本發(fā)明涉及雙[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷。涉及它們的制備方法，涉及它們對荷S180小鼠腫瘤生長的抑制作用。因而本發(fā)明涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。

技術(shù)背景

吲哚乙酸的衍生物吲哚美辛(Indomethacin)除具有抗炎以及解熱鎮(zhèn)痛作用外，還可以通過抑制血栓素TXA2的合成而抑制血小板的聚集。我們的前期發(fā)明披露，通式II的雙吲哚衍生物(式中AA為氨基酸殘基)在1nmol/kg口服劑量下具有抗血栓活性。

在急性毒性研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)劑量通式II的雙吲哚衍生物的不能溶解。在通式II的雙吲哚衍生物的代謝研究中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)大鼠的糞便中含較高量通式II的雙吲哚衍生物。這些發(fā)現(xiàn)激起了發(fā)明人提高雙吲哚衍生物的生物利用度和改變雙吲哚衍生物作用模式的興趣。經(jīng)過3年摸索，終于發(fā)現(xiàn)將通式II的3-乙酰-AA改變?yōu)?-乙酰-Lys-AA-OBzl不僅可改善生物利用度，還可由抗血栓作用轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤作用。于是，發(fā)明人提出來本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一個內(nèi)容是提供通式I所代表的雙[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，N^G-NO₂-Arg和The殘基)。

本發(fā)明的第二個內(nèi)容是提供通式I所代表的雙[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷 的制備方法，該方法包括：

(1)將吲哚乙酸溶于甲醇中，冰浴條件下加入濃硫酸，反應(yīng)后，加入40％乙醛溶液，得到雙吲哚-3-乙酸甲酯；

(2)將雙吲哚-3-乙酸甲酯將用丙酮溶解，加入6N NaOH進(jìn)行皂化，得到雙吲哚-3-乙酸；

(3)將雙吲哚-3-乙酸與HCl·Lys(Boc)-OBzl偶聯(lián)，得到雙[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；

(4)將雙[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脫除Boc，得到雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷；

(5)將雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷與Boc-AA偶聯(lián)，得到雙[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，N^G-NO₂-Arg和The殘基)；

(6)將雙[3-(乙酰-Lys(Boc-AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷在干燥二氯甲烷/三氟醋酸中脫除Boc，得到雙[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(式中AA＝Gly，Ala，Ile，Val，Trp，Phe，Tyr，Pro，Met，Ser，Thr，Gln，Asn，Asp(OBzl)，Glu(OBzl)，N^G-NO₂-Arg和The殘基)。

本發(fā)明的第三個內(nèi)容是評價(jià)通式I代表的雙[3-(乙酰-Lys(AA)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷的抑制S180腫瘤小鼠的腫瘤生長作用。

附圖說明

圖1化合物a-q的合成路線圖。i)CH₃OH，CH₃CHO，濃H₂SO₄；ii)CH₃OH，2N NaOH；iii)DCC，HOBt，NMM，THF；iV)TFA.a中AA＝Gly，b中AA＝Ala，c中AA＝Asp，d中AA＝Glu，e中AA＝Phe，f中AA＝Ile，g中AA＝Met，h中AA＝Gln，i中AA＝Pro，j中AA＝Asn，k中AA＝Arg，I中AA＝Ser，m中AA＝Tyr，n中AA＝Val，o中AA＝Trp，p中AA＝Thr，q中AA＝The殘基。

具體實(shí)施方式

為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，下面給出一些列實(shí)施例。這些實(shí)施例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1制備雙[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷

將吲哚乙酸40g(0.228mol)溶于250mL甲醇中，冰浴下加入5mL濃硫酸，反應(yīng)20min后，加5mL 40％乙醛溶液。72h后反應(yīng)完全，反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱純化(梯度洗脫，石油醚∶丙酮，10∶1-3∶1)，得到10g(22％)標(biāo)題化合物，為無色粉末。ESI-MS(m/e)： 427[M+Na]⁺。

