本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，特別涉及一種富馬酸二甲酯的制備方法。

背景技術(shù)：

BG-12(富馬酸二甲酯)是一種口服治療藥物，用于治療成人復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)，MS中最常見的形式。BG-12由百鍵艾迪(Biogen Idec)公司制造。成為第三種用于治療MS的疾病緩解的口服藥物，其他兩種包括芬戈莫德(Gilenya)和特立氟胺(Aubagio)。相對(duì)于現(xiàn)有的MS藥物，富馬酸二甲酯具有新的作用機(jī)制，它被認(rèn)為可激活核因子樣-2轉(zhuǎn)錄途徑，從而減少導(dǎo)致脫髓鞘的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

研究機(jī)構(gòu)稱，DEFINE及CONFIRM兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照III期臨床試驗(yàn)作為批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。這兩項(xiàng)試驗(yàn)共納入2700例患者。除了藥物與安慰劑比較，CONFIRM試驗(yàn)還包括第3組----開放標(biāo)簽性醋酸格拉默(Copaxone，一種標(biāo)準(zhǔn)的注射MS藥物)組。

隨著制劑科學(xué)的發(fā)展，原料藥的晶型和粒度對(duì)藥物的效果有明顯的影響。粒度的大小經(jīng)常成為影響制劑研發(fā)成敗的關(guān)鍵因素。

富馬酸二甲酯原料藥的粒度控制方法為物理粉碎和重結(jié)晶。一般物理粉碎過程都會(huì)來帶來大量的粉塵，造成粉塵污染；富馬酸二甲酯難溶于水，粉碎機(jī)的清潔過程繁瑣；富馬酸二甲酯對(duì)皮膚有嚴(yán)重的刺激作用，粉碎過程中產(chǎn)生的大量粉塵極易吸附在人的身體上造成皮膚過敏，給生產(chǎn)人員帶來傷害。重結(jié)晶方法是一種常用的控制原料藥粒度和晶型的手段。專利WO2012170923中關(guān)于富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制中提到采用各種有機(jī)溶劑、水或混合溶劑通過重結(jié)晶可以得到具有一定晶型的富馬酸二甲酯，然后采用氣流粉碎機(jī)(jet milling)粉碎可以得到具有一定粒度范圍的富馬酸二甲酯；專利中指出通過粉碎粒度可以控制在20-250微米之間。該專利中控制富馬酸二甲酯的晶型和粒度經(jīng)兩個(gè)操作過程進(jìn)行控制——分別為重結(jié)晶控制和粉碎控制，步 驟繁瑣；粉碎過程中富馬酸二甲酯粉塵對(duì)人體有嚴(yán)重的刺激性反應(yīng)，對(duì)操作人員可能帶來傷害，在放大生產(chǎn)中對(duì)工人存在較大的的安全風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明提供一種富馬酸二甲酯的制備方法。該方法采用化學(xué)手段一步法控制BG-12原料藥晶型和粒度的方法。該方法只需一個(gè)操作過程即可實(shí)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中重結(jié)晶和粉碎兩個(gè)操作過程，得到符合制藥生產(chǎn)要求的粒度，避免給操作者帶來嚴(yán)重的刺激性反應(yīng)，大大提高了生產(chǎn)安全性。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種富馬酸二甲酯的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：取富馬酸、硫酸和甲醇經(jīng)過酯化反應(yīng)，制備獲得富馬酸二甲酯粗品；

步驟2：取步驟1獲得的富馬酸二甲酯粗品經(jīng)有機(jī)溶劑溶解，堿性溶液洗滌，獲得富馬酸二甲酯溶液；

步驟3：取步驟2獲得的富馬酸二甲酯溶液除去溶劑，與重結(jié)晶溶劑混合后重結(jié)晶，獲得富馬酸二甲酯；

步驟2中的所述堿性溶液包括K₂CO₃、Na₂CO₃、KHCO₃、NaHCO₃、NaOH、KOH；

步驟3中的所述重結(jié)晶溶劑選自MeOH、EtOH、THF、Acetone、CH₃CN、i-PrOH、DMF、NMP、DMSO和水。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法制得的所述富馬酸二甲酯粒度的d(0.5)為10～35μm、50～75μm、80～105μm或110～130μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，所述富馬酸二甲酯粒度d(0.5)10-35μm的工藝參數(shù)：轉(zhuǎn)速200～250轉(zhuǎn)/min，降溫速率2～5min/℃，溶劑與水的體積比1：3～5；

