本發(fā)明涉及藥物合成技術領域，具體涉及降糖藥物‐伊格列凈的制備方法。

背景技術：

伊格列凈(英文名：Ipragliflozin)是由安斯泰來制藥有限公司(Astellas)和壽制藥株式會社(Kotobuki)研發(fā)的新型鈉‐葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Sodium glucose co‐transporters，簡稱為SGLT‐2)抑制劑，于2014年1月17日在日本上市，用于Ⅱ型糖尿病患者的治療；商品名為Suglat，目前提供有25mg和50mg片劑。

伊格列凈的化學名稱為(1S)‐1,5‐脫水‐1‐C‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇，化學式為C₂₁H₂₁FO₅S，CAS號為761423‐87‐4，結(jié)構(gòu)式如2所示，臨床上作為藥用為伊格列凈與L‐脯氨酸共晶物，結(jié)構(gòu)式如1所示。

在伊格列凈的制備過程中，β型手性糖苷鍵的合成為合成路線的關鍵點。目前，文獻報道的伊格列凈的合成方法有如下幾種，這些方法中對于β型手性糖苷鍵的合成主要涉及對羥基保護的D‐葡萄糖內(nèi)酯的酯羰基的親核加成反應。

路線一：專利WO2004080990報道的伊格列凈的合成路線如下所示：

該路線中，[1‐苯并噻吩‐2‐基(5‐溴‐2‐氟苯基)甲氧基](叔丁基)二甲基硅烷(化合物10)與正丁 基鋰在－78℃(或零下78℃)反應制得有機鋰試劑，再與2,3,4,6‐四‐O‐芐基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物9)在－78℃低溫下進行親核加成反應得到化合物8，隨后用四丁基氟化銨(TBAF)脫去化合物8上羥基的硅保護基得到化合物7，再用三乙基硅烷還原化合物7制得帶β型手性糖苷鍵的伊格列凈中間體6，最后在－78℃下脫去中間體6的糖環(huán)上羥基保護基制得目標產(chǎn)物‐伊格列凈(化合物2)。由化合物10制得目標產(chǎn)物‐伊格列凈的合成路線收率為9.94％，伊格列凈的純度沒有報道。該方法的缺點是合成路線長，每一步反應的后處理都通過柱層析純化，并且收率較低。β型手性糖苷鍵的合成以及糖環(huán)上羥基脫保護兩個關鍵步驟都需要在－78℃低溫下進行，顯然，很難滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

路線二：專利WO2008075736報道的伊格列凈的合成路線如下所示：

該路線中2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(化合物15)與正丁基鋰在－43.5～－33.3℃下反應制得有機鋰試劑，再與2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物14)在－72.6～－65℃下進行親核加成反應得到化合物13，再將化合物13進行乙?；⑦€原反應制得帶β型手性糖苷鍵的的伊格列凈中間體11，最后脫去中間體11的乙?；频媚繕水a(chǎn)物‐伊格列凈(化合物2)。由化合物15制得目標產(chǎn)物2的合成路線收率為72.46％，化合物2純度為99％。該方法的缺點是路線中伊格列凈的合成需要在－72.6℃的低溫下進行反應，并且涉及到親核加成反應、端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙酰化、端基碳上甲氧基還原，反應過程和后處理非常繁瑣，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難，并且端基碳上甲氧基還原用到的還原劑‐叔丁基二甲基硅烷價格比較貴，增加了整條合成路線的成本。

路線三：專利WO2015012110報道的伊格列凈的合成路線如下所示：

專利WO2015012110在專利WO2008075736報道的合成路線的基礎上對伊格列凈的合成方法主要涉及了一步改進：即：用2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(化合物15)與三丁基鎂鋰在－12～－26℃下反應制得有機鎂試劑‐化合物16，再與2,3,4,6‐四‐O‐三甲基硅烷基‐D‐葡萄糖內(nèi)酯(化合物14)在－12～－16℃下進行親核加成反應得到伊格列凈的關鍵中間體‐化合物13，該步親核加成的反應溫度提高到－26℃，避免了使用其它的有機鋰試劑需要在－78℃低溫反應。該方法的缺點是伊格列凈的合成依然需要涉及親核加成反應、端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙?；?、端基碳上甲氧基還原，反應過程和后處理非常繁瑣的問題還是沒有解決；此外，該路線中用到的三丁基鎂鋰在國內(nèi)沒有市售，只能在實驗前制備，制備過程也比較復雜，工業(yè)化生產(chǎn)比較困難。

本領域技術人員知悉，化學反應中超低溫操作的能耗是相當大的。一般而言，反應溫度在－40℃以上的操作在工廠的較為常規(guī)的反應釜就能夠較為容易做到；但是對于低于－40℃以下的反應則需要用到特種設備或特殊反應釜，需要用液氮作為冷卻源，使用成本較高。對于超低溫的改進也常常成為工藝規(guī)模化或放大時，工藝優(yōu)化的關鍵之處。

