本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及LuAE58054鹽酸鹽的晶型B及其制備方法。
背景技術(shù)：
：LuAE58054(式I所示的化合物)，又名Idalopirdine，是由美國禮來(Lilly)制藥首先研發(fā)，后由丹麥靈北(Lundbeck)制藥和日本大冢(Otsuka)制藥公司共同開發(fā)的治療阿爾茨海默氏癥的藥物。LuAE58054是一種選擇性5-HT6受體拮抗劑，用于治療認知障礙。5-HT6受體，主要表達于人體腦內(nèi)，尤其與認知相關(guān)的區(qū)域，如海馬、額葉皮層。在動物模型中，5-HT6受體拮抗劑能夠改善認知功能。該藥物的臨床II期結(jié)果顯示，LuAE58054有助于改善藥物多奈哌齊(donepezil)治療的中度阿爾茨海默氏癥患者的認知功能。目前靈北(Lundbeck)制藥和大冢(Otsuka)制藥公司已經(jīng)啟動了LuAE58054的III期臨床研究。該化合物的化學名稱為N-[2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺，結(jié)構(gòu)如下所示：藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥物多晶型問題。目前，專利CN1610547A公開了LuAE58054鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)及其制備方法，但尚未有專利或其他文獻報導LuAE58054鹽酸鹽的有關(guān)晶型情況。有鑒于此，有必要開發(fā)出LuAE58054鹽酸鹽的晶型，以使藥物在制備、儲存以及制劑開發(fā)過程中都能夠保持穩(wěn)定。利用晶型的特殊性質(zhì)，找到純度高、穩(wěn)定性好，溶解度和生物利用度高的晶型，對藥物開發(fā)具有巨大的意義。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種LuAE58054單鹽酸鹽的新晶型，該晶型穩(wěn)定性良好，引濕性低，不易受高濕度影響而潮解，方便藥物的長期貯存放置。并且，該晶型制備工藝操作簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。本發(fā)明的一個目的是提供一種LuAE58054鹽酸鹽的晶型，命名為晶型B。一方面，本發(fā)明提供的鹽酸鹽的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為13.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.9°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本發(fā)明提供的鹽酸鹽的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.4°±0.2°、22.8°±0.2°、25.2°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本發(fā)明提供的鹽酸鹽的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為17.7°±0.2°、21.4°±0.2°、26.6°±0.2°處具有特征峰。更進一步的，本發(fā)明提供的鹽酸鹽的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。另一方面，本發(fā)明提供的鹽酸鹽的晶型B，其特征在于，在加熱至132℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖基本如圖2所示。本發(fā)明的另一個目的是提供鹽酸鹽的晶型B的制備方法，其特征在于，鹽酸鹽晶型B是在醇類、醚類、酮類、酯類、氯代烷烴類、脂肪腈類中的單一溶劑或混合溶劑中析晶得到；所述析晶方法是攪拌析晶，揮發(fā)或加熱冷卻。更進一步的，所述醇類溶劑為甲醇；所述醚類溶劑為甲基叔丁基醚；所述酮類溶劑為丙酮；所述酯類溶劑為乙酸乙酯；所述氯代烷烴類溶劑為二氯甲烷；所述脂肪烴類溶劑優(yōu)選乙腈。本發(fā)明的另一個目的是提供一種包含有效治療量的LuAE58054鹽酸鹽晶型B和藥用輔料的藥用組合物。一般是將治療有效量的LuAE58054鹽酸鹽晶型B與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進行制備的。更進一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物中，LuAE58054鹽酸鹽晶型B可用于制備治療阿爾茨海默氏癥藥物制劑中的用途。本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的晶型具有良好的穩(wěn)定性。能更好地避免藥物儲存以及開發(fā)過程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，從而避免生物利用度以及藥效的改變。本發(fā)明提供的晶型引濕性低，不易受高濕度影響而潮解，方便藥物的長期貯存放置。本發(fā)明提供的晶型制備工藝簡單，成本低廉，對未來該藥物的優(yōu)化和開發(fā)具有重要價值。附圖說明圖1為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的XRPD圖圖2為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的DSC圖圖3為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的DVS圖具體實施方式以下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可在權(quán)利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進，這些改進也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準。下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施；所述的LuAE58054鹽酸鹽起始物根據(jù)專利CN1610547A公開的制備方法獲得。本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：XRPD：X射線粉末衍射DSC：差示掃描量熱分析DVS：動態(tài)水分吸附本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在PanalyticalEmpyreanX射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：X射線反射參數(shù)：Cu,Kα1.540598；1.544426Kα2/Kα1強度比例：0.50電壓：45仟伏特(kV)電流：40毫安培(mA)發(fā)散狹縫：自動掃描模式：連續(xù)掃描范圍：自3.0至40.0度取樣步長：0.013度本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下：掃描速率：10℃/min保護氣體：氮氣本發(fā)明所述動態(tài)水分吸附(DVS)圖在由SMS公司(SurfaceMeasurementSystemsLtd.)