，2H)，7.48-7.54(m，1H)，7.36(d，J＝7.42Hz，1H)，6.98-7.06(m，2H)，6.93(d，J＝7.03Hz，1H)，3.74-3.83(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.05-3.21(m，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.49-1.60(m，2H)，1.38-1.44(m，8H)，1.31-1.34(m，1H)，1.26-1.30(m，1H)；MS(ESI)：m/z442.5[M+1]+。B.4-((2-(4-氟苯基氨基)-[l￡,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇。將4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.109g，0.247mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，在室溫下用純?nèi)宜?1.5mL，19.47mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌30min。減壓除去溶劑，得到黃色油。材料通過半制備性HPLC純化(1次注入使用20-80和3次注入使用10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min)。合并目標(biāo)餾分，用樹脂交換柱中和。分離出4-((2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-醇(0.073g，0.214mmol，87％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.61(s，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.47-7.56(m，1H)，7.39-7.47(m，1H)，7.08-7.18(m，2H)，6.96(d，J＝5.86Hz，1H)，4.64(s，1H)，3.29(s，2H)，2.69-2.79(m，2H)，2.57-2.69(m，2H)，1.42-1.55(m，2H)，1.32-1.42(m，2H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-124.5；MS(ESI)：m/z342.2[M+1]+。實(shí)施例55：N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺A.5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)庵袑?-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.44g，1.522mmol)、2-氟吡啶-4-基硼酸(0.257g，1.826mmol)、1M碳酸鈉(4.57mL，4.57mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.037g，0.046mmol)和二噁烷(10mL)加熱到100℃保持5h。反應(yīng)冷卻到室溫，用水稀釋，然后過濾。固體用甲醇淋洗，得到5-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.29g，62％收率)，綠色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.76(s，1H)，8.50(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(d，J＝5.1Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.67-7.78(m，4H)，7.48(dd，J＝6.2，2.3Hz，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，2H)，6.89(t，J＝7.2Hz，1H)。MS(ESI)m/z306.1[M+1]+。B.N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺。在氮?dú)庵袑?-(2-氟吡啶-4-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(90mg，0.295mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和乙烷-1,2-二胺(0.030mL，0.442mmol)加熱到80℃保持16h。反應(yīng)在逆相HPLC上純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。產(chǎn)物餾分經(jīng)過Strata柱除去三氟乙酸，然后用甲醇中的2M氨水釋放，得到N1-(4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(96mg，32％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.69(s，1H)，8.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.60-7.67(m，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.99-7.04(m，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝5.5Hz，1H)，3.30(d，J＝6.4Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)。MS(ESI)m/z346.0[M+1]+。實(shí)施例56：3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺A.3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈。制備有機(jī)鋅懸浮液：在氮?dú)鈿夥罩校瑢\粉(0.654g，10.000mmol)懸浮在四氫呋喃(3mL)中，用1,2-二溴乙烷(0.080mL，0.865mmol)處理?；旌衔锛訜岬交亓鳒囟缺３?min，冷卻到室溫。然后加入純的三甲基甲硅烷基氯化物(0.120mL，0.940mmol)，然后在15min內(nèi)加入3-(溴甲基)苯甲腈(0.980g，5.000mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌20min。在氮?dú)鈿夥罩蟹Q量四三苯基膦鈀(0.5g，0.433mmol)和5-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.25g，0.865mmol)。加入四氫呋喃(10mL)，然后加入20mL上述有機(jī)鋅溶液。反應(yīng)在65℃下攪拌1h，根據(jù)LCMS追蹤，大約50％轉(zhuǎn)化。然后加入其余的有機(jī)鋅懸浮液，反應(yīng)在溶劑的回流溫度下攪拌過夜。當(dāng)轉(zhuǎn)化完成時(shí)，反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉猝滅，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜純化，使用己烷中的50％乙酸乙酯。分離出含痕量還原產(chǎn)物雜質(zhì)的3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈(0.150g，0.461mmol，53.3％收率)，黃色油，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z326.1[M+1]+。B.3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺。在室溫下向3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲腈(0.150g，0.461mmol)在乙醇(3.0mL)中的懸浮液中滴加過氧化氫(3.0mL，98mmol)和6.0N氫氧化鈉水溶液(0.03mL，0.180mmol)。然后懸浮液加熱到45℃保持2h。反應(yīng)冷卻到室溫，用0.05mL6.0NHCl水溶液處理。加入水(20mL)，收集得到的沉淀，用水洗滌。產(chǎn)物溶解在6mL二甲亞砜中，通過半制備性HPLC純化(20-80％然后30-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，4次注入)。目標(biāo)餾分用1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)除去乙腈析出產(chǎn)物。過濾收集沉淀，用水洗滌，直到洗液的pH變成中性。分離出3-((2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)苯甲酰胺(0.055g，0.160mmol，34.7％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.60(brs，1H)，7.95(d，J＝16.40Hz，2H)，7.62-7.81(m，3H)，7.08-7.59(m，7H)，6.88(d，J＝6.64Hz，2H)，3.35(s，2H)；MS(ESI)：m/z344.3[M+1]+。實(shí)施例57：3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚A.N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺。在氮?dú)庵袑?-溴-1-甲基-1H-苯并[αf][1,2,3]三唑(126mg0.6mmol)、5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(144mg，0.6mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(69mg，0.12mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(55mg0.06mmol)，混合物在100℃下在氮?dú)庵袛嚢柘录訜徇^夜。過濾混合物，用水(20mL)洗滌，然后用甲醇(20mL)洗滌，得到粗N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，36％收率)，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z372.0[M+1]+。B.3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。在密封容器中將N-(5-(3-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-胺(80mg，0.21mmol)和碘化鈉(65mg，0.42mmol)在溴化氫(6mL，48％)溶液中的混合物在80℃下加熱過夜。冷卻到室溫后，溶液用飽和碳酸氫鈉中和至pH＝7～8。過濾收集沉淀，通過逆相制備性HPLC純化(28-58％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。(30mg，39％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(t，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.40(m，3H),7.01(d，J＝7.2Hz，1H)，4.19(s，3H)；MS(ESI)：m/z358.1[M+1]+。實(shí)施例58：5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺鹽酸鹽。在氮?dú)庵袑?-溴-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.631g，2.184mmol)、4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基苯基硼酸(0.7g，2.62mmol)、1M碳酸鈉(6.55mL，6.55mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物(0.054g，0.066mmol)和二噁烷(20mL)加熱到80℃保持5h。濃縮反應(yīng)，在硅膠柱上純化(己烷中的0-70％乙酸乙酯)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后在室溫下與二噁烷中的4N鹽酸(4mL)攪拌4h。濃縮反應(yīng)，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到淺黃色固體(0.56g，1.522mmol，69.7％收率)。MS(ESI)m/z332.3[M+1]+。B.2-氨基-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。將5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺鹽酸鹽(0.43g，1.169mmol)、二氯甲烷(10mL)和1M三溴化硼(3.51mL，3.51mmol，二氯甲烷中)在室溫下攪拌20h。反應(yīng)用甲醇猝滅，然后濃縮。殘余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，得到深色固體。MS(ESI)m/z318.3[M+1]+。C.5-(2-((甲基氨基)甲基)苯并[d]噁唑-6-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)乙酸(0.143g，0.756mmol)、三乙胺(0.316mL，2.269mmol)、O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鹽(0.574g，1.513mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)一起攪拌15min。然后將2-氨基-5-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚(0.24g，0.756mmol)加到反應(yīng)中。反應(yīng)在室溫下攪拌16h，得到已經(jīng)脫保護(hù)的目標(biāo)產(chǎn)物。濃縮反應(yīng)，然后在硅膠柱上純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。濃縮產(chǎn)物混合物，然后在微量的甲醇中研磨，然后過濾，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(0.015g，0.040mmol，5.35％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.65(s，1H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.17-7.31(m，3H)，6.86(t，J＝7.2Hz，1H)，3.20(s，6H)。MS(ESI)m/z371.4[M+1]+。實(shí)施例59：順式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)丙-2-醇A.順式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己烷甲酸酯。在氮?dú)庵袑?-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.1g，0.280mmol)、順式-乙基4-氨基環(huán)己烷甲酸酯鹽酸鹽(0.076g，0.364mmol)、碳酸銫(0.274g，0.840mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.032g，0.056mmol)、三(雙亞芐基丙酮)鈀(0)(0.026g，0.028mmol)和二噁烷(5mL)加熱到90℃保持16h。過濾反應(yīng)，然后濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色固體(0.1g，0.223mmol，80％收率)。MS(ESI)m/z448.3[M+1]+。B.順式-2-(4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己基)丙-2-醇。將順式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己烷甲酸酯(0.1g，0.223mmol)溶解在四氫呋喃(1mL)中，然后在氮?dú)庵性?78℃下冷卻。加入甲基溴化鎂(0.745mL，2.235mmol，3M，乙醚中)，反應(yīng)升至室溫保持18h。反應(yīng)用飽和氯化銨猝滅，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。殘余物通過逆相HPLC純化(10-100％乙腈和水中的0.1％三氟乙酸)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過離子交換柱，然后用甲醇中的2M氨水釋放。濃縮洗脫劑，然后在己烷中研磨，得到白色固體(0.045g，0.104mmol，46.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，1H)，7.89(m，J＝8.6Hz，2H)，7.60(m，J＝8.6Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.25(d，J＝7.8Hz，1H)，5.89(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16(s，1H)，3.97(brs，1H)，1.98(d，J＝12.9Hz，2H)，1.71(d，J＝12.9Hz，2H)，1.62(t，J＝13.1Hz，2H)，1.18-1.40(m，3H)，1.08(s，6H)。MS(ESI)m/z434.5[M+1]+。實(shí)施例60：N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺A.2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，1.43mmol)、4-溴-2-氟苯甲腈(314mg，1.57mmol)、碳酸銫(928mg，2.86mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(240mg，0.28mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(324mg，0.56mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在120℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物通過制備性TLC純化，得到2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(38mg，8％收率)，固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.66(s，1H)，8.00(d，J＝3.9Hz，2H)，7.92(m，1H)，7.74(m，3H)，7.57(m，3H).7.46(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27(m，1H)；MS(ESI)：m/z330.1[M+1]+。B.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。將2-氟-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(200mg，0.61mmol)和水合肼(0.10mL)在正丁醇(4mL)中的混合物在120℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。冷卻到室溫后，過濾收集沉淀，用甲醇洗滌，真空干燥，得到N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺(60mg，29％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.11(brs，1H)，9.67(brs，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.62(m，5H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，7.18(d，J＝6.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.15(brs，2H)；MS(ESI)：m/z341.9[M+I]+。C.4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺(350mg，1.02mmol)在乙酸和甲醇(1：20，40mL)的混合物中的混合物中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.5mmol)，混合物在室溫下攪拌10min?；旌衔锢鋮s到0℃，加入氰基硼氫化鈉(130mg，2.01mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脫)和逆相制備性HPLC純化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，得到目標(biāo)4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，13％收率)，固體。MS(ESI)：m/z525.1[M+1]+。D.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。將4-(6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.13mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的溶液在室溫下攪拌1h。減壓濃縮得到的混合物，得到N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-N3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，鹽酸鹽(55mg，98％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.84(brs，1H)，10.31(s，1H)，9.16(brs，2H)，8.07(m，4H)，7.73(m，5H)，7.28(m，2H)，3.41(m，2H)，3.03(m，2H)，2.19(m，2H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/z425.1[M+1]+。實(shí)施例61：N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺A.N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺。使用叔丁醇鉀作為堿和加熱到100℃，按與制備5-苯基-N-(1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺相同程序從2-溴-5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶和N2-(4-甲氧基芐基)喹啉-2,6-二胺制備N2-(4-甲氧基-芐基)-N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺。將N2-(4-甲氧基-芐基)-N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-喹啉-2,6-二胺(40mg，0.085mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在50℃下攪拌1h。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(用31-61％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，10min)，得到N6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-2,6-二胺(28mg，93％收率)，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，黃色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.22(s，1H)，8.16(m，4H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(m，5H)，7.11(d，J＝9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z353.1[M+1]+。實(shí)施例62：順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己醇A.2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。向5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，9.39mmol)中加入48％氫溴酸(20mL)。白色懸浮液攪拌5min，冷卻到0℃。緩慢加入硝酸鈉(1.943g，28.2mmol)在水(9mL)中的溶液(產(chǎn)生棕色氣體)。加入完成后，棕色懸浮液在0℃下攪拌30min，然后升至室溫。加入溴化亞銅(I)(2.69g，18.78mmol)在48％氫溴酸溶液(10mL)中的溶液，反應(yīng)混合物變成黑色懸浮液。在室溫下攪拌3h，加入水(100mL)。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，水層用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉(100mL，飽和溶液)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.8g，69.2％收率)，淺黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.70(d，J＝8.59Hz，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.33(d，J＝7.03Hz，1H)。MS(ESI)：m/z278.2[M+1]+。B.順式-2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下向順式-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己醇(200mg，0.87mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中分批加入氫化鈉(52mg，1.31mmol)。加入后，混合物在室溫下攪拌1h。加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(239mg，0.87mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，濃縮，用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(115mg，31.1％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.68(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，3.88(m，1H)，1.92(m，4H)，1.64(m，4H)，0.87(s，1H)，0.04(s，6H)；MS(ESI)：m/z426.0[M+1]+。C.順式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將順式2-溴-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(110mg，0.26mmol)、4-氟-苯基胺(35mg，0.31mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)和叔丁醇鉀(58mg，0.52mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脫氣，在氮?dú)庵屑尤肴?雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(24mg，0.026mmol)?；旌衔镌?00℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。濃縮后，殘余物用甲醇稀釋，過濾。減壓濃縮濾液，通過制備性TLC純化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(110mg，93.2％收率)，固體。MS(ESI)：m/z457.3[M+1]+。D.順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己醇。將順式-5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)環(huán)己基氧基)-N-(4-氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(100mg，0.22mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，20mL)中的溶液在50℃下攪拌10min。減壓濃縮溶液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(30-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，10min)，得到順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己醇，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(58mg，77.3％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.99(t，J＝8.4Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，5.03(m，1H)，3.82(m，1H)，2.19(m，2H)，1.91(m，6H)；MS(ESI)：m/z343.1[M+1]+。實(shí)施例63：3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚A.4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈。向4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(160mg，0.51mmol)和3-羥基苯基硼酸(99mg，0.72mmol)在二甲亞砜(5mL)中的脫氣混合物中加入四(三苯基膦)合鈀(0)(59mg，0.05mmol)和磷酸鉀(0.5mL，2M)。混合物在氮?dú)庵谢亓鬟^夜。冷卻到室溫后，過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，通過制備性TLC純化(用二氯甲烷中的2％甲醇洗脫)，得到4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(60mg，36％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，9.68(s，1H)，7.73(m，1H)，7.537(m，6H)，7.27(m，2H)，7.06(m，1H)，6.85(m，1H)；MS(ESI)：m/z328.1[M+1]+。B.3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚。將4-(5-(3-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲腈(60mg，0.18mmol)和Raney-Ni(20mg)在甲醇(10mL)中的混合物在1atm氫氣中氫化1h。過濾掉催化劑，濃縮濾液。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(10-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到3-(2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯酚，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(45mg，74％收率)。1HNMR(400MHz，DMSCM5)δ(ppm)9.78(s，1H)，8.14(brs，2H)，7.70(m，2H)，7.57(m，1H)，7.63(m，1H)，7.39(m，5H)，7.13(m，1H)，6.95(m，1H)，3.91(s，2H)；MS(ESI)：m/z332.1[M+1]+。實(shí)施例64：N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-(吡咯烷-1-基)乙酸。2-氯乙酸(3.66g，38.7mmol)、1M氫氧化鈉(77mL，77mmol)和吡咯烷(3.20mL，38.7mmol)在室溫下一起攪拌3天。濃縮反應(yīng)，用熱乙醇過濾殘余物。濃縮濾液，然后用乙酸乙酯研磨，得到2-(吡咯烷-1-基)乙酸(4.4g，88％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z130.1[M+1]+。B.N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將2-(吡咯烷-1-基)乙酸(0.104g，0.806mmol)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲鹽(0.224g，0.591mmol)、三乙胺(0.225mL，1.612mmol)和乙腈(3mL)在室溫下攪拌10min。將4-(2-(苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(0.17g，0.537mmol)加到反應(yīng)中，然后在室溫下攪拌16h。從反應(yīng)過濾掉固體，濃縮濾液。濾液的殘余物加入50％冰乙酸中的三氟乙酸，然后微波加熱(200℃，20min)。濃縮反應(yīng)，然后經(jīng)逆相HPLC純化(用5-40％乙腈和水+0.1％三氟乙酸洗脫)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過Strata柱除去三氟乙酸。堿性產(chǎn)物用甲醇中的2M氨水從柱釋放，得到N-苯基-5-(2-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.027g，12％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，1H)，7.70(dd，J＝8.6，1.2Hz，2H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.64(d，J＝7.0Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，2H)，7.20(dd，J＝7.4Hz，1.2，1H)，6.85(t，J＝12Hz，1H)，3.89(s，2H)，2.53-2.62(m，4H)，1.76(ddd，J＝6.4Hz，3.1，2.9，4H)。MS(ESI)m/z410.4[M+1]+。實(shí)施例65：6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇A.6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇。根據(jù)對(duì)于N,5-二苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和6-溴-2-甲氧基-喹啉合成2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺。將2-甲氧基-N-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)喹啉-6-胺(90mg，0.24mmol)在濃鹽酸(12M，20mL)中的混合物在100℃下攪拌過夜。真空蒸發(fā)混合物，得到6-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)喹啉-2-醇，鹽酸鹽(66mg，78％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.62(brs，1H)，9.72(s，1H)，8.06(m，3H)，7.73(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(m，6H)，7.21(m，2H)，6.47(d，J＝9.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z354.0[M+1]+。實(shí)施例66：4-(5-(3-氨基甲?；交?-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.4-(5-(3-氨基甲?；交?-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(200mg，0.58mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯甲腈(102mg，0.69mmol)、四(三苯基膦)合鈀(100mg，0.09mmol)和碳酸鈉水溶液(2M，0.625mL，1.3mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的混合物脫氣三次，在80℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯洗滌。固體溶解在二甲亞砜(3mL)中，然后加入過氧化氫(1.0mL，30％)和碳酸鉀(160mg，1.16mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15×3)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯洗滌，通過逆相制備性HPLC純化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，10min)，得到4-(5-(3-氨基甲?；交?-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽，使用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(45mg，20.0％收率)by。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.56(s，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，2H)，8.14(s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.77(m，7H)，7.54(s，1H)，7.32(d，J＝6.8Hz，1H)，2.76(d，J＝3.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z387.16[M+1]+。實(shí)施例67：反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺A.反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸。根據(jù)對(duì)于順式-4-(2-(4-氟苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己醇所述的程序，從2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶、反式-乙基4-羥基環(huán)己烷甲酸酯和4-(三氟甲基)苯胺合成反式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸酯。向反式-乙基4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸酯(10mg，0.022mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，加入氫氧化鋰(5mg，0.2mmol)，混合物加熱回流2h。中和反應(yīng)混合物，真空濃縮。殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸(6mg，70％收率)。MS(ESI)：m/z420.9[M+1]+。B.反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺。將反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酸(6mg，0.014mmol)、氯化銨(1.5mg，0.03mmol)、[二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亞甲基]-二甲基六氟磷酸銨(11mg，0.03mmol)、N-甲基嗎啉(2mg，0.02mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過制備性TLC純化(用石油醚中的75％乙酸乙酯洗脫)，得到反式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)環(huán)己烷甲酰胺(3mg，50％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.16(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.71(m，1H)，2.22(m，3H)，1.86(m，2H)，1.53(m，4H)；MS(ESI)：m/z420.1[M+1]+。實(shí)施例68：5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-ν-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于N-苯基-5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的程序，從l-芐基-4-亞甲基哌啶和5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺合成5-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-((1-芐基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.165g，0.354mmol)溶解在乙醇(30mL)中，用催化量的炭載鈀(10重量％)處理。反應(yīng)在室溫下在氫氣氣氛中攪拌過夜。由于僅觀察到痕量轉(zhuǎn)化，因此加入一滴乙酸，反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。大部分原料轉(zhuǎn)化成含微量5-(哌啶-4-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺雜質(zhì)的目標(biāo)化合物。過濾除去催化劑，用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液。殘余物通過半制備性HPLC純化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，3次注入，30min)。合并目標(biāo)餾分，用STRATA陽(yáng)離子樹脂交換柱中和。減壓濃縮洗出液，在真空烘箱中干燥5h。分離出5-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.019g，0.047mmol，13.29％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.64(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48-7.59(m，2H)，6.95(s，1H)，3.03(d，J＝6.64Hz，2H)，2.82(brs，2H)，2.26(s，2H)，1.99(brs，1H)，1.78(brs，2H)，1.55(brs，2H)，1.33(brs，2H)，0.89-1.02(m，3H)；19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.9ppm；MS(ESI)：m/z404.2[M+1]+。實(shí)施例69：5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向-78℃下的5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.2g，0.560mmol)在四氫呋喃(2.80mL)中的懸浮液(無色)中滴加正丁基鋰的己烷溶液(0.470mL，1.176mmol，2.5M溶液，己烷中)。反應(yīng)混合物變?yōu)榱咙S色，在低溫下保持1h。然后加入純的N,N-二甲基甲酰胺(0.086g，1.176mmol)，反應(yīng)緩慢升至室溫。2h后，反應(yīng)完成，通過加入0℃下的1mL乙酸和10mL水猝滅。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物懸浮在幾mL乙酸乙酯中，過濾收集。收集2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.13g，0.424mmol，76％收率)，亮黃色固體，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.41(s，1H)，7.87-8.05(m，3H)，7.72-7.84(m，1H)，7.53-7.70(m，3H)。B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.150g，0.490mmol)在二氯乙烷(2.449mL)中的懸浮液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.100g，0.539mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0min，然后加入三乙氧基硼氫化鈉(0.114g，0.539mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過Biotage柱色譜純化，使用己烷中的5-100％乙酸乙酯。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。分離出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.142g，0.298mmol，60.8％收率)，淺黃色固體真空干燥，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z477.1[M+1]+。C.5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.233g，0.490mmol)在二氯甲烷(3mL)中的懸浮液在室溫下用三氟乙酸(1mL，12.98mmol)處理。溶液在室溫下攪拌1h。減壓除去溶劑，殘余物通過制備性HPLC純化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次注入)。合并目標(biāo)餾分，用STRATA樹脂交換柱中和。收集，5-(哌嗪-1-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.066g，0.175mmol，35.8％收率)白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，7.51-7.59(m，1H)，7.11(d，J＝7.03Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.34(brs，4H)，2.70-2.82(m，4H)；19FNMR(376MHz，δ(ppm)-60.01ppm；MS(ESI)：m/z377.2[M+1]+。實(shí)施例70：順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(4.15g，14.99mmol)、順式-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(3.12g，20.58mmol)和碳酸鉀(4.93g，35.7mmol)加到200mL燒瓶中。加入DMSO(15mL)，反應(yīng)放置在100℃油浴中劇烈攪拌3h。反應(yīng)冷卻到室溫，加入水(～50mL)?；旌衔飻嚢?5min，然后通過中過濾板過濾收集灰白色固體，在60℃下真空干燥2h，得到目標(biāo)順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(4.0438g，13.00mmol，87％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.88(d，J＝7.97Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(t，J＝8.38Hz，1H)，6.92(d，J＝8.52Hz，1H)，6.82(d，J＝7.97Hz，1H)，6.35(d，J＝7.97Hz，1H)，4.39(brs，1H)，3.78(brs，1H)，3.45-3.64(m，1H)，1.76-1.98(m，2H)，1.45-1.76(m，7H)。(ESI)：m/z311.3[M+1]+。B.順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯。將順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(976.7mg，3.14mmol)、3-氨基苯甲酸乙酯(734.9mg，4.45mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(268.0mg，0.293mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(489.5mg，0.846mmol)和2-甲基丙-2-醇酸鉀(352mg，3.14mmol)稱量到25mL燒瓶。用隔膜蓋住燒瓶，用氮?dú)鉀_洗。使用注射器加入用5min鼓泡氮?dú)庑旅摎獾亩f烷(4mL)，反應(yīng)放置在95℃油浴中劇烈攪拌。3h后，反應(yīng)冷卻到室溫，使用THF通過Celite過濾，然后濃縮。粗產(chǎn)物再溶解在二氯甲烷/甲醇中，裝到Biotage柱上。甲醇：二氯甲烷(0-7％)中，快速色譜，得到目標(biāo)順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol，57.9％收率)。(ESI)：m/z396.2[M+1]+。C.順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸。將順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸乙酯(0.719g，1.818mmol)用四氫呋喃(5mL)和1.0M氫氧化鈉溶液(2.5mL，2.5mmol)處理。反應(yīng)加熱到60℃保持2h，此時(shí)LCMS分析表明原料剩余。加入乙醇(2mL)，再繼續(xù)加熱2h。反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯和二氯甲烷稀釋，用1N氫氧化鈉溶液洗滌。