本發(fā)明涉及一種新穎、簡便地合成硫代氨基酸衍生物的新方法。

背景技術(shù)：

有機(jī)硫化物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和具有生物活性的分子中。α-硫代-α-氨基酸衍生物更是許多具有重要生物活性和藥用價(jià)值的天然產(chǎn)物和非天然產(chǎn)物的重要結(jié)構(gòu)片段，因此其合成也吸引了許多化學(xué)家的注意。目前，有關(guān)這類化合物的合成主要是利用氨基酸的前合成子，如吖內(nèi)酯、哌啶2,5-二酮等與親電性的硫代試劑反應(yīng)制備。

異氰基乙酸酯作為一類重要的合成中間體，通過其與含有C＝O,C＝C,C＝N,N＝N雙鍵的親電試劑不對(duì)稱[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以快速簡便的構(gòu)建噁唑啉、二氫吡咯、咪唑啉，1,2,4-三唑等含氮雜環(huán)化合物，近年來得到了系統(tǒng)的研究和廣泛的關(guān)注。然而，異氰基乙酸酯作為氨基酸的前體，利用其親核性與含硫親電試劑的亞磺?；磻?yīng)構(gòu)建α-硫代氨基酸酯及其衍生物的反應(yīng)至今未見報(bào)道。

據(jù)我們所知，以異氰基乙酸酯和N-芳(烷)硫基丁二酰亞胺為原料，通過亞磺?；椒▉砗铣搔?硫代氨基酸酯及其衍生物的方法還未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于，提供一種α-硫代-α-取代異氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I和II所示：

式I和II中，

R¹可以為氫、C1～C6直鏈或支鏈的烷基、C3～C8環(huán)烷基、C2～C6烯基、炔基或芳基；

R²可以為C1～C6直鏈或支鏈的烷基、芳基或芳烷基；

R³可以為氫或處于苯環(huán)上不同取代位置的甲基、甲氧基、鹵素、硝基、三氟甲基、 氰基等給電子或吸電子基團(tuán)。

m可以為0～3的整數(shù)。

在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案中，R¹，R²和R³分別獨(dú)立選自：烷基、芳基或氫等官能團(tuán)，烷基、芳基、芐基等官能團(tuán)，氫或處于苯環(huán)上不同取代位置的甲基、甲氧基、鹵素等給電子或吸電子基團(tuán)；m可以為0或1。

最佳的技術(shù)方案是：R¹為烷基或芳基，R²為烷基或芐基；R³為氫或處于苯環(huán)上不同取代位置的甲基、甲氧基、氟、氯、溴等基團(tuán)；m為0。

本發(fā)明目的之二在于，提供一種簡便快速的制備式Ⅰ和式II所示化合物的方法。該方法反應(yīng)簡單、條件溫和、產(chǎn)率高、具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，可快速大量合成各種取代的α-硫代-α-取代異氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物組合庫，加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是將異氰基乙酸酯III與N-芳(烷)硫代丁二酰亞胺IV在5mol％當(dāng)量的有機(jī)堿(如三乙胺，DBU，DABCO等)及路易斯酸(Lewis acid如AgOAc,AgSbF₆,Cu₂O等)協(xié)同催化下反應(yīng)，生成一系列具有不同取代基的α-硫代-α-取代異氰基乙酸酯化合物(式I所示化合物)。然后將化合物I在酸性條件下(如三氟乙酸，鹽酸等)水解，即可高收率地得到具有不同取代基的α-硫代-α-氨基酸衍生物(式II所示化合物)，其合成路線如下所示：

其中，R¹～R³和m的定義與前文所述相同。

所述反應(yīng)在下述任意一種溶劑中進(jìn)行：四氫呋喃、乙腈、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯、甲醇；所述的反應(yīng)溫度為室溫-50℃(T)。所述式III所示的異氰基乙酸酯類化合物和所述式IV所示的N-硫代丁二酰亞胺的摩爾比為1:3～3:1。

