本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備艾曲波帕中間體的新方法。

背景技術(shù)：

免疫性血小板減少癥(ITP)是一種罕見(jiàn)的血液疾病，表現(xiàn)為血小板損害或血小板數(shù)量不足，使患者出現(xiàn)淤傷或出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。艾曲波帕(eltrombopag)化學(xué)名為3′-{(2Z)-2-[1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氫-4H-吡唑-4-亞基]肼基}-2′-羥基-3-聯(lián)苯基甲酸-2-氨基乙醇鹽(1∶2)，是由GlaxoSmithKline和Ligand Pharmaceuticals聯(lián)合開(kāi)發(fā)的血小板生成素受體激動(dòng)劑，2008年FDA批準(zhǔn)其在美國(guó)上市，商品名為Promacta，用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物、免疫球蛋白治療無(wú)效或脾切除術(shù)后慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。本品可誘導(dǎo)骨髓巨核細(xì)胞的增殖分化，刺激血小板生成，主要用于對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白和脾切除等治療無(wú)效或不能耐受的病人。

3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(式I化合物)是制備艾曲波帕的關(guān)鍵起始原料，其與1-(3，4-二甲苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮反應(yīng)，經(jīng)過(guò)如下路線(xiàn)制得艾曲波帕(eltrombopag)API。

合成3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(式I化合物)有如下方法：

路線(xiàn)一：文獻(xiàn)報(bào)道艾曲波帕的合成路線(xiàn)是以2-溴苯酚為原料，經(jīng)硝化得2-溴-6-硝基苯酚，經(jīng)甲基化保護(hù)酚羥基，再與3-羧基苯硼酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)后，脫甲基得到3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯 基-4-甲酸。該法需要用劇毒且不易購(gòu)買(mǎi)的碘甲烷，同時(shí)最后一步也需要使用強(qiáng)腐蝕性的溴化氫溶液，污染大，偶聯(lián)反應(yīng)需要在105度高溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)43小時(shí)，因此不適合大規(guī)模生產(chǎn)(Ref：CN102159217B)。

路線(xiàn)二：與路線(xiàn)一相似，只是將甲基保護(hù)換成芐基，以1-芐基-2-硝基-6-溴苯酚為原料，與3-羧基苯硼酸偶聯(lián)，然后在鈀炭催化高壓氫過(guò)程中脫保護(hù)得到產(chǎn)物(Ref：EP2799425)。

以上兩條路線(xiàn)存在同一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，即對(duì)于關(guān)鍵異構(gòu)體雜質(zhì)的控制。眾所周知2-硝基-6-溴苯酚的合成主要是利用鄰溴苯酚硝化的方式獲得，該硝化生會(huì)成次要產(chǎn)物(副產(chǎn)物)對(duì)硝基鄰溴苯酚，比例高于20％，目前并沒(méi)有很好的方法對(duì)其進(jìn)行分離純化，過(guò)柱分離效率低，收率只有42.8％(CN102159217B)，同時(shí)也并不能完全除去該雜質(zhì)(見(jiàn)比較實(shí)施例1)。顯而易見(jiàn)，該雜質(zhì)的殘留會(huì)傳導(dǎo)至關(guān)鍵原料3′-氨基-2′-羥基聯(lián)苯-3-羧酸(式I化合物)，生成式I化合物的異構(gòu)體雜質(zhì)，進(jìn)而傳導(dǎo)至API，給原料藥的質(zhì)量控制帶來(lái)極大的風(fēng)險(xiǎn)。

如以鄰硝基苯酚為原料，經(jīng)溴化，由于溴化活性高，定位效果差，同樣會(huì)存在異構(gòu)體雜質(zhì)分離及傳導(dǎo)至API的問(wèn)題。

路線(xiàn)三：路線(xiàn)三可以有效克服以上兩條路線(xiàn)的缺陷，以?xún)r(jià)廉易得的4-氯-2-硝基苯酚為原料，溴代只能發(fā)生于羥基鄰位，定位效果好，氯在第三步的氫化過(guò)程很巧妙的被消除，生成了式I化合物。但本條路線(xiàn)也導(dǎo)致另外一個(gè)問(wèn)題，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的收率較差，生產(chǎn)成本高，同時(shí)需使用高沸點(diǎn)的聚乙二醇為溶劑，去除及回收困難，并不適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)(Ref：WO2013049605A1)。