水層用10％磷酸二氫鉀溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(299.4mg，0.815mmol，44.8％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.83(s，1H)，8.35(brs，1H)，8.21(d，J＝6.59Hz，1H)，7.41-7.67(m，4H)，6.86(d，J＝8.52Hz，1H)，6.31(d，J＝7.97Hz，1H)，6.12(d，J＝7.97Hz，1H)，4.61(brs，1H)，3.87(brs，1H)，3.72(brs，1H)，1.59-2.07(m，15H)。(ESI)：m/z368.5[M+1]+。D.順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。在20mL閃爍計(jì)數(shù)瓶中將順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酸(299.4mg，0.815mmol)和甲胺鹽酸鹽(357.6mg，5.30mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(2mL)處理。加入二異丙基乙基胺(0.9mL，5.15mmol)，然后O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六氟磷酸脲鹽(HATU)(1.74g，4.58mmol)，反應(yīng)在50℃鋁板上劇烈攪拌。1h后反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯和四氫呋喃稀釋，用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。樣品溶解到最少量1：1DMSO：水中，通過純化半制備性逆相HPLC(0-100％乙腈：水中的0.1％TFA)。通過在乙酸乙酯中溶解分離產(chǎn)物，游離堿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮，得到順式-3-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(77.7mg，0.204mmol，25.06％收率)，白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.66(s，1H)，8.42(d，J＝4.40Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.90(d，J＝7.69Hz，1H)，7.19-7.54(m，3H)，6.74(d，J＝8.52Hz，1H)，6.08-6.30(m，2H)，4.53(brs，1H)，3.77(brs，1H)，3.63(d，J＝7.69Hz，1H)，2.79(d，J＝4.12Hz，3H)，1.49-2.01(m，8H)。(ESI)：m/z381.1[M+1]+。實(shí)施例71：順式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇A.順式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇。將順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(160mg，0.5mmol)、3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(138mg，0.50mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(46mg，0.05mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(57mg，0.1mmol)和叔丁醇鉀(112mg，1.0mmol)在二噁烷(5mL)中在氮?dú)庵械拿摎饣旌衔镌?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(20mL)，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(180mg，72％收率)。MS(ESI)：m/z508.2[M+1]+。B.順式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-σ]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇。將順式-4-(2-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(180mg，0.36mmol)和鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)的混合物在55℃下攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到順式-4-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(80mg，60％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.06(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(t，J＝8.8Hz，2H)，7.24(dd,J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98(m，1H)，3.76(m，1H)，2.59(s，3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/z377.1[M+1]+。實(shí)施例72：(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇A.(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇。根據(jù)對(duì)于4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺所述的相似程序，合成4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。將4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(250mg，0.65mmol)和2-羥基乙酸(198mg，2.6mmol)在鹽酸(4N，30mL)中的混合物回流3天。減壓蒸發(fā)混合物。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(65mg，23.6％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，8.50(s，1H)，8.08(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73-7.60(m，4H)，7.31(d，J＝6.0，1H)，5.07(s，2H)；MS(ESI)：m/z425.1[M+1]+。實(shí)施例73：1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[[d]咪唑-2-基)乙醇A.1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇。根據(jù)對(duì)于4-(2-苯基氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-苯-1,2-二胺所述的相似程序，合成4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。將4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-(3]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(700mg，1.82mmol)和2-羥基丙酸(328mg，3.65mmol)在鹽酸(4N，30mL)中的混合物回流48h。減壓蒸發(fā)混合物。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇(330mg，41.4％收率)，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(m，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(m，3H)，5.42(m，1H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI)：m/z439.1[M+1]+。實(shí)施例74：2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇A.1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮。將1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙醇(200mg，0.457mmol)和氧化錳(IV)(398mg，4.57mmol)在氯仿(30mL)中的混合物回流72h。過濾混合物，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物通過制備性TLC純化，得到1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮(100mg，50.3％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.66(s，1H)，10.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.04(m，1H)，7.88(m，2H)，7.76-7.59(m，4H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.74(s，3H)；MS(ESI)：m/z437.1[M+1]+。B.2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇。將1-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酮(100mg，0.23mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的混合物在0℃下攪拌0.5h。然后，緩慢加入甲基溴化鎂(0.5mL，1.6M，乙醚中)和甲基鋰(2.0mL，3.0M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下攪拌2h，升至室溫，攪拌過夜。加入飽和氯化銨水溶液(15mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物通過制備性TLC純化，得到2-(6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙-2-醇(28mg，26.9％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.34(s，1H)，7.90(brs，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.55(m，3H)，7.23(d，J＝7.2Hz，1H)，1.74(s，6H)；MS(ESI)：m/z453.1[M+1]+。實(shí)施例75：6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺A.5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(300mg，0.78mmol)和三氯乙酸甲酯(165mg，0.94mmol)在乙酸(10mL)中的混合物在室溫下攪拌3h。將水(15mL)加到混合物中，過濾收集沉淀。固體用水洗滌，真空干燥，得到5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，95.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，8.38(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，3H)，7.74-7.59(m，4H)，7.30(dd，J1＝I.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z511.0[M+1]+。B.6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈。將5-(2-(三氯甲基)-1H-苯并[αf]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(380mg，0.745mmol)在氨的甲醇溶液(20mL)中的溶液在0℃～室溫下攪拌2h。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，96.1％收率)。MS(ESI)：m/z420.1[M+1]+。C.6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺。將6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲腈(300mg，0.5mmol)、過氧化氫(30％，1.0mL)和氫氧化鈉(40mg，1.0mmol)在二甲亞砜(5mL)中的混合物在室溫下攪拌3h。反應(yīng)混合物倒入水(15mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(35-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到6-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(65mg，29.7％收率)，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，8.37(s，1H)，7.95(m，5H)，7.73(m，4H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)：m/z438.1[M+1]+。實(shí)施例76：5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)對(duì)于制備5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述相似的程序，合成5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(2-(氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(150mg，0.339mmol)和甲醇鈉(55mg，1.02mmol)在甲醇(10mL)中的混合物回流1h。減壓除去溶劑，殘余物倒入水(10mL)中。水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(25-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(55mg，37％收率)，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.57(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，3.69(s，3H)；MS(ESI)：m/z385.1[M+1]+。實(shí)施例77：1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇A.1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-4-醇。將5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.200g，0.549mmol)和哌啶-4-醇(0.170g，1.680mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在80℃下攪拌20h。溶液冷卻到室溫，用水稀釋(8mL)，收集得到的灰白色沉淀，用水(2mL)洗滌。材料使用硅膠快速柱色譜純化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物，白色固體(0.152g，72％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.63(d，J＝8.74Hz，2H)，7.52(t，J＝8.20Hz，1H)，7.17(d，J＝8.54Hz，1H)，6.47(d，J＝7.76Hz，1H)，4.81(d，J＝4.20Hz，1H)，3.71-3.85(m，3H)，3.10(t，J＝9.59Hz，2H)，1.97(d，J＝11.08Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)。MS(ESI)m/z378.2[M+1]+。實(shí)施例78：(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇A.(S)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。將5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.250g，0.700mmol)懸浮在(S)-2-氨基丙-1-醇(3.0mL，38.5mmol)中，在110℃下攪拌24h。橙色溶液冷卻到室溫，加入水(20mL)，研磨。收集得到的灰白色沉淀，用水(20mL)淋洗，在60℃下真空干燥12h，得到產(chǎn)物，灰白色固體(0.210g，85％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.58Hz，2H)，7.72(d，J＝8.72Hz，2H)，7.55(t，J＝8.28Hz，1H)，6.88(d，J＝8.41Hz，1H)，6.28-6.38(m，2H)，5.13(t，J＝5.29Hz，1H)，3.83-3.95(m，1H)，3.65-3.72(m，2H)，1.37(d，J＝6.46Hz，3H)。MS(ESI)m/z352.2[M+1]+。使用(R)-2-氨基丙-1-醇作為原料，按相同程序制備(R)-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。實(shí)施例79：(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯。在0℃下在氮?dú)庵邢?S)-叔丁基3-羥基哌啶-1-甲酸酯(0.262g，1.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的透明無色溶液中緩慢分批加入氫化鈉(0.102g，2.52mmol，60％，礦物油中)。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，然后在0℃下加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.300g，1.083mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，白色固體(0.273g，63％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74(m，1H)，7.40(d，J＝8.69Hz，1H)，6.82-6.89(m，1H)，4.95(brs，1H)，4.06-4.16(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.29(d，J＝13.42Hz，1H)，1.92-2.08(m，2H)，1.79-1.92(m，1H)，1.48-1.58(m，1H)，1.33(brs，2H)，0.91(brs，6H)；MS(ESI)tn/z398.27[M+1]+。B.(S)-叔丁基3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯。在室溫下在氮?dú)庵邢?S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.27Og，0.680mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)苯胺(0.219g，1.359mmol)、叔丁醇鈉(0.13Ig，1.359mmol)、(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.079g，0.136mmol)和三(雙亞芐基丙酮)鈀(0.065g，0.071mmol)。反應(yīng)混合物在100℃下加熱1.5h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過色譜純化(用己烷中的0-100％乙酸乙酯洗脫)，得到(S)-叔丁基3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯，黃色固體(0.280g，86％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.56-7.66(m，3H)，7.19-7.27(m，1H)，6.70(d，J＝7.86Hz，1H)，4.92(brs，1H)，4.09-4.18(m，1H)，3.29(brs，1H)，2.93-3.05(m，1H)，1.88-2.09(m，1H)，1.45-1.60(m，1H)，1.21-1.40(m，4H)，0.82-0.99(m，6H)；MS(ESI)m/z478.48[M+1]+。C.(S)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下向(S)-叔丁基3-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氧基)哌啶-1-甲酸酯(0.275g，0.576mmol)在二氯甲烷(10mL)中的透明橙色溶液中加入三氟乙酸(5mL)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜純化(用氯仿中的0-15％氨水甲醇溶液洗脫)，目標(biāo)餾分經(jīng)過STRATA柱，得到目標(biāo)化合物的游離堿，淡黃色固體(99.8％純，0.176g，81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，7.87(d，J＝8.49Hz，2H)，7.63(d，J＝8.54Hz，2H)，7.57(t，J＝8.32Hz，1H)，7.22(d，J＝8.69Hz，1H)，6.69(d，J＝7.86Hz，1H)，4.63-4.72(m，1H)，3.20(d，J＝13.47Hz，1H)，2.76-2.84(m，1H)，2.69(dd，J＝7.98，12.23Hz，1H)，2.57(brs，1H)，2.13-2.21(m，1H)，1.63-1.79(m，2H)，1.46-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z378.36[M+1]+。使用(S)-叔丁基3-羥基哌啶-1-甲酸酯作為原料，按相同程序制備(R)-5-(哌啶-3-基氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。實(shí)施例80：5-(嗎啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.5-(嗎啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在惰性氣氛中向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(2mL)和水(1mL)中的溶液/懸浮液中加入三氟(嗎啉基甲基)硼酸鉀(348mg，1.680mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(24.3mg，0.042mmol)、乙酸鈀(II)(9.43mg，0.042mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(38mg，0.042mmol)和碳酸鉀(348mg，2.52mmol)。氮?dú)夤呐萃ㄈ敕磻?yīng)混合物5min，然后反應(yīng)加熱到100℃保持3小時(shí)。通過LCMS分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程。原料消耗后，通過過濾筒過濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物再溶解在二甲亞砜中，在半制備性HPLC上純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有產(chǎn)物的餾分裝到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸發(fā)甲醇。真空干燥固體。得到5-(嗎啉基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(20.7mg，0.055mmol，6.53％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，IH)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.48-7.73(m，4H)，7.12(s，1H)，4.00(s，5H)，3.58-3.74(m，4H)，2.59(d，J＝8.98Hz，4H)。MS(ESI)：m/z378.2[M+1]+。實(shí)施例81：順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.順式-叔丁基6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯。將順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(225mg，0.72mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(66mg，0.072mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(83mg，0.14mmol)、碳酸銫(476mg，1.45mmol)和6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)在無水二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)，得到順式-叔丁基6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(156mg，42.8％收率)。MS(ESI)m/z507.3[M+1]+。B.順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將順式-叔丁基6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(156mg，0.31mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，15mL)中的溶液在室溫下攪拌30min。減壓蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物通過逆相制備性HPLC純化(17-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(80mg，64％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.69(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，1H)，3.66(s，1H)，1.90(m，8H)，1.29(s，6H)；MS(ESI)：m/z407.3[M+1]+。實(shí)施例82：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛。向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.810g，2.268mmol)在四氫呋喃(11.34mL)中的溶液/懸浮液(無色)中在-78℃下滴加正丁基鋰(1.905mL，4.76mmol，2.5M溶液，己烷中)。反應(yīng)混合物變?yōu)榱咙S色，保持在低溫下1h。然后加入純的N,N-二甲基甲酰胺(0.369mL，4.76mmol)，反應(yīng)緩慢升至室溫。在1h后監(jiān)測(cè)反應(yīng)，在0℃下通過加入1.5mL乙酸和水(20mL)猝滅。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。然后殘余物懸浮在甲醇中，從橙色上清液分離得到的亮黃色沉淀。在室溫下真空干燥固體。分離出2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.558g，1.822mmol，80％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.40(brs，1H)，7.93-8.01(m，3H)，7.73-7.80(m，1H)，7.61-7.70(m，3H)。B.(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.2g，0.653mmol)在1,2-二氯乙烷(2.61mL)中的懸浮液中加入三乙氧基硼氫化鈉(0.228g，1.077mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)用水猝滅，分離兩相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。通過Biotage柱色譜進(jìn)行純化，使用5-己烷中的50％乙酸乙酯。分離出(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.172g，0.558mmol，85％收率)，白色固體，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.90(d，J＝8.59Hz，2H)，7.60-7.74(m，3H)，7.50-7.60(m，1H)，7.13(d，J＝7.03Hz，1H)，5.85(s，1H)，4.93(d，2H)。C.5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在40℃下向(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.172g，0.558mmol)在二噁烷(1.006mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.053mL，0.558mmol)。反應(yīng)在40℃下攪拌5h。通過加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物通過Biotage柱色譜純化，使用己烷中的10-60％乙酸乙酯。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.180g，0.485mmol，87％收率)分離出，淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，7.85-8.02(m，2H)，7.54-7.75(m，4H)，7.33(d，J＝7.03Hz，1H)，5.10(s，2H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。D.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將5-(溴甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.075g，0.202mmol)在乙腈(2.021mL)中的懸浮液用哌嗪-2-酮(0.061g，0.606mmol)和碳酸鉀(0.279g，2.021mmol)處理，反應(yīng)加熱到60℃保持20min。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物在水中研磨。過濾收集得到的固體，用水洗滌，在真空烘箱中干燥過夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.075g，0.192mmol，95％收率)，白色固體。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.89(brs，3H)，7.52-7.71(m，4H)，7.13(d，1H)，4.09(s，2H)，3.10-3.27(m，4H)，2.77(brs，2H)；MS(ESI)：m/z391.2[M+1]+。實(shí)施例83：N-甲基-4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.N-甲基-4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。在氮?dú)庵邢?-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(104mg0.30mmol)、四氫吡喃-4-基胺乙酸酯(96.6mg0.6mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(35mg，0.06mmol)和碳酸銫(390mg，1.2mmol)在二噁烷(3mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(27mg0.03mmol)，混合物在95℃下在氮?dú)庵屑訜釘嚢柘逻^夜?；旌衔镉盟?，混合物用乙酸乙酯萃取。真空除去溶劑，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(20-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到N-甲基-4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(55mg，50％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，3H)，7.72(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，3.97(dd，J1＝2.8Hz，J2＝10.8Hz，2H)，3.88(m，1H)；3.53(m，2H)，2.83(s，3H)，1.96(d，J＝12.8Hz，2H)；1.83(m，2H)；MS(ESI)：m/z367.0[M+H]+。實(shí)施例84：5-(4-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺。將N-氯琥珀酰亞胺(2g，0.015mol)滴加到N-(6-((羥基亞氨基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(3g，0.014mmol)在二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中，混合物加熱到50℃保持1h，然后緩慢加入1-乙氧基丙-1-烯(5.8g,0.07mol)和三乙胺(3.4g，0.035mol)的混合物。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌過夜，通過加入水猝滅，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2g，46.8％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.56(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.48(m，1H)，1.12(s，9H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)：m/z306.1[M+1]+。B.6-(4-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺。將N-(6-(5-乙氧基-4-甲基-4,5-二氫異噁唑-3-基)吡啶-2-基)新戊酰胺(1g，3.3mmol)和硫酸(33mg，0.33)在甲苯中的混合物在100℃下攪拌12h。冷卻混合物，用碳酸鈉堿化，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗混合物在硅膠柱色譜上純化，使用石油醚中的梯度的0-30％乙酸乙酯，得到6-(4-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺(400mg，69.2％收率)，油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.72(s，1H)，7.47(d，J＝10.8Hz，1H)，6.98(d，J＝9.6Hz，1H)，6.52(d，J＝11.2Hz，1H)，6.11(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(ESI)：m/z176.1[M+1]+。C.中間體A。將6-(4-甲基異噁唑-3-基)吡啶-2-胺(400mg，2.28mmol)和異硫氰酰甲酸O-乙酯(300mg，2.28mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。減壓除去溶劑，得到中間體A，固體，直接使用，未進(jìn)一步純化。D.5-(4-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向羥基胺鹽酸鹽(800mg，11.42mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(884mg，6.85mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的溶液中加入中間體A(699mg，2.28mmol)，混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的40％乙酸乙酯洗脫)，得到5-(4-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg，51.0％)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.78(s，1H)，7.41(d，J＝4.8Hz，1H)，6.95(t，J＝4.0Hz，1H)，6.03(s，2H)，1.85(s，3H)；MS(ESI)：m/z216.1[M+1]+。E.5-(4-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)庵袑?-(4-甲基異噁唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(250mg，1.16mmol)、碘-苯(238mg，1.16mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(135mg，0.116mmol)和叔丁醇鈉(135mg，1.38mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物加入三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(105mg，0.116mmol)，混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱2h。反應(yīng)混合物通過加入水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(40-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到5-(4-甲基異噁唑-3-基)-N-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，固體(92mg，27.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.77(s，1H)，8.99(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(m，3H)，7.27(m，3H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，2.04(s，3H)；MS(ESI)：m/z291.9[M+1]+。實(shí)施例85：2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇A.2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-tt]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇。向5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(300mg，0.8400mmol)在二噁烷(7mL)中的溶液/懸浮液中加入2-氨基-2-甲基丙-1-醇(74.9mg，0.840mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(24.3mg，0.042mmol)、叔丁醇鈉(242mg，2.52mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(38mg，0.042mmol)，氮?dú)夤呐萃ㄟ^反應(yīng)混合物5min，然后加熱到100℃保持3小時(shí)。通過LCMS分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)過程。原料消耗后，通過過濾筒過濾反應(yīng)混合物，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物再溶解在二甲亞砜中，在半制備性HPLC上純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有產(chǎn)物的餾分裝到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸發(fā)甲醇。在室溫下真空干燥固體。得到2-甲基-2-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)丙-1-醇(42mg，0.115mmol，13.68％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.22(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.46-7.74(m，2H)，7.24(d，J＝8.20Hz，1H)，6.61(d，J＝7.42Hz，1H)，4.08(s，2H)，1.22(s，6H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-59.83ppm。MS(ESI)：m/z366.2[M+1]+。實(shí)施例86：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。根據(jù)以下程序在兩批原料(0.397g和0.310g)中進(jìn)行反應(yīng)，合并，處理，純化。將5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.397g，1.111mmol)在干四氫呋喃(6.0mL)中的懸浮液冷卻到-78℃。然后混合物與正丁基鋰(0.933mL，2.333mmol，2.5M，己烷中)反應(yīng)。反應(yīng)在低溫下攪拌1h。然后滴加2-甲氧基異煙醛(0.32g，2.333mmol)在干四氫呋喃(3mL)中的溶液。保持在低溫下2h。監(jiān)測(cè)30min后，反應(yīng)形成含脫鹵素原料雜質(zhì)的目標(biāo)產(chǎn)物的混合物。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過Biotage柱色譜純化，使用以下梯度：800mL己烷中的梯度的10-50％乙酸乙酯，然后1.100L己烷中的50％乙酸乙酯。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。收集(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.574g，1.382mmol，69.8％收率)，黃色油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(d，J＝5.47Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，7.54(d，J＝8.59Hz，2H)，7.47(d，J＝9.37Hz，1H)，7.32(d，J＝7.03Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.01(d，J＝5.47Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)：m/z416.2[M+1]+。5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)以下程序在兩批原料(0.250g和0.324g)中進(jìn)行反應(yīng)。合并粗反應(yīng)混合物，用在下一步中，未額外純化或表征。在0℃下向(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.324g，0.780mmol)在氯仿(3.90mL)中的懸浮液中滴加亞硫酰氯(0.153mL，2.090mmol)。反應(yīng)在0℃下攪拌45min，然扣在室溫下攪拌過夜。為驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成需要額外亞硫酰氯(0.05mL)和反應(yīng)時(shí)間(5h)。反應(yīng)用水猝滅，用碳酸鈉中和。得到5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黃色油，未額外純化或表征。MS(ESI)：m/z434.2[M+1]+。5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(氯(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.442g，1.019mmol)溶解在乙酸(3.90mL)中，用鋅粉(0.333g，5.09mmol)處理。混合物回流(117℃)1h，轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物，進(jìn)一步去甲基化成4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。盡管加熱保持總共6h，但是混合物仍然殘留。停止加熱。反應(yīng)用水稀釋，用碳酸鈉中和。然后產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。未進(jìn)行純化或分離。含4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-o]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮雜質(zhì)的5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.307g，0.769mmol，75％收率)用于下一步中。MS(ESI)：m/z400.3，386.0[M+1]+。4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。在兩批(0.215g和0.092g)中進(jìn)行轉(zhuǎn)化，合并，處理，純化。向5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.215g，0.538mmol)在乙腈(1.252mL)中的懸浮液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(0.076mL，0.592mmol)和碘化鉀(0.098g，0.592mmol)。反應(yīng)加熱到60℃過夜。粗反應(yīng)用水猝滅。合并反應(yīng)混合物后，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取，萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。在乙酸乙酯中再懸浮蒸發(fā)的萃取物后，過濾收集形成的黃色固體，用甲醇和水洗滌。產(chǎn)物通過在二甲亞砜和水的1：1混合物中研磨進(jìn)一步純化。過濾收集固體，用甲醇和水的1：1混合物洗滌，在真空烘箱中干燥過夜。收集4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(0.203g，0.527mmol，68.5％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.50(brs，1H)，10.16(s，1H)，7.85(d，J＝8.98Hz，2H)，7.54-7.66(m，4H)，7.32(d，J＝7.42Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，6.27(s，1H)，6.08-6.16(m，1H)，4.30(s，2H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)60.09；m/z386.1[M+1]+。通過半制備性HPLC純化含原料雜質(zhì)的更小批料(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)，分離目標(biāo)產(chǎn)物，40％收率?？蛇x擇地，處理改變?nèi)缦拢河盟绾?，真空除去乙腈，直到剩余大約原始體積的2/3，加入叔丁基甲基醚，溶液用硫代硫酸鈉洗滌。過濾除去固體，用水、叔丁基甲基醚、冷甲醇和乙腈洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，77％收率。實(shí)施例87：4-(5-(3-羥基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮。將2-(3-甲氧基苯基)乙腈(1.17g，8mmol)和氫化鈉(60％，礦物油中，480mg，12mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌10min，在45℃下攪拌。加入2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.1g，4mmol)。反應(yīng)混合物在45℃下在1atm氧氣中攪拌12h，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(780mg，58.6％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.55(m，3H)，7.38(m，2H)，3.82(s，3H)。B.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇。將(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲酮(660mg，2mmol)、硼氫化鈉(76mg，2mmol)在四氫呋喃(20mL)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1h。加入額外硼氫化鈉(76mg，2mmol)。混合物在環(huán)境溫度下再攪拌2h，濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，有機(jī)層用水洗滌，干燥，濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷洗脫)，得到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(522mg，78.6％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.81(m，2H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.0Hz，1H)，6.55(d，J＝4.4Hz，1H)，6.28(d，J＝4.8Hz，1H)，3.72(s，3H)。