實(shí)施例2制備雙[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷

向4g(1mmol)雙[3-(乙酸甲酯)-吲哚-2-基]乙烷和20ml丙酮的溶液中加4ml NaOH水溶液(2N)，水解24h之后調(diào)節(jié)pH至7，減壓濃縮除去丙酮，殘留物用25mL蒸餾水稀釋，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出的沉淀過濾，得到3.5g(95％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。ESI-MS(m/e)：377[M+H]⁺。

實(shí)施例3制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

冰浴下將3.8g(10.2mmol)雙[3-(乙酸)-吲哚-2-基]乙烷用25mL四氫呋喃溶解，再加入3.5g(25.9mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)和5g(24.3mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，活化半小時(shí)后，加10g(26.7mmol)L-Lys-OBzl鹽酸鹽與25mL四氫呋喃的溶液。反應(yīng)液用N-甲基嗎啉(NMM)調(diào)pH值至8，12小時(shí)后反應(yīng)完全，濾除DCU，反應(yīng)混合液減壓濃縮至干，殘留物用150mL乙酸乙酯溶解，濾除不溶物，得到的溶液依次用5％NaHCO₃水溶液洗3次，飽和NaCl水溶液洗3次，5％KHSO₄水溶液洗3次和飽和NaCl水溶液洗3次。合并的乙酸乙酯層用無水Na₂SO₄干燥12h，過濾，濾液減壓濃縮至干，得到的黃色油狀液體經(jīng)硅膠柱層析純化(梯度洗脫，二氯甲烷∶甲醇＝250∶1-100∶1)，得到8g(78％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。ESI-MS(m/e)：1013[M+H]⁺；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(t，J＝7.5Hz，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，6.75(s，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.65(m，3H)，2.85(m，4H)，2.05(s，4H)，1.65(m，6H)，1.35(m，29H)。

實(shí)施例4制備雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

冰浴攪拌下向8g(7.9mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷與50ml無水二氯甲烷的溶液中加5mL三氟乙酸，2小時(shí)后反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加無水乙醚使析出固體。過濾得到6g(94％)標(biāo)題化合物，為黃色粉末。Mp：110-111℃；(c＝0.1，CH₃OH)；IR(KBr)：3267.41，3061.03，2943.37，1737.86，1678.07，1525.69，1458.18，1195.87，1138.00，738.74；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(m，12H)，7.00(t，J＝8.1Hz，2H)，6.90(m，2H)，5.10(m，4H)，4.80(q，J＝7.2Hz，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，4H)，3.40(m，4H)，2.70(s，4H)，1.75(m，7H)，1.50(s，4H)，1.30(m，4H)。

實(shí)施例5制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(7.9mmol)Boc-Gly與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.50(m，2H)，7.68(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，11H)，7.25 (m，2H)，6.95(m，5H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，3H)，3.45(m，4H)，2.95(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例6制備雙[3-(乙酰-Lys(Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(a)

冰浴下將300mg(0.27mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Gly)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷用20ml無水二氯甲烷溶解，加入2mL TFA，2h后反應(yīng)完成。向反應(yīng)液加乙醚使析出固體，過濾得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：928[M+H]⁺；Mp 105-107℃；(c＝0.11，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.56(m，1H)，8.26(s，2H)，7.55(m，1H)，7.34(m，14H)，6.92(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.69(m，4H)，3.50(m，4H)，3.05(m，4H)，1.90(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。

實(shí)施例7制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(7.9mmol)Boc-Ala與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.45(s，2H)，7.70(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)，1.10(m，7H)。

實(shí)施例8制備雙吲哚-3-乙酰-Lys(Ala)-OBzl(b)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.26mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ala)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(83％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：955[M+H]⁺；Mp122-123℃；(c＝0.12，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.93(m，4H)，5，10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，14H)。

實(shí)施例9制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.8g(5.6mmol)Boc-Asp(OBzl)與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，4H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例10制備雙[3-(乙酰-Lys(Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(c)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.21mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Asp(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1226[M+4H]⁺；Mp 106-107℃；(c＝0.14，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz， DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.32(m，24H)，6.95(m，4H)，5.08(m，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，2H)，4.10(m，4H)，3.70(m，6H)，2.98(m，8H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。