路線(xiàn)四：路線(xiàn)四的設(shè)計(jì)思路與路線(xiàn)三有相似之處，都是通過(guò)氯的占位以控制異構(gòu)體雜質(zhì)的 生成，但顯然需要在靠近API的生產(chǎn)過(guò)程中使用硝化反應(yīng)，反應(yīng)危險(xiǎn)系統(tǒng)高，易發(fā)生沖料或爆炸危險(xiǎn)，同時(shí)苯甲酸片斷間位也存在硝化的可能性，這也給式(I)化合物及API的雜質(zhì)控制帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。(Ref：WO2013049605A1)

以上四條路線(xiàn)還存在眾所周知的問(wèn)題，即Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)本身的問(wèn)題，常規(guī)的偶聯(lián)試劑本身無(wú)有效方法回收套用，三廢多，處理困難；由于偶聯(lián)試劑價(jià)格昂貴，回收困難，因此導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)成本高；即使是醋酸鈀，與其它固體或液相物料混合后，也無(wú)法有效回收，更無(wú)法套用；四三苯基膦鈀是重要的具有代表性的Suzuki偶聯(lián)試劑，其引入的三苯基膦相關(guān)雜質(zhì)難除。因此以上方法的不足制約了式I化合物的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)及成本降低，因此有必要開(kāi)發(fā)新的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)以上弊端，本發(fā)明公開(kāi)了一種制備艾曲波帕中間體的新方法，該方法所用原料易得，操作步驟簡(jiǎn)便，副反應(yīng)少，成本低、收率高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體來(lái)說(shuō)本發(fā)明提供的一種制備式(I)化合物的方法：

該方法如下列反應(yīng)式所示：

式(II)化合物中的X是溴、氯、氟、碘原子；

式(III)化合物、式(V)化合物中的X定義同式(II)化合物；

式(III)化合物中的R₁是氫、1～3個(gè)碳的烷基、1～3個(gè)碳的烷氧基、鹵素、腈基、硝基或三氟甲基，并且R₁基團(tuán)位于苯環(huán)的2、3或4位；

式(IV)化合物、式(V)化合物中的R₁定義同式(III)化合物；

式(VI)化合物中的R₂是氫、1～6個(gè)碳的烷基、苯基或R₁取代的苯基，其中R₁的定義同式(III)化合物；

式(IV)化合物中的R₂定義同式(VI)化合物；

該方法具體包括如下步驟：

(1)式(II)化合物在堿性條件下與式(V)化合物反應(yīng)生成式(III)化合物；

(2)(III)化合物在鈀碳存在下，在堿性條件下與化合物(VI)反應(yīng)生成式(IV)化合物；

(3)式(IV)化合物在鈀碳存在下，在氫源存在下，在堿性條件下反應(yīng)生成式(I)化合物。

式(III)化合物包括下列化合物：2-芐氧基-1-溴-5-氯-3-硝基苯(III-1)。

式(IV)化合物包括下列化合物：2′-芐氧基-5′-氯-3′-硝基聯(lián)苯-3-羧酸(IV-1)。

在步驟(1)、步驟(2)、步驟(3)中所采用的堿是吡啶、4-N，N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨或氫氧化鈣。

在步驟(1)、步驟(2)、步驟(3)中所采用的溶劑是水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、乙腈、丙酮、丁酮、DMSO、DMF的一種或多種混合溶液的任何組合物。

