本發(fā)明涉及一種馬西替坦代謝產(chǎn)物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制備方法。

背景技術(shù)：

馬西替坦(Macitentan，結(jié)構(gòu)如下)由Actelion公司研制開發(fā)。2013年10月18日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市(商品名Opsumit)，用于PAH(WHO Group I)的治療。

馬西替坦是一種內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)，適用于PAH(WHO分級Ⅰ)治療，以減緩疾病進(jìn)展，包括延緩死亡、靜脈或皮下注射前列環(huán)素類藥物或PAH癥狀惡化(6分鐘步行距離下降、PAH癥狀惡化以及需要其他PAH藥物治療)。本品還能減少PAH的住院治療。

文獻(xiàn)Xenobiotica(2012)；42(9):901-910報(bào)道了馬西替坦的代謝過程，如下所示：

其中，式(I)化合物是馬西替坦的一個(gè)主要代謝產(chǎn)物，文獻(xiàn)名稱為ACT-080803。馬西替坦的臨床研究中需要一定純度的式(I)化合物作為對照品，而文獻(xiàn)中未見到式(I)化合物的合成方法報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一種式(I)化合物5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的制備方法，式(I)化合物即為本發(fā)明所述的馬西替坦相關(guān)物質(zhì)。

本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，以馬西替坦為起始原料，通過在有機(jī)溶劑中加熱降解反應(yīng)的方法可以高效、高純度地制得式(I)化合物。

本發(fā)明制備式(I)化合物的方法，包括如下步驟：

(a)將馬西替坦和有機(jī)溶劑加熱至溫度范圍反應(yīng)；

(b)收集式(I)化合物粗品；

(c)純化式(I)化合物。

本發(fā)明的反應(yīng)流程如下式所示：

優(yōu)選的，步驟(a)中所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇和/或乙二醇，更優(yōu)選乙二醇。

優(yōu)選的，步驟(a)中所述的溫度范圍是60～160℃，更優(yōu)選110～130℃。

優(yōu)選的，步驟(b)具體為：將步驟(a)中反應(yīng)液加入水，用有機(jī)溶劑萃取，萃取液干燥、過濾、濃縮得到式(I)化合物粗品。

優(yōu)選的，步驟(c)具體為：步驟(b)中式(I)化合物粗品在甲醇中攪拌、過濾。

特別優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法包括下列步驟：

將馬西替坦，乙二醇加入三口瓶中(馬西替坦與乙二醇的投料比為0.03g/ml)，加熱至110～130℃(最優(yōu)選110℃)反應(yīng)2～3小時(shí)，反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用水洗滌，鹽水洗滌，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥、過濾后減壓濃縮得式(I)化合物粗品；式(I)化合物粗品加入甲醇攪拌至少2小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥得到式(I)化合物。

本發(fā)明的方法，起始原料易得，反應(yīng)簡單，純化方式簡單，能夠高效、優(yōu)質(zhì)、快速制備式(I)化合物，為今后藥品質(zhì)量研究起到重要作用。

附圖說明

圖1是實(shí)施例4得到的5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氧]乙氧基]-4-氨基嘧啶的¹H-核磁共振譜圖。

具體實(shí)施方式

應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員基于此處公開的內(nèi)容，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種不偏離本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改和改進(jìn)。它們應(yīng)當(dāng)都落在本申請的權(quán)利要求定義的專利保護(hù)范圍內(nèi)。此外，應(yīng)該理解，此處提供的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的目的，而不應(yīng)解釋為本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1

將馬西替坦(1.2g)，甲醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至60℃反應(yīng)24小時(shí)，HPLC檢測，反應(yīng)液含有5.1％的式(I)化合物，87.2％的馬西替坦。

實(shí)施例2

將馬西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至80℃反應(yīng)24小時(shí)，HPLC檢測，反應(yīng)液含有10.2％的式(I)化合物，79.9％的馬西替坦。

實(shí)施例3：

將馬西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至110℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有機(jī)層用水(50mL)洗滌，鹽水(50mL)洗滌，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥、過濾后減壓濃縮得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥得到式(I)化合物(0.5g)，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.5％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]⁺；b、¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).

實(shí)施例4：

將馬西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至120℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有機(jī)層用水(50mL)洗滌，鹽水(50mL)洗滌，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥、過濾后減壓濃縮得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥得到式(I)化合物(0.6g)，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為97.5％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]⁺；b、¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).

實(shí)施例5：

將馬西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至130℃反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(100mLx2)萃取，有機(jī)層用水(50mL)洗滌，鹽水(50mL)洗滌，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥、過濾后減壓濃縮得式(I)化合物粗品。式(I)化合物粗品加入甲醇(50mL)攪拌2小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥得到式(I)化合物(0.4g)，經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為96.4％。(a、MS-ESI(m/z):465.9[M+H]⁺；b、¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:8.70(s,2H),8.11(s,1H),7.51-7.53(d,J＝8Hz,2H),7.17-7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,2H),4.55(br,4H).

實(shí)施例6：

將馬西替坦(1.2g)，乙二醇(40mL)加入250mL三口瓶中，加熱至160℃反應(yīng)3小時(shí)，HPLC檢測，反應(yīng)液含有17.5％的式(I)化合物，15.2％的馬西替坦。