在本文的背景技術中介紹有關伊格列凈的三種合成路線中，其主要的合成子之間的“連接”主要涉及了有機金屬試劑-例如有機鋰或者是有機鎂鋰試劑對羥基保護的D‐葡萄糖內(nèi)酯上的酯羰基進行親核取代反應，生成相應的葡萄糖端基碳上帶羥基衍生物；再經(jīng)過羥基或其衍生物-甲氧基還原成氫，得到目標的帶β型手性糖苷鍵的的伊格列凈的關鍵中間體結(jié)構(gòu)；最后脫除吡喃糖環(huán)上的羥基保護基得到伊格列凈。在這幾種合成路線中，其反應步驟的操作和后處理都比較繁瑣，成本也高。例如，在路線1和2中，均使用了有機鋰試劑在超低溫‐零下78℃；此外在幾條合成路線中，對于中間體的提純大多數(shù)是采用了柱層析，這樣的工藝是不適合用于工廠進行放大生產(chǎn)的。因此，迫切地需要尋找新的伊格列凈合成方法，并使之能工業(yè)化生產(chǎn)。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所解決的技術問題在于解決有關制備伊格列凈的現(xiàn)有技術中存在反應步驟復雜、合成過程和后處理比較繁瑣的問題，提供了一種新的伊格列凈制備方法。

本發(fā)明的構(gòu)思是這樣的：

本發(fā)明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)為原料，化合物5在適當?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應，隨后與鋅鹽反應制成有機鋅試劑，與2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應，然后脫去特戊?；Ｗo基得到伊格列凈。

得到的伊格列凈與L‐脯氨酸在適當溶劑下混合形成共晶物。

另外，對于起始原料‐化合物4是參考文獻：通過將D‐葡萄糖上羥基用特戊酰氯進行保護，再用三甲基溴硅烷進行溴代制得，原料價廉易得；且制備方法簡單，容易制備。

一方面，本發(fā)明提供了一種伊格列凈的合成方法及工藝，包括如下步驟：

(1)、以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)為原料，化合物5在適當?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應，隨后與鋅鹽反應制成有機鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅，再與2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應制得伊格列凈中間體‐化合物3；

(2)、化合物3經(jīng)有機堿脫去特戊?；Ｗo基制得伊格列凈(化合物2)；

其中所述以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物(化合物5)結(jié)構(gòu)中的X選自溴或者碘；

合成路線如下：

在一種優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(1)中，反應溶劑可以是四氫呋喃、2‐甲基四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚和甲苯、二甲苯、氟苯、氯苯，或者混合溶劑，以正丁醚、環(huán)戊基甲醚和甲苯混合溶劑較優(yōu)。更優(yōu)選地，混合溶劑溶劑醚類與芳烴的比例為1:1～1:3。

在一種優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(1)中，有機鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅的制備是化合物5在適當?shù)娜軇┲信c烷基鋰反應，然后再與鋅鹽反應制得。制備有機鋅試劑所用的烷基鋰試劑，可以是正丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、正己基鋰、三甲基硅甲基鋰、甲基鋰等，優(yōu)選正丁基鋰、正己基鋰；所述烷基鋰試劑與化合物5的投料摩爾比為0.9:1～2:1，優(yōu)選1:1～1.2:1。反應溫度為－80℃～25℃，反應時間為0.5h～10h，制得化合物5的有機鋅試劑。

在一種優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(1)中，所述鋅鹽可以是溴化鋅、碘化鋅、三氟甲磺酸鋅，以溴化鋅為最優(yōu)。鋅鹽與原料的投料摩爾為0.4:1～3:1，優(yōu)選0.5:1。溶解鋅鹽的溶液可以是四氫呋喃、2‐甲基四氫呋喃、1,4‐二氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、乙醚、異丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚。優(yōu)選正丁醚、甲基叔丁基醚、環(huán)戊基甲醚。此外，加入與采用的鋅鹽相同的負離子的相應鋰鹽能夠增加鋅鹽在溶劑中的溶解度，鋰鹽可以是溴化鋰、碘化鋰、三氟甲磺酸鋰；相應地，以溴化鋰為最優(yōu)。鋰鹽與原料的投料摩爾比為0.4:1～3:1，優(yōu)選0.5:1。反應溫度在－20℃～25℃范圍，反應時間在0.5h～10h，制得二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲 基苯基]鋅試劑。