C.2-溴-5-(3-甲氧基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。將(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(3-甲氧基苯基)甲醇(520mg，1.56mmol)在三乙基硅烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物中的混合物在80℃下攪拌10h。當(dāng)TLC顯示原料被消耗時(shí)，真空濃縮混合物。殘余物通過硅膠柱色譜純化(用二氯甲烷中的30％石油醚洗脫)，得到2-溴-5-(3-甲氧基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(300mg，60.6％收率)，黃色油。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.75(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.73(s，3H)。D.4-(5-(3-羥基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將2-溴-5-(3-甲氧基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(200mg，0.63mmol)、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺(113mg，0.75mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(29mg，0.03mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(34mg，0.06mmol)和叔丁醇鉀(154mg，1.26mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(5-(3-羥基芐基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，32.6％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.95(s，1H)，8.22(m，1H)，7.80(m，4H)，7.60(m，2H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.89(m，2H)，4.44(s，2H)，3.72(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)；MS(ESI)：m/z373.2[M+1]+。實(shí)施例88：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮A.5-(疊氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(989.2mg，3.21mmol)用二噁烷(6mL)處理，然后用疊氮磷酸二苯酯(1.40mL，6.48mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0mL，6.63mmol)處理。攪拌反應(yīng)，在55℃的鋁板上溫和升溫1min，直到全部固體溶解，然后在室溫下放置攪拌。18h后，反應(yīng)用乙酸乙酯、水和一些碳酸氫鈉溶液稀釋。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過純化硅膠上快速色譜(用二氯甲烷中的0-6％甲醇洗脫，6柱體積，然后6-8％，6柱體積)，得到5-(疊氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.5473g，1.642mmol，51.2％收率)，黃色固體。(ESI)：m/z334.5[M+1]+。B.5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-(疊氮基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.5473g，1.642mmol)用四氫呋喃(10mL)和水(0.30mL，16.65mmol)處理。加入三苯基膦(1.1966g，4.56mmol)，均相反應(yīng)升至55℃。3h扣，反應(yīng)用乙酸乙酯和1N鹽酸稀釋，除去水層。然后水層用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)成堿性，用乙酸乙酯：THF萃取四次，合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(303.1mg，0.986mmol，60.1％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.19(s，1H)，7.91(d，J＝8.20Hz，2H)，7.59-7.70(m，3H)，7.50-7.57(m，1H)，7.15(d，J＝7.03Hz，1H)，4.15(s，2H)。(ESI)：m/z308.4[M+1]+。C.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮。將5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(109.1mg，0.355mmol)溶解到四氫呋喃(4mL)中，加入1-氯-3-異氰酸酯基丙烷(0.060mL，0.585mmol)。10min后，LCMS分析表明脲的強(qiáng)峰，仍含有氯化物。將氫化鈉(21.0mg，0.831mmol，95％)加到乳狀懸浮液中，得到稠的混合物。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)幫助溶解。加入另一份的氫化鈉(25.1mg，1.046mmol)，反應(yīng)在室溫下放置攪拌20h。樣品使用三氟乙酸溶解到水和乙腈中，材料然后通過逆相制備性HPLC純化(20-100％乙腈：含有0.1％TFA的水)。通過在乙酸乙酯中溶解分離產(chǎn)物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(72.8mg，0.186mmol，52.5％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，2H)，7.59-7.69(m，3H)，7.53-7.58(m，1H)，6.85(d，J＝7.03Hz，1H)，6.56(brs，1H)，4.85(s，2H)，3.41(t，J＝5.66Hz，2H)，3.22(brs，2H)，1.93(t，2H)。(ESI)：m/z391.7[M+1]+。實(shí)施例89：4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮A.2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮雜環(huán)庚烷二基)二乙酸二甲酯。將5-(氨基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(146.9mg，0.478mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中。加入二異丙基乙基胺(0.50mL，2.86mmol)，反應(yīng)冷卻到0℃。然后一次性加入溴乙酸甲酯(0.15mL，1.628mmol)，反應(yīng)升至室溫保持20h。反應(yīng)用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。材料通過硅膠上快速色譜純化，二氯甲烷中的2-3％氨水飽和的甲醇，得到2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮雜環(huán)庚烷二基)二乙酸二甲酯(189.1mg，0.419mmol，88％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.20Hz，2H)，7.60(d，J＝8.20Hz，2H)，7.41-7.55(m，3H)，7.18(d，J＝6.64Hz，1H)，4.47(s，2H)，3.77(s，4H)，3.71(s，6H)。(ESI)：m/z452.4[M+1]+。B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮。在壓力管中將2,2'-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氮雜環(huán)庚烷二基)二乙酸二甲酯(116.9mg，0.259mmol)溶解到甲酰胺(4mL，0.259mmol)中，蓋住，并置于120℃油浴看。18h后，通過逆相制備性HPLC直接純化(0-100％乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水)。通過用乙酸乙酯、水和碳酸氫鈉溶液稀釋一部分餾分分離產(chǎn)物，游離堿。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2,6-二酮(10.4mg，0.026mmol，9.93％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.23(s，1H)，10.19(s，1H)，7.90(d，J＝8.59Hz，2H)，7.52-7.71(m，6H)，7.12(d，J＝6.25Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.56(s，4H)。(ESI)：m/z405.1[M+1]+。實(shí)施例90：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮A.2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯。將2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(308.6mg，1.008mmol)、乙基氨基乙酸酯鹽酸鹽(203.7mg，1.459mmol)和乙酸鉀(128.1mg，1.305mmol)稱量到小瓶中。加入甲醇(2mL)，小瓶加熱到55℃保持2min。然后加入四氫呋喃(2mL幫助溶解，反應(yīng)冷卻到室溫。將氰基硼氫化鈉(83mg，1.321mmol)加到反應(yīng)中，使一些氣體放出。1h后，反應(yīng)用乙酸乙酯和水稀釋。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化，得到目標(biāo)2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(0.2696g，0.685mmol，68.0％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.73(d，J＝8.59Hz，2H)，7.60(d，J＝8.59Hz，2H)，7.44-7.50(m，2H)，6.96(dd，J＝5.47，2.73Hz，1H)，4.30(s，2H)，4.18(q，J＝7.29Hz，2H)，3.51(s，2H)，1.26(t，J＝7.03Hz，3H)。(ESI)：m/z394.4[M+1]+。B.2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯。將2-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基氨基)乙酸乙酯(237.7mg，0.604mmol)溶解到N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入異氰酸酯基三甲基硅烷(0.12mL，0.903mmol)。18h后，LCMS分析表明一些原料剩余。加入另一部分的異氰酸酯基三甲基硅烷(0.06mL，0.604mmol)。3h后，反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，使用一些甲醇和四氫呋喃打散乳液。除去有機(jī)溶液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(279.9mg，0.641mmol，106％收率)，粗固體，直接用于下一反應(yīng)(ESI)：m/z437.5[M+1]+。C.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮。將2-(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)脲基)乙酸乙酯(241.6mg，0.554mmol)溶解到乙醇(2mL)中，加入氫化鈉(49.5mg，2.063mmol)，得到黃色溶液。由于原料未完全溶解，加入四氫呋喃(2mL)。3h后，反應(yīng)用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋。分離有機(jī)層，使用一些甲醇打散乳液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)溶液，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。固體再溶解在二甲亞砜和乙腈中，通過逆相制備性HPLC純化(20-100％乙腈：含有0.1％三氟乙酸的水)。通過在乙酸乙酯中溶解分離產(chǎn)物，游離堿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮，得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)咪唑烷-2,4-二酮(32.2mg，0.082mmol，14.90％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.00(s，1H)，10.21(s，1H)，7.92(d，J＝8.59Hz，2H)，7.56-7.69(m，4H)，7.09(t，J＝4.10Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.08(s，2H)。(ESI)：m/z391.1[M+1]+。實(shí)施例91：(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇A.(1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)甲醇。將(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.2g，0.649mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)和三乙胺(0.271mL，1.946mmol)中。然后加入甲烷磺酰氯(0.101mL，1.298mmol)，在室溫下攪拌2h。將哌啶-4-基甲醇(0.224g，1.946mmol)加到反應(yīng)，在室溫下攪拌16h。濃縮反應(yīng)，然后通過逆相HPLC純化(10-70％乙腈和含有0.1％三氟乙酸的水)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過離子交換柱(Strata-XC)，用甲醇中的2M氨水釋放。濃縮溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固體，(0.086g，0.212mmol，32.7％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58-7.69(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.09(d，J＝6.6Hz，1H)，4.45(t，J＝4.7Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.27(t，J＝4.5Hz，2H)，2.98(d，J＝11.7Hz，2H)，2.16(t，J＝10.9Hz，2H)，1.68(d，J＝11.7Hz，2H)，1.39(brs，1H)，1.13-1.31(m，3H)。MS(ESI)m/z406.3[M+1]+。實(shí)施例92：4-(5-(2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。將6-甲基吡啶-2-胺(5g，46mmol)、二碳酸二叔丁酯(20g，92mmol)、三乙胺(9.3g，92mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(280mg，2.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(3g，30％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，2.55(s，3H)，1.45(s，9H)。B.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯。在-78℃下在氮?dú)庵性?h內(nèi)向6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g，4.8mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中滴加正丁基鋰在己烷中的溶液(4.8mL，2.5M)。加入完成后，反應(yīng)混合物升至室溫保持1h，再冷卻到-78℃。將4-(甲氧基(甲基)氨基甲?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.6g，5.7mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反應(yīng)混合物升至室溫過夜。緩慢加入氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠色譜上純化(用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，19％收率)，固體。MS(ESI)：m/z420.1[M+1]+。C.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙?；?哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg，0.9mmol)和硼氫化鈉(69mg，1.8mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物回流0.5h。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，84％收率)，固體。MS(ESI)：m/z422.2[M+1]+。D.2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇。將4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320g,.0.76mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的混合物攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到2-(6-氨基-吡啶-2-基)-1-哌啶-4-基-乙醇(160mg，95％收率)，固體。E.4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將甲基2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-(哌啶-4-基)乙醇(160mg，0.72mmol)、二碳酸二叔丁酯(158mg，0.72mmol)和三乙胺(145mg，1.44mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，分離有機(jī)層。水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的30％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，95％收率)，固體。MS(ESI)：m/z322.1[M+1]+。F.4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)-I-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.68mmol)和乙氧基羰基異硫代氰酸酯(89mg，0.68mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。除去溶劑，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，99％)，白色固體，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。G.4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向羥基胺鹽酸鹽(236mg，3.4mmol)和N,N-二乙基異丙基-胺(263mg，2.0mmol)在乙醇和甲醇(20mL，v/v，1：1)的混合物中的溶液中加入4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(309mg，0.68mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌5h。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水稀釋，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，61％收率)，固體。MS(ESI)：m/z362.1[M+1]+。H.4-(1-羥基-2-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(113mg，0.43mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸銫(140mg，0.43mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(23-43％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到4-(1-羥基-2-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，三氟乙酸鹽(40mg，收率19％)。MS(ESI)：m/z495.1[M+1]+。I.4-(5-(2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將4-(1-羥基-2-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)三氟乙酸鹽在鹽酸的甲醇溶液(2M，50mL)中的混合物回流過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到4-(5-(2-羥基-2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(20mg，64％收率)，鹽酸鹽。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.97(t，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.67(d，J＝12.4Hz，1H)，3.48(m，2H)，3.17(m，2H)，3.06(m，2H)，2.94(s，3H)，2.23(d，J＝14.0Hz，1H)，2.13(d，J＝13.2Hz，1H)，1.73(m，2H)；MS(ESI)：m/z394.9[M+1]+。實(shí)施例93：順式-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酰胺A.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-環(huán)己烷甲酸乙酯。將5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，2.378mmol)在1,2-二氯乙烷(9.51mL)中的溶液在室溫下用4-氧代環(huán)己烷甲酸乙酯(0.607g，3.57mmol)和三乙氧基硼氫化鈉(1.00g，4.76mmol)以及乙酸(0.5mL)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。由于仍然存在未反應(yīng)的原料，使用額外試劑，攪拌過夜。反應(yīng)用水猝滅，攪拌5min。分離有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(用己烷中的10-20％乙酸乙酯洗脫)。4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸乙酯(0.5g，1.372mmol，57.7％收率)用作隨后水解步驟中的非對(duì)映體的混合物。MS(ESI)m/z365[M+1]+。B.4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸。4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸乙酯(0.5g，1.372mmol)懸浮在3.0MHCl水溶液(10mL)中，加熱到60℃。2h后，反應(yīng)完成，減壓除去溶劑。粗4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸(0.462g，1.372mmol)使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z337[M+1]+。C.順式-4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酰胺。在室溫下，將4-(5-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)環(huán)己烷甲酸(0.462g，1.372mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5.49mL)中，用4-甲基嗎啉(0.208g，2.058mmol)、氯化銨(0.110g，2.058mmol)和(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸(V)(0.910g，2.058mmol)處理。反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液間分配。有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化(用乙酸乙酯中的0-10％甲醇洗脫)。通過半制備性HPLC完全分離2個(gè)非對(duì)映體(10-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi)，3次注入)。收集相應(yīng)餾分，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。通過減壓除去乙腈后過濾收集最大極性成分，固體。固體用水洗滌，直到洗液的pH成為中性。分離出材料(0.015g)，白色固體(99.8％純)，與基于質(zhì)子NMR譜的順式異構(gòu)體相關(guān)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.95-7.99(m，1H)，7.51-7.60(m，2H)，7.36(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.4，1.3Hz，1H)，3.52-3.62(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.27-1.38(m，1H)。最小極性成分用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到0.033g材料，與基于質(zhì)子NMR譜的反式異構(gòu)體(98.9％純)相關(guān)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.93-7.99(m，2H)37.48-7.60(m，4H)，7.34-7.39(m，1H)，7.05(dd，J＝7.3，1.1Hz，1H)，3.87-3.93(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，1.82-1.99(m，4H)，1.64-1.78(m，4H)；MS(ESI)m/z336[M+1]+。實(shí)施例94：(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇A.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯胺。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2g，7.28mmol)、2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯胺(2.3g，8.74mmol)、碳酸鈉(1.53g，14.4mmol)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(534mg，0.728mmol)在二噁烷和水(v/v，3：1，28mL)的混合物中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯胺(1.38g，57％收率)，固體。MS(ESI)：m/z333.8[M+1]+。B.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。將4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯胺(1.2g，3.6mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.96g，9mmol)和NJJ-二甲基吡啶-4-胺(144mg，1.08mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，90％收率)，黃色固體。MS(ESI)：m/z433.8[M+1]+。C.4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。將4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.81mmol)、6-甲基吡啶-3-胺(105mg，0.93mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(75mg，0.081mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(92mg，0.162mmol)和叔丁醇鉀(198mg，1.62mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣溶液在110℃下在氮?dú)庵屑訜徇^夜。冷卻到室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在二氯甲烷和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中。過濾固體，濃縮濾液。殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，77％收率)。MS(ESI)：m/z462.1[M+1]+。D.5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.67mmol)在鹽酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室溫下攪拌，直到TLC表明原料消耗。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過加入碳酸氫鈉溶液堿化至pH＝8。溶液用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)后，得到5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(190mg，75％收率)，固體。MS(ESI)：m/z362.1[M+1]+。E.4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺。將5-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(200mg，0.513mmol)、鋅粉(334mg，5.13mmol)和氯化銨(277mg，5.13mmol)在四氫呋喃和甲醇(v/v，1：1，40mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌2h。過濾混合物，減壓濃縮濾液。殘余物在水和乙酸乙酯間分配，水溶液用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮，得到4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，86％收率)，固體。MS(ESI)：m/z332.1[M+1]+。F.(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇。將4-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯-1,2-二胺(158mg，0.48mmol)和羥基乙酸(145mg，1.92mmol)在4N鹽酸(30mL)中的混合物回流24h。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。殘余物通過逆相制備性HPLC純化(用7-37％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，15min)，得到(6-(2-(6-甲基吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(116mg，65％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)9.24(s，1H)，8.47(s，1H)，8.43(m，1H)，8.26(d，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.71(s，3H)；MS(ESI)：m/z372.1[M+1]+。實(shí)施例95：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮A.1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇。5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，2.80mmol)在四氫呋喃(14mL)中的懸浮液冷卻到-78℃，在氮?dú)庵械渭诱』嚨募和槿芤?2.352mL，5.88mmol)。淡紅色棕色反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1h，在-78℃下在氮?dú)庵袑⒓兊囊胰?0.123g，0.16mL，2.80mmol)加到反應(yīng)中。移走干冰浴去，反應(yīng)混合物升至室溫，在氮?dú)庵袛嚢?h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，使用乙酸(1.5mL)的水(20mL)溶液猝滅反應(yīng)混合物，倒入水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取幾次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濃縮。粗混合物通過色譜純化，使用己烷中的梯度的0-100％乙酸乙酯，得到1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇，淺黃色固體(0.384g，43％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J＝7.17Hz，1H)，5.84(d，J＝4.59Hz，1H)，5.33(quin，J＝5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)10.21(s，1H)，7.90(d，J＝8.49Hz，2H)，7.62-7.70(m，3H)，7.52-7.58(m，1H)，7.15(d，J＝7.17Hz，1H)，5.84(d，J＝4.59Hz，1H)，5.33(quin，J＝5.87Hz，1H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z323.29[M+1]+。B.5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在室溫下向1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇(0.374g，1.160mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入三溴化磷(0.328mL，3.48mmol)。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌22h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，懸浮液冷卻到室溫，小心倒入碳酸氫鈉溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL)。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，亮黃色固體(0.407g，91％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，7.95(d，J＝8.78Hz，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.39(dd，J＝1.76，6.93Hz，1H)，5.94(q，J＝6.98Hz，1H)，2.21(d，3H)；MS(ESI)m/z385/387[M]+和[M+2]+。C.4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌嗪-2-酮。將5-(1-溴乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.150g，0.389mmol)，哌嗪-2-酮(0.117g，1.168mmol)和碳酸鉀(0.538g，3.89mmol)在乙腈(5mL)中的黃色懸浮液在氮?dú)庵性?0℃下攪拌2h。經(jīng)LCMS表明反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，得到黃色固體，用水處理(8mL)，聲波處理。收集得到的淡黃色沉淀，用水(2mL)淋洗，干燥，得到目標(biāo)化合物(96.8％純，0.135g，86％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.91(d，J＝8.39Hz，2H)，7.81(brs，1H)，7.54-7.69(m，4H)，7.15(d，J＝7.13Hz，1H)，4.57(q，J＝6.36Hz，1H)，3.02-3.26(m，4H)，2.68(brs，2H)，1.47(d，3H)；MS(ESI)m/z405.39[M+1]+。實(shí)施例96：(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇A.(S)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌啶-3-醇。將5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.250g，0.700mmol)和(S)-哌啶-3-醇鹽酸鹽(0.193g，1.400mmol)懸浮在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，用二異丙基乙基胺(0.403mL，2.310mmol)處理，在80℃下攪拌2天。棕色溶液在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)間分配。分離有機(jī)層，濃縮，得到棕色油，使用逆相制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。使用Strata柱除去三氟乙酸，得到產(chǎn)物，白色固體(0.077g，29％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，7.93(d，J＝8.54Hz，2H)，7.63(d，J＝8.64Hz，2H)，7.52(dd，J＝7.81，8.54Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.93，8.64Hz，1H)，6.47(dd，J＝0.95，7.78Hz，1H)，4.97(d，J＝4.69Hz，1H)，3.96(dd，J＝3.64，11.88Hz，1H)，3.73-3.86(m，2H)，2.85-2.97(m，1H)，2.74(dd，J＝9.05，11.01Hz，1H)，1.97-2.07(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，1.65-1.78(m，1H)，1.35-1.48(m，1H)。MS(ESI)m/z378.2[M+1]+。實(shí)施例97：順式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)環(huán)己醇A.順式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)環(huán)己醇。向中順式-4-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(70mg，0.179mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液/懸浮液加入氫化鈉(14.31mg，0.358mmol)，反應(yīng)攪拌10分鐘，然后加入碘甲烷(0.012mL，0.197mmol)。反應(yīng)攪拌過夜，然后通過LC/MS監(jiān)測(cè)。除了目標(biāo)產(chǎn)物之外，觀察到副產(chǎn)物(順式-N5-(4-甲氧基環(huán)己基)-N5-甲基-N2-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺)。通過過濾筒過濾反應(yīng)，粗產(chǎn)物在DionexHPLC上純化(30-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min)。含有產(chǎn)物的餾分裝到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸發(fā)甲醇。在室溫下真空干燥固體。分離出順式-4-(甲基(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氨基)環(huán)己醇(10mg，0.025mmol，13.8％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.90(d，J＝8.20Hz，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.24(t，J＝9.18Hz，2H)，4.48(brs，1H)，3.80(brs，1H)，3.61(brs，1H)，3.35(brs，4H)，3.15(brs，1H)，2.07(brs，1H)，1.78-1.98(m，3H)，1.42-1.78(m，6H)；MS(ESI)：m/z406.2[M+1]+。實(shí)施例98：1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮A.(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯。將(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(150mg，0.487mmol)在二氯乙烷(3mL)中的懸浮液用甲烷磺酰氯(0.113mL，1.460mmol)和三乙胺(0.203mL，1.460mmol)處理。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，并通過TLC監(jiān)測(cè)。原料消耗后，真空除去溶劑，粗(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯(188mg，0.487mmol，100％收率)用于下一步中未純化。B.1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮。向(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基甲磺酸酯(125mg，0.324mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的的懸浮液加入1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(73.9mg，0.647mmol)，然后加入碳酸鉀(334.65mg，2.425mmol)。反應(yīng)混合物加熱到60℃保持3小時(shí)，通過LC/MS監(jiān)測(cè)。過濾反應(yīng)混合物，通過半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。得到1-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(96.5mg，0.239mmol，73.8％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.47-7.76(m，6H)，7.14(d，J＝7.03Hz，1H)，3.98-4.24(m，2H)，3.14-3.26(m，3H)，2.68-2.80(m，5H)。MS(ESI)：m/z420.1[M+1]+。實(shí)施例99：4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2.2g，10.33mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.27mL，22.72mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.126g，1.033mmol)和乙腈(5mL)加熱到60℃保持1h。濃縮反應(yīng)，然后通過硅膠色譜純化(己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3g，7.26mmol，70.3％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.87-7.95(m，1H)，7.65-7.74(m，2H)，1.42(s，18H)；MS(ESI)m/z415.2[M+2]+.B.N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在帶有攪拌子的50mL圓底燒瓶中混合N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.66g，4.02mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(2.55g，8.03mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.368g，0.402mmol)、三-o-甲苯基膦(0.245g，0.803mmol)、三乙胺(1.680mL，12.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)。除去小瓶中的氣氛，用氮?dú)庵脫Q三次。得到的混合物劇烈攪拌，在80℃下在氮?dú)庵屑訜?5min。得到的黑色混合物使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，得到不純的N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，黃色固體，用于下一步，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z361.2[M+1]+。C.N,N-二叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將四氧化鋨(2.5％，叔丁醇中)(1.209mL，0.092mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-乙烯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.66g，4.61mmol)和高碘酸鈉(2.364g，11.05mmol)在1,4-二噁烷(15mL)、叔丁醇(15mL)和水(15mL)中的攪拌混合物中。蓋住得到的混合物，在室溫下劇烈攪拌3.5h。得到的混合物用二氯甲烷和水稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層，用二氯甲烷萃取水層。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物溶解在甲醇(15mL)中，在氮?dú)庵欣鋮s到0℃。加入硼氫化鈉(0.261g，6.91mmol)，得到的混合物在0℃下在氮?dú)庵袛嚢?5min。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的10-90％乙酸乙酯)，得到N,N-二叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.656g，1.800mmol，39％收率)，無色泡沫固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.74-7.82(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，5.90(brs，1H)，4.89(s，2H)，1.41(s，18H)；MS(ESI)m/z225[M+1]+。D.N,N-二叔丁氧基羰基-5-((3-氧代哌嗪基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將甲磺酸酐(0.374g，2.147mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-羥基甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.652g，1.789mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.935mL，5.37mmol)在二氯甲烷(15mL)中的攪拌溶液中。得到的淺黃色溶液在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?0min，然后加入哌嗪-2-酮(0.269g，2.68mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在50℃下在氮?dú)庵袛嚢杓訜?.5h。得到的混合物使用快速色譜純化(Biotage)(二氯甲烷中的0-10％甲醇)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.764g，1.711mmol，96％收率)，白色泡沫-固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.71-7.83(m，3H)，7.31(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.17-3.23(m，2H)，3.14(s，2H)，2.74(t，J＝5.47Hz，2H)，1.40(s，18H)；MS(ESI)m/z447.3[M+1]+。E.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將三氟乙酸(2.55mL，33.1mmol)加到N,N-二叔丁氧基羰基-5-((3-氧代哌嗪基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.740g，1.657mmol)在二氯甲烷(18.5mL)中的攪拌溶液中。