實(shí)施例11制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從2g(5.9mmol)Boc-Glu(OBzl))-OBzl與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(15％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(s，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，20H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，6.80(m，2H)，5.10(m，8H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例12制備雙[3-(乙酰-Lys(Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(d)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.21mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Glu(OBzl))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1254[M+4H]⁺；Mp 102-103℃；(c＝0.09，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，24H)，6.95(m，4H)，5.10(s，8H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.70(m，6H)，3.03(m，4H)，2.42(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。

實(shí)施例13制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從0.69g(5.5mmol)Boc-Phe與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(21％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.55(m，1H)，7.30(m，10H)，7.20(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，5H)，3.20(m，4H)，3.00(m，8H)，2.70(m，8H)，2.85(m，10H)，1.90(m，4H)，1.75(m，3H)，1.65(m，5H)，1.35(m，31H)。

實(shí)施例14制備雙[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(e)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.23mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Phe)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1108[M+2H]⁺；Mp 116-118℃；(c＝0.12，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.30(m，22H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.86(m，2H)，3.69(m，2H)，3.09(m，2H)，2.90(d，J＝6.6Hz，4H)，2.80(m，2H)，1.90(s，2H)，1.50(m，7H)，1.20(m，8H)。

實(shí)施例15制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.3g(5.6mmol)Boc-Ile與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰 -Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(18％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.55(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.70(m，9H)，1.50(m，4H)，1.30(m，28H)，1.10(m，2H)，0.75(m，12H)。

實(shí)施例16制備雙[3-(乙酰-Lys(Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(f)

按照實(shí)施例6的方法從400mg(0.32mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ile)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1039[M+H]⁺；Mp114-115℃；(c＝0.12，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(m，3H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.75(m，4H)，3.52(m，2H)，3.15(m，2H)，2.94(m，2H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，0.80(m，12H)。

實(shí)施例17制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(6mmol)Boc-Met與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，6H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，4H)，3.15(m，1H)，3.00(m，4H)，2.40(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，26H)。

實(shí)施例18制備雙[3-(乙酰-Lys(Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(g)

按照實(shí)施例6的方法從400mg(0.31mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Met)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(88％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1076[M+2H]⁺；Mp111-112℃；(c＝0.17，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(s，2H)，8.60(m，2H)，8.45(s，2H)，7.55(m，1H)，7.33(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.69(m，6H)，2.96(m，4H)，2.45(m，4H)，2.05(m，10H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。

實(shí)施例19制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(6.5mmol)Boc-Gln與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.65(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.85(m，7H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，3.00(m，4H)，2.35(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例20制備雙[3-(乙酰-Lys(Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(h)

按照實(shí)施例6的方法從400mg(0.32mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Gln)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1041[M+H]⁺；Mp110-112℃；(c＝0.10，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H)，8.30(s，2H)，7.55(m，2H)，7.46(m，2H)，7.30(m，10H)，7.20(m，2H)，6.95(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.28(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.15(m，4H)，1.89(m，4H)，1.74(m，7H)，1.28(m，8H)。

實(shí)施例21制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從0.69g(5.5mmol)Boc-Pro與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(15％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(m，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.40(m，3H)，3.00(m，5H)，2.10(m，5H)，1.75(m，12H)，1.35(m，28H)。

實(shí)施例22制備雙[3-(乙酰-Lys(Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(i)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.25mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Pro)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1007[M+H]⁺；Mp 110-112℃；(c＝0.10，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，9.28(m，2H)，8.32(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.36(m，8H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，3.11(m，6H)，2.21(m，2H)，1.80(m，15H)，1.40(m，8H)。

實(shí)施例23制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(6.1mmol)Boc-Asn與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到400mg(17.4％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，14H)，6.90(m，4H)，6.70(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，4H)，2.10(m，4H)，1.75(m，11H)，1.35(m，28H)。

實(shí)施例24制備雙[3-(乙酰-Lys(Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(j)

按照實(shí)施例6的方法從400mg(0.32mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Asn)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(91％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1070[M+2H]⁺；Mp118-119℃；(c＝0.1O，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.60(m，2H)，8.40(s，2H)，7.64(s，2H)，7.55(m，2H)，7.25(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.95(m，2H)，3.74(m，4H)，3.03(m，4H)，2.60(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)。