最佳的技術(shù)方案是：R¹為烷基或芳基，R²為烷基或芐基；R³為氫或處于苯環(huán)上不同取代位置的甲基、甲氧基、氟、氯、溴等基團(tuán)；m為0。其中，最佳技術(shù)方案中對(duì)于α-硫代-α-取代異氰基乙酸酯化合物的合成所用溶劑為四氫呋喃，DABCO和AgOAc作為催化劑；而對(duì)于α-硫代-α-氨基酸衍生物的合成則所用溶劑為二氯甲烷，1.2當(dāng)量的三氟乙酸作為催化劑。

本發(fā)明采用的原料中，基本作為商品獲得，由于大多數(shù)異氰基乙酸酯和N-硫代丁二酰亞胺目前尚未見有商品，因此需要用氨基酸類化合物和硫酚按照文獻(xiàn)中提供的方法制備[i.異氰基乙酸酯化合物的制備：Org.Lett.,2003,5,3759；Org.Lett.,2011,13,328；ii.N-硫代丁二酰亞胺的制備：J.Org.Chem.,2008,73,7783.)。關(guān)于這些底物的制備已有文獻(xiàn)報(bào)道，且不是本發(fā)明所討論的重點(diǎn)，因此不作過多的描述。

在本發(fā)明中，以四氫呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、乙酸乙酯、甲醇中的任意一種作溶劑，將異氰基乙酸酯III和N-硫代丁二酰亞胺化合物IV按照1:1.2的摩爾比混合，以5mol％DABCO和5mol％AgOAc作催化劑，室溫下反應(yīng)10分鐘，濃縮反應(yīng)液并通過硅膠柱層析可以以優(yōu)秀的收率得到α-硫代-α-取代異氰基乙酸酯化合物I。隨后，以二氯甲烷為溶劑，以TFA為催化劑，將化合物I在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，濃縮反應(yīng)液并通過硅膠柱層析可以以優(yōu)秀的收率得到α-硫代-α-氨基酸衍生物II。

本發(fā)明所合成的硫代異氰基乙酸酯化合物和α-硫代-α-氨基酸衍生物，典型地包括下列結(jié)構(gòu)式的化合物，但并不局限于此。

除有特別說明以外，實(shí)施例中所說的室溫是指：15-25℃；薄層層析(TLC)采用山東黃海化學(xué)試劑公司生產(chǎn)的型號(hào)為HSGF 254的硅膠板；柱層析采用山東黃海化學(xué)試劑公司生產(chǎn)的300～400目的硅膠；展開劑和洗脫劑中所述的比例均為體積比；

有益效果

我們首次發(fā)明了以5mol％三乙烯二胺(DABCO)和AgOAc為催化劑協(xié)同催化的異氰基乙酸酯衍生物與N-芳(烷)硫基丁二酰亞胺衍生物的亞磺?；磻?yīng)，所得產(chǎn)物在酸性條件下水解可以高產(chǎn)率地水解得到N-甲?；Ｗo(hù)的α-硫代-α-氨基酸衍生物。與此前報(bào)道的此類化合物的構(gòu)建方法相比，該方法的一個(gè)顯著的特點(diǎn)是反應(yīng)簡單、條件溫和、產(chǎn)率高、具有很高的原子經(jīng)濟(jì)性，同時(shí)利用金屬和有機(jī)分子協(xié)同催化，大大提高了反應(yīng)的效率。此外，異氰基乙酸酯和N-芳(烷)硫基丁二酰亞胺均為易得的原料，而構(gòu)建出的α-硫代-α-氨基酸衍生物具有潛在的生物和藥物活性，在藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)中可能具有潛在的應(yīng)用。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，其目的僅在于更好理解本發(fā)明的內(nèi)容。因此，所舉之例并不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

利用5mol％DABCO和5mol％AgOAc催化α-苯基異氰基乙酸甲酯和N-苯硫基取代丁二酰亞胺的亞磺酰化反應(yīng)，合成2-苯基-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-a)。

反應(yīng)式為：

具體步驟如下：

將α-苯基異氰基乙酸酯III-1(0.24mmol)、N-苯硫基丁二酰亞胺IV-1(0.20mmol)、DABCO(0.01mmol,5mol％)和AgOAc(0.01mmol,5mol％)依次加入到反應(yīng)管中，然后加入THF溶劑(2mL)溶解。在25℃下攪拌10分鐘至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。減壓旋掉溶劑，所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析進(jìn)行分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物I-1，產(chǎn)率：95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS):δ7.74-7.72(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,4H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS):δ165.7,163.9,136.9,133.0,131.0,129.8,129.3,128.81,128.76,126.3,75.5,54.4.IR(film)ν2128,1750,1491,1474,1439,1240,1186cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SK[M+K]+:322.0304；found:322.0306.