生產(chǎn)的Intrinsic動態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下：溫度：25℃載氣，流速：N2,200毫升/分鐘單位時間質(zhì)量變化：0.002％/分鐘相對濕度范圍：0％RH-95％RH實施例1LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的制備方法：將10.3mg的LuAE58054的鹽酸鹽溶于25μL的甲醇中，緩慢滴加至1.5mL的甲基叔丁基醚中，有固體析出，室溫下攪拌24小時，過濾干燥，收集固 體，經(jīng)檢測為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B。本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。其XRPD圖如圖1，其DSC圖如圖2。表12thetad間隔強度％4.5919.2660.156.8912.8430.239.199.622.1913.866.39100.0016.185.488.1517.345.1114.2717.705.014.5719.274.6118.1420.874.2686.1421.414.159.3422.843.8913.2925.203.5313.8726.573.355.8327.843.201.4528.853.102.8830.342.956.6832.362.772.1032.892.723.4735.182.554.6936.482.464.3838.672.332.28實施例2LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的制備方法：將2.0mg的LuAE58054的鹽酸鹽溶于50μL甲醇中，室溫下?lián)]發(fā)至固體析出，收集固體，經(jīng)檢測為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B。本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表2所示。表22thetad間隔強度％4.5819.2858.036.8912.8425.4811.517.692.8213.856.39100.0016.185.487.7917.345.127.0517.675.022.7618.394.821.4919.284.6013.0020.134.412.2420.864.2672.4621.374.167.2022.853.8910.5623.213.832.6624.943.575.9325.203.535.1425.593.481.9726.153.411.8726.593.355.0327.973.191.5130.352.955.9732.342.771.8335.182.553.9236.502.463.8338.662.332.24實施例3LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的制備方法：將2.0mg的LuAE58054的鹽酸鹽溶于20μL丙酮中，室溫下?lián)]發(fā)至固體 析出，收集固體，經(jīng)檢測為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B。本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表3所示。表32thetad間隔強度％4.5819.3045.516.8912.8328.2611.517.694.2013.856.40100.0016.165.497.6117.355.113.6219.294.605.9420.854.2677.2721.374.163.5922.833.904.0623.213.832.7224.923.577.0426.573.355.7227.583.231.8727.963.192.1130.332.958.1532.352.771.2535.162.553.6236.472.462.6638.662.331.41實施例4LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的制備方法：將10.0mgLuAE58054的鹽酸鹽加入0.6mL乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:5(體積比)的混合溶劑中，室溫下攪拌48小時，有固體析出，收集固體，經(jīng)檢測為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B。。本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表4所示。表42thetad間隔強度％4.6019.2223.196.8712.865.9613.856.3937.3317.365.11100.0017.764.9929.0718.374.8310.0819.274.6184.5620.124.4115.6920.434.3512.1420.884.2528.3721.394.1534.7522.853.8933.3424.943.5736.3925.153.5483.0125.283.5276.4426.133.417.6226.583.3515.6826.893.3211.3427.753.227.0728.863.0913.8335.222.559.32實施例5LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的制備方法：將2.1mg的LuAE58054的鹽酸鹽溶于20μL乙腈中，室溫下?lián)]發(fā)至固體析出，收集固體，經(jīng)檢測為LuAE58054鹽酸鹽的晶型B。本實施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表5所示。表52thetad間隔強度％4.5819.3133.256.8912.8321.7611.517.694.4713.846.40100.0016.175.488.5117.355.115.0817.615.041.8218.344.841.0519.274.616.8720.854.2677.3721.374.164.7122.813.905.9623.223.832.1424.913.574.9726.103.411.6426.583.353.8427.933.192.5330.332.958.2231.702.820.9532.312.772.5835.152.554.3736.482.462.4438.652.330.97實施例6LuAE58054鹽酸鹽的晶型B的引濕性實驗：取本發(fā)明的鹽酸鹽的晶型B約10mg采用動態(tài)水分吸附(DVS)儀測試其引濕性。實驗結(jié)果如表6所示。引濕性實驗的DVS圖如圖3所示。表6關(guān)于引濕性特征描述與引濕性增重的界定(中國藥典2010年版附錄XIXJ藥物引濕性試驗指導原則，實驗條件：25℃±1℃，80％相對濕度)：潮解：吸收足量水分形成液體極具引濕性：引濕增重不小于15％有引濕性：引濕增重小于15％但不小于2％略有引濕性：引濕增重小于2％但不小于0.2％無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％結(jié)果表明，本發(fā)明的鹽酸鹽的晶型B在80％濕度下平衡后增重0.26％，根據(jù)引濕性增重的界定標準，屬于略有引濕性。當前第1頁1 2 3