本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備達(dá)卡他韋的合成方法。

背景技術(shù)：

達(dá)卡他韋，化學(xué)名為((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)是如下：

達(dá)卡他韋在CN 101558059A中已經(jīng)公開(kāi)，其屬于一種NS5A抑制劑，主要用于治療丙型肝炎感染。

現(xiàn)有技術(shù)CN 101558059A中公開(kāi)了一種制備達(dá)卡他韋化合物的方法，該方法通過(guò)在裝備有氮?dú)夤芫€和懸吊攪拌器的1升夾套燒瓶中依次加入100mL乙腈(ACN)、13.69g(89.4mmol，2.5摩爾倍當(dāng)量)羥基苯并三唑水合物(HOBt)、15.07g(86mmol，2.4摩爾倍當(dāng)量)N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸(化合物1)、16.46g(85.9mmol，2.4摩爾倍當(dāng)量)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)和另外100mL的乙腈(ACN)。將所得溶液在20℃攪拌1小時(shí)，加入20.4g(35.8mmol，1摩爾倍當(dāng)量)純化的5,5’-(4,4’-聯(lián)苯二基)雙(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1氫-咪唑)四鹽酸鹽(化合物2)。將所述淤漿冷卻至約0℃，在30分鐘內(nèi)加入18.47g(142.9mmol，4摩爾倍當(dāng)量)二異丙基乙胺(DIPEA)，同時(shí)保持溫度低于10℃。在3小時(shí)內(nèi)，將所述溶液緩慢地加熱到15℃并在15℃保持12小時(shí)。然后經(jīng)過(guò)萃取、過(guò)濾等后續(xù)處理獲得達(dá)卡他韋化合物。反應(yīng)式如下：

乙腈在人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(英文名稱(chēng)為International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱(chēng)ICH)中的分類(lèi)屬于二類(lèi)溶劑，其在原料藥中殘留的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)是410ppm，屬于毒性較大的有機(jī)溶劑。

而CN 101558059A中合成達(dá)卡他韋的方法采用了乙腈作為反應(yīng)溶劑，乙腈毒性大且不能回收利用，因 此會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重污染，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)人員人身健康構(gòu)成嚴(yán)重的威脅。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服當(dāng)前制備達(dá)卡他韋的方法中存在的上述問(wèn)題，開(kāi)發(fā)出一種更為低毒環(huán)保的工業(yè)生產(chǎn)方法是必要的。

本發(fā)明人通過(guò)長(zhǎng)期努力，通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)采用化合物1和化合物2作為反應(yīng)物料，在活化劑和堿性試劑參與下，以ECA作為反應(yīng)催化劑，在低毒醇類(lèi)溶劑中反應(yīng)，可以有效的地制備高純度達(dá)卡他韋化合物。

本發(fā)明所述的方法環(huán)保安全，產(chǎn)物回收率高，回收率達(dá)95％以上，非常適合達(dá)卡他韋的工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明概述

本發(fā)明提供一種以化合物1和化合物2作為反應(yīng)物料，以醇類(lèi)溶劑作為反應(yīng)溶液，進(jìn)行制備達(dá)卡他韋化合物的方法。

術(shù)語(yǔ)定義

本說(shuō)明書(shū)中“化合物1”指N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸。

本說(shuō)明書(shū)中“化合物2”指5,5’-(4,4’-聯(lián)苯二基)雙(2-((2S)-2-吡咯烷基)-1氫-咪唑)四鹽酸鹽。

本說(shuō)明書(shū)中“DIPEA”指二異丙基乙胺。

本說(shuō)明書(shū)中“EDC”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。

本說(shuō)明書(shū)中“ECA”指2-肟氰乙酸乙酯。

本說(shuō)明書(shū)中“ACN”指乙腈。

本說(shuō)明書(shū)中“HOBt”指羥基苯并三唑。

發(fā)明詳述

本發(fā)明提供的制備達(dá)卡他韋化合物的方法，所述方法以化合物1和化合物2作為反應(yīng)物料，

在活化劑和堿性試劑的參與下，以ECA作為反應(yīng)催化劑,在醇類(lèi)溶劑中進(jìn)行合成反應(yīng)。

在一些實(shí)施例中，所述的醇類(lèi)溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、異丁醇或乙醇-水混合液。

在另一些實(shí)施例中，所述的活化劑可以是EDC。

在另一些實(shí)施例中，所述的堿性試劑可以是DIPEA、三乙胺、N-甲基嗎啉、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀。

在一些實(shí)施例中，首先向反應(yīng)容器中加入醇類(lèi)溶劑，然后控制反應(yīng)溶劑溫度在-10℃～35℃，加入化合物1、化合物2、ECA、活化劑和堿性試劑；物料加完畢后控制反應(yīng)體系溫度為15℃～45℃，反應(yīng)1h～10h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加入至水中，攪拌，過(guò)濾，獲得達(dá)卡他韋。

在一些實(shí)施例中，首先向反應(yīng)容器中加入醇類(lèi)溶劑和堿性試劑，然后控制反應(yīng)溶劑溫度在-10℃～35℃，加入化合物1、化合物2、ECA和活化劑；物料加完畢后反應(yīng)體系控溫15℃～45℃，反應(yīng)1h～10h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液加入至水中，攪拌，過(guò)濾，獲得達(dá)卡他韋。