實(shí)施例2

除以α-(4-氟苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(4-氟苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-2)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.73(ddt,J＝8.8,4.8,2.0Hz,2H),7.52(dt,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.47(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.37(tt,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.2,163.3(d,J＝248.9Hz),136.8,131.1,129.3,128.8(d,J＝3.2Hz),128.53,128.52(d,J＝8.6Hz),115.6(d,J＝21.9Hz),74.9,54.4；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-111.3.IR(film)ν2128,1751,1604,1506,1473,1439,1237,1165cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SF[M+H]⁺:302.0651；found:302.0646.

實(shí)施例3

除以α-(4-氯苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(4-氯苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-ClC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-3)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.67(dt,J＝7.2,2.0Hz,2H),7.51(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),7.47(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.40-7.35(m,4H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.4,164.5,136.9,136.0,131.6,131.2,129.4,128.9,128.5,127.9,74.9,54.5.IR(film)ν2128,1750,1489,1401,1240,1186,1096cm^-1；HRMS(EI)Calcd.forC₁₆H₁₃NO₂SCl[M+H]⁺:318.0356；found:318.0313.

實(shí)施例4

除以α-(4-溴苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟 與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(4-溴苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-BrC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-4)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.61(d,dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.54(dt,J＝8.8,2.0Hz,2H),7.52-7.48(m,2H),7.46(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.3,164.5,136.9,132.2,131.9,131.2,129.4,128.4,128.2,124.2,75.0,54.5.IR(film)ν2129,1751,1487,1397,1243cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₃NO₂SBr[M+H]+:361.9843；found:361.9846.

實(shí)施例5

除以α-(4-甲氧基苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(4-甲氧基苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-MeOC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-5)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.66(dt,J＝8.8,3.2Hz,2H),7.53(dd,J＝8.4,1.2Hz,2H),7.46(tt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),6.92(dt,J＝8.8,3.2Hz,2H),3.83(s,3H),3.72(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.9,163.5,160.6,136.8,131.0,129.2,129.0,127.9,124.8,114.0,75.2,55.4,54.3.IR(film)ν2130,1750,1607,1509,1440,1306,1255,1180cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₃S[M+H]⁺:314.0851；found:314.0843.

實(shí)施例6

除以α-(4-甲基苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(4-甲基苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝4-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-6)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),3.72(s,3H),2.38(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.6,139.9,136.8,131.0,130.1,129.4,129.2,129.0,126.3,75.5,54.3,21.1.IR(film)ν2129,1750,1509,1439,1240,1185cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SK[M+K]⁺:336.0461；found:336.0458.

實(shí)施例7

除以α-(3-氟基苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(3-氟苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝3-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-7)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：92％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.53-7.45(m,5H),7.41-7.35(m,3H),7.11(tdd,J＝8.0,2.4,0.8Hz,1H),3.75(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.2.164.4,162.5(d,J＝246.1Hz),136.8,135.4(d,J＝7.5Hz),131.2,130.2(d,J＝8.2Hz),129.3,128.3,122.0(d,J＝3.2Hz),116.8(d,J＝20.8Hz),114.0(d,J＝24.8Hz),74.8,54.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-111.1.IR(film)ν2129,1752,1592,1487,1440,1239cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SFNa[M+Na]⁺:324.0470；found:324.0469.

實(shí)施例8

除以α-(3-甲基苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(3-甲基苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝3-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-8)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.55-7.53(m,4H),7.46(tt,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.37(tt,J＝7.6,1.6Hz,2H),7.31(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.39(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.1,163.2,137.4,135.7,132.4,132.1,131.0,129.7,129.1,128.1,126.8,126.1,74.7,54.3,20.2.IR(film)ν2129,1751,1439,1236cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SNa[M+Na]+:320.0721；found:320.0719.