在一種優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(1)中，制備得到的有機鋅試劑‐二[4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基]鋅與2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(化合物4)發(fā)生親核取代反應，其中，化合物4與原料的投料摩爾比為0.8:1～3:1，優(yōu)選0.8:1～1.25:1。反應溫度控制范圍在25℃～145℃，優(yōu)選80℃～120℃。反應時間在0.5h～24h，優(yōu)選3h～6h?？梢灾频没衔?。

在一種優(yōu)選的實施方式中，所述步驟(2)中，脫去糖環(huán)上的保護基，用的有機堿或無機堿可以是甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、乙酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，可以用的溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、水，有機堿與原料的投料摩爾比為0.5:1～5:1，優(yōu)選2:1～4:1。反應溫度控制在25℃～100℃，優(yōu)選50℃～80℃。反應時間在0.5h～24h，優(yōu)選3h～5h?？梢灾频没衔?。

另一方面，本發(fā)明的制備方法提供了伊格列凈中間體(化合物3)，結(jié)構(gòu)如下：

化合物3為合成伊格列凈關鍵中間體，此前文獻從未有過報道。

在一方面，本發(fā)明方法制備得到的伊格列凈‐化合物2可以在適當溶劑中L‐脯氨酸混合，并與L‐脯氨酸形成共晶；形成共晶的溶劑可以是甲醇、乙醇以及乙醇和水的混合物。共晶反應溫度控制在25℃～100℃，優(yōu)選80℃～100℃。反應時間為0.25h～10h，優(yōu)選0.25h～3h。后處理析晶可以制得目標產(chǎn)物‐伊格列凈·L‐脯氨酸共晶化合物1。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可以任意組合，即得本發(fā)明更優(yōu)選實例。

除特殊說明外，本發(fā)明所用的試劑和原料均為市售可得。

本發(fā)明的優(yōu)點在于：

(1)、本發(fā)明以4‐氟‐3‐(2‐苯并噻吩)甲基苯基鹵代物為原料制成有機鋅試劑，與化合物4直接發(fā)生親核取代反應即可合成得到帶有β型手性糖苷鍵的關鍵中間體‐化合物3，然后將化合物3脫去特戊?；Ｗo基制得伊格列凈2，避免了現(xiàn)有文獻報道的端基碳上羥基甲基化、糖環(huán)上羥基乙酰化、端基碳上甲氧基還原等多個步驟，合成過程得到極大的簡化，合成成本 大幅降低，收率提高，達到76.86％。

(2)、本發(fā)明合成伊格列凈β型手性糖苷鍵，反應溫度僅僅需要控制在－20℃～－25℃即可較好完成反應，避免了現(xiàn)有專利路線中有機鋰試劑對酯羰基的親核加成反應通常采用的－78℃的超低溫反應，對合成設備要求降低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

(3)、本發(fā)明對糖環(huán)脫保護基和伊格列凈與L‐脯氨酸成共晶物的合成工藝進行優(yōu)化，產(chǎn)物的收率和純度均高于其它專利。

具體實施方式

以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，本領域技術人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應視為本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權(quán)利要求為準。

下述實施例中，除非另有說明，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施；所示的原料、試劑均可通過市售購買的方式獲得。

實施例1、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷卻至－25℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.13mL)，控制內(nèi)溫不超過－10℃，滴加完畢后在－20℃下保溫反應0.5h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在10℃下攪拌反應3h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(10mL)溶液，加熱至80℃攪拌反應6h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(7mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.452g化合物3的固體，收率：77.65％。純度：99.45％。熔點：128.9～130.5℃。¹H‐NMR(CDCl₃):δ7.72(1H,d),7.64(1H,d),7.21‐7.30(4H,m),7.04(1H,t),6.96(1H,s),5.40(1H,t),5.27(2H,m),4.36(1H,d),4.08‐4.21(4H,m),3.82(1H,dd),1.19(9H,s),1.16(9H,s),1.11(9H,s),0.85(9H,s)。

實施例2、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(5mL)、正丁醚(5mL)，冷卻至－ 50℃，緩慢滴加2.5mol/L正丁基鋰正己烷溶液(2.64mL)，控制內(nèi)溫不超過－30℃，滴加完畢后在－50℃下保溫反應6h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在－20℃下攪拌反應8h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(6.954g)甲苯(12mL)溶液，加熱至25℃攪拌反應24h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.237g化合物3的固體，收率：72.81％。純度：99.36％。

實施例3、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

碘化鋅(1.915g)和碘化鋰(0.803g)中加入正丁醚(10mL)，加熱至50℃攪拌1.5h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(9mL)、正丁醚(3mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.13mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應5h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在25℃下攪拌反應1h。加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(10mL)溶液，加熱至145℃回流反應0.5h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得3.552g化合物3的固體，收率79.9％。純度：99.41％。