在步驟(2)、步驟(3)中所采用的鈀碳是5％鈀碳或10％鈀碳。

在步驟(2)、步驟(3)中所采用的鈀碳與式(III)化合物、式(IV)化合物的質(zhì)量比是0.01-1∶1。

在步驟(2)、步驟(3)中所采用的反應(yīng)溫度是0-100℃。

在步驟(3)中所采用的氫源是氫氣或甲酸銨。

特別優(yōu)選地化合物包括：

式(III-1)化合物：

式(IV-1)化合物：

本發(fā)明的有益效果

本發(fā)明人為了克服現(xiàn)有路線(xiàn)的不足，嘗試尋找新的合成方法。有機(jī)鈀試劑如四三苯基膦鈀，醋酸鈀都是常規(guī)的Suzuki有機(jī)偶聯(lián)試劑。鈀碳在Suzuki偶聯(lián)中應(yīng)用并不是很廣泛，很多偶聯(lián)反應(yīng)用鈀碳都無(wú)法發(fā)生，通用性差。但鈀碳易于回收套用，是常用的催化劑，來(lái)源廣泛，如能使用鈀碳替代現(xiàn)有的常規(guī)Suzuki偶聯(lián)試劑以合成式(I)化合的，可以有效降低生產(chǎn)成本，簡(jiǎn)化操作。

路線(xiàn)二文獻(xiàn)EP2799425中(Comparative example 2)提及嘗試用1-芐基-2-硝基-6-溴苯酚為原料，與3-羧基苯硼酸在鈀碳存在下偶聯(lián)，但反應(yīng)失敗，無(wú)產(chǎn)品生成。

本發(fā)明人另做了如下嘗試，令人遺憾的是經(jīng)過(guò)多次嘗試該反應(yīng)，更換不同堿、不同溶劑、不同規(guī)格鈀碳，該反應(yīng)同樣無(wú)法發(fā)生。

本發(fā)明人嘗試對(duì)酚羥基進(jìn)行保護(hù)，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在同樣的條件下該偶聯(lián)反應(yīng)收率良好。推測(cè)是5-位氯原子的存在改變了苯環(huán)電性，特別是降低了與溴直接相連的碳原子上的電子云密度，使Pd(O)的氧化插入更容易，同時(shí)對(duì)鄰位酚羥基保護(hù)消除了裸露羥基對(duì)偶聯(lián)反應(yīng)的影響，使得該反應(yīng)的發(fā)生成為可能。

該方法設(shè)計(jì)巧妙，保護(hù)基的脫除與脫氯、硝基還原在最后的氫化過(guò)程中一并完成，所得式(I)化合物產(chǎn)品純度高；最為關(guān)鍵的是與其它Suzuki偶聯(lián)試劑相比，鈀碳價(jià)格更為便宜，來(lái)源廣泛易得；在反應(yīng)后在簡(jiǎn)單過(guò)濾分離后可以直接回收套用，極大的降低了物料成本；同時(shí)減少了三廢排放，非常適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說(shuō)明

附圖1式(III-1)化合物氫譜；

附圖2式(IV-1)化合物氫譜；

附圖3式(I)化合物氫譜；

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實(shí)施例是為了更好的闡述本發(fā)明，并不是用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。

比較實(shí)施例1

將2-溴苯酚(20g，0.116mol)，亞硝酸鈉(48g，0.696mol)，草酸(43.7g，0.347mol)溶于二氯甲烷500ml中，攪拌下加入SiO₂11.5g，然后再分批緩慢加入水11.5ml，加完后繼續(xù)室溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)液直接過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌2次，200ml/次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸干得粗品27.8g，經(jīng)石油醚柱層析可得主產(chǎn)品7.2g(TLC一個(gè)主點(diǎn)，含少量對(duì)位雜質(zhì))。

實(shí)施例1

反應(yīng)瓶中依次加入醋酸(7.5L)，4-氯-2-溴苯酚(1500.0g，7.2mol)充分?jǐn)嚢?；室溫滴加硝酸鈉(1229.0g，14.5mol)和濃硫酸(1418.0g，14.5mol)的水溶液(1.4L)；滴畢后，控溫25-30℃反應(yīng)約20-30min；停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入冰水中(7.5L)，充分?jǐn)嚢?0min；抽濾，濾餅加水洗至濾液近中性(PH 6-7)；濾餅干燥得黃色固體：1742g，收率：95％。mp 122～124℃；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.11(d，J＝2.6Hz，1H)，8.05(d，J＝2.6Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：250[M-H]^-。