實(shí)施例25制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO₂))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.8g(5.6mmol)Boc-Arg(NO₂)與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(8％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(s，2H)，8.50(m，3H)，7.70(m，5H)，7.55(m，2H)，7.35(m，10H)，7.20(m，2H)，6.90(m，4H)，6.75(m，2H)，5.10(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，6H)，3.10(m，11H)，1.60(m，15H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例26制備雙[3-(乙酰-Lys(Arg(NO₂))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(k)

按照實(shí)施例6的方法從200mg(0.14mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Arg(NO₂))-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(88％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1218[M+4H]⁺；Mp 125-127℃；(c＝0.12，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.41(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.30(m，4H)，3.69(m，4H)，3.15(m，4H)，3.02(m，4H)，1.74(m，11H)，1.37(m，12H)。

實(shí)施例27制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.2g(5.9mmol)Boc-Ser與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，5.05(m，2H)，4.90(m，1H)，4.75(m，2H)，4.25(m，2H)，3.80(m，6H)，3.50(s，4H)，3.00(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，28H)。

實(shí)施例28制備雙[3-(乙酰-Lys(Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(l)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.25mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Ser)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：987[M+H]⁺；Mp108-109℃；(c＝0.15，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.60(m，2H)，8.35(m，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.00(m，4H)，4.90(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，8H)，3.02(m，4H)，1.80(m，7H)，1.40(m，8H)。

實(shí)施例29制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.6g(5.7mmol)Boc-Tyr與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(16.7％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，9.10(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.75(s，2H)，7.55(m，1H)，7.30(m，14H)，6.90(m，8H)，6.65(m，6H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，4.00(m，2H)，3.70(m，2H)，3.00(s，5H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，1.80(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)。

實(shí)施例30制備雙[3-(乙酰-Lys(Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(m)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.22mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Tyr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1139[M+H]⁺；Mp：127-128℃；(c＝0.17，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.61(m，2H)，8.30(m，2H)，7.55(m，2H)，7.32(m，14H)，6.97(m，8H)，6.71(m，4H)，5.00(m，4H)，4.88(m，1H)，4.25(m，2H)，3.69(m，4H)，2.93(m，8H)，1.89(s，2H)，1.66(m，7H)，1.25(m，8H)。

實(shí)施例31制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.2g(5.5mmol)Boc-Val與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(17％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.50(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，2H)，3.70(m，5H)，3.00(m，4H)，1.85(m，4H)，1.70(m，6H)，1.30(m，27H)，0.75(m，12H)。

實(shí)施例32制備雙[3-(乙酰-Lys(Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(n)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.25mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Val)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1011[M+H]⁺；Mp131-132℃；(c＝0.14，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，2H)，8.60(m，1H)，8.40(s，2H)，7.30(m，14H)，6.90(m，4H)，5.10(m，4H)，4.88(m，1H)，4.26(m，2H)，3.70(m，4H)，3.39(m，2H)，3.15(m，2H)，2.93(m，2H)，2.02(m，2H)，1.70(m，7H)，1.27(m，8H)，0.90(m，12H)。

實(shí)施例33制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.7g(5.6mmol)Boc-Trp與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(12％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，4H)，8.50(m，2H)，7.75(s，2H)，7.55(m，4H)，7.10(m，24H)，6.65(m，2H)，5.00(m，4H)，4.85(m，1H)，4.20(m，4H)，3.70(m，4H)，2.80(m，8H)，1.70(m，7H)，1.35(m，28H)。

實(shí)施例34制備雙[3-(乙酰-Lys(Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(o)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.22mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Trp)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(77％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1185[M+H]⁺；Mp133-134℃；(c＝0.10，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.90(m，4H)，8.60(m，2H)，840(s，2H)，7.58(m，4H)，7.30(m，10H)，7.20(m，4H)，7.00(m，8H)，5.10(m， 4H)，4.90(m，1H)，4.24(m，2H)，3.85(m，2H)，3.70(m，4H)，3.10(m，4H)，2.92(m，2H)，1.65(m，7H)，1.22(m，8H)。