實施例4、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入正丁醚(7mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐溴‐2‐氟芐基)苯并噻吩(1.927g)中加入甲苯(6mL)、正丁醚(4mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加2.5mol/L正丁基鋰正己烷溶液(2.88mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應3h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的正丁醚溶液，在－5℃下保溫反應4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(7mL)溶液，加熱至120℃攪拌反應4h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.783g化合物3的固體，收率：62.6％。純度：99.29％。

實施例5、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入環(huán)戊基甲醚(8mL)，加熱至50℃攪拌2h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐碘‐2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、環(huán)戊基甲醚(6mL)，冷卻至－30℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(4.5mL)，控制內(nèi)溫不超過－20℃，滴加完畢后在－30℃下保溫反應3h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的環(huán)戊基甲醚溶液，在－5℃下保溫反應4h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊酰基‐α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(4.346g)甲苯(8mL)溶液，加熱至120℃攪拌反應4h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.088g化合物3的固體，收率：47％。純度：99.3％。

實施例6、(1S)‐2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]葡糖醇(化合物3)的制備

溴化鋅(0.676g)和溴化鋰(0.261g)中加入甲基叔丁基醚(8mL)，加熱至50℃攪拌3h，冷卻備用。氮氣保護下，2‐(5‐碘2‐氟芐基)苯并噻吩(2.21g)中加入甲苯(6mL)、甲基叔丁基醚(4mL)，冷卻至－40℃，緩慢滴加1.6mol/L正己基鋰正己烷溶液(3.94mL)，控制內(nèi)溫不超過－30℃，滴加完畢后在－40℃下保溫反應4h，加入上述備用的溴化鋅和溴化鋰的甲基叔丁基醚溶液，在5℃下保溫反應7h，加入2,3,4,6‐四‐O‐特戊?；\α‐D‐溴代吡喃葡萄糖(3.48g)甲苯(8mL)溶液，加熱至90℃攪拌反應6h，TLC檢測反應完畢后，加入1mol/L稀鹽酸(8mL)、水(20mL)，萃取，有機相用水洗滌，用無水Na₂SO₄干燥，減壓濃縮，用正庚烷(5mL)和甲醇(15mL)重結(jié)晶得2.792g化合物3的固體，收率：62.8％。純度：99.44％。

實施例7、(1S)‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制備

化合物3(7.41g)中加入甲醇(35mL)，加入甲醇鈉(2.161g)，加熱回流反應5h，TLC檢測反應完畢后，濃縮，剩余物中加入甲醇(10mL)、水(10mL)、乙酸(3g)，加入晶種(0.1g)，5℃下攪拌析晶，抽濾，濾餅用冷的(甲醇:水＝1:1)溶劑(5mL)洗滌，得3.89g化合物2的類白色固體，收率：96.2％。純度：99.29％。¹H‐NMR(CD₃OH):δ7.70(1H,d),7.63(1H,d),7.43(1H,dd),7.34‐7.38(1H,m),7.21‐7.26(2H,m),7.08(1H,t),7.01(1H,s),4.18‐4.28(2H,m),4.12(1H,d),3.88(1H,dd),3.70(1H,dd),3.30‐3.50(4H,m)。

實施例8、(1S)‐1,5‐脫水‐1‐[3‐(1‐苯并噻吩‐2‐基甲基)‐4‐氟苯基]‐D‐葡糖醇(化合物2)的制備

在化合物3(7.41g)中加入甲醇(15mL)，加入氫氧化鈉(2g)的水(10mL)溶液，加熱至50℃攪拌反應10h，TLC檢測反應完畢后，加水(10mL)、2mol/L鹽酸(2mL)，室溫下攪拌析晶， 抽濾，濾餅用水(5mL)洗滌，干燥得3.806g化合物2的類白色固體，收率：94.1％。純度：99.31％。實施例9、伊格列凈L‐脯氨酸共晶物(化合物1)的制備

伊格列凈(化合物2)(4.04g)中加入乙醇(25mL)，加入L‐脯氨酸(1.15g)，加熱回流反應1h，降溫至室溫，過濾，濾餅用冷乙醇洗滌，干燥得4.67g化合物1的類白色固體。收率：90％。純度：99.51％。熔點：194.0～202.1℃。ESI‐MS(m/z):427.16[M+Na]⁺。¹H‐NMR(CD₃OH):δ7.75(1H,d),7.67(1H,d),7.45(1H,dd),7.37(1H,m),7.24‐7.31(2H,m),7.10(1H,t),7.07(1H,s),4.23‐4.32(2H,m),4.13(1H,d),3.98(1H,t),3.89(1H,d),3.71(1H,dd),3.31‐3.50(5H,m),3.21‐3.27(1H,m),2.27‐2.34(1H,m),2.09‐2.17(1H,m),1.95‐2.02(2H,m)。