所述富馬酸二甲酯粒度d(0.5)50-75μm工藝參數(shù)：轉(zhuǎn)速200～250轉(zhuǎn)/min，降溫速率2～3min/℃，溶劑與水的體積比1：2～4；

所述富馬酸二甲酯粒度d(0.5)80-105μm工藝參數(shù)：轉(zhuǎn)速180～250轉(zhuǎn)/min，降溫速率3～4min/℃，溶劑與水的體積比1：0.5～2；

所述富馬酸二甲酯粒度d(0.5)80-105μm工藝參數(shù)：轉(zhuǎn)速150～175轉(zhuǎn)/min，降溫速率4～5min/℃，溶劑與水的體積比4～5：1；

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中所述重結(jié)晶的降溫速率為1～5min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，其中MeOH和水的體積比為5:1～1:5。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，以kg/L計(jì)，所述富馬酸二甲酯與所述重結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為1:2～1:5。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為5:1:3～5，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為10～35μm；優(yōu)選25.5μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為1:3～5，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為10～35μm；優(yōu)選25.5μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為乙腈和水，乙腈和水的體積比為1:1～2，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選89.7μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為四氫呋喃和水，乙腈和水的體積比為1:4～5，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為13.6μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為四氫呋喃和水，乙腈和水的體積比為25～28:125，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為13.6μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為4～5:1，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為4～5min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為110～130μm；優(yōu)選118.9μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為46～47:9，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為4～5min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為110～130μm；優(yōu)選118.9μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為丙酮和水，丙酮和水的體積比為1～2:1，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選93.1μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為丙酮和水，丙酮和水的體積比為11～12:6，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選93.1μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為異丙醇和水，異丙醇和水的體積比為1:2～3，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為50～75μm；優(yōu)選63.7μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為異丙醇和水，異丙醇和水的體積比為25～26:50，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為50～75μm；優(yōu)選63.7μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為DMF和水，異丙醇和水的體積比為1～2:1，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為4～5min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選85.0μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為DMF和水，異丙醇和水的體積比為8～9:9，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為4～5min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選85.0μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為1～2:1，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選90.0μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為20～21:20，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為2～3min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為80～105μm；優(yōu)選90.0μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為1:4～5，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為1～2min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為13.5μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，所述重結(jié)晶溶劑為MeOH和水，MeOH和水的體積比為22～23:110，所述重結(jié)晶的攪拌速度為150～250轉(zhuǎn)/min，所述重結(jié)晶的降溫速率為1～2min/℃，溫度回至15～35℃后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥，獲得所述富馬酸二甲酯的粒度為13.5μm。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，步驟2中所述有機(jī)溶劑包括EtOAc、CH₂Cl₂、CHCl₃、Et₂O、MTBE，優(yōu)選CH₂Cl₂。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，步驟2中的所述堿性溶液包括NaOH、KHCO₃或NaHCO₃。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，步驟3中的所述重結(jié)晶溶劑中的水的溫度為0℃。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，富馬酸二甲酯粗品的合成方法為：于反應(yīng)釜中加入甲醇，慢慢加入硫酸，攪拌速度約150±50轉(zhuǎn)/min；待硫酸甲醇溶液配制完成后，加入富馬酸，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)以上，HPLC檢測原料反應(yīng)完全即可停止反應(yīng)。停止反應(yīng)后將反應(yīng)趁熱泵入盛有140L冰水的容器中，操作過程中不斷攪拌，隨著溫度的降低大量白色粉末固體析出，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，采用400目的濾布離心即可得到富馬酸二甲酯粗品。其中富馬酸、硫酸和甲醇的質(zhì)量體積比為：2kg:0.2kg:10L。

更具體為：于100L反應(yīng)釜中加入70L甲醇，慢慢加入硫酸1.4kg，攪拌速度約150±50轉(zhuǎn)/min；待硫酸甲醇溶液配制完成后，加入富馬酸14kg(120mol)，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)以上，HPLC檢測原料反應(yīng)完全即可停止反應(yīng)。停止反應(yīng)后將反應(yīng)趁熱泵入盛有140L冰水的容器中，操作過程中不斷攪拌，隨著溫度的降低大量白色粉末固體析出，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，采用400目的濾布離心即可得到富馬酸二甲酯粗品。