實(shí)施例2

反應(yīng)瓶中依次加入DMF(2.5L)，化合物II(500.0g，1.98mol)碳酸鉀(821.2g，5.9mol)，充分?jǐn)嚢?；滴加溴化芐(508.1g，3.0mol)，滴加過(guò)程無(wú)明顯放熱現(xiàn)象；滴畢于20-25℃反應(yīng)4-6h，將反應(yīng)液倒入水中(12.5L)，充分?jǐn)嚢?，抽濾，濾餅加水淋洗，濾餅干燥得淡黃色固體：598g，收率88％。mp 74～76℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39～7.47(m，5H)，5.11(s，2H)。

實(shí)施例3

于反應(yīng)瓶中，依次加入化合物III-1(500.0g，1.46mol)，甲醇(2.5L)，碳酸鈉(309.0g，2.91mol)，水(2.5L)，3-羧基苯硼酸(242.0g，1.46mol)，10％鈀碳(50.0g)，氮?dú)庵脫Q三次，回流反應(yīng)24h。停止反應(yīng)，趁熱抽濾，鈀碳濾餅以熱甲醇淋洗，鈀碳回收。合并濾液，控溫20℃以下，滴加濃鹽酸調(diào)至酸性(pH＝1-2)；抽濾，濾餅加水淋洗，濾餅以甲醇/乙酸乙 酯(V/V，1/2)打漿，過(guò)濾，濾餅干燥得淡黃色固體：487g，收率：87％，純度99.14％[HPLC法：色譜柱ODS-C₁₈(150*4.6mm，5um)；柱溫35℃；流速1mL/min；流動(dòng)相A：10mM磷酸二氫鈉(PH＝3)，流動(dòng)B：乙腈(梯度洗脫：0→10min，A 65％→35％；10→20min，A35％→20％；20→25min，A 20％；25→28min，A 20％→65％，28→30min，A 65％)；稀釋劑：乙腈/水＝8/2；樣品濃度0.2mg/ml；進(jìn)樣量10μl；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm]。mp 212～214℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ13.16(s，1H)，8.13(m，2H)，8.03(m，1H)，7.85(m，2H)，7.61(m，1H)，7.23(m，3H)，6.98(m，2H)，4.53(s，2H)；ESI-MS(m/z)：382[M-H]^-。

實(shí)施例4

反應(yīng)瓶中依次加入甲醇(2.5L)，化合物IV-1(250.0g，0.65mol)，三乙胺(65.9g，0.65mol)和10％鈀碳(25g)，攪拌均勻，加熱至50-60℃反應(yīng)，分多批加入甲酸銨(410.7g，6.51mol)和水(250g)后，繼續(xù)反應(yīng)3-4h。停止反應(yīng)，室溫下滴加濃鹽酸至pH＝1-2，過(guò)濾。濾餅以甲醇(1.5L)淋洗，濾餅回收套用。濾液加氨水調(diào)至pH＝5-7，抽濾，濾餅以甲醇、水依次洗滌，烘干得類(lèi)白色固體：132.9g，收率89％，純度99.1％[HPLC法同上]。mp 218～220℃；¹H NMR(300MHz，DMSO)δ8.06(s，1H)，7.83(m，1H)，7.64(m，1H)，7.46(m，1H)，6.67(m，2H)，6.49(m，1H)；ESI-MS(m/z)：230.1[M+H]⁺，228.2[M-H]^-。

實(shí)施例5

250ml高壓釜中，依次加入甲醇(40g)，式(IV-1)化合物(10.0g)，NaOH(5g)和10％鈀碳(1g)，水(50g)，攪拌均勻，氫氣置換三次，加氫10小時(shí)；停止反應(yīng)，滴加濃鹽酸至pH＝1-2，趁熱過(guò)濾，濾餅再加甲醇淋洗后回收套用；濾液加氨水調(diào)至pH＝5-7，抽濾，濾餅以甲醇、水依次洗滌，烘干得白色固體：4.8g，HPLC：98.0％，收率：81％。