實(shí)施例9

除以α-(2-氟苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(2-氟苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝2-FC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-9)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.36(tt,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.23(t,J＝7.6Hz,2H),7.18(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.04(ddd,J＝11.2,8.4,0.8Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,0.8Hz,1H),3.74(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.0,163.6,158.8(d,J＝249.2Hz),137.5,131.7(d,J＝8.4Hz),131.1,129.2,127.81,127.79(d,J＝3.1 Hz),124.0(d,J＝3.4Hz),122.8(d,J＝10.8Hz),116.3(d,J＝20.6Hz),71.5,54.5；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-110.3.IR(film)ν2123,1758,1489,1455,1439,1242cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SFNa[M+Na]⁺:324.0470；found:324.0465.

實(shí)施例10

除以α-(2-甲基苯基)異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-(2-甲基苯基)-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝2-MeC₆H₄，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-10)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.47-7.43(m,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.31(m,2H),7.29(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),3.77(s,3H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.1,163.2,137.5,135.7,132.4,132.1,131.0,129.7,129.1,128.1,126.8,126.1,74.6,54.3,20.2.IR(film)ν2123,1751,1439,1241cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂S[M+H]⁺:298.0902；found:298.0892.

實(shí)施例11

除以α-苯基異氰基乙酸叔丁酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-苯硫基異氰基乙酸叔丁酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝t-Bu,R³＝Ph)(化合物I-11)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.68(m,2H),7.51(dd,J＝8.0,1.2Hz,2H),7.44-7.37(m,4H),7.33(t,J＝7.6Hz,2H),1.39(s,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ163.6,163.0,136.8,133.7,130.6,129.4,129.2,129.1,128.6,126.2,85.4,76.0,27.5.IR(film)ν2128,1744,1371,1252,1150cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₉H₁₉NO₂SNa[M+Na]⁺:348.1034；found:348.1032.

實(shí)施例12

除以α-苯基異氰基乙酸芐酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-苯硫基異氰基乙酸芐酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Bn,R³＝Ph)(化合物I-12)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.76-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz, 2H),7.44-7.41(m,4H),7.33(dd,J＝7.2,2.4Hz,4H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),5.15(s,2H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ164.9,163.8,136.7,134.1,133.3,132.9,130.9,129.6,129.1,128.6,128.5,128.0,126.3,75.4,69.1.IR(film)ν2127,1747,1450,1217cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₂₂H₁₇NO₂SK[M+K]⁺:398.0617；found:398.0618.

實(shí)施例13

除以α-異丙基異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-異丙基-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝i-Pr，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-13)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：91％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.58(dt,J＝6.8,1.6Hz,2H),7.47(tt,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.40(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(s,3H),2.59(heptet,J＝2.4Hz,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ166.5.162.5,136.6,130.8,129.3,128.6,78.1,53.3,35.7,18.4,16.9.IR(film)ν2126,1749,1439,1251cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₃H₁₅NO₂SNa[M+Na]⁺:272.0721；found:272.0711.

實(shí)施例14

除以α-芐基異氰基乙酸甲酯替代實(shí)施例1中α-苯基異氰基乙酸甲酯外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-芐基-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Bn，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物I-14)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.64-7.62(m,2H),7.49(tt,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.36-7.30(m,5H),3.62(d,J＝13.6Hz,1H),3.56(s,3H),3.30(d,J＝13.6Hz,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.9,163.4,136.8,132.9,131.1,130.4,129.4,128.7,128.3,72.6,53.5,43.9.IR(film)ν2129,1746,1439,1266,1205cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₅NO₂SK[M+K]⁺:336.0461；found:336.0460.