蓋住得到的溶液，在室溫下攪拌23h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物裝到兩個(gè)5gPhenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱相繼用乙腈、水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的10％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的10％氫氧化銨洗脫劑中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮來自兩次實(shí)驗(yàn)的甲醇中的10％氫氧化銨洗脫劑，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.406g，1.649mmol，97％)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.82(brs，1H)，7.43(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.28(d，J＝8.59Hz，1H)，6.92(d，J＝7.03Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.94(s，2H)，3.21(brs，2H)，3.12(s，2H)，2.71(t，2H)；MS(ESI)m/z247.3[M+1]+。F.4-((2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.019g，0.020mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.023g，0.041mmol)在1,4-二噁烷(1.25mL)中的混合物加到帶有攪拌子的1英錢小瓶中5-溴-1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(0.086g，0.244mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.050g，0.203mmol)和碳酸銫(0.265g，0.812mmol)中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱2小時(shí)20分鐘。得到的混合物用乙腈稀釋，過濾，使用逆相半制備性HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，裝在Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.062g，0.116mmol，57％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.91(s，1H)，8.59(s，1H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J＝7.81Hz，2H)，7.77-7.88(m，2H)，7.56-7.64(m，1H)，7.49-7.56(m，1H)，7.42(d，J＝7.81Hz，2H)，7.10(d，J＝7.03Hz，1H)，6.82(d，J＝3.90Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.13-3.27(m，4H)，2.77(brs，2H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z517.1[M+1]+。G.4-((2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將氫化鈉(0.027g，1.142mmol)加到4-((2-(1-甲苯磺?；?1H-吡咯并[2,3-o]吡啶-5-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.059g，0.114mmol)和甲胺(1.142mL，2.284mmol，2M溶液，四氫呋喃中)在1,4-二噁烷(6mL)中的攪拌混合物中。得到的渾濁混合物在回流冷凝器下在40℃下在氮?dú)庵屑訜?h，然后在55℃下加熱18h，然后在70℃下加熱5h。加入甲醇(1mL)和1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)，改善原料的溶解度。得到的渾濁混合物在回流冷凝器下在70℃下在氮?dú)庵屑訜?h。得到的透明黃色溶液冷卻到室溫，加入三氟乙酸(0.088mL，1.142mmol)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物溶解在甲醇中，過濾，使用逆相半制備性HPLC純化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.019g，0.052mmol，46％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.42(brs，1H)，9.52(s，1H)，8.45(d，J＝2.34Hz，1H)，8.42(d，J＝2.34Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.53-7.62(m，1H)，7.50(d，J＝8.59Hz，1H)，7.40(t，J＝2.73Hz，1H)，7.06(d，J＝7.03Hz，1H)，6.40(brs，1H)，4.08(s，2H)，3.23(brs，2H)，3.19(s，2H)，2.78(t，2H)；MS(ESI)m/z363.3[M+1]+。實(shí)施例100：N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺A.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺?；趸?乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在冰浴中向4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.95mmol)和三乙胺(191mg，1.9mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(130mg，1.14mmol)，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30min。加入冰水(10mL)，分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺?；趸?乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，88％收率)，黃色油。MS(ESI)：m/z500.3[M+1]+。B.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在0℃下在氮?dú)庵邢驓浠c(51mg，1.26mmol)在異丙醇(10mL)中的攪拌溶液中滴加4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺?；趸?乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(420mg，0.84mmol)在異丙醇(10mL)中的溶液。在0℃下攪拌30min后，混合物升至室溫，攪拌過夜。混合物倒入水(50mL)中，混合物用乙酸乙酯萃取(20mL×4)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，88％收率)，油。MS(ESI)：m/z404.1[M+1]+。C.4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.74mmol)和活性炭載鈀(10％w/w，50mg)在甲醇(5mL)中的混合物在1atm氫氣中氫化過夜。過濾掉催化劑，濃縮濾液，得到4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，83％收率)。MS(ESI)：m/z406.0[M+1]+。D.6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺。將4-(2-(6-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg,.0.61mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的溶液攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。E.4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基丁酯。將6-(2-(哌啶-4-基)乙基)吡啶-2-胺(126mg，0.61mmol)、二碳酸二叔丁酯(132mg，0.61mmol)和三乙胺(123mg，1.22mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。加入水，混合物用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，80％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，6.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，2.59(m，4H)，1.57(m，4H)，1.38(s，10H)，1.08(m，2H)。F.4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(6-氨基吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.49mmol)和O-乙基異硫氰酰甲酸酯(64mg，0.49mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。蒸發(fā)混合物，得到4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(213mg，99％收率)，白色固體，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。G.4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向N,N-二乙基異丙基胺(189mg，1.4mmol)和羥基胺鹽酸鹽(169mg，2.4mmol)在乙醇和甲醇(10mL，1：1)的混合物中的溶液中加入4-(2-(6-(3-(乙氧基羰基)硫代脲基)吡啶-2-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(213mg，0.49mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌5h。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水稀釋。水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，88％收率)，固體。MS(ESI)：m/z346.0[M+1]+。H.4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(2-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.36mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(113mg，0.43mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(16mg，0.02mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(21mg，0.044mmol)和碳酸銫(87mg，0.72mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。反應(yīng)混合物用水(30mL)猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(50-72％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)，得到4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，35％收率)，固體。MS(ESI)：m/z479.0[M+1]+。I.N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺。將4-(2-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，5mL)中的溶液攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚洗滌，得到N-甲基-4-(5-(2-(哌啶-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯甲酰胺(23mg，48％收率)，固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.81(m，4H)，7.59(m，1H)，7.45(m，1H)，6.98(d，J＝6.8Hz，1H)，3.42(m，2H)，3.02(m，2H)，2.94(s，3H)，2.15(d，J＝13.2Hz，2H)，1.93(m，2H)，1.80(s，1H)，1.50(m，2H)；MS(ESI)：m/z379.2[M+1]+。實(shí)施例101：4-(5-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺A.6-((3-氧代環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。在-78℃下在氮?dú)庵性?h內(nèi)向6-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.25g，6.01mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中滴加將正丁基鋰的己烷溶液(6.00mL，2.5M)。加入完成后，反應(yīng)混合物升至室溫保持1h，冷卻到-78℃。將環(huán)戊-2-烯酮(591mg，7.21mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液滴加到-78℃下的混合物中，反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌過夜。緩慢加入氯化銨水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌(50mL)，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10％乙酸乙酯洗脫)，得到6-((3-氧代環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(750mg，43％收率)，油。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(brs，1H)，6.78(d，J＝7.2Hz，1H)，2.77(d，J＝6.0Hz，2H)，2.60(m，1H)，2.33(m，2H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，1.68(m，1H)，1.52(s，9H)。B.6-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。將6-((3-氧代環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.41mmol)和硼氫化鈉(183mg，4.83mmol)在四氫呋喃(10mL)中的混合物回流0.5h。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，減壓濃縮，得到6-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(580mg，82％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.71(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.18(brs，1H)，6.78(dd，J1＝2.4Hz，J2＝7.2Hz，1H)，4.43(m，1H)，2.73(d，J＝7.6Hz，1H)，2.64(m，1H)，2.60-2.30(m，1H)，1.76(m，2H)，1.69(m，4H)，1.50(s，9H)，1.42(m，1H)。C.3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)環(huán)戊醇。將6-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.95mmol)在鹽酸的甲醇溶液(2M，10mL)中的溶液攪拌2h。真空濃縮反應(yīng)混合物，得到3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)環(huán)戊醇(350mg，93％收率)，油。D.中間體A。將3-((6-氨基吡啶-2-基)甲基)環(huán)戊醇(350mg，1.82mmol)和O-乙基異硫氰酰甲酸酯(263mg，2.00mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在室溫下攪拌5h。減壓除去溶劑，得到中間體A(500mg)，用在下一步中，未進(jìn)一步純化。E.3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊醇。向N,N-二乙基異丙基胺(704mg，5.46mmol)和羥基胺鹽酸鹽(628mg，9.1mmol)在乙醇和甲醇(10mL，1：1)的混合物中的溶液中加入中間體A(500mg)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌5h。減壓除去揮發(fā)物，殘余物用水稀釋，水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊醇(300mg，71％收率，兩步)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.52(m，2H)，6.72(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(brs，2H)，4.45-4.35(m，1H)，3.33-3.05(m，2H)，2.85-2.56(m，1H)，2.01(m，2H)，1.80-1.53(m，3H)，1.40-1.32(m，1H)。F.4-(5-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。將3-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)戊醇(280mg，1.2mmol)、4-碘-N-甲基苯甲酰胺(473mg，1.81mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(110mg，0.12mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(140mg，0.24mmol)和碳酸銫(784mg，2.41mmol)在二噁烷(5mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱5h。反應(yīng)混合物用水猝滅，水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸發(fā)濾液，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(用44-74％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，20min)，得到4-(5-((3-羥基環(huán)戊基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺，三氟乙酸鹽。制備性手性超流體色譜(用超臨界CO2：異丙醇55：45洗脫，50mL/min，柱AD250mm*20mm,10um)，得到兩個(gè)非對(duì)映體：非對(duì)映體1(20mg，鹽酸鹽)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.82(m，4H)，7.57(t，J＝7.2Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，4.86-4.70(m，1H)，3.33(m，2H)，2.98(s，3H)，2.70(m，1H)，2.10(m，1H)，2.01(m，1H)，1.85(m，2H)，1.66(m，1H)，1.41(m，1H)，1.33(m，1H)，1.20(m，1H)；MS(ESI)：m/z366.1[M+1]+；和非對(duì)映體2(15mg，鹽酸鹽)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.10(t，J＝8.4Hz，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，4.41-4.22(m，1H)，3.41-3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，2.68(m，1H)，2.20-2.00(m，2H)，1.90(m，2H)，1.62(m，1H)，1.49(m，1H)；MS(ESI)：m/z366.1[M+1]+。實(shí)施例102：4-((2-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.504g，1.820mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌混合物用熱槍簡(jiǎn)單在氮?dú)庵屑訜?，直到大部分固體溶解。得到的淺黃色混合物在干冰丙酮浴在氮?dú)庵欣鋮s。使用注射器緩慢滴加正丁基鋰(1.194mL，1.911mmol，1.6M，己烷中)。在加入過程中，反應(yīng)變?yōu)樵絹碓缴畹狞S色，然后變?yōu)榧t棕色。10min后，加入N,N-二甲基甲酰胺(1.410mL，18.20mmol)。取走冷卻浴，得到的混合物升至0℃over15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室溫下劇烈攪拌15min。得到的紅棕色混合物用水和乙酸乙酯稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)，分離各層。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物使用快速色譜純化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到不純的紅棕色固體。MS(ESI)m/z257.9[M]+，259.7[M+2]+。將不純的2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.233g，1.031mmol)在乙醇(12mL)中的攪拌混合物用熱槍簡(jiǎn)單加熱，直到全部固體溶解。得到的溶液在氮?dú)庵欣鋮s到0℃。加入硼氫化鈉(0.047g，1.237mmol)，得到的混合物在0℃下在氮?dú)庵袆×覕嚢?0min。得到的橙色混合物使用逆相快速色譜純化(Biotage)(水中的10-100％乙腈)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.092g，0.403mmol，22％收率，兩步)，白色固體，含有一些黃色雜質(zhì)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.70-7.85(m，2H)，7.28(d，J＝7.03Hz，1H)，5.92(s，1H)，4.90(s，2H)；MS(ESI)m/z228.0[M]+，229.9[M+2]+。B.4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將甲磺酸酐(0.083g，0.479mmol)加到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.095g，0.417mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.218mL，1.250mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的攪拌溶液中。蓋住得到的透明黃色溶液，在室溫下攪拌。40min后，加入更多的甲磺酸酐(18mg，0.103mmol)。蓋住得到的透明黃色溶液，在室溫下再攪拌30min。加入哌嗪-2-酮(0.092g，0.916mmol)，密封得到的透明黃色溶液，在50℃下攪拌3.5h。得到的混合物使用快速色譜純化(Biotage)(二氯甲烷中的0-15％甲醇)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.121g,0.390mmol，94％收率)，白色固體，含有一些黃色雜質(zhì)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.84(brs，1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，4.08(s，2H)，3.18-3.26(m，2H)，3.16(s，2H)，2.69-2.79(m，2H)；MS(ESI)m/z310.0[M]+，311.8[M+2]+。C.4-((2-(6-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.035g，0.038mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.044g，0.075mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單加熱，直到大部分固體溶解，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(0.122g，0.396mmol)、4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.117g，0.377mmol)和細(xì)研磨的碳酸銫(0.504g，1.547mmol)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱3.5h。在仍熱時(shí)，用二甲亞砜和甲醇稀釋得到的綠色混合物，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物吸收在熱二甲亞砜和甲醇中，過濾，使用逆相制備性HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥。在40℃下將6MHCl水溶液(0.206mL，1.239mmol)加到上述固體在乙醇(10mL)中的攪拌混合物中。得到的混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?0℃下劇烈攪拌加熱30min，然后在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?0℃下攪拌加熱2.5h。得到的混合物冷卻到室溫。通過吸移管過濾器真空過濾收集細(xì)固體，用甲醇洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.132g，0.288mmol，97％收率，鹽酸鹽)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6和D2O)δ(ppm)8.52(d，J＝2.73Hz，1H)，8.07(dd，J＝2.73，10.15Hz，1H)，7.57-7.69(m，2H)，7.41(d，J＝9.76Hz，1H)，7.24(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.82(dt，J＝4.25，8.30Hz，3H)，3.62(s，2H)，3.22-3.41(m，6H)，1.81-1.94(m，2H)，1.40-1.55(m，2H)；MS(ESI)m/z423.3[M+1]+。實(shí)施例103：N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺A.N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。在帶有攪拌子的密封容器中混合5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.00g，4.69mmol)、碳酸鉀(1.362g，9.86mmol)和(四氫-2H-吡喃-4-基)甲胺(1.081g，9.39mmol)。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?20℃下加熱18h。加入水(10mL)，蓋住得到的混合物，并搖動(dòng)。通過真空過濾收集固體，用水和乙醚洗滌，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.079g，4.36mmol，93％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，δ(ppm)7.26(t，J＝8.39Hz，1H)，6.44-6.57(m，2H)，6.00(d，J＝7.81Hz，1H)，5.76(s，2H)，3.84(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.25(td，J＝1.95，11.52Hz，2H)，3.18(t，J＝6.64Hz，2H)，1.82-1.98(m，1H)，1.61(dd，J＝1.76，12.69Hz，2H)，1.15-1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z248.3[M+1]+。B.N2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基)-N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.074g，0.081mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.094g，0.162mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單加熱，直到大部分固體溶解，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑(0.295g，0.809mmol)、N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(0.200g，0.809mmol)和細(xì)研磨的碳酸銫(1.080g，3.32mmol)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱3.5h。得到的綠色混合物冷卻到室溫。劇烈攪拌下加入水(10mL)。通過真空過濾收集固體，用水充分洗滌。固體吸收在二甲亞砜和甲醇中。得到的混合物用熱槍加熱，然后快速過濾。蓋住濾液，在室溫下放置30min。通過真空過濾收集固體，用甲醇和乙醚洗滌，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.345g，0.649mmol，80％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.12(s，1H)，8.95(d，J＝1.17Hz，1H)，7.78(d，J＝8.20Hz，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.53-7.60(m，1H)，7.49(t，J＝8.20Hz，1H)，7.38(d，J＝8.59Hz，2H)，6.82(d，J＝8.59Hz，1H)，6.20-6.31(m，2H)，3.76(dd，J＝3.32，11.13Hz，2H)，3.29(t，J＝6.25Hz，2H)，3.18(t，J＝10.93Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，1.87-2.03(m，J＝4.30，7.36，7.36，7.36，7.36，11.16Hz，1H)，1.73(d，J＝12.49Hz，2H)，1.28(qd，2H)；MS(ESI)m/z532.2[M+1]+。C.N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-W5-((四氫-2/y-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺。將氫化鈉(0.081g，3.36mmol)加到在密封容器中1-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)和甲醇(12mL)的攪拌溶液中。2min后，加入N2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基)-N5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2,5-二胺(0.325g，0.611mmol)。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?0℃下加熱15.5h。加入6M鹽酸水溶液(0.611mL，3.67mmol)以中和堿。過濾得到的混合物，使用逆相制備性HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.204g，0.536mmol，88％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.23(s，1H)，9.55(s，1H)，8.02(d，J＝1.17Hz，1H)，7.53(d，J＝8.98Hz，1H)，7.42(t，J＝8.39Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，6.75(d，J＝7.81Hz，1H)，6.61(t，J＝6.44Hz，1H)，6.20(d，J＝7.42Hz，1H)，3.87(dd，J＝2.73，11.32Hz，2H)，3.20-3.39(m，4H)，2.42(s，3H)，1.89-2.04(m，J＝4.10，7.33，7.33，7.33，7.33，11.09Hz，1H)，1.59-1.73(m，2H)，1.29(qd，J＝4.49，12.30Hz，2H)；MS(ESI)m/z378.1[M+1]+。實(shí)施例104：4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮A.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。將5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.53g，4.28mmol)在四氫呋喃(35mL)中的攪拌混合物用熱槍簡(jiǎn)單在氮?dú)庵屑訜?，直到所有固體溶解。得到的透明紅色溶液用干冰丙酮浴在氮?dú)庵欣鋮s。使用注射器緩慢滴加正丁基鋰(5.76mL，9.21mmol，1.6M，己烷中)。在加入過程中，反應(yīng)變成黑色。40min后，加入N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺(4.61mL，9.21mmol，2M，四氫呋喃中)。取走冷卻浴，得到的混合物升至0℃保持15min。在0℃下30min后，加入水(20mL)，得到的混合物在室溫下劇烈攪拌15min。得到的混合物用乙酸乙酯稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層，有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物溶解在熱乙酸乙酯中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至～10mL乙酸乙酯。加入己烷(10mL)。通過真空過濾收集固體，用己烷洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.864g，2.090mmol，49％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.23(s，1H)，8.43(d，J＝5.47Hz，1H)，7.93(dd，J＝0.98，8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.45-7.53(m，3H)，7.31(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.91(s，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.23(s，3F)；MS(ESI)m/z414.2[M+1]+。B.1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇。在0℃下在氮?dú)庵袑⒓谆寤V(1.390mL，4.17mmol，3M乙醚溶液)滴加到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(0.431g，1.043mmol)在四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中。加入甲基溴化鎂后，反應(yīng)立即變成紅色，然后變?yōu)辄S色。得到的混合物在0℃下在氮?dú)庵袛嚢?0min。加入飽和氯化銨水溶液(2mL)猝滅反應(yīng)。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-90％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.417g，0.971mmol，93％收率)，黃色泡沫-固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.01(s，1H)，8.06(d，J＝5.47Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.17，8.98Hz，1H)，7.50-7.59(m，4H)，7.47(dd，J＝1.17，7.42Hz，1H)，6.94(d，J＝0.78Hz，1H)，6.86(dd，J＝1.56，5.47Hz，1H)，6.44(s，1H)，3.82(s，3H)，2.03(s，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.20(s，3F)；MS(ESI)m/z430.3[M+1]+。C.5-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在帶有攪拌子的密封容器中混合1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙醇(0.348g，0.810mmol)、甲磺酸酐(0.353g，2.026mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.565mL，3.24mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(9mL)。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱24h。加入極大過量的甲磺酸酐和N,N-二異丙基乙基胺，從而驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成。密封得到的混合物，劇烈攪拌，在100℃下再加熱1h。得到的混合物用乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液和水稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層。水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)物，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到不純的黃褐色固體。MS(ESI)m/z412.0[M+1]+。攪拌下在室溫下將黃褐色固體溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中，然后用乙醇(3mL)稀釋。連接組合真空/氮?dú)?氫氣歧管。除去燒瓶中的氣氛，用氮?dú)庵脫Q三次。加入鈀(10wt.％，活性炭上)(0.122g，0.115mmol)，除去燒瓶中的氣氛，用氫氣置換三次。得到的混合物在氫氣球中在室溫下劇烈攪拌2.5h。除去燒瓶中的氣氛，用氫氣置換三次。得到的混合物在氫氣球中在50℃下劇烈攪拌1.5h。除去燒瓶中的氣氛，用氫氣置換三次。得到的混合物在氫氣球中在60℃下劇烈攪拌27h。得到的黑色混合物通過Celite過濾，使用逆相制備性HPLC純化(30-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，35min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.172g，0.416mmol，51％收率，兩步)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.08(s，1H)，8.08(d，J＝4.69Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，2H)，7.64-7.71(m，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.16(d，J＝7.03Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，5.27Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.84(q，J＝7.03Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.72(d，3H)；19FNMR(376MHz，δ(ppm)-60.10(s，3F)；MS(ESI)m/z414.4[M+1]+。D.4-(1-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮。將氯三甲基硅烷(0.110mL，0.871mmol)、然后碘化鉀(0.145g，0.871mmol)加到5-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.144g，0.348mmol)在乙腈(8mL)中的攪拌溶液中。攪拌得到的混合物，在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?0℃下加熱14h。得到的黃色混合物冷卻到室溫。劇烈攪拌下加入水(10mL)。通過真空過濾收集固體，用水和乙醚充分洗滌。固體溶解在DMSO和乙腈中，過濾，使用逆相半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.089g，0.223mmol，64％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.46(brs，1H)，10.11(s，1H)，7.80(d，J＝8.59Hz，2H)，7.54-7.71(m，4H)，7.30(d，J＝6.64Hz，1H)，7.14(d，J＝6.64Hz，1H)，6.24(d，J＝1.56Hz，1H)，6.10(dd，J＝1.76，6.83Hz，1H)，4.65(q，J＝7.03Hz，1H)，1.67(d，J＝7.03Hz，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.01(s，3F)；MS(ESI)m/z400.2[M+1]+。實(shí)施例105：反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇和順式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇A.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己基2,2,2-三氟乙酸酯。將叔丁基二甲基(4-亞甲基環(huán)己基氧基)硅烷(0.640g，2.83mmol)在(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5.65mL，2.83mmol，0.5N，四氫呋喃中)中的溶液在氮?dú)鈿夥罩谢亓?h。然后反應(yīng)冷卻到室溫，與N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的絡(luò)合有二氯甲烷的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(0.734g，0.899mmol)、碳酸鉀(0.391g，2.83mmol)和N,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.062g，2.57mmol)反應(yīng)。反應(yīng)混合物加熱到90℃保持3h。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過Biotage柱色譜純化(己烷中的0-30％乙酸乙酯)。出現(xiàn)2個(gè)非對(duì)映體產(chǎn)物，作為幾乎可拆分的點(diǎn)。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。得到淺黃色油，未進(jìn)一步表征。殘余物溶解在二氯甲烷中(5mL)，溶液用三氟乙酸(0.75mL，9.73mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?h。減壓除去溶劑，化合物使用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過Biotage柱色譜純化，使用快速梯度至100％乙酸乙酯。收集4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol，27.2％收率)，無色油。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.37-7.44(m，1H)，7.22(d，J＝8.59Hz，1H)，6.71-6.79(m，1H)，5.16-5.22(m，1H)，2.95(dd，J＝7.03，11.71Hz，2H)，2.14(ddd，J＝3.51，7.42，10.93Hz，1H)，2.01-2.09(m，1H)，1.90-2.00(m，2H)，1.74-1.83(m，1H)，1.53-1.70(m，2H)，1.33-1.51(m，1H)，1.18-1.32(m，1H)；MS(ESI)m/z342.9[M+1]+。B.1-(2-氟-4-(5-((4-羥基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮。反應(yīng)分兩批進(jìn)行。反應(yīng)混合物單獨(dú)猝滅，然后合并進(jìn)行萃取和純化。在氮?dú)鈿夥罩邢?-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己基2,2,2-三氟乙酸酯(0.045g，0.131mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.015g，0.026mmol)、叔丁醇鈉(0.025g，0.263mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0.013g，0.014mmol)在二噁烷(2.63mL)中的懸浮液中加入1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(0.057g，0.263mmol)。反應(yīng)混合物(深棕色)在90℃下攪拌2h。反應(yīng)用水(10mL)猝滅，合并，用乙酸乙酯萃取。萃取物(橙色)緩慢與綠色乳液分離。萃取物用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。通過Biotage柱色譜進(jìn)行純化，使用己烷中的10-100％乙酸乙酯。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。分離出1-(2-氟-4-(5-((4-羥基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮(0.060g，60％收率)，黃色油。MS(ESI)m/z383.2[M+1]+。C.反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇和順式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇。將1-(2-氟-4-(5-((4-羥基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)苯基)乙酮(0.06g，0.157mmol)溶解在乙醇(1.0mL)中，用一水合肼(3mL，96mmol)處理。反應(yīng)混合物在100℃下攪拌48h。停止加熱，加入水，形成白色沉淀，攪拌全天。過濾收集固體，用水洗滌。通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。拆分2個(gè)非對(duì)映體。合并目標(biāo)餾分，使用STRATA樹脂交換柱中和?；?HNMR譜分配立體化學(xué)，反式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇(0.006g)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.33(s，1H)，9.79(s，1H)，8.12(s，1H)，7.44-7.57(m，4H)，7.23(d，J＝8.59Hz，1H)，6.90(d，J＝6.64Hz，1H)，4.47(brs，1H)，3.39(brs，1H)，2.99(d，J＝7.03Hz，3H)，2.42(s，3H)，1.94(brs，1H)，1.82(brs，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.01-1.20(m，4H)；MS(ESI)m/z377.2[M+1]+。順式-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇(0.013g)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.78(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.57(m，3H)，7.23(d，J＝8.20Hz，1H)，6.90(d，J＝6.25Hz，1H)，4.34(brs，1H)，3.74(brs，1H)，3.04(d，J＝6.25Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.08(brs，1H)，1.56-1.68(m，2H)，1.45-1.56(m，2H)，1.32-1.45(m，4H)；MS(ESI)m/z377.2[M+1]+。實(shí)施例106：順式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇A.5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在氮?dú)鈿夥罩袑?-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(1.770g，11.48mmol)在(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(22.40mL，11.20mmol，0.5N溶液，四氫呋喃中)的溶液加熱到回流溫度保持3h。在室溫下，加入5-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，2.80mmol)、絡(luò)合有二氯甲烷(0.800g，0.980mmol)[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、碳酸鉀(1.548g，11.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。