本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼的溶劑化物及在純化阿法替尼粗品中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：阿法替尼(afatinib)，化學(xué)名為(2E)-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[[4-(N，N-二甲胺基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-((3S)-四氫呋喃-3-基氧基)喹唑啉；是酪氨酸激酶抑制劑，其二馬來(lái)酸鹽被批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞癌(NSCLC)等疾病。阿法替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示：阿法替尼結(jié)構(gòu)中存在雙鍵，在雙鍵形成過(guò)程中易產(chǎn)生順式異構(gòu)體，較難除去，高效液相色譜法(HPLC)顯示粗品中雙鍵順式異構(gòu)體(簡(jiǎn)稱雜質(zhì)A)約1.5％。美國(guó)專利US20050085495，PCT申請(qǐng)WO2012121764和WO2013052157等文獻(xiàn)公開(kāi)了使用乙酸丁酯和甲基環(huán)已烷混合溶液結(jié)晶純化得到阿法替尼；按照其方法獲得的產(chǎn)品順式異構(gòu)體(雜質(zhì)A)難以降至0.1％以下；另一雜質(zhì)B也較難降至0.1％以下；結(jié)晶純化收率低，且重現(xiàn)性不好。另外，結(jié)晶純化過(guò)程中使用混合溶劑，不易回收再使用。因此，有必要研究阿法替尼的結(jié)晶過(guò)程，控制總有關(guān)物質(zhì)小于0.5％，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，獲得高品質(zhì)的阿法替尼。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，阿法替尼可在乙醇中結(jié)晶析出，并能與乙醇形成一分子溶劑化物，該溶劑化物純度高，可獲得單個(gè)雜質(zhì)小于0.1％，總有關(guān)物質(zhì)小于0.5％的阿法替尼乙醇化物，并且阿法替尼乙醇化物具有穩(wěn)定性好、產(chǎn)物純度高、收率高、工藝重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明提供了一種阿法替尼乙醇溶劑化物以及其在制備高品質(zhì)阿法替尼中的應(yīng)用，具體方法如下：阿法替尼粗品與乙醇混合，攪拌下加熱至40-90℃溶清，澄清溶液攪拌下降溫析晶-20-30℃，抽濾，得阿法替尼。所述阿法替尼粗品與乙醇的質(zhì)量比為1∶1-1∶30，優(yōu)選1∶3-1∶10。所述阿法替尼粗品與乙醇混合加熱溶清，加熱溫度40-90℃，優(yōu)選50-90℃所述阿法替尼粗品與乙醇混合加熱澄清液，降溫析晶，溫度-20-30℃，優(yōu)選10-30℃。附圖說(shuō)明：圖1，實(shí)施例1獲得的阿法替尼一分子乙醇化物的核磁圖譜圖2，實(shí)施例1所用的阿法替尼粗品的HPLC圖譜圖3，實(shí)施例1獲得的阿法替尼一分子乙醇化物的HPLC圖譜具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。實(shí)施例1阿法替尼一分子乙醇化物的制備35g阿法替尼粗品(HPLC純度97.689％，見(jiàn)圖2)，加入210ml乙醇，加熱至75℃溶清，降溫至30℃析晶，抽濾，濾餅用20ml乙醇洗，烘干，得28g產(chǎn)品。1HNMR圖譜(見(jiàn)圖1)，HPLC純度99.744％，單個(gè)雜質(zhì)0.064(見(jiàn)圖3)。實(shí)施例2阿法替尼一分子乙醇化物的穩(wěn)定性本實(shí)施例考查實(shí)施例1所得阿法替尼一分子乙醇化物的穩(wěn)定性，取樣品，置無(wú)色開(kāi)口的扁型稱量瓶中，分別在50℃、60℃下放置12h，分別于第1、3、5、12h取樣，HPLC測(cè)定結(jié)果，見(jiàn)表1。表1實(shí)施例3阿法替尼一分子乙醇化物的元素分析項(xiàng)目文獻(xiàn)值(％)測(cè)定值(％)C58.7058.65H5.875.90N13.1613.10實(shí)施例4HPLC法對(duì)實(shí)施例1獲得的阿法替尼乙醇溶劑化物進(jìn)行純度檢測(cè)，檢測(cè)圖譜見(jiàn)圖3，檢測(cè)方法如下：檢測(cè)條件：高效液相色譜儀：島津LC-2010A色譜柱：ODS-BP(250*4.6mm)，5um檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm進(jìn)樣量：5ul流速：1.0ml/min柱溫：25℃磷酸鹽緩沖液配置：精密稱量1.36g磷酸二氫鉀溶于1000ml水中，氫氧化鈉調(diào)pH6.5流動(dòng)相：甲醇/磷酸鹽緩沖液比例為70∶30。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3