實(shí)施例15

除以N-(4-氯苯)硫基丁二酰亞胺替代實(shí)施例1中N-苯硫基丁二酰亞胺外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-氯苯)硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-ClC₆H₄)(化合物I-15)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：94％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.68(m,2H),7.43-7.41(m,5H),7.33(dt,J＝6.4,2.0Hz,2H),3.76(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.1,138.1,137.8,132.8,129.9,129.6,128.8,127.2,126.2,75.5,54.5.IR(film)ν2128,1751,1476,1242cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂SClNa[M+Na]⁺:340.0175；found:340.0171.

實(shí)施例16

除以N-(4-溴苯)硫基丁二酰亞胺替代實(shí)施例1中N-苯硫基丁二酰亞胺外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-溴苯)硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-BrC₆H₄)(化合物I-16)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.70-7.67(m,2H),7.48(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),7.44-7.40(m,3H),7.34(dt,J＝8.4,2.4Hz,2H),3.77(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.5,164.2,138.3,132.8,132.5,129.9,128.9,127.8,126.244,126.236,75.4,54.5.IR(film)ν2127,1750,1567,1449,1385,1240cm^-1；HRMS(EI)Calcd.for C₁₆H₁₂NO₂S⁷⁹Br and for C₁₆H₁₂NO₂S⁸¹Br[M+H]⁺:360.9772and 362.9752；found:360.9768 and 362.9738.

實(shí)施例17

除以N-(4-甲基苯)硫基丁二酰亞胺替代實(shí)施例1中N-苯硫基丁二酰亞胺外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(4-甲基苯)硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝4-MeC₆H₄)(化合物I-17)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：95％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.75-7.73(m,2H),7.44-7.40(m,5H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),3.74(s,3H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.7,141.6,136.8,133.1,130.1,129.7,128.7,126.4,125.3,75.6,54.3,21.5.IR(film)ν2128,1750,1491,1449,1240cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂SNa[M+Na]⁺:320.0721；found:320.0717.

實(shí)施例18

除以N-(3-甲基苯)硫基丁二酰亞胺替代實(shí)施例1中N-苯硫基丁二酰亞胺外，其它步驟與實(shí)施例1相同，可制得化合物2-苯基-2-(3-甲基苯)硫基異氰基乙酸甲酯(式I中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝3-MeC₆H₄)(化合物I-18)。

其具體合成步驟參考實(shí)施例1。

產(chǎn)率：96％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ7.77-7.74(m,2H),7.45-7.43(m,3H),7.34(s,2H),7.28-7.24(m,2H),3.76(s,3H),2.35(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ165.8,163.7,139.1,137.4,133.8,133.1,131.8,129.7,129.0,128.7,128.5,126.4,75.5,54.3,21.2.IR(film)ν2128,1750,1475,1449,1239cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₇H₁₆NO₂SNa[M+Na]⁺:320.0721；found:320.0717.

實(shí)施例19

將上面合成得到的2-苯基-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯在三氟乙酸條件下水解，合成2-苯硫基-N-甲?；礁拾彼峒柞?式II中，R¹＝Ph，R²＝Me,R³＝Ph)(化合物II-1)。

反應(yīng)式為：

具體步驟如下：

將2-苯基-2-苯硫基異氰基乙酸甲酯I-1(0.1mmol)用二氯甲烷(1mL)溶解，然后加入三氟乙酸(0.12mmol,1.2eq.)。在25℃下攪拌1小時(shí)至TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉溶液中和成弱堿性，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取(3×5mL)，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥。減壓旋掉溶劑，所得粗產(chǎn)物通過硅膠柱層析進(jìn)行分離(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得到相應(yīng)的產(chǎn)物II-1，產(chǎn)率：93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃,TMS)δ8.30-8.23(m,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1.2H),7.63(d,J＝7.6Hz,0.8H),7.47-7.33(m,8H),7.05and 7.02(s,1H),3.71and 3.70(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,TMS)δ170.2,169.3,165.4,158.8,137.4,137.2,137.0,136.2,130.7,130.2,129.8,129.5,129.4,129.2,129.1,128.65,128.56,128.4,127.6,126.8,72.8,72.3,54.0,53.9.IR(film)ν3289,1735,1666,1491,1260,1060cm^-1；HRMS(ESI)Calcd.for C₁₆H₁₅NO₃SNa[M+Na]⁺:324.0670；found:324.0667。