在一些實(shí)施例中，投入一定量化合物2，使得化合物2在醇類(lèi)溶劑中的濃度為約0.2～0.35g/ml(相當(dāng)于1.0摩爾倍當(dāng)量)。

在一些實(shí)施例中，化合物1投料量相當(dāng)于化合物2的1.0～3.5摩爾倍當(dāng)量；在一些實(shí)施例中是2.1～2.5摩爾倍當(dāng)量。

在一些實(shí)施例中，ECA投料量相當(dāng)于化合物2的0.1～1.0摩爾倍當(dāng)量；在一些實(shí)施例中是0.1～0.4摩爾倍當(dāng)量。

在一些實(shí)施例中，活化劑投料量相當(dāng)于化合物2的1.0～3.5摩爾倍當(dāng)量；在一些實(shí)施例中是2.1～2.5摩爾倍當(dāng)量。

在一些實(shí)施例中，堿性試劑投料量相當(dāng)于化合物2的3.0～6.0摩爾倍當(dāng)量；在一些實(shí)施例中是4.0～4.5摩爾倍當(dāng)量。

在一些實(shí)施例中，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液滴入水中，其中每1g化合物2投料量需要5mL～50mL水；然后再控溫5℃～40℃下攪拌，過(guò)濾，獲得達(dá)卡他韋。

在一些實(shí)施例中，反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液滴入水中，其中每1g化合物2投料量需要15mL～25mL水；然后再控溫10℃～30℃下攪拌，過(guò)濾，獲得達(dá)卡他韋。

在一些實(shí)施例中，首先向反應(yīng)瓶中加入醇類(lèi)溶劑和堿性試劑，然后控制反應(yīng)溶劑溫度在10℃～20℃，加入化合物1、化合物2、ECA和EDC；物料加完畢后控溫15℃～35℃反應(yīng)2h～4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液滴加入水中，其中每1g化合物2投料量需要15mL～25mL水；然后再控溫10℃～30℃下攪拌1h～2h，過(guò)濾，獲得達(dá)卡他韋；所述醇類(lèi)溶劑是甲醇、乙醇或異丙醇；所述堿性試劑是DIPEA、三乙胺或N-甲基嗎啉。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場(chǎng)上購(gòu)得或者可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備而得。

實(shí)施例1

室溫下向反應(yīng)瓶中加入450mL乙醇和DIPEA(142.8g，1.105mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(150.0g，0.263mol)、化合物1(106.0g，0.605mol)、ECA(15.0g，0.106mol)、EDC(116.0g，0.605mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入2250mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到212.6g，收率99.5％。

實(shí)施例2

室溫下向反應(yīng)瓶中加入15ml甲醇和DIPEA(4.76g，0.037mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(5.0g，0.009mol)、化合物1(3.53g，0.020mol)、ECA(0.5g，0.004mol)和EDC(3.87g，0.020mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入75mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到6.4g，收率99％。

實(shí)施例3

室溫下向反應(yīng)瓶中加入70mL異丙醇和N-甲基嗎啉(14.2g，0.140mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(20.0g，0.035mol)、化合物1(13.5g，0.077mol)、ECA(1.0g，0.007mol)、EDC(14.8g，0.077mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入350mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到25.6g，收率99.0％。

實(shí)施例4

室溫下向反應(yīng)瓶中加入30mL甲醇和N-甲基嗎啉(7.6g，0.075mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(10.0g，0.018mol)、化合物1(6.5g，0.037mol)、ECA(0.75g，0.005mol)、EDC(7.4g，0.039mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入180mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到12.33g，收率95.5％。

實(shí)施例5

室溫下向反應(yīng)瓶中加入75mL乙醇和三乙胺(12.0g，0.119mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(15.0g，0.026mol)、化合物1(11.5g，0.066mol)、ECA(1.5g，0.011mol)、EDC(12.6g，0.066mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入370mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到19.1g，收率98.5％。

實(shí)施例6

室溫下向反應(yīng)瓶中加入100mL異丙醇和三乙胺(18.6g，0.184mol)，控溫10℃～20℃加入化合物2(25.0g，0.044mol)、化合物1(17.7g，0.101mol)、ECA(1.3g，0.009mol)、EDC(21.0g，0.110mol)。物料加完畢后控溫35℃反應(yīng)2h～4h，用薄層色譜法檢測(cè)原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液滴加入500mL水中，滴加完畢后控溫10℃～30℃攪拌1h后過(guò)濾得達(dá)卡他韋，烘干后得到32.1g，收率99.2％。

綜上實(shí)施例所述，

根據(jù)本發(fā)明提供的制備達(dá)卡他韋的方法，以化合物1和化合物2為起始物料，ECA為催化劑，EDC為活化劑，DIPEA、三乙胺或N-甲基嗎啉作為堿性溶劑，同時(shí)以甲醇、乙醇或異丙醇作為反應(yīng)溶液，反應(yīng)產(chǎn)物達(dá)卡他韋的收率可以達(dá)到95％以上，同時(shí)操作簡(jiǎn)便，環(huán)保安全。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過(guò)較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文 所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來(lái)實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類(lèi)似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。