然后反應(yīng)加熱到90℃過夜。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過Biotage柱色譜純化(己烷中的5-50％乙酸乙酯)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)至干。5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.9g，2.081mmol，74.3％收率)得到，棕色油，在室溫下固化(含約50％N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺雜質(zhì)，根據(jù)LCMS估計(jì))。MS(ESI)m/z433.5[M+1]+。B.4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己酮。將5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.6g，1.387mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液用6.0N鹽酸水溶液(5mL，30.0mmol)處理，加熱到回流溫度保持24h。反應(yīng)混合物用氫氧化鈉中和，用乙酸乙酯萃取。殘余物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物通過Biotage柱色譜純化，使用己烷中的0-50％乙酸乙酯。分離出4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己酮(0.29g，0.747mmol，53.8％收率)，淺黃色油，真空下變成泡沫。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.20(s，1H)，7.93(d，J＝8.20Hz，2H)，7.65(d，J＝8.20Hz，2H)，7.50-7.61(m，2H)，6.99(d，J＝6.64Hz，1H)，3.13(d，J＝7.42Hz，2H)，2.31-2.44(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，1.88-2.03(m，2H)，1.57(brs，2H)；MS(ESI)m/z389.4[M+1]+。C.順式-5-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(triπuoro甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向氫化鈉(0.011g，0.275mmol)在二甲亞砜(2.75mL)中的懸浮液中一次性加入固體三甲基碘化亞砜(0.091g，0.413mmol)。1h后，滴加溶解在四氫呋喃(2.75mL)中的4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己酮(0.107g，0.275mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌1h。反應(yīng)用水猝滅，用乙酸乙酯萃取(3次)。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物真空固化，用在下一步中未純化?？蛇x擇地，可以通過Biotage正相柱色譜純化，使用己烷中的5-75％乙酸乙酯。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干，得到順式-5-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺，白色固體，大于80％收率，(基于機(jī)理立體化學(xué)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.18(s，1H)，7.92(d，J＝8.20Hz，3H)，7.63(d，J＝8.20Hz，3H)，7.49-7.60(m，2H)，6.98(d，J＝6.25Hz，1H)，3.07(d，J＝7.42Hz，2H)，2.15(brs，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.67(d，J＝12.10Hz，2H)，1.29-1.47(m，2H)，1.19(d，J＝14.06Hz，2H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.03；MS(ESI)m/z403.5[M+1]+)。D.順式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇。將順式-5-(1-氧雜螺[2.5]辛-6-基甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺懸浮在甲醇(5mL)中，與6.0N氫氧化鉀水溶液(0.092mL，0.551mmol)反應(yīng)，加熱到40℃過夜。反應(yīng)通過加入0.1mL鹽酸水溶液猝滅，蒸發(fā)至干。殘余物通過半制備性HPLC純化(20-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，2次注入)。合并目標(biāo)餾分，減壓濃縮，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。析出白色固體，收集，真空干燥。收集順式-1-(甲氧基甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)環(huán)己醇(0.041g，0.094mmol，34.3％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.17(s，1H)，7.91(d，J＝8.59Hz，2H)，7.63(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43-7.58(m，2H)，6.94(d，J＝6.25Hz，1H)，4.10(brs，1H)，3.22(s，3H)，3.06(s，2H)，3.00(d，J＝7.03Hz，2H)，1.93(brs，1H)，1.19-1.56(m，8H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-60.04；MS(ESI)m/z435.5[M+1]+。實(shí)施例107：3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基-2-甲酰胺A.4-(5-(3-氯-5-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。向3-氯-5-羥基苯基硼酸(258mg，1.5mmol)、4-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(345mg，1.0mmol)、磷酸鉀水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的脫氣溶液中加入四(三苯基膦)合鈀(0)(115mg，0.1mmol)，反應(yīng)混合物在90℃下在氮?dú)庵屑訜?h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-80％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(5-(3-氯-5-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(130mg，33％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，10.03(s，1H)，8.24(s，1H)，7.78(m，4H)，7.67(m，3H)，7.37(s，1H)，7.25(t，J＝2.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.45(d，J＝4.4Hz，3H)。B.3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯。在0℃下向4-(5-(3-氯-5-羥基苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(120mg，0.30mmol)、三乙胺(303mg，1.0mmol)在四氫呋喃(5mL)中的混合物中滴加三氟甲磺酸酐(168mg，0.6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4h，濃縮，殘余物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脫)，得到3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲?；?-苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，76％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.23(s，1H)，7.78(m，7H)，7.67(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.37(s，1H)；7.01(s，1H)，2.80(d，J＝4.0Hz，3H)；MS(ESI)：m/z525.9[M+1]+。C.4-(5-(5-氯-2'-氰基聯(lián)苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺。向2-氰基苯基硼酸(50mg，0.34mmol)、3-氯-5-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)苯基三氟甲磺酸酯(120mg，0.23mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的脫氣溶液中加入1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(17mg，0.023mmol)，反應(yīng)混合物在90℃下在氮?dú)庵屑訜?h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物倒入水中，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脫)，得到4-(5-(5-氯-2'-氰基聯(lián)苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，72％收率)。MS(ESI)：m/z479.1[M+1]+。D.3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基-2-甲酰胺。在0℃下向4-(5-(5-氯-2'-氰基聯(lián)苯基-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(80mg，0.16mmol)和氫氧化鈉水溶液(1mL，2M)在二甲亞砜(5mL)中的溶液中滴加過氧化氫(1mL，30％)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1h。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，通過逆相制備性HPLC純化(用20-55％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，15min)，得到3'-氯-5'-(2-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)聯(lián)苯基-2-甲酰胺，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(20mg，25％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)：δ(ppm)8.25(t，J＝2.0Hz，1H)，8.06(t，J＝2.0Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(dd，J1＝I.2Hz，J2＝8.8Hz，4H)，7.63(m，5H)，2.80(s，3H)；MS(ESI)：m/z497.1[M+1]+。實(shí)施例108：順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮A.順式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，46.9mmol)、順式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(21.35g，141mmol)和碳酸鉀(25.9g，188mmol)加到200mL密封燒瓶中。加入DMSO(150mL)，反應(yīng)在120℃油浴中放置攪拌劇烈16h。加入更多順式-4-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(1.068g，7.04mmol)和碳酸鉀(再1.5當(dāng)量)，反應(yīng)加熱到120℃保持18h。過濾反應(yīng)，酸化至pH＝6，使用逆相制備性HPLC純化(3-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈，得到順式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇，三氟乙酸鹽，透明油。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，裝在Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(8.5g，34.4mmol，73％收率)，棕色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.27(t，J＝7.81Hz，1H)，6.55(d，J＝8.59Hz，1H)，6.04(d，J＝7.81Hz，1H)，5.85(s，2H)，5.77(d，J＝8.20Hz，1H)，4.48(d，J＝3.12Hz，1H)，3.72(d，J＝3.51Hz，1H)，3.56(dd，J＝8.00，3.71Hz，1H)，1.53-1.84(m，8H)；MS(ESI)：m/z248.3[M+1]+。B.順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮。將6-溴-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮(720mg，3mmol)、順式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(494mg，2mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(290mg，0.3mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(308mg，0.6mmol)和碳酸銫(1.14g，3.5mmol)在二噁烷(70mL)中的脫氣溶液在氮?dú)庵性?00℃下加熱2h。冷卻到室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過快速硅膠柱色譜純化(用石油醚中的50-100％乙酸乙酯洗脫)，得到粗產(chǎn)物順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2,3-二酮，黃色固體。粗中間體溶解在水合肼(85％水溶液，10mL)中，混合物在140℃下攪拌1.5h。當(dāng)反應(yīng)混合物變?yōu)闊o色時(shí)，溶液冷卻到室溫，倒入水(200mL)中。過濾收集沉淀，通過逆相制備性HPLC純化(45-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，15min)，得到順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-甲基吲哚啉-2-酮，三氟乙酸鹽，用鹽酸的甲醇溶液轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(140mg，16.6％收率，兩步)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.87(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(m，3H)，6.88(d，J＝8.0，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.81(m，1H)，3.58(s，2H)，3.29(s，3H)，2.00(m，8H)；MS(ESI)：m/z：393.3[M+H]+。實(shí)施例109：3,3-二甲基-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.2-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(511.1mg，1.846mmol)、四氫-2H-吡喃-4-胺(626mg，6.19mmol)加到200mL燒瓶中。加入DMSO(2mL)，反應(yīng)放置在100℃油浴中劇烈攪拌4h。4h后，LCMS分析表明產(chǎn)物與原料比為2：1。加入另一部分的四氫-2H-吡喃-4-胺(205.8mg，2.035mmol)，溫度降至80℃保持16h。反應(yīng)用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。材料溶解到二氯甲烷中，通過柱色譜純化(用二氯甲烷中的0-4％甲醇洗脫)，得到2-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(0.5066g，1.705mmol，92％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.47(t，J＝8.39Hz，1H)，7.00(d，J＝8.59Hz，1H)，6.11(d，J＝7.81Hz，1H)，5.65(d，J＝7.42Hz，1H)，4.07(dt，J＝11.81，3.47Hz，2H)，3.63-3.81(m，1H)，3.56(td，J＝11.62，2.15Hz，2H)，2.02-2.19(m，2H)，1.63-1.78(m，2H)。(ESI)：m/z297.4[M+1]+。B.3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.099g，0.109mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.126g，0.217mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.543mmol)、2-溴-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(0.161g，0.543mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱4h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用熱DMSO稀釋，通過注射過濾器過濾。濾餅用熱DMSO洗滌。濾液用甲醇稀釋，使用逆相制備性HPLC純化(10-80％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.148g，0.300mmol，55％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.63(s，1H)，8.47(d，J＝1.95Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.27(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.29(d，J＝7.81Hz，1H)，6.07(d，J＝8.20Hz，1H)，3.87-3.97(m，2H)，3.73-3.87(m，1H)，3.42-3.55(m，2H)，2.01(dd，J＝2.34，12.49Hz，2H)，1.63-1.74(m，2H)，1.61(s，9H)，1.32(s，6H)；MS(ESI)m/z493.2[M+1]+。C.3,3-二甲基-6-(5-(四氫-2fT-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。將3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.117g，0.238mmol)在乙酸(5mL)中的攪拌溶液在回流冷凝器下在110℃下在氮?dú)庵屑訜?.5h。得到的混合物用DMSO稀釋，過濾，使用逆相制備性HPLC純化(5-50％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、甲醇中的5％氫氧化銨、然后二氯甲烷中的5％氫氧化銨和50％甲醇洗滌。產(chǎn)物含在氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在50℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.072g，0.183mmol，77％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.26(s，1H)，9.44(s，1H)，7.41(t，J＝8.20Hz，1H)，7.35(d，J＝1.95Hz，1H)，7.29-7.34(m，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.13(d，J＝8.20Hz，1H)，6.74(dd，J＝1.17，8.59Hz，1H)，6.28(d，J＝7.42Hz，1H)，6.09(d，J＝8.59Hz，1H)，3.93(dd，J＝2.54，8.00Hz，2H)，3.72-3.86(m，1H)，3.48(td，J＝1.95，11.71Hz，2H)，1.98(dd，J＝1.95，12.49Hz，2H)，1.61-1.77(m，2H)，1.22(s，6H)；MS(ESI)m/z393.2[M+1]+。實(shí)施例110：4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯。在冰浴中將O-乙基異硫氰酰甲酸酯(2.229mL，19.72mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液冷卻。分次加入6-氨基吡啶甲酸甲酯(3g，19.72mmol)，然后攪拌1h，直到LCMS分析表明形成硫代脲中間體。將三乙胺(2.75mL，19.72mmol)加到反應(yīng)中，然后加入羥基胺鹽酸鹽(1.370g，19.72mmol)。反應(yīng)加熱到100℃保持16h。反應(yīng)冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋，過濾，用乙酸乙酯淋洗。濃縮濾液，然后在硅膠柱上純化(乙酸乙酯中的0-50％甲醇)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后用己烷中的50％乙酸乙酯研磨，然后過濾，得到2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯，白色固體(1.13g，5.88mmol，29.8％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.56-7.65(m，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.45(m，1H)，6.25(s，2H)，3.93(s，3H)；MS(ESI)m/z193.1[M+1]+。B.2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-aj吡啶-5-甲酸甲酯。將6-溴-3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑(0.66g，1.807mmol)、2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.382g，1.988mmol)、碳酸銫(1.766g，5.42mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.105g，0.181mmol)、三(雙亞芐基丙酮)鈀(0)(0.083g，0.090mmol)和二噁烷(20mL)在氮?dú)庵屑訜岬?0℃保持2h。過濾反應(yīng)，然后濃縮。殘余物在硅膠柱上純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的0-20％甲醇)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后在醚中研磨，得到目標(biāo)化合物，亮黃色固體(0.66g，77％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，8.75(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ESI)m/z477.5[M+1]+。C.(2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇。向2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(0.66g，1.385mmol)中加入乙醇(25mL)。分三次加入硼氫化鈉(0.157g，4.16mmol)。反應(yīng)加熱到50℃保持4h。濃縮反應(yīng)，然后在水中研磨，過濾，然后在乙酸乙酯中的10％甲醇中再次研磨，得到目標(biāo)化合物，灰色固體(0.22g，35.4％收率)。MS(ESI)m/z449.5[M+1]+。D.4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將(2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.22g，0.491mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、甲磺酸酐(0.51g，2.94mmol)和三乙胺(0.684mL，4.91mmol)一起攪拌4h。將哌嗪-2-酮(0.147g，1.472mmol)加到反應(yīng)中，在60℃下加熱16h。反應(yīng)通過逆相HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過離子交換柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水釋放。濃縮溶液，用乙酸乙酯中的5％甲醇研磨，得到白色固體。固體吸收在甲醇(20mL)中，然后加入甲醇中的25％甲醇鈉。反應(yīng)在微波下加熱(120℃，30min)。濃縮反應(yīng)，用1M氫氧化鈉中和，然后過濾，得到棕褐色固體。固體經(jīng)逆相HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過離子交換柱(Strata-XC)，然后用甲醇中的2M氨水釋放。濃縮溶液，然后用醚中的10％甲醇研磨，得到目標(biāo)化合物，白色固體(0.043g，23.29％收率)。1HNMR(400MHz，δ(ppm)12.32(s，1H)，9.81(s，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.20(dd，J＝1.8，8.8Hz，1H)，7.06-7.14(m，1H)，4.11(s，2H)，3.18-3.27(m，4H)，2.79(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z377.1[M+1]+。實(shí)施例111：1-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.N,N-二叔丁氧基羰基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(5g，33.7mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(0.412g，3.37mmol)和二碳酸二叔丁酯(19.59mL，84mmol)。反應(yīng)加熱到70℃保持4h。濃縮反應(yīng)，通過硅膠色譜純化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色固體(7.9g，67％收率)。MS(ESI)m/z349.4[M+1]+。B.N,N-二叔丁氧基羰基-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將N,N-二叔丁氧基羰基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(2g，5.74mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然后用氮?dú)鉀_洗10min。將N-溴琥珀酰亞胺(1.226g，6.89mmol)和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(0.094g，0.574mmol)加到溶液中，然后加熱到70℃。在頭兩天，每隔24h反應(yīng)再加入新N-溴琥珀酰亞胺和2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)。反應(yīng)加熱總共5天。濃縮反應(yīng)，然后用水和乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到白色固體(1.05g，42.8％收率)，MS(ESI)m/z427.2[M]+.C.4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮鹽酸鹽。將N,N-二叔丁氧基羰基-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1g，2.340mmol)、哌嗪-2-酮(0.293g，2.93mmol)、碳酸鉀(0.970g，7.02mmol)和乙腈(10mL)在微波中加熱(120℃，10min)。濃縮反應(yīng)，然后在硅膠柱上純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。濃縮產(chǎn)物餾分，然后用二噁烷(5mL)中的4N鹽酸處理1h。濃縮反應(yīng)，然后用乙酸乙酯研磨，得到白色固體，(0.8g，91％收率)。MS(ESI)m/z247.3[M+1]+。D.1-(3-甲基-lJH-吲唑-6-基)-4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將6-溴-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.240g，0.812mmol)、4-((2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.2g，0.812mmol)、叔丁醇鈉(0.234g，2.4mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.047g，0.081mmol)、三(雙亞芐基丙酮)鈀(0)(0.037g，0.041mmol)和二噁烷(8mL)在氮?dú)庵屑訜岬?00℃保持16h。過濾反應(yīng)，然后用4N鹽酸(5mL)處理2h。濃縮反應(yīng)，在逆相HPLC上純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸)。產(chǎn)物餾分經(jīng)過Strata-XC離子交換柱，然后用甲醇中的2M氨水釋放，得到白色固體(5mg，1.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.68(s，1H)，12.33(s，1H)，9.84(s，1H)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.66(m，3H)，7.40(d，J＝1.2Hz，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.79(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.06(t，J＝5.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.42(s，3H)。MS(ESI)m/z507.4[M+1]+。實(shí)施例112：(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇和N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.N-(3-甲基-1-甲苯磺?；?lfl-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。根據(jù)用于5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的相同程序，使用吡啶-2-胺作為原料，合成[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.341g，0.373mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.431g，0.745mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單加熱，直到大部分固體溶解，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-溴-3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑(1.361g，3.73mmol)、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，3.73mmol)、細(xì)研磨的碳酸銫(4.98g，15.28mmol)和1,4-二噁烷(6mL)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?20℃下加熱2h。冷卻到室溫后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀釋，通過多孔玻璃漏斗過濾。濾餅用乙酸乙酯中的熱5％甲醇充分洗滌，洗出所有目標(biāo)產(chǎn)物。分離濾液層，有機(jī)物用鹽水洗滌一次，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物用乙醚研磨。通過真空過濾收集固體，用乙醚洗滌，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.49g，3.56mmol，96％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.14(s，1H)，8.84(d，J＝6.64Hz，1H)，8.65(s，1H)，7.79(d，J＝8.59Hz，2H)，7.57-7.70(m，4H)，7.38(d，J＝8.20Hz，2H)，7.09(td，J＝1.95，6.64Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(ESI)m/z419.3[M+1]+。B.(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。四氫-2H-吡喃-4-甲醛在3A分子篩上的THF中在0℃下保存過夜。在帶有攪拌子的反應(yīng)燒瓶中將N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺在40℃下高真空下干燥過夜。將N-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.681g，1.627mmol)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌混合物用熱槍簡(jiǎn)單在氮?dú)庵屑訜?，直到所有固體溶解。得到的黃色溶液用干冰丙酮浴在氮?dú)庵欣鋮s。使用注射器緩慢滴加正丁基鋰(2.187mL，3.50mmol，1.6M，己烷中)。45min后，加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(4.07mL，4.07mmol，1M，四氫呋喃中)。取走冷卻浴，得到的混合物升至0℃保持15min。加入水(5mL)，得到的混合物在室溫下劇烈攪拌15min。得到的混合物用水和乙酸乙酯稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層，有機(jī)物用水洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮接近至干。殘余物使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.525g，0.986mmol，61％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.25(s，1H)，8.97(s，1H)，7.78(d，J＝8.20Hz，2H)，7.60-7.71(m，2H)，7.54(d，J＝8.59Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.56，8.98Hz，1H)，7.37(d，8.20Hz，2H)，7.12(d，J＝7.03Hz，1H)，5.86(d，J＝5.08Hz，1H)，5.39(t，J＝4.88Hz，1H)，3.73-3.85(m，2H)，3.09-3.27(m，2H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)，2.18-2.28(m，1H)，1.74(qd，J＝4.10，12.43Hz，1H)，1.50-1.62(m，1H)，1.47(d，J＝12.49Hz，1H)，1.34(d，1H)；MS(ESI)m/z533.4[M+1]+。C.(2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯和N-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將亞硫酰氯(0.231mL，3.18mmol)加到(2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.423g，0.794mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.176mL，6.75mmol)在氯仿(20mL)中的攪拌混合物中。得到的深色混合物在室溫下在氮?dú)庵袛嚢?h，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。加入乙酸(10mL)，然后鋅粉(<10微米)(1.038g，15.88mmol)。得到的混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?00℃下攪拌加熱18h。得到的混合物通過Celite過濾，濾餅用甲醇充分洗滌。濾液使用逆相制備性HPLC純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈。殘余物用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯與N-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺的24：76混合物(0.176g)，黃褐色固體。該材料用于下一步，未進(jìn)一步純化。D.(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2fi-吡喃-4-基)甲醇和N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。攪拌下在室溫下將(2-(3-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基乙酸酯和N-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.175g，0.339mmol)的混合物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中，然后用甲醇(4mL)稀釋。在氮?dú)庵屑尤霘浠c(0.041g，1.694mmol)，得到的混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?0℃下攪拌加熱17h。得到的混合物冷卻到室溫，加入三氟乙酸(0.209mL，2.71mmol)。過濾得到的混合物，使用逆相半制備性HPLC純化(5-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝填到separatePhenomenex的StrataX-C離子交換柱。柱相繼用水、乙腈、甲醇、然后二氯甲烷中的10％氫氧化銨和70％甲醇洗滌。產(chǎn)物含在10％二氯甲烷中的10％氫氧化銨和70％甲醇洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.016g，0.042mmol，12％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，9.82(s，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.21(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.07(d，J＝7.03Hz，1H)，5.83(d，J＝4.69Hz，1H)，5.22(t，J＝4.69Hz，1H)，3.77-3.92(m，2H)，3.24(t，J＝10.93Hz，1H)，3.09-3.20(m，1H)，2.42(s，3H)，2.16-2.29(m，J＝3.86，3.86，7.91，11.71Hz，1H)，1.72(qd，J＝4.49，12.56Hz，1H)，1.53(qd，J＝4.69，12.49Hz，1H)，1.43(d，J＝11.71Hz，1H)，1.30(d，1H)；MS(ESI)m/z379.2[M+1]+和N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.051g，0.141mmol，42％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(s，1H)，9.80(s，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)，7.44-7.57(m，3H)，7.21(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.37，6.83Hz，1H)，3.84(dd，J＝2.54，11.52Hz，2H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.07(d，J＝7.03Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.19-2.36(m，1H)，1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z363.3[M+1]+。實(shí)施例113：順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-6]吡啶-2(3H)-酮A.順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。在氮?dú)庵袑㈨樖?4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(600nig，2.43mmol)、2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(835mg，2.31mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(423mg，0.46mmol)、碳酸銫(1.5g，4.62mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(267mg，0.46mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脫氣，混合物回流過夜?；旌衔锏谷胨?30mL)中，用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)層，濃縮，在硅膠柱上純化(用甲醇中的0.5-1.5％二氯甲烷洗脫)，得到順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，10％收率)。B.順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。向順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(120.0mg，0.23mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(50mL)的混合物中的混合物中加入Raney鎳(100mg)，混合物在室溫下在氫氣中攪拌24小時(shí)。LCMS分析表明主要產(chǎn)物是目標(biāo)產(chǎn)物(如果反應(yīng)未完成，則保持氫化，直到反應(yīng)完成)。過濾混合物，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用甲醇中的1-2％二氯甲烷洗脫)，得到順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。C.順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并吡啶-2(3H)-酮。向順式-2-(3-氨基-5-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(130mg，0.32mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物中加入濃鹽酸溶液(0.5mL)，混合物回流1小時(shí)?；旌衔镉蔑柡吞妓徕c水溶液中和至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，在硅膠柱上純化(用甲醇中的2-5％二氯甲烷洗脫)，得到順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吡咯并[3,2-6]吡啶-2(3H)-酮(15mg，17.9％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.48(s，1H)，9.69(s，1H)，8.40(s，1H)，7.73(s，1H)，7.44(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，6.23(d，J＝8.1Hz，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.78(s，2H)，1.84-1.65(m，8H)；MS(ESI)：m/z380.3[M+1]+。實(shí)施例114：4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯。在室溫下向2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(4.0g，21mmol)在氫溴酸(40％，水中)和乙酸(v/v，2：1，150mL)的混合物中的溶液中加入亞硝酸鈉(8.7g，126mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉堿化至pH>9。固體用水洗滌，干燥，得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(4.2g，78％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.88(m，1H)，7.75(m，1H)，7.61(m，1H)，4.06(s，3H)；MS(ESI)：m/z255.8[M+1]+。B.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸。將2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸甲酯(3.38g，13.2mmol)和氫氧化鋰(3.17g，132mmol)在四氫呋喃和水(v/v，1：1，70mL)的混合物中的混合物在80℃下加熱過夜。當(dāng)原料消耗時(shí)，分離有機(jī)層。水層用鹽酸中和至pH＝6，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(2.9g，91％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.06(m，1H)，7.81(m，2H)；MS(ESI)：m/z241.9[M+1]+。C.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇。在室溫下向2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-甲酸(2.9g，12.2mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液中滴加硼烷二甲硫醚絡(luò)合物(9.27g，122mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液。當(dāng)TLC顯示原料被消耗時(shí)，加入甲醇猝滅反應(yīng)，真空濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇(2.6g，94％收率)。MS(ESI)：m/z229.9[M+1]+。D.2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在0℃下向(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-甲醇(2.6g，11.45mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入三溴化磷(1.6mL，17.18mmol)，反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。當(dāng)原料消耗時(shí)，通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-11％乙酸乙酯洗脫)，得到2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(2.0g，61％收率)，固體。MS(ESI)：m/z291.9[M+1]+。E.4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮。2-溴-5-(溴甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.6g，2.1mmol)、哌嗪-2-酮(0.63g，6.3mmol)和碳酸鉀(3.0g，21mmol)在乙腈(20mL)中的懸浮液在60℃下加熱。當(dāng)原料消耗時(shí)，減壓除去溶劑，殘余物用水處理。過濾收集沉淀，用水洗滌，高真空下干燥，得到4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(0.49g，75％收率)，固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.84(s，1H)，7.76(m，2H)，7.30(m，1H)，4.08(s，2H)，3.22(s，2H)，3.16(s，2H)，2.74(m，2H)；MS(ESI)：m/z309.9[M+1]+。