本發(fā)明涉及一種4-異丁基苯基酮類化合物的合成方法，屬于化學合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

4-異丁基苯基酮類化合物是一類重要的化工中間體，廣泛用于藥物及精細化工產(chǎn)品的合成中。4-異丁基苯基酮類化合物主要采用4-異丁基苯為起始原料，與羧酸、酸酐或酰氯經(jīng)付-克?；磻?yīng)得到，即如下反應(yīng)：

當以羧酸為?；瘎r，多采用HF、HCl、H₂SO₄、H₃BO₃、CF₃SO₃H、H₃PO₄、CF₃COOH為催化劑，如4-異丁基苯與丙酸以三氟甲烷磺酸為催化劑合成了4-異丁基苯丙酮(The Continuous-Flow Synthesis of Ibuprofen.A.R.Bogdan，S.L.Poe，D.C.Kubis，et al，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2009，45(48)，8547-8550.)：

當以酸酐和酰氯為?；瘎r，一般采用路易斯酸為催化劑合成4-異丁基苯基酮類化合物。常用的路易斯酸又AlCl₃、BF₃、SnCl₄、ZnCl₂等，如以BF₃為催化劑，4-異丁基苯與乙酸酐反應(yīng)得到4-異丁基苯乙酮(EP488638)：

綜合考慮原料成本、催化劑活性、反應(yīng)條件、收率等多種因素，目前國內(nèi)外主要采用酰氯為酰化試劑，以AlCl₃為催化劑合成4-異丁基苯基酮類化合物。如我國山東新華制藥股份有限公司采用乙酰氯為?；瘎珹lCl₃為催化劑合成4-異丁基苯乙酮，此化合物是合成解熱鎮(zhèn)痛藥物的重要中間體。

但是以AlCl₃為催化劑合成4-異丁基苯基酮類化合物具有嚴重的缺陷。反應(yīng)中AlCl₃首先與酰氯反應(yīng)生成絡(luò)合物和?；x子，然后?；x子與苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)而得到產(chǎn)物，具體反應(yīng)機理如下：

為了得到足夠的?；x子，反應(yīng)中需要加入與?；瘎┑犬斄康腁lCl₃，而實際生產(chǎn)中AlCl₃通常稍微過量。反應(yīng)結(jié)束后，為了破壞AlCl₃與酮形成的絡(luò)合物，需要加入大量含有稀鹽酸的水，因此這條工藝會產(chǎn)生大量含鋁鹽的廢水。這種含有鋁鹽的廢水量很大，如果直接排放會對環(huán)境造成十分嚴重的污染和破壞，因此必須處理后排放。但這種含鋁鹽廢水處理不僅造價高昂，而且難度很大，因此已經(jīng)成為化工行業(yè)十分棘手的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了有效克服目前以AlCl₃為催化劑合成4-異丁基苯基酮類化合物的缺陷，本發(fā)明提供了一種新的合成4-異丁基苯基酮類化合物的合成方法，即：以取代磺酸和取代磺酸鹽為催化劑，催化4-異丁基苯與酰氯反應(yīng)生成4-異丁基苯基酮，反應(yīng)如下：

其中酰氯包括2-5個碳鏈的直鏈、支鏈酰氯，碳鏈中間或末端可連接氯原子和溴原子；取代磺酸催化劑包括飽和直鏈、支鏈和環(huán)狀烴基磺酸，碳鏈上可連接氟、氯和溴原子，還可 為苯磺酸和取代苯磺酸，苯環(huán)上可連接飽和烷烴基，鹵素，烷氧基，優(yōu)選甲烷磺酸、庚烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、對-甲基苯磺酸、十二烷基苯磺酸。反應(yīng)中使用的取代磺酸鹽包括上訴磺酸的鈉鹽，鉀鹽，鋰鹽，銨鹽和季銨鹽。

本發(fā)明的有益效果在于：

(1)與AlCl₃相比，磺酸或磺酸鹽作為催化劑的用量少，可以為反應(yīng)底物的5-50％，因而可以極大地降低成本；

(2)反應(yīng)結(jié)束后，磺酸或磺酸鹽可以回收，精制后可以重復使用，不會造成廢水或廢渣，不僅降低了成本，還綠色環(huán)保。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明不只限于下面的例子。

熔點采用Fisher-John顯微熔點儀測定(溫度未經(jīng)校正)；核磁共振光譜采用Bruker Avance 400核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標；LC-MS采用Varian MS 500測定；所用試劑均為分析純試劑。

實施例一：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL1，2-二氯乙烷中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，逐滴加入甲烷磺酸3.8g(0.04mol)的二氯乙烷溶液，加熱回流8h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體17g，收率48.2％。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.901(d，6H)，1.886(m，1H)，2.518(d，2H)，2.562(s，3H)，7.219(d，2H)，7.872(d，2H)。ESI-MS：177[M+H]⁺。

實施例二：4-異丁基苯戊酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL石油醚中，攪拌下加入戊酰氯26.5g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，逐滴加入三氟甲烷磺酸1.5g(0.01mol)，加熱回流10h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液減壓蒸干得4-異丁基苯戊酮粗品，異丙醇重結(jié)晶得白色晶體34.8g，收率79.6％。m.p.58-60℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.852-0.985(m，9H)，1.316-1.512(m，2H)，1.675-2.013(m，3H)，2.532(d，2H)，2.952(t，2H)，7.226(d，2H)，7.883(d，2H)。ESI-MS：219[M+H]⁺。