實(shí)施例35制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.2g(5.5mmol)Boc-Thr與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到300mg(13.6％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，1H)，8.20(m，1H)，7.70(s，2H)，7.55(m，1H)，7.35(m，13H)，6.90(m，4H)，6.20(m，1H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.70(m，2H)，4.20(m，2H)，3.75(m，6H)，3.35(m，2H)，3.00(m，4H)，2.80(m，4H)，1.90(m，3H)，1.70(m，6H)，1.30(m，29H)，1.10(m，7H)。

實(shí)施例36制備雙[3-(乙酰-Lys(Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(p)

按照實(shí)施例6的方法從300mg(0.25mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-Thr)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到200mg(80％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1015[M+H]⁺；Mp107-108℃；(c＝0.16，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(m，2H)，8.5(m，4H)，7.33(m，14H)，6.92(m，4H)，5.09(m，4H)，4.90(m，1H)，4.22(m，2H)，3.75(m，4H)，3.41(m，4H)，3.00(m，4H)，1.90(m，4H)，1.65(m，7H)，1.30(m，8H)，1.11(m，6H)。

實(shí)施例37制備雙[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷

按照實(shí)施例3的方法從1.5g(5.5mmol)Boc-The與1.5g(1.8mmol)雙[3-(乙酰-Lys-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到250mg(8％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：10.80(m，2H)，8.50(m，2H)，7.70(m，4H)，7.55(m，2H)，7.35(m，12H)，6.90(m，4H)，6.70(m，2H)，5.10(m，4H)，4.85(m，1H)，4.25(m，2H)，3.70(m，6H)，3.00(m，9H)，2.75(s，1H)，2.05(m，4H)，1.70(m，11H)，1.30(m，28H)，0.95(m，7H)。

實(shí)施例38制備雙[3-(乙酰-Lys(The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷(q)

按照實(shí)施例6的方法從250mg(0.19mmol)雙[3-(乙酰-Lys(Boc-The)-OBzl)-吲哚-2-基]乙烷得到150mg(71％)標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末。ESI-MS(m/e)：1125[M+H]⁺；Mp112-114℃；(c＝0.17，CH₃OH)；¹H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：11.00(s，2H)，8.61(m，2H)，8.42(m，2H)，7.98(m，2H)，7.30(m，14H)，6.95(m，4H)，5.10(s，4H)，4.90(m，1H)，4.27(m，2H)，3.65(m，6H)，3.02(m，8H)，2.12(m，4H)，1.90(m，4H)，1.70(m，7H)，1.30(m，8H)，1.00(m，8H)。

實(shí)驗(yàn)例1評價(jià)化合物a-q的抗腫瘤作用

化合物a-q用吐溫80助溶于生理鹽水；阿霉素用生理鹽水溶解。無菌條件下取接種于ICR小鼠7天的S180肉瘤，加入適量生理鹽水配制成瘤細(xì)胞懸液，細(xì)胞數(shù)為1×10⁷個/mL， 接種于健康雄性ICR小鼠前肢腋皮下，每只小鼠注射0.2mL。腫瘤接種24h后，治療組小鼠每日口服0.2mL化合物a-q的生理鹽水溶液，劑量為0.1μmol/kg，每天1次，連續(xù)給藥10天。空白組小鼠每口服0.2mL生理鹽水。陽性對照小鼠每天腹腔注射阿霉素(劑量為2μmol/kg)每天1次，連續(xù)給10天。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行至第11天，稱小鼠體重，用乙醚將小鼠麻醉后將其斷頸處死，并剖取各組小鼠的腫瘤稱重，以瘤重表示化合物的活性。結(jié)果列入表1。瘤重表明，0.1μmol/kg化合物a-q治療小鼠的瘤重顯著小于生理鹽水治療小鼠的瘤重，說明化合物具有良好的抗腫活性。其中0.1μmol/kg化合物a，k，m，n，q治療小鼠的瘤重與2μmol/kg阿霉素治療小鼠的瘤重相當(dāng)，說明它們的抗腫瘤活性比阿霉素強(qiáng)20倍。可見，本發(fā)明具有意想不到的技術(shù)效果。

表1化合物a-q對S180荷瘤小鼠腫瘤重量的影響

n＝10；a)與生埋鹽水比p＜0.01；b)與生理鹽水比p＜0.01，與阿霉素比p＞0.05。