F.4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)-哌嗪-2-酮(380mg，1.23mmol)、3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(410mg，1.23mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(110mg，0.123mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(140mg，0.246mmol)和碳酸銫(920mg，2.46mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠柱上純化(用二氯甲烷中的0.5-2％甲醇洗脫)，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(510mg，74％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.32(s，1H)，8.12(brs，1H)，7.72(m，1H)，7.50(m，2H)，7.26(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(brs，1H)，5.78(s，2H)，4.19(s，2H)，3.59(m，2H)，3.46(m，2H)，3.43(s，2H)，2.95(m，2H)，0.89(m，2H)，0.09(s，9H)。G.4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將4-((2-(3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(250mg，0.446mmol)在二氯甲烷和三氟乙酸(v/v，3：1，15mL)的混合物中的混合物在室溫下攪拌2h。當(dāng)原料消耗時(shí)，除去溶劑，殘余物溶解在中的混合物將甲醇(20mL)和氫氧化銨水溶液。當(dāng)材料消耗時(shí)，除去溶劑，殘余物用水和甲醇洗滌，得到4-((2-(3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮，鹽酸鹽(100mg，52％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.40(s，1H)，7.67(m，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝9.6Hz，1H)，7.17(m，1H)，4.26(s，2H)，3.45(s，2H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)；MS(ESI)：m/z431.3[M+1]+。實(shí)施例115：3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.0g，4.72mmol)、6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(2.15g，5.19mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(546mg，0.95mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(430mg，0.47mmol)和碳酸銫(4.6g，14.2mmol)在二噁烷(30mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵性?0℃下加熱2h。反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，通過硅膠柱純化(用石油醚中的10-16％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，26％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.87(s，1H)，7.63(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.31(s，6H)，0.89(t，J＝8.0Hz，2H)，0.06(s，9H)；MS(ESI)：m/z504.1[M+1]+。B.4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室溫下在氮?dú)庵邢?-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(480mg2.4mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6mL，0.5M，四氫呋喃中)，得到的混合物在75℃下加熱3h。將6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(600mg，1.2mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(90mg，0.12mmol)和碳酸鉀(498mg，3.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(1mL)的混合物中的混合物在60℃下攪拌4h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用水(50mL)稀釋，混合物用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，通過逆相制備性HPLC純化(70-100％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，34％收率)。MS(ESI)：m/z621.2[M+1]+。C.3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。向4-((2-(3,3-二甲基-2-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.4mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，混合物在室溫下攪拌1h。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在甲醇(5mL)和氨水溶液(2mL)的混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢杓s18h，減壓濃縮，通過逆相制備性HPLC純化(37-57％乙腈+水中的0.75％三氟乙酸，15min)，得到3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-4-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(85mg，57％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.77(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.17(m，3H)，3.32(d，J＝8.8Hz，2H)，3.18(d，J＝7.2Hz，2H)，2.90(t，J＝8.0Hz，2H)，2.33(s，1H)，1.89(d，J＝8.8Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.28(s，6H)；MS(ESI)：m/z391.3[M+1]+。實(shí)施例116：1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺A.6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。在氮?dú)庵校?-亞甲基四氫-2H-吡喃(3.42g，34.9mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中加入9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(70mL，34.9mmol)，混合物在75℃下攪拌2h。向混合物中加入6-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.5g，23.9mmol)、碳酸鉀(7.29g，52.4mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.55g，3.49mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)。得到的混合物在60℃下攪拌3h，冷卻到室溫，過濾，減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的10-20％乙酸乙酯洗脫)，得到6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，86％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35(brs，1H)，6.77(d，J＝7.2Hz，1H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.37(t，J＝11.2Hz，2H)，2.58(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，1.51(s，9H)，1.37(m，2H)。B.6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺。將6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.0g，20.5mmol)在鹽酸的甲醇溶液(80mL，2M)的溶液在50℃下攪拌2h。當(dāng)原料消耗時(shí)，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到目標(biāo)產(chǎn)物，鹽酸鹽。殘余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑，得到6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.6g，91.5％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，6.46(d，J＝7.5Hz，1H)，6.33(d，J＝7.1Hz，1H)，4.45(brs，2H)，3.95(dd，J1＝4.0Hz，J2＝11.6Hz，2H)，3.38(t，J＝11.2Hz，2H)，2.52(d，J＝7.2Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.85(m，2H)，1.37(m，2H)。C.5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將6-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)吡啶-2-胺(3.6g，18.8mmol)和O-乙基異硫氰酰甲酸酯(2.5g，18.8mmol)在二噁烷(40mL)中的混合物在室溫下攪拌。當(dāng)原料消耗時(shí)，真空濃縮混合物。殘余物溶解在甲醇(25mL)和乙醇(25mL)的混合物中，加入羥基胺鹽酸鹽(6.5g，93.8mmol)和N,N-二乙基異丙基胺(7.26g，56.3mmol)，混合物在室溫下攪拌2h，在75℃下攪拌3h。真空濃縮混合物，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的20-50％乙酸乙酯洗脫)，得到5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.6g，82％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.36(t，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，6.00(brs，2H)，3.81(d，J＝9.2Hz，2H)，3.22(t，J＝10.8Hz，2H)，2.90(d，J＝7.2Hz，2H)，2.19(m，1H)，1.44(m，2H)，1.32(m，2H)。D.4-(1-甲基-6-(5-((四氫-2#-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。將4-(6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(723mg，1.77mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(147mg，0.16mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(185mg，0.32mmol)、5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(374mg，1.61mmol)和碳酸銫(1.05g，3.22mmol)在二噁烷(40mL)中的脫氣溶液在氮?dú)庵性?00℃下加熱3h。冷卻到室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，殘余物溶解在20mL二氯甲烷和甲醇(v/v，1：1)的混合物中。過濾反應(yīng)混合物，濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-100％乙酸乙酯洗脫)和逆相制備性HPLC純化(33-63％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸，15min)，得到4-(1-甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，44％收率)，固體。MS(ESI)：m/z561.3[M+1]+。E.1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺。將4-(1-甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1H-吲唑-3-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.714mmol)在鹽酸的甲醇溶液(20mL，2M)中的溶液在室溫下攪拌，直到TLC表明原料消耗。減壓蒸發(fā)溶劑，得到1-甲基-N3-(哌啶-4-基)-N6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吲唑-3,6-二胺，鹽酸鹽(305mg，93％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.04(m，2H)，7.93(m，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(m2H)，3.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(m，2H)，3.32(m，4H)，2.41(m，3H)，2.01(m，2H)，1.66(m，2H)，1.55(2H)；MS(ESI)：m/z461.4[M+1]+。實(shí)施例117：(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯。在帶有攪拌子的密封容器中在氮?dú)鈿夥罩谢旌?,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.500g，1.806mmol)、碳酸鉀(0.998g，7.22mmol)和(S)-叔丁基3-氨基哌啶-1-甲酸酯(1.085g，5.42mmol)。加入二甲亞砜(3mL)，密封得到的混合物，劇烈攪拌，在100℃下加熱14小時(shí)。得到的懸浮液過濾，真空濃縮，得到深色油，通過快速色譜純化(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol，73.9％收率)。MS(ESI)m/z396.2[M]+。B.(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.244g，0.267mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.309g，0.534mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的叔丁基6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(0.369g，1.335mmol)、(S)-叔丁基3-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)哌啶-1-甲酸酯(0.529g，1.335mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.756g，5.47mmol)中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱5h。冷卻到室溫后，過濾除去固體，減壓除去溶劑。殘余物通過硅膠色譜純化(二氯甲烷中的0-4％氨飽和的甲醇)，得到(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol，58.5％收率)。MS(ESI)m/z592.7[M+1]+。C.(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮二鹽酸鹽。向(S)-叔丁基6-(5-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸酯(0.462g，0.781mmol)在乙醇(30mL)中的攪拌混合物中加入氯化氫(4N，二噁烷中，1.952mL，7.81mmol)。得到的混合物在50℃下在氮?dú)庵屑訜?6h。得到的懸浮液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至一半，過濾，用少量的乙醇洗滌，得到(S)-3,3-二甲基-6-(5-(哌啶-3-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮二鹽酸鹽(0.300g，0.646mmol，83％收率)，黃色-白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s，1H)，9.85(brs，1H)，9.18-9.36(m，2H)，7.51-7.61(m，2H)，7.31(dd，J＝2.15，8.00Hz，1H)，7.17(d，J＝8.20Hz，1H)，6.82-6.93(m，2H)，6.44(d，J＝8.20Hz，1H)，4.10(brs，1H)，3.37(d，J＝11.32Hz，1H)，3.27(d，J＝12.89Hz，1H)，3.13(q，J＝9.89Hz，1H)，2.82(d，J＝10.15Hz，1H)，2.05(brs，1H)，1.82-1.97(m，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z392.6[M+1]+。實(shí)施例118：5-(5-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮A.(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(10g，46.9mmol)懸浮在無水四氫呋喃(300mL)中，冷卻到-78℃。在30分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(64.5mL，103mmol)，溶液攪拌1h(棕色懸浮液)。使用注射器滴加溶解在四氫呋喃(50mL，用分子篩干燥)中的N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺(9.21g，46.9mmol)(棕色懸浮液)。反應(yīng)攪拌1h，緩慢升至室溫保持3h(當(dāng)升至室溫時(shí)，反應(yīng)變成透明溶液)。LCMS分析表明目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)通過滴加水(20mL)猝滅，然后用鹽酸水溶液中和至pH＝7?？焖偕V(己烷中的30-100％乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物，淺黃色固體(6.5g，24.14mmol，51.4％收率)。MS(ESI)m/z270.2[M+1]+。B.5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(3.5g，13.00mmol)在乙二醇(50mL)中的溶液中加入一水合肼(3.5mL，112mmol)，攪拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固體氫氧化鉀(0.729g，13.00mmol)，在130℃下加熱16h。將水(100mL)加到反應(yīng)中，然后用三氟乙酸中和至pH＝7。然后反應(yīng)用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮?？焖偕V(己烷中的50-100％乙酸乙酯)得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(3.2g，12.54mmol，96％收率)。MS(ESI)m/z256.3[M+1]+。C.2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。將5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3g，11.75mmol)懸浮在冷氫溴酸(50mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷卻。滴加溶解在冷水(20mL)中的亞硝酸鈉(1.216g，17.63mmol)，在0℃下攪拌1h。加入溶解在48％氫溴酸(10mL)中的溴化亞銅(I)(2.023g，14.10mmol)，反應(yīng)升至室溫，攪拌16h。然后反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用氫氧化鈉(1Naq)中和，用乙酸乙酯萃取。水層蒸發(fā)至干，粗材料用乙酸乙酯結(jié)晶，得到2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，白色固體(2.5g，7.83mmol，66.7％收率)。MS(ESI)m/z320.9[M+2]+。D.5-(5-((2-羥基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.192g，0.210mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.091g，0.157mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物加到在帶有攪拌子的密封容器中的5-氨基-2-(2,4-二甲氧基芐基)異吲哚啉-1-酮(0.234g，0.783mmol)、2-溴-5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.250g，0.783mmol)和碳酸鉀(0.433g，3.13mmol)中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，?10℃下加熱3h。過濾得到的混合物，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，使用逆相半制備性HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，34min)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，得到2-(2,4-二甲氧基芐基)-5-(5-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)異吲哚啉-1-酮，白色固體(0.2g，0.373mmol，47.6％收率)。白色固體在室溫下溶解在乙醇：水(100mL)中，加入鹽酸水溶液(5mL，6M)。該溶液攪拌3h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，粗產(chǎn)物使用逆相半制備性HPLC純化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后熱的甲醇中的10％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的10％氫氧化銨中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，用乙酸乙酯：己烷結(jié)晶，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(0.05g，0.134mmol，17％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s，1H)，8.23(brs，3H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，7.91(d，J＝1.95Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.79，2.15Hz，1H)，7.50-7.70(m，2H)，7.35(d，J＝6.64Hz，1H)，7.12(d，J＝7.03Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.19(dd，J＝6.64，1.56Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.31(d，1H)。MS(ESI)m/z373.2[M+1]+。實(shí)施例119：N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮。將5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(11.07g，52.0mmol)懸浮在無水四氫呋喃(200mL)中，冷卻到-78℃。在30min內(nèi)加入正丁基鋰(71.4mL，114mmol)，溶液在-78℃下攪拌2h(棕色懸浮液)。使用注射器滴加溶解在四氫呋喃(50mL，用分子篩干燥)中的N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(9g，52.0mmol)。反應(yīng)在-78℃下攪拌1h，緩慢升至室溫保持3h(升至室溫時(shí)，反應(yīng)變?yōu)橥该魅芤?。LCMS分析表明目標(biāo)產(chǎn)物。反應(yīng)用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。分離各層，水相用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。有機(jī)物用硫酸鈉干燥，真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物通過用乙酸乙酯結(jié)晶而純化，得到(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(8.4g，34.1mmol，65.6％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z247.0[M+1]+。B.5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(8g，32.5mmol)在乙二醇(100mL)中的溶液中加入一水合肼(8.16mL，260mmol)，反應(yīng)混合物攪拌5min，直到得到透明溶液。加入溶解在乙二醇(20mL)中的固體氫氧化鉀(3.65g，65.0mmol)，反應(yīng)混合物在160℃下加熱16h。將水(100mL)加到反應(yīng)中，用鹽酸中和至pH＝7。然后反應(yīng)用乙酸乙酯萃取(2×400mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，得到目標(biāo)產(chǎn)物(7g，30.1mmol，93％收率)，灰白色固體。MS(ESI)m/z233.2[M+1]+。該材料用于下一步未進(jìn)一步純化。C.2-溴-5-((四氫--吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。將5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(7g，30.1mmol)懸浮在冷氫溴酸(60mL，48％溶液)中，然后在冰浴中冷卻。滴加溶解在冷水(40mL)中的亞硝酸鈉(3.12g，45.2mmol)，在0℃下攪拌1h。滴加溶解在氫溴酸(20mL，48％溶液)中的溴化亞銅(I)(5.19g，36.2mmol)，反應(yīng)混合物升至室溫，再攪拌1h。反應(yīng)冷卻到0℃，用中氫氧化鈉(6Naq.)和，用乙酸乙酯萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化(用己烷中的30-60％乙酸乙酯洗脫)，得到2-溴-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，紫色油(3.4g，11.48mmol，38.1％收率)。該化合物通過用甲醇(3mL)結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到目標(biāo)化合物，粉紅色固體(3.0g)。MS(ESI)m/z298.3[M+1]+。D.N-(2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。在帶有攪拌子的密封容器中向三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.077g，0.084mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.098g，0.169mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入2-(甲氧基甲基)-1-甲苯磺?；?1H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.280g，0.844mmol)、2-溴-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.25g，0.844mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.35g，2.53mmol)。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，攪拌，?20℃下加熱。3h后LCMS表明完全轉(zhuǎn)化成目標(biāo)產(chǎn)物。過濾得到的混合物。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干，使用逆相制備性HPLC純化(用20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，39min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，加入鹽酸水溶液(25mL，6M)，加熱到70℃過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，使用逆相半制備性HPLC純化(用5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，39min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后熱的甲醇中的10％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的10％氫氧化銨中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。該材料用己烷中的20％乙酸乙酯結(jié)晶，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(0.130g，0.331mmol，39.2％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.30(brs，1H)，9.56(brs，1H)，8.14(s，1H)，7.30-7.55(m，4H)，6.89(d，J＝5.86Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.84(dd，J＝11.32，2.73Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.06(d，J＝7.03Hz，2H)，2.19-2.36(m，1H)，1.54(d，J＝11.32Hz，2H)，1.29-1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z393.2[M+1]+。實(shí)施例120：6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和3,3-二甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇。將四氫-2H-吡喃-4-甲醛在四氫呋喃中的溶液在使用前用3A分子篩干燥。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在使用前在帶有攪拌子的反應(yīng)燒瓶中高真空下在40℃下干燥過夜。將正丁基鋰(2.70mL，4.32mmol，1.6M，己烷中)緩慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮?dú)庵欣鋮s的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.14g，4.12mmol)在四氫呋喃(30mL)的攪拌溶液中。在加入過程中，反應(yīng)變?yōu)楦铧S色。10min后，加入四氫-2H-吡喃-4-甲醛(4.53mL，4.53mmol，1M，四氫呋喃中)。取走冷卻浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。得到的混合物用甲醇(1mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物使用快速色譜純化(Biotage)(用己烷中的10-100％乙酸乙酯洗脫)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.792g，2.54mmol，62％收率)，白色泡沫-固體。MS(ESI)m/z312.1[M]+，314.2[M+2]+。B.6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.101g，0.110mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.128g，0.221mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.305g，1.104mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇(0.345g，1.104mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.625g，4.53mmol)中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱2.5h。冷卻到室溫后，通過注射過濾器過濾反應(yīng)混合物。濾餅用DMSO洗滌。濾液用乙腈中的0.1％三氟乙酸和甲醇稀釋，使用逆相制備性HPLC純化(15-75％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙腈。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.442g，0.871mmol，79％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z507.7[M+1]+。C.6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和3,3-二甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。在-45℃下將亞硫酰氯(0.095mL，1.303mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液加到6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.441g，0.869mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1.286mL，7.39mmol)在氯仿(20mL)中的攪拌溶液中。得到的黃色溶液攪拌，同時(shí)在30min內(nèi)緩慢升至0℃。得到的黃色溶液再冷卻到-45℃。加入更多的氯仿(0.3mL)中的亞硫酰氯(0.019mL，0.261mmol)in得到的黃色溶液攪拌，同時(shí)在30min內(nèi)緩慢升至0℃。得到的黃色-橙色溶液轉(zhuǎn)移到含有二氯甲烷的分液漏斗中，與飽和碳酸氫鈉水溶液搖動(dòng)。分離各層，水層用二氯甲烷再次萃取。合并有機(jī)物，用0.5M亞硫酸鈉水溶液(2×10mL)洗滌，然后用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物在室溫下攪拌下溶解在乙酸(10mL)中。加入鋅粉(<10微米)(1.136g，17.38mmol)。得到的灰橙色混合物在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?10℃下攪拌加熱1.5h。得到的混合物通過Celite過濾，濾餅用二氯甲烷中的20％甲醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液。殘余物溶解在DMSO/甲醇中，過濾，使用逆相制備性HPLC純化(15-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在50℃下高真空下干燥，得到6-(5-(羥基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.148g，0.363mmol，42％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.65(s，1H)，7.60(dd，J＝7.42，8.59Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.37，8.79Hz，1H)，7.41(d，J＝1.95Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.14(d，J＝8.20Hz，1H)，7.05(d，J＝7.03Hz，1H)，5.80(d，J＝5.08Hz，1H)，5.18(t，J＝4.88Hz，1H)，3.84(ddd，J＝3.12，11.71，15.23Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.16(td，J＝1.95，11.71Hz，1H)，2.19(tq，J＝3.86，11.79Hz，1H)，1.70(qd，J＝4.30，12.49Hz，1H)，1.51(qd，J＝4.49，12.43Hz，1H)，1.39(d，J＝11.71Hz，1H)，1.31(d，J＝12.49Hz，1H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z408.3[M+1]+。分離出3,3-二甲基-6-(5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.055g，0.140mmol，16％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s，1H)，9.63(s，1H)，7.47-7.54(m，1H)，7.43(dd，J＝1.37，11.52Hz，2H)，7.27(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.14(d，J＝7.81Hz，1H)，6.91(d，J＝7.03Hz，1H)，3.84(dd，J＝2.34，11.32Hz，2H)，3.26(t，J＝10.93Hz，2H)，3.04(d，J＝7.42Hz，2H)，2.16-2.31(m，1H)，1.52(d，J＝11.32Hz，2H)，1.36(qd，J＝4.30，12.10Hz，2H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z392.3[M+1]+。實(shí)施例121：3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮。將N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺在四氫呋喃中的溶液在使用前用3A分子篩干燥。在帶有攪拌子的反應(yīng)燒瓶中將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶在使用前在40℃下過夜高真空下干燥。將正丁基鋰(2.96mL，4.74mmol，1.6M，己烷中)緩慢滴加到用干冰/丙酮浴在氮?dú)庵欣鋮s的2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.25g，4.51mmol)在四氫呋喃(25mL)中的攪拌溶液中。在加入過程中，反應(yīng)變?yōu)楦铧S色，然后深紅色。10min后，加入N-甲氧基-N-甲基四氫-2H-吡喃-4-甲酰胺(4.97mL，4.97mmol，1M溶液，四氫呋喃中)。取走冷卻浴，得到的混合物升至0℃保持～15min。得到的混合物用甲醇(1mL)稀釋，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的10-100％乙酸乙酯)。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去大部分溶劑。殘余物用己烷中的20％乙酸乙酯研磨。通過真空過濾收集固體，用己烷洗滌，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.658g，2.122mmol，47％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.08(dd，J＝1.17，8.98Hz，1H)，7.86(dd，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.17，7.03Hz，1H)，3.84-3.96(m，3H)，3.42(td，J＝2.15，11.42Hz，2H)，1.80(dd，J＝1.56，12.89Hz，2H)，1.52-1.66(m，2H)；MS(ESI)m/z310.2[M]+，312.1[M+2]+。B.3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.050g，0.054mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.063g，0.109mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.543mmol)、(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.168g，0.543mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.308g，2.226mmol)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱1.5h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物劇烈攪拌下用乙酸乙酯和水稀釋。通過注射過濾器過濾得到的混合物，濾餅用乙酸乙酯洗滌。濾液層在分液漏斗中分離，有機(jī)物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.183g，0.362mmol，67％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z506.2[M+1]+。C.3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。在-70℃下在氮?dú)庵袑?三甲基甲硅烷基甲基)-氯化鎂(0.700mL，0.700mmol，1M，乙醚中)緩慢滴加到3,3-二甲基-2-氧代-6-(5-(四氫-2H-吡喃-4-羰基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.118g，0.233mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中。經(jīng)加入Grignard試劑，反應(yīng)混合物變?yōu)樯钌?。得到的混合物在氮?dú)庵袛嚢?，同時(shí)緩慢升至0℃保持2h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化鎂(0.233mL，0.233mmol，1M，乙醚中)，得到的紅色溶液在0℃下在氮?dú)庵袛嚢?5min。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化鎂(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮?dú)庵袛嚢?.5h。加入更多的(三甲基甲硅烷基甲基)-氯化鎂(0.350mL，0.350mmol，1M，乙醚中)，得到的混合物在0℃下在氮?dú)庵袛嚢?h。加入飽和氯化銨水溶液以猝滅反應(yīng)。得到的混合物用乙酸乙酯和水稀釋，在分液漏斗中搖動(dòng)。分離各層，有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-100％乙酸乙酯)，得到不純的白色固體。MS(ESI)m/z594.5[M+1]+。向白色固體中加入乙酸(5mL)。得到的混合物在回流冷凝器下在120℃下攪拌加熱85h。過濾得到的混合物，使用逆相制備性HPLC純化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后5％氫氧化銨、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗滌。產(chǎn)物含在氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.035g，0.087mmol，64％收率)，灰白色固體。MS(ESI)m/z404.5[M+1]+。D.3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。攪拌下制備3,3-二甲基-6-(5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙烯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.035g，0.087mmol)在乙醇(6mL)中的混合物。連接組合真空/氮?dú)?氫氣歧管。除去燒瓶中的氣氛，用氮?dú)庵脫Q三次。加入鈀(10wt.％，活性炭上)(4.62mg，4.34μmol)，除去燒瓶中的氣氛，用氫氣置換三次。得到的混合物在氫氣球中在50℃下劇烈攪拌2h。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)以改善原料溶解度，得到的混合物在氫氣球中在70℃下劇烈攪拌10h。通過注射過濾器過濾得到的混合物，裝在Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后5％氫氧化銨、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗滌。產(chǎn)物含在氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在50℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.034g，0.084mmol，97％收率)，灰白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，9.60(s，1H)，7.53(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.26(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.14(d，J＝7.81Hz，1H)，6.91(d，J＝7.42Hz，1H)，3.90(dd，J＝3.12，11.32Hz，1H)，3.77(dd，J＝2.54，11.52Hz，1H)，3.50(quin，J＝7.32Hz，1H)，3.13-3.31(m，2H)，2.07-2.21(m，1H)，1.70(d，J＝13.28Hz，1H)，1.36(d，J＝7.03Hz，3H)，1.25-1.34(m，3H)，1.23(s，6H)；MS(ESI)m/z406.2[M+1]+。實(shí)施例122：反式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和順式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。將[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(0.500g，3.73mmol，根據(jù)對(duì)于5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺所述的相似程序，從吡啶-2-胺獲得)在48％HBr(5mL)中的懸浮液冷卻到0℃，緩慢用亞硝酸鈉(0.386g，5.59mmol)在水(2mL)中的溶液處理，生成深棕色懸浮液，放出棕色氣體。混合物攪拌1h。加入溴化亞銅(I)(0.642g，4.47mmol)在48％HBr(2mL)中的深紫色溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。紫色懸浮液倒入水(15mL)中，收集得到的黃色-橙色懸浮液，干燥，得到橙色固體，通過柱色譜純化進(jìn)一步純化(用100％二氯甲烷洗脫)，得到2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.455g，61％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.96(dt，1H)，7.81-7.91(m，1H)，7.68-7.79(m，1H)，7.27(td，J＝1.37，6.93Hz，1H)；MS(ESI)m/z197.9[M]+和200.1[M+2]+。B.6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.116g，0.126mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.146g，0.252mmol)、2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.25g，1.262mmol)、碳酸銫(1.687g，5.18mmol)和6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.349g，1.262mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物放入氮?dú)鈿夥罩?，加熱?5℃保持3.5h，然后加熱到65℃過夜。由于原料仍未反應(yīng)，將混合物加熱到75℃再保持3h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物劇烈攪拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀釋。得到的混合物通過Celite過濾，濾餅用二氯甲烷中的20％甲醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，通過Biotage柱色譜純化(用己烷中的5-75％乙酸乙酯洗脫)。LCMS和1HNMR均表明在純化步驟中Boc保護(hù)基離去。分離出6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.202g，0.689mmol，54.5％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，9.56(s，1H)，8.69-8.75(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.36(d，J＝1.95Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，6.98-7.05(m，1H)，1.18-1.26(m，6H)；MS(ESI)m/z294.2[M+1]+。