實施例三：4-異丁基苯基-2-氯丙酮的合成

室溫下將2-氯丙酰氯25.4g(0.2mol)加入100mL4-異丁基苯中，攪拌加入十二烷基磺酸鈉14.4g(0.05mol)，加熱至100℃反應(yīng)24h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，水洗滌三次，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液減壓蒸干得4-異丁基苯基-2-氯丙酮粗品，乙醇重結(jié)晶得白色晶體14.6g，收率32.5％。m.p.53-54℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.940(d，6H)，1.764(d，3H)，1.921(m，1H)，2.562(d，2H)，5.270(q，1H)，7.283(d，2H)，7.961(d，2H)。ESI-MS：225[M+H]⁺。

實施例四：4-異丁基苯基-2-氯丙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二氯甲烷中，攪拌下加入2-氯丙酰氯27.9g(0.22mol)，攪拌15min，逐滴加入二甲苯磺酸銨4g(0.02mol)的二氯甲烷溶液，加熱回流15h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，水洗滌三次，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液減壓蒸干得4-異丁基苯基-2-氯丙酮粗品，乙醇重結(jié)晶得白色晶體22.5g，收率50.2％，m.p.53-54℃。

實施例五：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二硫化碳中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，分批加入苯磺酸2.5g(0.08mol)，加熱回流16h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體24g，收率55.3％。

實施例六：4-異丁基苯基-4-溴丁酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二氯甲烷中，攪拌下加入4-溴丁酰氯40.8g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，分批加入四丁基三氟甲烷磺酸銨7.8g(0.02mol)，加熱回流12h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，水洗滌三次，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液減壓蒸干得4-異丁基苯基-4-溴丁酮粗品，無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體46.1g，收率81.5％。m.p.56-58℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.903(d，6H)，1.852-1.935(M，1H)，2.261-2.315(m，2H)，2.523(d，2H)，3.145(t，2H)，3.532(t，2H)，7.221(d，2H)，7.878(d，2H)。ESI-MS：284[M+H]⁺。

實施例七：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL1，2-二氯乙烷中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，分批加入4-異丙基苯磺酸鉀9.52g(0.04mol)，加熱回流24h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，水洗滌三次，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體13.6g，收 率38.5％。

實施例八：4-異丁基苯基-2-溴丙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二氯甲烷中，攪拌下加入2-溴丙酰氯37.7g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，分批加入庚烷磺酸1.8g(0.01mol)，加熱回流15h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液減壓蒸干得4-異丁基苯基-2-溴丙酮粗品，無水乙醇重結(jié)晶得白色晶體21.6g，收率40.2％。m.p.65-67℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.892(d，6H)，1.751(d，3H)，1.846(m，1H)，2.532(d，2H)，5.203(q，1H)，7.231(d，2H)，7.865(d，2H)。ESI-MS：270[M+H]⁺。

實施例九：4-異丁基苯丙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二硫化碳中，攪拌下加入丙酰氯20.4g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，逐滴加入環(huán)己烷磺酸6.6g(0.04mol)，加熱回流10h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液濃縮得4-異丁基苯丙酮粗品，減壓蒸餾收集116-120℃/2mmHg餾分得無色粘稠液體27.2g，收率71.5％。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.921(d，6H)，1.213(d，3H)，1.902(m，1H)，2.533(d，2H)，3.015(q，2H)，7.235(d，2H)，7.902(d，2H)。ESI-MS：191[M+H]⁺。

實施例十：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL1，2-二氯乙烷中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，逐滴加入3-氟丙基磺酸5.7g(0.04mol)，加熱回流7h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-136℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體26.9g，收率76.4％。

實施例十一：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二氯甲烷中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌10min，逐滴加入3-氯丙基磺酸6.3g(0.04mol)，加熱回流15h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-136℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體22g，收率62.5％。

實施例十二：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL石油醚中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌10min，逐滴加入4-溴丁基磺酸2.2g(0.01mol)，加熱回流10h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄， 濾液濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體19.8g，收率56.3％。

實施例十三：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二氯甲烷中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌10min，逐滴加入2-丙基磺酸12.4g(0.1mol)，加熱回流16h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濾液濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體28.7g，收率81.6％。

實施例十四：4-異丁基苯乙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL二硫化碳中，攪拌下加入乙酰氯17.3g(0.22mol)，室溫下攪拌10min，分批加入十二烷基磺酸鈉5.44g(0.02mol)，加熱回流24h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，水洗滌三次，無水Na2SO4干燥過夜。過濾除去無水Na2SO4，濾液濃縮得4-異丁基苯乙酮粗品，減壓蒸餾收集134-140℃/16mmHg餾分得無色粘稠液體14.3g，收率40.5％。

實施例十五：1-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙酮的合成

4-異丁基苯26.8g(0.2mol)加入150mL1，2-二氯乙烷中，攪拌下加入異丁酰氯23.4g(0.22mol)，室溫下攪拌15min，逐滴加入3-氟丙基磺酸5.7g(0.04mol)，加熱回流10h，停止反應(yīng)。冷卻至室溫，依次用飽和NaHCO₃水溶液和水洗滌，無水Na₂SO₄干燥過夜。過濾除去無水Na₂SO₄，濃縮得1-(4-異丁基苯基)-2-甲基丙酮粗品，異丙醇重結(jié)晶得白色晶體25.5g，收率62.5％。m.p.71-73℃。¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ：0.903(d，6H)，1.182(d，6H)，1.874(m，1H)，2.521(d，2H)，3.476(m，1H)，7.220(d，2H)，7.873(d，2H)。ESI-MS：205[M+H]⁺。