C.6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.200g，0.682mmol)在干四氫呋喃(2.73mL)中的溶液冷卻到-78℃，用正丁基鋰(1.321mL，2.114mmol，1.6M，己烷中)處理。在低溫下30min后，加入1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷(0.549g，2.114mmol)。20min后，取走冷卻浴，反應(yīng)攪拌過夜。在凈化LCMS跟蹤中觀察到多于50％轉(zhuǎn)化。將水(10mL)加到反應(yīng)中，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。殘余物裝到硅膠Biotage柱上二甲基甲酰胺/甲醇的混合物中，化合物用己烷中的5-100％乙酸乙酯洗脫。合并含有產(chǎn)物的全部餾分，蒸發(fā)至干，必須再次通過Biotage柱色譜純化，使用己烷的10-75％乙酸乙酯。分離出6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol，35.9％收率)，黃色固體。MS(ESI)m/z372.1[M+1]+。D.6-(5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在氮?dú)鈿夥罩袑?-亞甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(0.117g，0.758mmol)在0.5M(1S,5S)-9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的四氫呋喃溶液(1.467mL，0.733mmol)中的溶液加熱到回流溫度保持2h。然后反應(yīng)冷卻到室溫，與二甲基甲酰胺(2.445mL)中的絡(luò)合有二氯甲烷的[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.070g，0.086mmol)、碳酸鉀(0.101g，0.733mmol)和6-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.091g，0.244mmol)反應(yīng)。反應(yīng)混合物加熱到90℃過夜。LCMS分析表明多于50％轉(zhuǎn)化到目標(biāo)M+1，含還原原料6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮的雜質(zhì)。反應(yīng)用水猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑后，殘余物通過硅膠Biotage柱色譜純化(己烷中的50-100％乙酸乙酯)。合并含有目標(biāo)M+1的餾分，蒸發(fā)至干。得到淺黃色油。MS(ESI)m/z448.6[M+1]+。E.3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。將含6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮在干四氫呋喃(1.810mL)雜質(zhì)的6-(5-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.081g，0.181mmol)的溶液用6.0N鹽酸水溶液(0.5mL，3.00mmol)處理，加熱到50℃保持1h。2h后，LCMS監(jiān)測(cè)的轉(zhuǎn)化沒有進(jìn)展，所有使用額外的酸：0.5mL加入6.0N鹽酸溶液，溫度升至回流，并保持過夜。盡管脫保護(hù)仍未完成，但處理反應(yīng)?；旌衔镉脷溲趸c水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。殘余物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過硅膠Biotage柱色譜純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)。分離出含6-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮雜質(zhì)的3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代環(huán)己基)甲基)-[.1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.048g，0.119mmol，65.7％收率)，無色固體，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。MS(ESI)m/z404.4[M+1]+。F.反式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮和順式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將3,3-二甲基-6-(5-((4-氧代環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(0.052g，0.129mmol)溶解在干四氫呋喃(1.289mL)中，在室溫下用3.0M甲基溴化鎂的乙醚市售溶液(0.133mL，0.400mmol)處理。反應(yīng)混合物立即變?yōu)榱咙S色，形成固體。在1h后，LCMS監(jiān)測(cè)的反應(yīng)表明未完全轉(zhuǎn)化。在室溫下使用額外0.03mL甲基溴化鎂溶液。3h后通過緩慢加入水猝滅反應(yīng)，粗產(chǎn)物在乙酸乙酯中萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。無色固體殘余物通過半制備性HPLC純化(20-100％乙腈+0.1％三氟乙酸+水中的0.1％三氟乙酸，1次注入，30min)。分離2個(gè)非對(duì)映體。分別合并含有目標(biāo)M+1的相應(yīng)餾分，減壓除去乙腈，加入1.75M碳酸鉀水溶液中和pH。基于化學(xué)位移分配立體化學(xué)。分離出反式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.006g，0.014mmol，11.10％收率)，白色固體：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，9.61(s，1H)，7.46-7.55(m，1H)，7.37-7.45(m，2H)，7.28(d，J＝7.81Hz，1H)，7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，6.87(d，J＝7.03Hz，1H)，4.21(s，1H)，3.01(d，J＝6.64Hz，2H)，2.01(brs，1H)、1.49-1.65(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，1.16-1.26(m，8H)，1.12(s，3H)；MS(ESI)m/z420[M+1]+。順式-6-(5-((4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.006g，0.014mmol，11.10％收率)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.30(s，1H)，9.61(s，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.28(d，J＝6.64Hz，1H)，7.13(d，J＝8.20Hz，1H)，6.88(d，J＝6.25Hz，1H)，3.96(s，1H)，2.98(d，J＝6.25Hz，2H)，1.92(brs，1H)，1.41-1.59(m，4H)，1.30-1.40(m，2H)，1.22(s，8H)，1.06(s，3H)；MS(ESI)m/z420[M+1]+。實(shí)施例123：4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(H)-酮A.N-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(500mg，3.73mmol)在二噁烷(4mL)和水(4.00μl)中的溶液/懸浮液中加入叔丁醇鈉(853mg，8.87mmol)、6-溴-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(1048mg，3.55mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(81mg，0.089mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(103mg，0.177mmol)。反應(yīng)混合物鼓泡通入氮?dú)猓磻?yīng)在100℃下攪拌過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，產(chǎn)物用二氯甲烷中的10％甲醇萃取，然后用鹽水洗滌。粗產(chǎn)物在Biotage柱上純化，用二氯甲烷中的0-20％甲醇洗脫，得到N-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(800mg，2.296mmol，64.7％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.82(s，1H)，8.81(d，J＝6.64Hz，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)，7.47-7.72(m，3H)，7.34(dd，J＝1.95，8.59Hz，1H)，6.94-7.15(m，1H)，5.60(dd，J＝2.54，9.96Hz，1H)，3.94(d，J＝12.49Hz，2H)，3.71(ddd，J＝6.05，7.81，11.52Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.06(d，J＝13.28Hz，1H)，1.95(dd，J＝2.73，13.28Hz，1H)，1.78(brs，1H)，1.50-1.67(m，2H)。B.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氫-2/f-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。將N-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(600mg，1.722mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液/懸浮液冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰(1.292mL，2.067mmol)。反應(yīng)混合物變?yōu)樯罴t色。反應(yīng)攪拌15min，然后滴加N,2-二甲氧基-N-甲基異煙酰胺(405mg，2.067mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌2小時(shí)。LC/MS表明產(chǎn)物。反應(yīng)混合物用水猝滅，然后加入1NHCl(2mL)。反應(yīng)顏色變化。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取兩次，然后用鹽水洗滌。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(在Biotage中，用己烷中的12-100％乙酸乙酯洗脫)，得到(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，1.386mmol，80％收率)。MS(ESI)：m/z484.4[M+1]+。C.(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮。向(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(670mg，1.386mmol)在二噁烷中的溶液/懸浮液中加入氯化氫(2mL，4M，二噁烷中)。反應(yīng)在45℃下攪拌2小時(shí)。然后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)的用于下一步，未進(jìn)一步純化。MS(ESI)：m/z400.4[M+1]+。D.4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮。向在50mL壓力小瓶中的(2-甲氧基吡啶-4-基)(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(400mg，0.847mmol)的溶液/懸浮液中，加入水合肼(1.232mL，25.4mmol)和氫氧化鉀(1188mg，21.17mmol)，然后加入乙二醇(10mL)。反應(yīng)混合物加熱到190℃，放置攪拌過夜，然后通過LCMS監(jiān)測(cè)。反應(yīng)完成后，將水加到粗混合物中，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取三次。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物在半制備性HPLC上純化(20-100％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，20min)。含有產(chǎn)物的餾分裝到Strata-X柱上除去三氟乙酸，然后真空蒸發(fā)甲醇。得到4-((2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)吡啶-2-醇(15mg，0.040mmol，4.77％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.38(s，1H)，11.70(brs，1H)，9.76(s，1H)，8.07(d，J＝1.17Hz，1H)，7.56-7.65(m，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.34(d，J＝6.64Hz，1H)，7.08(td，J＝1.56，7.81Hz，2H)，6.53(d，J＝0.78Hz，1H)，6.19(dd，J＝1.56，6.64Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.43(s，3H)；MS(ESI)：m/z371.7[M+1]+。實(shí)施例124：6-(5-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.將1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇.2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.500g，1.806mmol)、3-甲基吖丁啶-3-醇鹽酸鹽(0.446g，3.61mmol)、碳酸鉀(0.749g，5.42mmol)和二甲亞砜(2.86mL)加到微波小瓶中，加熱到100℃保持16h。反應(yīng)用水和乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，干燥。殘余物通過硅膠色譜純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，1.2L。濃縮目標(biāo)餾分，然后在己烷中研磨，得到1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(298.8mg，1.055mmol，58.4％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z283.1[M]+，285.1[M+2]+。B.6-(5-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(133.0mg，0.145mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(168.0mg，0.290mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.724mmol)、1-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-3-甲基吖丁啶-3-醇(205.0mg，0.724mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(410.0mg，2.97mmol)中。容器用氮?dú)鉀_洗。密封得到的混合物，劇烈攪拌，加熱到110℃保持16h。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用熱二甲亞砜稀釋，通過注射過濾器過濾。濾餅用熱二甲亞砜洗滌。濾液用甲醇稀釋，使用逆相制備性HPLC純化(10-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。合并含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分，減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉，萃取產(chǎn)物。有機(jī)層用硫酸鎂干燥。減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。殘余物用4M的二噁烷(1.0mL)中的鹽酸和二噁烷(2.0mL)處理，溶液加熱到60℃保持1h。減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。殘余物在己烷中研磨，聲波處理，過濾，真空干燥，得到6-(5-(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，鹽酸鹽(1.12mg，2.70μmol，0.373％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.43(s，1H)，9.44(s，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25(d，J＝8.6Hz，2H)，4.11(d，J＝7.8Hz，2H)，1.54(s，3H)，1.22(s，6H)。MS(ESI)m/z379.3[M+1]+。實(shí)施例125：(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.(R)-2-溴-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1.5g，5.42mmol)、(-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.669g，5.42mmol)、碳酸鉀(2.246g，16.25mmol)和二甲亞砜(8.57mL)在微波小瓶中在100℃下加熱16h。反應(yīng)冷卻到室溫，用水和乙酸乙酯萃取。然后有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，真空干燥。殘余物用乙酸乙酯(4mL)和二氯甲烷(4mL)處理，使用硅膠色譜純化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目標(biāo)餾分，減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。殘余物在己烷中的10％乙酸乙酯中研磨，過濾，用己烷洗滌，真空干燥，得到(R)-2-溴-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(602.0mg，2.126mmol，39.3％收率)，白色固體。MS(ESI)m/z283.1[M]+，285.1[M+2]+。B.(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺。將(R)-2-溴-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(500.0mg，1.766mmol)懸浮在1,2-二甲氧基乙烷(8.83mL)中，冷卻到0℃。反應(yīng)用氮?dú)鉀_洗，然后加入氫化鈉(89.0mg，3.53mmol，95％)。混合物攪拌10min。滴加碘甲烷(330.0μL，5.30mmol)，反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌16h。將乙酸乙酯加到反應(yīng)中，攪拌1min，然后用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機(jī)揮發(fā)物，使用EmrysBiotageSP1上的硅膠色譜純化(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目標(biāo)餾分，減壓除去有機(jī)揮發(fā)物，得到(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2s4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(373.8mg，1.258mmol，71.2％收率)。MS(ESI)m/z297.1[M]+，299.1[M+2]+。C.(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(230.0mg，0.251mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(291.0mg，0.502mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(347.0mg，1.255mmol)、(R)-2-溴-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(373.0mg，1.255mmol)和碳酸銫(1227.0mg，3.77mmol)中。容器用氮?dú)鉀_洗。密封得到的混合物，劇烈攪拌，在80℃下加熱16h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，使用乙酸乙酯和水萃取，然后用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥。減壓除去有機(jī)揮發(fā)物，殘余物溶解在最少量的乙酸乙酯中，使用硅膠色譜純化(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，1.2L。合并目標(biāo)餾分，減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。殘余物用二噁烷(4.0mL)和4N二噁烷中的HCl(1.0mL)處理，加熱到70℃保持6h。減壓除去有機(jī)揮發(fā)物。固體吸收在己烷中，過濾，用己烷洗滌，真空干燥，得到(R)-3,3-二甲基-6-(5-(甲基(四氫呋喃-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮，鹽酸鹽(222.2mg，0.518mmol，41.3％收率，ee100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，9.58(s，1H)，7.49(dd，J＝8.6，7.8Hz，1H)，7.37(d，J＝2.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，4.89-4.97(m，1H)，3.99(td，J＝8.5，4.9Hz，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.61-3.68(m，1H)，2.96(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，1.98-2.08(m，1H)，1.23(s，6H)。MS(ESI)m/z393.2[M+1]+。實(shí)施例126：6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.2-溴-5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在密封容器中將(二乙基氨基)三氟化硫(0.845mL，6.45mmol)加到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(0.400g，1.290mmol)在氯仿(5mL)中的攪拌溶液中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。反?yīng)混合物密封，在50℃下加熱4h，然后在40℃下加熱12h。得到的混合物攪拌下倒入乙腈(20mL)中，然后用甲醇(10mL)稀釋。得到的黃色溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，然后使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的5-50％乙酸乙酯)，得到2-溴-5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.317g，0.954mmol，74％收率)，淺黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.04(d，J＝8.98Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.42，8.98Hz，1H)，7.51(dd，J＝1.17，7.42Hz，1H)，3.82-3.92(m，2H)，3.28(td，J＝3.71，11.03Hz，2H)，3.06-3.24(m，1H)，1.42-1.58(m，4H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-109.11(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z332.2[M]+，334.2[M+2]+。B.6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.085g，0.093mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.108g，0.187mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.284g，1.027mmol)、2-溴-5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.310g，0.933mmol)、細(xì)研磨的碳酸鉀(0.529g，3.83mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮?dú)猓党隹諝?。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱2.5h。冷卻到室溫后，得到的混合物用水和乙酸乙酯稀釋，通過Celite過濾，濾餅用乙酸乙酯充分洗滌。濾液層在分液漏斗中分離。有機(jī)物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物吸收在二氯甲烷中，使用快速色譜純化(Biotage)(己烷中的20-80％乙酸乙酯)，得到6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.423g，0.802mmol，86％收率)，黃色泡沫-固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.97(s，1H)，8.22(d，J＝1.56Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.68(dd，J＝7.03，8.59Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.95，8.20Hz，1H)，7.32(d，J＝8.20Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.17，7.03Hz，1H)，3.85-3.95(m，2H)，3.36-3.54(m，1H)，3.27(td，J＝2.34，11.32Hz，2H)，1.62(s，9H)，1.44-1.58(m，4H)，1.32(s，6H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(s，2F)；MS(ESI)m/z528.4[M+1]+。C.6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。在回流冷凝器下在氮?dú)庵袑?-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(0.416g，0.789mmol)在乙酸(7mL)中的攪拌溶液在110℃下加熱4.5h。得到的黃色溶液裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后5％氫氧化銨、45％甲醇和50％二氯甲烷的混合物洗滌。產(chǎn)物含在氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在45℃下高真空下干燥，得到6-(5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.141g，0.330mmol，42％收率)，微黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，9.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.20Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.22，8.79Hz，1H)，7.34(d，J＝1.95Hz，1H)，7.24-7.32(m，2H)，7.17(d，J＝7.81Hz，1H)，3.86-3.96(m，2H)，3.36-3.51(m，1H)，3.27(td，J＝2.54，11.42Hz，2H)，1.42-1.62(m，4H)，1.23(s，6H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ(ppm)-109.47(d，J＝14.93Hz，2F)；MS(ESI)m/z428.3[M+1]+。實(shí)施例127：4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮A.4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。將三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.074g，0.081mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.094g，0.163mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物用熱槍簡(jiǎn)單地加熱，直到極熱，然后加到在帶有攪拌子的密封容器中的3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-胺(0.250g，0.813mmol)、4-((2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.252g，0.813mmol)，細(xì)研磨的碳酸鉀(0.461g，3.33mmol)和1,4-二噁烷(2mL)中。吹入氮?dú)?，吹出空氣。密封得到的混合物，劇烈攪拌，?00℃下加熱5.5h。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物劇烈攪拌下用二氯甲烷中的20％甲醇稀釋。得到的混合物通過Celite過濾，濾餅用二氯甲烷中的20％甲醇洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮濾液，溶解在DMSO和甲醇中，過濾，使用逆相制備性HPLC純化(15-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在45℃下高真空下干燥，得到4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.133g，90％純度，0.223mmol，27％收率)，黃色固體。B.4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮。在60℃下將6MHCl水溶液(0.410mL，2.459mmol)加到4-((2-(3-(甲氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)哌嗪-2-酮(0.132g，0.246mmol)在乙醇(5mL)中的攪拌混合物中。得到的混合物劇烈攪拌，在回流冷凝器下在氮?dú)庵性?0℃下加熱12h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。殘余物溶解在熱DMSO中，用甲醇稀釋，過濾，使用逆相半制備性HPLC純化(5-30％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min內(nèi))。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后甲醇中的5％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的5％氫氧化銨洗脫劑中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，在45℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.012g，0.030mmol，12％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.67(s，1H)，9.86(s，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.51-7.65(m，3H)，7.24(dd，J＝1.76，8.79Hz，1H)，7.11(d，J＝7.03Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.11(s，2H)，3.29(s，3H)，3.17-3.27(m，4H)，2.80(t，J＝5.27Hz，2H)；MS(ESI)m/z407.5[M+1]+。實(shí)施例128：(R)-3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮和(S)-3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮A.N-(6-(四氫呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺。將N-(6-溴吡啶-2-基)新戊酰胺(5.0g，19.5mol)在甲苯中的溶液冷卻到3-5℃，在1h內(nèi)滴加異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(24.4mL，2M)，同時(shí)保持溫度低于5℃。得到的混合物在5℃下攪拌12h后，20min內(nèi)在10-15℃下加入干N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-甲酰胺(4.65g，29.3mol)，混合物在該溫度下攪拌30min。反應(yīng)混合物用水猝滅，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-50％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(6-(四氫呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.8g，89％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(brs，1H)，7.87(m，2H)，4.45(m，1H)，4.22(t，J＝7.8Hz，1H)，3.94(m，3H)，2.33(m，1H)，2.16(m，1H)，1.36(s，9H)。B.N-(6-(羥基(四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在室溫下向N-(6-(四氫呋喃-3-羰基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.7g，17.0mmol)在乙醇(30mL)中的溶液中分批加入硼氫化鈉(1.30g，34.0mmol)。當(dāng)原料消耗時(shí)，反應(yīng)混合物用水猝滅，濃縮。殘余物用水洗滌，干燥，得到N-(6-(羥基(四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(4.0g，85％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.16(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.02(brs，1H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，4.59(m，1H)，4.12-3.68(m，6H)，2.63(m，1H)，1.32(s，9H)。C.N-(6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺。在0℃下向N-(6-(羥基(四氫fiiran-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(3.95g，14.2mmol)和三乙胺(1.44g，14.2mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(1.62g，14.2mmol)，得到的溶液在0℃下攪拌30min。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物溶解在乙酸(5mL)中。加入鋅粉(4.62g，71mmol)，混合物在氮?dú)庵性?0℃下攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(5N)中和至pH＝9。分離有機(jī)層，水層用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有機(jī)層，干燥，濃縮，在硅膠柱上純化(用石油醚中的10-50％乙酸乙酯洗脫)，得到N-(6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.8g，75％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(brs，1H)，7.62(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝7.5Hz，1H)，3.91(m，3H)，3.50(m，1H)，2.76(m，3H)，2.03(m，1H)，1.66(m，1H)，1.32(s，9H)。D.6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺。將N～-(6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-基)新戊酰胺(2.8g，10.7mmol)和氫氧化鉀水溶液(10mL，2M)的混合物在100℃下攪拌12h。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過硅膠柱色譜純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5g，78％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.08(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.42(brs，2H)，3.91(m，2H)，3.77(m，1H)，3.47(m，1H)，2.67(m，3H)，2.04(m，1H)，1.66(s，1H)。E.5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。將6-((四氫呋喃-3-基)甲基)吡啶-2-胺(1.5g，8.4mmol)和O-乙基異硫氰酰甲酸酯(1.1g，8.4mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液在室溫下攪拌5h。當(dāng)原料消耗時(shí)，真空濃縮混合物。殘余物溶解在甲醇(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中。加入羥基胺鹽酸鹽溶液(2.9g，42mmol)和N,N-乙基二異丙基胺(3.26g，25.3mmol)在乙醇和甲醇(v/v，1：1，20mL)的混合物中的混合溶液，混合物在室溫下攪拌2h，在70℃下攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(1.7g，93％收率)，固體。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ(ppm)7.34(m，2H)，6.64(dd，J1＝I.6Hz，J2＝6.4Hz，1H)，4.56(brs，2H)，3.95(m，1H)，3.91(m，1H)，3.80(m，1H)，3.55(m，1H)，3.08(d，J＝7.6Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.08(m，1H)，1.69(s，1H)。F.3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮。將5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(700mg，3.21mmol)、6-碘-3,3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(1.6g，3.85mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(294mg，0.32mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(372mg，0.64mmol)和碳酸銫(2.09g，6.42mmol)在二噁烷(20mL)中的脫氣混合物在氮?dú)庵袛嚢??；旌衔镌诘獨(dú)庵性?00℃下加熱1h，通過加入水猝滅，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。減壓除去揮發(fā)物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(500mg，31％收率)。MS(ESI)：m/z508.4[M+1]+。G.(R)-3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮和(S)-3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮。向3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)吲哚啉-2-酮(500mg，0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(3mL)，混合物攪拌2h。真空濃縮溶液，殘余物溶解在二噁烷(10mL)和氨水溶液(10mL)的混合物中?；旌衔飻嚢?0min，除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，殘余物通過逆相制備性HPLC純化(用24-54％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸洗脫，13min內(nèi))，得到3,3-二甲基-6-(5-((四氫呋喃-3-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)吲哚啉-2-酮(200mg，54％收率)，三氟乙酸鹽。通過手性超臨界流體色譜分離兩個(gè)對(duì)映體(儀器：BergerMultiGramTMSFC，MettlerToledoCo，Ltd；柱：OJ250mm*20mm，5um；移動(dòng)相：A：超臨界CO2，B：EtOH，A：B＝65：35，40mL/min；柱溫：38℃；噴嘴壓力：100Bar；噴嘴溫度：60℃；蒸發(fā)器溫度：20℃；微調(diào)電容器溫度：25℃；波長(zhǎng)：220nm)。第一個(gè)對(duì)映體在8.42min時(shí)洗脫出來(35mg，96.14％ee)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.55(m，2H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/z378.2[M+1]+。第二個(gè)對(duì)映體在8.90min時(shí)洗脫出來(36mg，100％ee)：1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.57(t，J＝8.4Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝6.8Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.82(m，1H)，3.63(m，1H)，3.25(m，2H)，3.04(m，1H)，2.12(m，1H)，1.79(m，1H)，1.34(m，6H)；MS(ESI)：m/z378.2[M+1]+。實(shí)施例129：順式-6-(S-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基環(huán)己醇。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(639mg，2.3mmol)、順式-4-氨基-1-甲基環(huán)己醇(300mg，2.3mmol)和三乙胺(464mg，4.6mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物在125℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機(jī)層，在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基環(huán)己醇(150mg，53％收率)。1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，6.83(t，J＝8.4Hz，1H)，6.28(d，J＝7.5Hz，1H)，3.42(m，1H)，1.70(m，8H)，1.20(s，3H)；MS(ESI)：m/z326.6[M+1]+。B.順式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將順式-4-(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)-1-甲基環(huán)己醇(400mg，1.2mmol)、6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.2mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(69mg，0.12mmol)和碳酸銫(585mg，1.8mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物脫氣，然后在氮?dú)庵屑尤肴?雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(55mg，0.06mmol)，反應(yīng)混合物在100℃下在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。減壓除去二噁烷，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的50％乙酸乙酯洗脫)，得到順式-6-(5-(4-羥基-4-甲基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(100mg，20％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.47(m，2H)，7.16(s，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.19(d，J＝8.0Hz，1H)，3.51(s，1H)，1.99(m，2H)，1.82(m，4H)，1.63(m，2H)，1.28(m，HH)；MS(ESI)：m/z421.3[M+1]+。實(shí)施例130：5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-lfl-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺A.2-溴-5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。在高壓燒瓶中在氮?dú)庵袑?二乙基氨基)三氟化硫(4.26mL，32.2mmol)加到(2-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲酮(2g，6.45mmol)在氯仿(40mL)中的攪拌溶液中。密封燒瓶，在50℃下加熱16h。反應(yīng)用甲醇(1mL)猝滅。得到的混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)物用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘余物使用快速色譜純化(己烷中的5-50％乙酸乙酯)，得到目標(biāo)產(chǎn)物(1.7g，5.12mmol，79％收率)，淺黃色固體。MS(ESI)m/z334.2[M+2]+。B.5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-N-(3-甲基-lfl-吲唑-6-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺。向三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.082g，0.090mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.105g，0.181mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中加入3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺(0.209g，0.903mmol)、2-溴-5-(二氟(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(0.3g，0.903mmol)和細(xì)研磨的碳酸鉀(0.372g，2.69mmol)。密封得到的混合物，在120℃下攪拌3h。得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，過濾。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有機(jī)物，用硫酸鎂干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。殘余物溶解在二甲亞砜中的50％甲醇中，使用逆相制備性HPLC純化(20-70％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，加入鹽酸水溶液6M(25mL)，攪拌5h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑，殘余物使用逆相半制備性HPLC純化(5-40％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，39min)。含有目標(biāo)產(chǎn)物的餾分裝到Phenomenex的StrataX-C離子交換柱上。柱子相繼用水、乙腈、甲醇、然后熱甲醇中的10％氫氧化銨洗滌。產(chǎn)物含在甲醇中的10％氫氧化銨中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至干。殘余物用己烷中的乙酸乙酯結(jié)晶，在40℃下高真空下干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物(0.165g，0.414mmol，45.9％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)10.00(s，1H)8.10(s，1H)7.81(d，J＝8.59Hz，1H)7.62-7.75(m，1H)7.56(d，J＝8.59Hz，1H)7.30(d，J＝7.42Hz，1H)7.24(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)3.92(d，J＝10.93Hz，2H)3.38-3.58(m，1H)3.27(td，J＝11.13，3.12Hz，2H)2.44(s，3H)1.40-1.66(m，4H)。MS(ESI)m/z399.2[M+1]+。實(shí)施例131：(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇A.(S)-甲基3-(2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯。在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵孪騈,N-二叔丁氧基羰基-5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(3.0g，7.26mmol)和四三苯基膦鈀(0)(2.097g，1.815mmol)的混合物中加入干四氫呋喃(12.10mL)。然后加入0.5M(R)-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙基)溴化鋅(II)的四氫呋喃溶液(43.6mL，21.78mmol)，反應(yīng)在65℃下攪拌3h。反應(yīng)用冰猝滅，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。大量的鹽從亮黃色萃取物中緩慢分離出來。萃取物用硫酸鎂干燥。萃取物蒸發(fā)至干。殘余物懸浮在少量的二氯甲烷中，過濾除去固體，濾液通過正相柱色譜純化(己烷中的5-100％乙酸乙酯，然后乙酸乙酯中的10％甲醇)。洗脫產(chǎn)物，單-Boc-保護(hù)的和脫保護(hù)產(chǎn)物的混合物，含三苯基膦氧化物雜質(zhì)。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)成黃色油，真空下變?yōu)榕菽７蛛x出含(S)-甲基3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯和三苯基膦氧化物雜質(zhì)的(S)-甲基3-(2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基H1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(3.6g，8.29mmol，>95％收率)，未進(jìn)一步嘗試除去雜質(zhì)；MS(ESI)m/z235.2[M+1-Boc]+。B.(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯。在室溫下將(S)-甲基3-(2-(雙(叔丁氧基羰基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯和(S)-甲基3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯(1.1g，3.29mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮混合物用三氟乙酸(5.0mL，64.9mmol)處理，反應(yīng)在室溫下攪拌3h。減壓除去溶劑，得到的橙色油懸浮在甲醇(3mL)中。過濾除去固體，濾液通過制備性逆相HPLC純化(10-65％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，30min，1次)。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。分離出(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(0.511g，1.467mmol，44.6％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)7.76(ddt，J＝1.00，7.80，9.76Hz，1H)，7.48(d，J＝8.98Hz，1H)，7.16(d，J＝7.42Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.39-3.47(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，1.19-1.25(m，3H)；MS(ESI)m/z235.3[M+1]+。C.(2S)-甲基2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2#-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯。(S)-甲基3-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙酸酯2,2,2-三氟乙酸酯(0.25g，0.718mmol)、6-溴-3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(0.254g，0.861mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.083g，0.144mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0.066g，0.072mmol)和碳酸銫(1.403g，4.31mmol)在二噁烷(4mL)中的懸浮液在氮?dú)鈿夥罩屑訜岬?5℃。1h后，反應(yīng)冷卻到室溫，用水猝滅，用乙酸乙酯萃取。殘余物通過Biotage柱色譜純化(己烷中的5-100％乙酸乙酯)。合并目標(biāo)餾分，蒸發(fā)至干。分離出(2S)-甲基2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.201g，0.448mmol，62.4％收率)，黃色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.89(d，J＝1.56Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.17，5.47Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.18-7.28(m，1H)，6.88-6.97(m，1H)，5.55-5.68(m，1H)，3.92(d，J＝11.32Hz，1H)，3.69(d，J＝2.73Hz，1H)，3.54(d，J＝5.86Hz，3H)，3.48(dd，J＝6.64，10.15Hz，1H)，3.21-3.32(m，3H)，2.38-2.45(m，3H)，2.01-2.11(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.79(brs，1H)，1.59(brs，2H)，1.22(dd，J＝1.95，6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z449.6[M+1]+。D.(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。將(2S)-甲基2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙酸酯(0.2g，0.446mmol)在干四氫呋喃(1.784mL)中的懸浮液冷卻到-78℃，與1.0M氫化鋁鋰的四氫呋喃/庚烷溶液(0.892mL，0.892mmol)反應(yīng)。低溫下30min后，反應(yīng)升至室溫，再攪拌30min。反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液猝滅，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。分離出(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.191g，0.454mmol，定量收率)，黃褐色固體，使用時(shí)未進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.85(s，1H)，8.25(d，J＝7.42Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)，7.23(d，J＝8.59Hz，1H)，6.92(d，J＝7.42Hz，1H)，5.61(d，J＝7.81Hz，1H)，4.64-4.73(m，1H)，3.88-3.98(m，J＝12.00Hz，1H)，3.71(brs，1H)，3.36-3.50(m，2H)，3.22-3.31(m，1H)，2.86-3.02(m，1H)，2.30-2.47(m，5H)，2.02-2.11(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，1.78(brs，1H)，1.58(brs，2H)，0.87-1.00(m，3H)；MS(ESI)m/z221.3[M+1]+。E.(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1Hr-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇。在室溫下將(2S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.111g，0.264mmol)在甲醇(2.0mL)中的懸浮液用6.0N鹽酸水溶液(1.0mL，6.00mmol)處理，反應(yīng)在40℃下攪拌30min。然后，減壓除去溶劑，得到灰白色固體。殘余物通過半制備性HPLC純化(10-60％乙腈+水中的0.1％三氟乙酸+0.1％三氟乙酸，2次，30min)。合并目標(biāo)餾分，用1.75M碳酸鉀水溶液中和。經(jīng)除去有機(jī)溶劑，過濾收集形成的白色沉淀，用水洗滌，直到中性pH。固體高真空下干燥2h。分離出(S)-2-甲基-3-(2-(3-甲基-1Hr-吲唑-6-基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)丙-1-醇(0.056g，0.166mmol，63.1％收率)，白色固體。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.31(s，1H)，9.77(s，1H)，8.12(s，1H)，7.40-7.58(m，3H)，7.22(d，J＝8.98Hz，1H)，6.91(d，J＝6.64Hz，1H)，4.56-4.67(m，1H)，3.36-3.46(m，2H)，3.14-3.25(m，1H)，2.84-2.95(m，1H)，2.42(s，3H)，2.32(d，J＝7.03Hz，1H)，0.92(d，J＝6.64Hz，3H)；MS(ESI)m/z337.0[M+1]+。實(shí)施例132：順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮A.順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮。將6-溴-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(0.34g，1.338mmol)、順式-4-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基氨基)環(huán)己醇(0.446g，1.804mmol)、碳酸銫(1.308g，4.01mmol)、三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.245g，0.268mmol)和4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(0.310g，0.535mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物脫氣2min，然后在90℃下攪拌17h。冷卻的反應(yīng)溶液通過Celite過濾，濾餅用二氯甲烷和甲醇洗滌。減壓除去溶劑。通過柱色譜純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)，得到目標(biāo)化合物，黃色固體(0.22g，39.1％收率)。MS(ESI)m/z421.5[M+1]+。B.順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2-酮。將順式-6-(5-(4-羥基環(huán)己基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-1,4-二甲基吲哚啉-2,3-二酮(200mg，0.476mmol)在水合肼(4.6mL，95mmol)中的懸浮液微波加熱到140℃保持2.25h。反應(yīng)冷卻到室溫，粗產(chǎn)物通過柱色譜純化(用二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脫)。得到的固體用甲醇和乙醇研磨，得到目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體(60mg，31％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.53(brs，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.09(d，J＝1.56Hz，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.22(d，J＝7.81Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.40(s，1H)，3.14(s，3H)，2.20(s，3H)，1.80-1.92(m，2H)，1.69-1.78(m，2H)，1.55-1.69(m，4H)。MS(ESI)m/z407.1[M+1]+。實(shí)施例133：6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮A.2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶。將2,5-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(540mg，1.96mmol)、2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(300mg，1.96mmol)、飽和碳酸鈉溶液(3.92mL)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(143mg，0.196mmol)在二噁烷(10mL)中的脫氣溶液在100℃下加熱5h。冷卻到室溫后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-25％乙酸乙酯洗脫)，得到2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(340mg，57％收率)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ(ppm)8.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.59(m，1H)，7.34(m，1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，3.95(s，3H)；MS(ESI)：m/z304.9[M+1]+。B.6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。將2-溴-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(334mg，1.1mmol)、6-氨基-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.1mmol)、碳酸銫(717mg，2.2mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽(127mg，0.22mmol)和三(雙亞芐基丙酮)二鈀(0)(101mg，0.11mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物在氮?dú)庵性?00℃下加熱1.5h。除去溶劑，殘余物在硅膠柱上純化(用石油醚中的5-100％乙酸乙酯洗脫)，得到6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，42％收率)，固體。MS(ESI)：m/z501.1[M+1]+。C.6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮。將6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基-2-氧代吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.46mmol)在鹽酸的甲醇溶液(10mL，2M)中的溶液在室溫下攪拌，直到LCMS分析表明原料消耗。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過逆相制備性HPLC純化(用35-65％乙腈+水中的0.075％三氟乙酸+0.075％三氟乙酸洗脫，15min)，得到6-(5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基氨基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮，三氟乙酸鹽，轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(102mg，55.4％收率)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ(ppm)8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.11(m，1H)，7.91(m，4H)，7.26(m，3H)，4.21(s，3H)，1.37(s，6H)；MS(ESI)：m/z401.2[M+1]+。5.2生物實(shí)施例5.2.1SykHTRF分析方案以在DMSO中1.5mM的濃度制備試驗(yàn)化合物，然后在Greiner394孔聚丙烯板中3-倍稀釋。然后將1：4稀釋的化合物從8μL/孔的聚丙烯板轉(zhuǎn)移到在Costar3710384孔黑板的24μL/孔分析緩沖液中。將激酶(13μL/孔)或僅有分析緩沖液(背景對(duì)照；50mMHEPESpH7.6、1mMDTT、10mMMgCl2、0.01％TritonX100、0.01％BSA和0.1mMEDTA)加到Costar3710384-孔黑板中，進(jìn)行HTRF分析(CarnaBiosciences)，從1：4稀釋板加入化合物。加入Syk起始混合物(87.5μMATP、80nM底物肽(AmericanPeptideCompany332722)，混合物在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后將Syk停止溶液(120mMEDTA，稀釋緩沖液中)加到SykHTRF分析板，在搖動(dòng)器上在室溫下培養(yǎng)2分鐘。將Syk抗體混合物(4.86μg/mLDylight647Streptavidin(Pierce21824)；1μg/mLLanceEu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmerAD0069))加到SykHTRF分析板，混合物在室溫下再培養(yǎng)>4h。在PerkinElmerEnVision的分析板上讀取時(shí)間分辨熒光。使用320運(yùn)行激勵(lì)，60μs延時(shí)，665nm和615nm發(fā)射進(jìn)行HTRF分析。數(shù)據(jù)以665nm發(fā)射除以615nm發(fā)射表達(dá)。5.2.2HTRF-UlightPLK1酶分析下述分析被設(shè)計(jì)成測(cè)量PLK1激酶經(jīng)由磷酸酯轉(zhuǎn)移到肽底物的活性。PLK1激酶分析在384-孔黑板(Corningcat#3710)中進(jìn)行，最終體積25μL。ATP使用的最終濃度為3μM，1X表觀Km。PLK1激酶購(gòu)自CarnaBiosciences(cat#05-157)，并在分析緩沖液(50mMHEPESpH7.6、1mMDTT、10mMMgCl2、0.01％TritonX100、0.01％BSA和0.1mMEDTA)中稀釋，得到最終分析濃度15ng/孔(11nM)。肽底物，ULight-p70S6K(Thr389)肽和Eu-抗-磷酸-p70S6K(Thr389)抗體購(gòu)自PerkinElmer(cat#TRF0126，TRF0214)。試驗(yàn)化合物在100％DMSO中稀釋，并將0.5μL加到14.5μL激酶中。酶和化合物在室溫下平衡15分鐘。通過加入分析緩沖液中的10μL2.5XATP和2.5XULight-p70S6K肽(25nM最終分析條件)開始反應(yīng)。反應(yīng)被允許進(jìn)行90分鐘，然后加入10μL停止溶液/檢測(cè)混合物(14mMEDTA，0.5nMEu-抗-磷酸-p70AB最終)。在室溫下培養(yǎng)30分鐘后，在Envision上讀取反應(yīng)(在330nM下的激勵(lì)和在665nM和615nM下的發(fā)射過濾器)。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.3FLT3HTRF分析方案以在DMSO中1.5mM的濃度制備試驗(yàn)化合物，然后在Greiner394孔聚丙烯板中3-倍稀釋。然后將1：4稀釋的化合物從8μL/孔的聚丙烯板轉(zhuǎn)移到在Costar3710384孔黑板的24μL/孔分析緩沖液(50mMHEPESpH7.6、1mMDTT、10mMMgCl2、0.01％TritonX100、0.01％BSA和0.1mMEDTA)中。將激酶(13μL/孔，154ng/mLFLT3，SignalChemF12-11G-05)或僅有分析緩沖液(背景對(duì)照)加到Costar3710384-孔黑板中，從1：4稀釋板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/檢測(cè)混合物(10μL/孔)(1250μMATP，500nMGastin前體(Tyr87)生物素標(biāo)記肽(CellSignalingTechnology1310)、1.65μg/mL(30nM)Dylight649Streptavidin(Pierce21845)、750ng/mLLanceEu-抗-磷酸-酪氨酸(PerkinElmerAD0069))，混合物在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后將60mMEDTA/0.01％TritonX100的10μL/孔混合物加到FLT3HTRF分析板，在搖動(dòng)器上混合2分鐘?；旌衔镌谑覝叵略倥囵B(yǎng)>1h。在PerkinElmerEnVision的分析板上讀取時(shí)間分辨熒光。使用320運(yùn)行激勵(lì)，60μs延時(shí)，665nm和615nm發(fā)射進(jìn)行HTRF分析。數(shù)據(jù)以665nm發(fā)射除以615nm發(fā)射表達(dá)。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.4JAK2HTRF分析方案以在DMSO中1.5mM的濃度制備試驗(yàn)化合物，然后在Greiner394孔聚丙烯板中3-倍稀釋。然后將1：4稀釋的化合物從8μL/孔的聚丙烯板轉(zhuǎn)移到在Costar3710384孔黑板的24μL/孔分析緩沖液(50mMHEPESpH7.6、1mMDTT、10mMMgCl2、0.01％TritonX100、0.01％BSA和0.1mMEDTA)中。將激酶(13μL/孔，4.6ng/mLJAK2，Millipore14-511)或僅有分析緩沖液(背景對(duì)照)加到Costar3710384-孔黑板中，從1：4稀釋板加入化合物(2μL/孔)。加入底物/檢測(cè)混合物(10μL/孔)(30nMDylight647-Streptavidin(Pierce21824)、750ng/mLEu-抗-磷酸-酪氨酸PerkinElmerAD0069)、37.5μMATP和500nMFLT3(Tyr589)生物素標(biāo)記肽(CellSignalingTechology1305)，混合物在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)。然后將60mMEDTA/0.01％TritonX100的10μL/孔混合物加到JAK2HTRF分析板，在搖動(dòng)器上混合2分鐘?；旌衔镌谑覝叵略倥囵B(yǎng)>1h。在PerkinElmerEnVision的分析板上讀取時(shí)間分辨熒光。使用320運(yùn)行激勵(lì)，60μs延時(shí)，665nm和615nm發(fā)射進(jìn)行HTRF分析。數(shù)據(jù)以665nm發(fā)射除以615nm發(fā)射表達(dá)。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.5Syk功能分析方案：抗-IgM刺激的原發(fā)性B-細(xì)胞中的CD69表達(dá)從SanDiegoBloodBank(SDBB)的健康人捐助者得到的血沉棕黃層細(xì)胞制劑純化原發(fā)性B-細(xì)胞。細(xì)胞在RPIM/10％FBS中維持。細(xì)胞計(jì)數(shù)，在RPMI生長(zhǎng)培養(yǎng)基中將細(xì)胞密度調(diào)節(jié)為1mln/ml。使用足夠的細(xì)胞體積制備96孔圓底形式的化合物預(yù)處理板，以覆蓋所需的孔數(shù)量，假設(shè)處理板中50μl細(xì)胞/孔。在單獨(dú)的96孔板中，化合物在RPMI生長(zhǎng)培養(yǎng)基中稀釋為1：50。在化合物預(yù)處理板中將22μL的稀釋的化合物加至200μL細(xì)胞。將混合物置于組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中30-60分鐘。制備RPMI生長(zhǎng)培養(yǎng)基中的20μg/ml抗-IgM溶液。將50μL抗-IgM溶液/孔加到新的96孔圓底板(細(xì)胞刺激板)中。使用多通道移液器將50μL化合物預(yù)處理的細(xì)胞加到含有抗-IgM的板上。將混合物在37℃下培養(yǎng)12-14小時(shí)。培養(yǎng)后，板在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘，倒出培養(yǎng)基。加入100μLCD69抗體溶液/孔，輕輕拍打板以混合，然后在室溫下在暗室中培養(yǎng)30分鐘。在培養(yǎng)30分鐘后，板旋轉(zhuǎn)。用250μL染色緩沖液洗滌一次，然后旋轉(zhuǎn)，恢復(fù)最終細(xì)胞小球，再懸浮于100μL染色緩沖液中，并在細(xì)胞計(jì)數(shù)器讀數(shù)％陽(yáng)性。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.6Syk功能分析：LAD2人肥大細(xì)胞系的IgE-依賴性β-己糖胺酶分泌物將LAD2細(xì)胞(NIH；Kirshenbaum等人，LeukemiaResearch27：677-682，2003)細(xì)胞鋪于96孔板上，通過含有NP-IgE的FcεR致敏，并且通過用NP16-BSA交聯(lián)脫粒。收集上清液，在各種比色分析中測(cè)量含有β-己糖胺酶的分泌顆粒組分。簡(jiǎn)言之，從培養(yǎng)燒瓶中輕輕取出LAD2、收集并在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。除去廢培養(yǎng)基并保存，細(xì)胞以0.8-1百萬(wàn)/mL再懸浮于廢培養(yǎng)基中。將廢培養(yǎng)基中的100μL0.5ug/mlNP-IgE鋪于圓底96孔板上。將100μL細(xì)胞加到板上，并再置于組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中12-14小時(shí)，以致敏細(xì)胞并加載FcεR受體。在培養(yǎng)12-14小時(shí)后，板在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。使用多通道移液器除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞小球再懸浮于100μL改進(jìn)的Tyrode緩沖液中。細(xì)胞在組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中放置3.5小時(shí)。化合物在改進(jìn)的Tyrode緩沖液中稀釋到1：50，然后將11μL化合物溶液加到各孔中(得到0.2％DMSO最終濃度)?；衔镌诮M織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中預(yù)培養(yǎng)30-60分鐘。在預(yù)培養(yǎng)后，加入在改進(jìn)的Tyrode緩沖液中稀釋的12μL1.0μg/mLNP16-BSA，使得孔中的總量為123μL?？梢约尤?00nM最終濃度的Ionomycin來代替NP-BSA作為刺激用Syk-獨(dú)立對(duì)照。將板在組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中培養(yǎng)90分鐘。培養(yǎng)后，板在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘，將75μL上清液(SN)轉(zhuǎn)移至空96孔板儲(chǔ)存。從細(xì)胞板中取出其余的SN，丟棄。將改進(jìn)的Tyrode緩沖液中的125μL0.1％TritonX-100加到細(xì)胞小球中，上下吸取使細(xì)胞溶解，混合物在冰上培養(yǎng)15min。將儲(chǔ)存板的30μLSN或5μL細(xì)胞小球裂解物和25μL0.1％Triton溶液加到新的96孔平底板中，為最終板讀取，相同鋪板。將150μLPNAG底物加到所有孔中。板在37℃下培養(yǎng)1小時(shí)。將50μL停止溶液(0.32M氨基乙酸，2.4g/100mL；0.2M碳酸鈉，2.5g/100mL)加到各孔中，在405nm下立即讀取板。數(shù)據(jù)以每孔的釋放％表達(dá)(從所有孔減去背景后)＝100×(SN/(SN+6×細(xì)胞裂解物))。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.7基于CD14+源的巨噬細(xì)胞的分析從給予G-CSF(Neupogen)4天的經(jīng)篩查健康人捐助者的外周血分離冷凍的人CD14+單核細(xì)胞，將細(xì)胞移到外周血(Lonza)。使用針對(duì)CD14的陽(yáng)性免疫磁性選擇分離CD14+單核細(xì)胞。細(xì)胞在含有RPMI1640、10％FBS和青霉素+鏈霉素的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，然后在5％CO2和37℃培養(yǎng)箱中以50,000細(xì)胞/200μl/孔的補(bǔ)充有100ng/mLGM-CSF(PeproTech)的生長(zhǎng)培養(yǎng)基鋪板5天，以將細(xì)胞分化成巨噬細(xì)胞。分化后，對(duì)CD14+源的巨噬細(xì)胞用化合物預(yù)處理30分鐘，然后在5％CO2和37℃培養(yǎng)箱中，在96孔板中，用Biotin-SP配對(duì)的羊抗人IgG(JacksonImmunoResearchLabs)刺激8小時(shí)。培養(yǎng)后，收集100μl/孔上清液，并轉(zhuǎn)移到新的96孔U形底板中，使用中尺度發(fā)現(xiàn)人TNF-α細(xì)胞因子分析測(cè)量TNF-α。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.8Syk生物標(biāo)記分析方案：在抗-IgM刺激的Ramos中使用PhosFlow的phosphoBLNK測(cè)量RamosB-細(xì)胞淋巴瘤(克隆RA1，CRL1596；ATCC)細(xì)胞以1mln/ml懸浮于廢培養(yǎng)基中。使用足夠的細(xì)胞體積制備96孔圓底形式的化合物預(yù)處理板，以覆蓋所需的孔數(shù)量，假設(shè)處理板中50μl細(xì)胞/孔(例如對(duì)于4個(gè)孔，加入200μL細(xì)胞)。在單獨(dú)的96孔板中，化合物在廢培養(yǎng)基中稀釋為1：50。在化合物預(yù)處理板中將22μL的稀釋的化合物加至200μL細(xì)胞，將板再置于組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中30-60分鐘。將50μL抗-IgM(AffiniPureF(ab')片段羊抗人IgM(Jackson，cat.109-006-129，1.3mg/ml)(在廢培養(yǎng)基中40μg/mL)/孔加到新的96孔圓底板(細(xì)胞刺激板)中。使用多通道移液器將50μL化合物預(yù)處理的細(xì)胞快速加到含有抗-IgM的板上，將板再置于組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中10分鐘。將等體積(100μL)的預(yù)升溫的CytoFix試劑加到細(xì)胞刺激板所有的孔中。將板再置于組織培養(yǎng)培養(yǎng)箱中10分鐘，然后在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。輕輕地傾倒出培養(yǎng)基，將板吸干。將Perm/WashBuffer(100μL)加到所有孔中，板在室溫下放置10分鐘，然后在1200rpm下旋轉(zhuǎn)5分鐘。輕輕地傾倒出培養(yǎng)基，將板吸干。，然后用200μLBSA染色緩沖液(BDPharmingen，cat554657)洗滌細(xì)胞3次，板旋轉(zhuǎn)，除去上清液。將100μLpBLNK抗體溶液(PE小鼠抗-phosphoBLNK(pY84，BDPharmingen，cat.558442))/孔加到板上，溫和混合，然后在暗室中在室溫下培養(yǎng)30分鐘。用200μLBSA染色緩沖液洗滌板一次，旋轉(zhuǎn)，除去上清液。最終細(xì)胞小球再懸浮于100μLBSA染色緩沖液中，并在細(xì)胞計(jì)數(shù)器讀數(shù)。在該分析中雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。5.2.9Syk生物標(biāo)記分析方案：利用胞內(nèi)西方印跡法在表達(dá)HEK293細(xì)胞的四環(huán)素誘發(fā)TEL-Syk中pSyk(-Y525/526-)表達(dá)在HEK293T-RExTM細(xì)胞系中產(chǎn)生表達(dá)Tel-Syk蛋白的穩(wěn)定克隆，含有與Syk的催化域(a.a.341-612)融合的N-端Tel(a.a.1-336)。細(xì)胞保持在DMEM/10％無四環(huán)素FBS中，含有0.5mg/mL博來霉素和5μg/mL殺稻瘟菌素。細(xì)胞以50,000/孔接種在黑色聚-D-賴氨酸涂覆的96孔板中，在37℃，5％CO2下放置過夜。在37℃，5％CO2下使用1μg/mL四環(huán)素誘發(fā)Tel-Syk表達(dá)6小時(shí)。誘發(fā)后，用稀釋的化合物處理細(xì)胞90分鐘?；衔锱囵B(yǎng)后，將細(xì)胞固定在150μl4％甲醛中20min，然后通過洗滌5次預(yù)浸在PBS+0.1％TritonX-100中，每次5min，總計(jì)25分鐘。用100μlOdyssey阻斷緩沖液(Licor)阻斷板至少90min，然后在100μl一級(jí)抗體溶液(在Odyssey阻斷緩沖液中，兔抗SykpY525/526，1：1000，和鼠抗-V5，1：2500)中在4℃下在搖擺平臺(tái)上過夜。在搖動(dòng)器上在室溫下將板用PBS+0.1％Tween-20(PBST)洗滌5次，每次5min。以100μl/孔加入二級(jí)抗體溶液(在Odyssey阻斷緩沖液中，抗兔AF680，1：1000，和抗鼠IR800，1：1000)，將板在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，搖動(dòng)。將板用PBST洗滌5次，每次5min，在最終洗滌后，通過吸收取出緩沖液。在LicorOdyssey上掃描板，將pSyk表達(dá)正規(guī)化到V5。在該分析中雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。5.2.10Syk功能分析：在SU-DHL-4、SU-DHL-5和Pfeiffer細(xì)胞中的Cell-TiterGlo存活率分析該分析被設(shè)計(jì)用于測(cè)量雜芳基化合物在DLBCL細(xì)胞中的細(xì)胞毒活性。SU-DHL-4、SU-DHL-5和Pfeiffer細(xì)胞從DSMZ(GermanCollectionofMicroorganismsandCellCultures)得到。培養(yǎng)基是補(bǔ)充有10％胎牛血清(FBS)和100單位/mL青霉素/100μg/mL鏈霉素的RPMI-1640。簡(jiǎn)言之，將含有10,000細(xì)胞的100μL細(xì)胞懸浮液鋪到96孔不透明壁的板的各孔中。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化合物稀釋方案將化合物和對(duì)照在DMSO和培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋。使用重復(fù)移液器將含有DMSO對(duì)照的11μL化合物稀釋物三份加到細(xì)胞中。這樣在各孔中產(chǎn)生含有0.2％DMSO的最終濃度30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。處理化合物72h后，根據(jù)制造商方案使用CellTiter-Glo試劑測(cè)定細(xì)胞存活率。簡(jiǎn)言之，將100μL重構(gòu)CellTiter-Glo試劑加到96孔板的各孔中。使用Victor2微板讀取器測(cè)量發(fā)光信號(hào)。對(duì)于各細(xì)胞系，使用溶媒DMSO對(duì)照作為100％，計(jì)算IC50。在該分析中雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50<30μM，其中一些化合物具有IC50<10μM，另一些化合物具有IC50<1μM。5.2.11癌細(xì)胞篩選分析除非另有說明，所有血液和實(shí)體癌細(xì)胞系均得自商業(yè)來源(ATCC、DMSZ、NCI或CellTrends)。OCI-LY-3和OCI-LY-10得自Dr.LouisStaudt。除非另有說明，所有血液癌細(xì)胞系保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI1640中。OCI-LY-3、OCI-LY-7、OCI-LY-10保持在IMDM+20％人血漿和55μMB-巰基乙醇中。除非另有說明，所有乳腺癌細(xì)胞系保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清的RPMI1640中。BT-20、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、CAMA-1、KPL-1、MDA-MB-134-VI、MDA-MB-157、MDA-MB-361、MDA-MB-415、MDA-MB-436、MDA-MB-453、MDA-MB-468、UACC-812保持在補(bǔ)充有10％胎牛血清的DMEM中。MCF-12A保持在DMEM/F12+5％馬血清、20ng/mLEGF、100ng/mL霍亂毒素、0.01mg/mL胰島素和500ng/mL氫化可的松中。所有癌細(xì)胞系在384孔板中優(yōu)化密度和時(shí)間。對(duì)于血液癌細(xì)胞系，以最佳密度鋪板40μL細(xì)胞，并在37℃/5％CO2下生長(zhǎng)過夜，然后用雜芳基化合物的連續(xù)稀釋物處理。72小時(shí)后，使用CellTiterGlo(Promega)測(cè)量細(xì)胞存活率，讀取發(fā)光。對(duì)于乳腺癌細(xì)胞系，使用聲音分配機(jī)將化合物的連續(xù)稀釋物滴入空的384孔板中，密封，在-20℃下保存長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月。然后鋪板40μL細(xì)胞，并在37℃/5％CO2下生長(zhǎng)96小時(shí)。96小時(shí)后，使用CellTiterGlo(Promega)測(cè)量細(xì)胞存活率，讀取發(fā)光。結(jié)果表示為IC50，其是抑制50％未處理對(duì)照細(xì)胞所需的化合物濃度。結(jié)果也表示為GI50，其是在化合物處理的96小時(shí)過程中抑制未處理對(duì)照細(xì)胞生長(zhǎng)所需的化合物濃度?？梢杂迷谏鲜龇治鲋械囊恍┑湫偷娜税┘?xì)胞系是：AU565、BT-20、BT-474、BT-483、BT-549、CAL-120、CAL-51、CAL-85-1、CAMA-1、DU4475、EFM-19、EFM-192A、HCC1143、HCC1187、HCC1428、HCC1500、HCC1569、HCC1937、HCC1954、HCC202、HCC2157、HCC38、HCC70、HS578T、KPL-1、MCF10A、MCF12A、MCF7、MDA-MB-134-VI、MDA-MB-157、MDA-MB-175-VII、MDA-MB-231、MDA-MB-361、MDA-MB-415、MDA-MB-435、MDA-MB-436MDA-MB-453、MDA-MB-468、NCI/ADR-RES、SK-BR-3、T47D、UACC-812、ZR-75-1、ZR-75-30，作為代表性的乳腺癌細(xì)胞系；和BL-41、CCRF-CEM、Daudi、DG-75、DOHH-2、EHEB、Farage、GRANTA-519、HL-60、HT、JEKO-1、JIYOYE、JVM02、K562、KARPAS-1106P、Karpas-231、KARPAS-299、Karpas-422、Kasumi-1、Kasumi-2、Kasumi-3、KG-1、KM-H2、KMS-12-PE、KOPN-8、L-1236、L-363、LP-1、MEC-1、MHH-PREB-1、Mino、MN-60、MOLM-13、Molt-4、NALM-19、Namalwa、Namalwa.CSN/70、NCI-H929、OCI-LY-10、OCI-LY-19、OCI-LY-3、OCI-LY-7、OPM-2、Pfeiffer、RAMOS、RC-K8、REC-1、RI-1、RL、RPMI-8226、SC-1、SK-MM-2、SR、SU-DHL-1、SU-DHL-10、SU-DHL-16、SU-DHL-4、SU-DHL-5、SU-DHL-6、U-DHL-8、Tanoue、THP-1、TOLEDO、U266B1、U-698-M、WSU-DLCL2、WSU-FSCCL、WSU-NHL，作為代表性的血液癌細(xì)胞系。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50或GI50值<10μM，其中一些化合物具有IC50或GI50<1μM，另一些化合物具有IC50或GI50<0.1μM。5.2.12CLL細(xì)胞中的細(xì)胞毒活性將來自CLL患者的冷凍PBMC(ConversantHealthcareSystems，Inc.)解凍，洗滌一次，并在補(bǔ)充有10％FBS(HyClone)的RPMI(Invitrogen)中以1百萬(wàn)細(xì)胞/mL懸浮。通常情況下，用流式細(xì)胞儀分析(利用BDBiosciences抗體)呈現(xiàn)超過90％的CD19+CD5+細(xì)胞的PBMC用于分析。將細(xì)胞(100μL)鋪于96孔板中。在100μL培養(yǎng)基中加入雜芳基化合物，濃度為0.001～10μM?；衔锟梢詥为?dú)加入或與其他試劑(例如，來那度胺0.1～10μM、氟達(dá)拉濱0.01～10μM或CD40L(Invitrogen)1～100ng/mL)組合加入。細(xì)胞培養(yǎng)3天。可選擇地，細(xì)胞可以用50μL第二活性劑預(yù)處理過夜(如上劑量)，然后用雜芳基化合物(0.001～10μM)處理，再培養(yǎng)3天。使用FACSArray流式細(xì)胞計(jì)數(shù)器通過AnnexinV/7AAD(BDPharmingen)測(cè)量細(xì)胞毒活性。使用FlowJo軟件分析數(shù)據(jù)。結(jié)果表示為凋亡細(xì)胞的百分比(AnnexinV陽(yáng)性細(xì)胞)或存活細(xì)胞的百分比(AnnexinV陰性細(xì)胞)。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有IC50值<10μM，其中一些化合物具有IC50<1μM，另一些化合物具有IC50<0.1μM。5.2.13大鼠中的體內(nèi)被動(dòng)皮膚過敏性和被動(dòng)Arthus反應(yīng)皮內(nèi)注射對(duì)二硝基苯酚特異性的抗體(DNP；鼠抗DNPIgE(PCA)或抗-DNPIgG(Arthus反應(yīng)))，然后靜脈注射(IV)抗原(DNP-BSA)，引起以肥大細(xì)胞脫粒、血管滲漏和在注射部位的免疫復(fù)合物沉積為特征的迅速炎性反應(yīng)。在這個(gè)模型系統(tǒng)中，試驗(yàn)化合物在給予抗原之前的幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)給予。皮內(nèi)注射鼠抗-DNPIgE或IgG(1：1000稀釋)的溶液。24小時(shí)后，靜脈注射與牛血清白蛋白(DNP-BSA；1mg/kg體重)配對(duì)的DNP溶液，含有2％Evans藍(lán)色染料。使用Evan藍(lán)色染料在CD/IGS大鼠的背部皮膚中測(cè)量水腫程度，其是局部組織水腫的指標(biāo)。在甲酰胺培養(yǎng)后從組織提取染料，在610nm下讀取提取物的吸光度。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。5.2.14.大鼠中的體內(nèi)膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎(CIA)模型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的特點(diǎn)是慢性關(guān)節(jié)炎癥，最終導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的軟骨破壞。含有IgG的免疫復(fù)合物在RA受試者的滑膜組織中豐富。CIA是被廣泛接受的RA動(dòng)物模型，產(chǎn)生以血管翳形成和關(guān)節(jié)退化為特征的慢性炎性滑膜炎。在此模型中，用不完全Freund佐劑乳化的天然II型膠原蛋白皮內(nèi)免疫化，在10或11天內(nèi)導(dǎo)致炎性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，隨后在3～4周內(nèi)關(guān)節(jié)破壞。簡(jiǎn)言之，豬Ⅱ型膠原蛋白用不完全Freunds佐劑以1：1乳化，雌性Lewis大鼠在背區(qū)的10個(gè)點(diǎn)皮內(nèi)注射，在第0天使用100μL膠原蛋白/點(diǎn)。在關(guān)節(jié)炎發(fā)病開始那天(第10天)，給予動(dòng)物溶媒對(duì)照或化合物?；陉P(guān)節(jié)炎癥程度，使用標(biāo)準(zhǔn)化方法，每天刮傷后肢，獲得臨床關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重度。這些研究的結(jié)論是獲得后肢的X光照片，并且分析這些后肢的病理變化?？梢詼y(cè)量針對(duì)原生膠原蛋白的IgG抗體。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。5.2.15異種移植癌癥模型將人癌細(xì)胞系注入無胸腺裸鼠。對(duì)于體外維持的細(xì)胞，通過將精確確定數(shù)量的細(xì)胞注射到小鼠產(chǎn)生腫瘤。對(duì)于最好在體內(nèi)傳播的腫瘤，將來自供體小鼠的腫瘤碎片植入少量維護(hù)的小鼠或者大量小鼠，進(jìn)行研究開始。典型的療效研究設(shè)計(jì)包括給予一種或多種藥物至荷瘤小鼠。此外，參考化療劑(陽(yáng)性對(duì)照)和陰性對(duì)照相似給予并維護(hù)。給予途徑可以包括皮下(SC)、腹腔(EP)、靜脈(FV)、肌肉(IM)和口服(PO)。和在研究過程中進(jìn)行腫瘤和體重測(cè)量，并記錄發(fā)病率和死亡率。也可以進(jìn)行尸檢、組織病理學(xué)、細(xì)菌學(xué)、寄生蟲學(xué)、血清學(xué)和PCR技術(shù)，以加強(qiáng)對(duì)疾病和藥物作用的認(rèn)識(shí)。可以在上述異種移植模型中使用的典型人癌細(xì)胞系是：乳腺癌的MDAMB-231、MCF7、MDA-MB-435和T-47D細(xì)胞系；結(jié)腸癌的KM12、HCT-15、COLO205、HCT-116和HT29細(xì)胞系；肺癌的NCI-H460和A549細(xì)胞系；前列腺癌的CRW22、LNCAP、PC-3、PCC-3和DU-145細(xì)胞系；黑色素瘤的LOX-IMVI和A375細(xì)胞系；卵巢癌的SK-OV-3和A2780細(xì)胞系；和腎癌的CAKI-I、A498、SN12C細(xì)胞系、細(xì)胞膠質(zhì)瘤的U-87MG細(xì)胞系和血液癌的SU-DHL-4細(xì)胞系。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。5.2.16Goodpasture病的鼠抗-GBM腎炎病模型用Freund完全佐劑中的5mg(皮下)羊IgG對(duì)近交系SD大鼠免疫接種，5天以后(稱為第0天)，靜脈注射羊抗鼠腎小球基底膜(GBM)血清(10mg)。通過免疫組織化學(xué)(IHC)在靜脈注射羊抗鼠GBM后3h、6h和24h測(cè)量腎臟中的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞積聚。24h后，通過提高蛋白尿癥嚴(yán)重程度和明顯腎小球和腎小管間質(zhì)損害到第14天來發(fā)展該疾病。根據(jù)芐索氯銨法分析(McDowellTL，BenzethoniumChloridemethodforproteinsadaptedtocentrifugalanalysis，ClinChem31(6)；864(1985))，通過組織學(xué)、血清肌酐和尿蛋白水平的尿液收集測(cè)量該疾病。將溶媒對(duì)照或化合物給予動(dòng)物，或者在靜脈注射羊抗鼠GBM血清之前或者在之后的指定時(shí)間點(diǎn)。本文描述的雜芳基化合物具有或預(yù)期具有ED50值<100mg/kg，其中一些化合物具有ED50<10mg/kg，另一些化合物具有ED50<1mg/kg。5.3雜芳基化合物活性在SykHTRF分析中測(cè)試表1的各化合物，發(fā)現(xiàn)具有活性，在該分析中所有化合物具有IC50<10μM，其中一些化合物IC50為0.005nM～250nM(活性水平D)，一些化合物IC50為250nM～500nM(活性水平C)，一些化合物IC50為500nM～1μM(活性水平B)，另一些化合物IC50為1μM～10μM(活性水平A).表1本發(fā)明公開的實(shí)施方案不限于用作說明所公開的實(shí)施方案幾個(gè)方面的實(shí)施例所公開的具體實(shí)施方案的范圍，功能等同的任何實(shí)施方案均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實(shí)上，除本發(fā)明表明和所述的那些外，對(duì)本發(fā)明公開的實(shí)施方案的各種修飾對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，且落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。已經(jīng)引用了大量參考文獻(xiàn)，在此引入它們的全部?jī)?nèi)容作為參考。