在本發(fā)明的一些具體實(shí)施方案中，富馬酸二甲酯的制備方法中，富馬酸二甲酯粗品的后處理——制備富馬酸二甲酯溶液的方法具體為：將富馬酸二甲酯粗品用有機(jī)溶劑溶解后，加入堿性溶液，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速150±50轉(zhuǎn)/min，停止攪拌后靜置分層，分出下層水相，上層有機(jī)相繼續(xù)使用堿性溶液洗滌1遍，洗滌溶液用量30L/次，保證水相溶液pH為7。有機(jī)相再用5kg無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾分離得到富馬酸二甲酯的乙酸乙酯溶液。

更具體為：將富馬酸二甲酯粗品用84L乙酸乙酯溶解后加入到150L的萃取釜中，加入飽和的碳酸氫鈉溶液30L，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速150±50轉(zhuǎn)/min，停止攪拌后靜置分層，分出下層水相，上層有機(jī)相繼續(xù)使用飽和的碳酸氫鈉洗滌兩遍、飽和氯化鈉溶液洗滌1遍，洗滌溶液用量30L/次，保證水相溶液pH為7。有機(jī)相再用5kg無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾分離得到富馬酸二甲酯的乙酸乙酯溶液。

本發(fā)明采用水溶性的有機(jī)溶劑進(jìn)行溶解，然后利用一定體積的水進(jìn)行重結(jié)晶即可。整個(gè)結(jié)晶過程中析晶速度快(一般在30分鐘即可完成操作)，富馬酸二甲酯的粒度和晶型均可以達(dá)到制劑要求。通過采用水溶性溶劑和水混合結(jié)晶的方法即可達(dá)到WO2012170923中提到的繁瑣實(shí)驗(yàn)過程。因此本發(fā)明具有明顯的創(chuàng)新性，操作過程簡單、可控，實(shí)驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定、整個(gè)過程可以在密閉的反應(yīng)釜中進(jìn)行，能夠最大程度的避免人員傷害。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1示富馬酸二甲酯的合成工藝流程圖；

圖2示實(shí)施例3制得的富馬酸二甲酯的氫譜圖；

圖3示實(shí)施例3制得的富馬酸二甲酯的碳譜圖；

圖4示實(shí)施例3制得的富馬酸二甲酯的GC-MS譜圖；

圖5示實(shí)施例3制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖6示實(shí)施例3制得的富馬酸二甲酯的X射線粉末衍射圖；其中圖6(A)示X射線粉末衍射圖譜；圖6(B)示X射線粉末衍射數(shù)據(jù)；

圖7示實(shí)施例6制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖8示實(shí)施例6制得的富馬酸二甲酯的X射線粉末衍射圖；其中圖8(A)示X射線粉末衍射圖譜；圖8(B)示X射線粉末衍射數(shù)據(jù)；

圖9示實(shí)施例9制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖10示實(shí)施例10制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖11示實(shí)施例11制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖12示實(shí)施例12制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖13示實(shí)施例13制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖14示實(shí)施例14制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖；

圖15示實(shí)施例15制得的富馬酸二甲酯的粒度分布圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種富馬酸二甲酯的制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動(dòng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對(duì)本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動(dòng)或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

本發(fā)明的內(nèi)容為富馬酸二甲酯的后處理工藝、晶型和粒度的控制工藝，通過工藝的改進(jìn)可以很好的避免富馬酸粉塵污染和皮膚刺激危害。具體工藝流程如圖1所示：

一方面富馬酸二甲酯難溶于水，所以它的粒度和晶型是制劑工藝中需要控制的關(guān)鍵參數(shù)；另一方面由于富馬酸二甲酯具有強(qiáng)烈的皮膚刺激性，采用簡便易操作的化學(xué)方法控制晶型和粒度十分必要。本發(fā)明工藝具有操作簡便、安全、便于放大；產(chǎn)物收率、純度高等特點(diǎn)。本工藝具有強(qiáng)大的市場競爭力和非?？捎^的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，根本上解決了富馬酸二甲酯粉碎過程中帶來的刺激性反應(yīng)。該方法在富馬酸二甲酯粒度和晶型控制上具有明顯的優(yōu)勢。

合成工藝路線如下：

本發(fā)明提供的富馬酸二甲酯的制備方法中所用原料及試劑均可由市場購得。

說明書和權(quán)利要求書中所使用的縮寫的含義如下：

THF 四氫呋喃

DMF N，N-二甲基甲酰胺

METB 甲基叔丁基醚

DMSO 二甲基亞砜

NaOH 氫氧化鈉

KOH 氫氧化鉀

NaHCO3 碳酸氫鈉

KHCO3 碳酸氫鉀

MeOH 甲醇

EtOH 乙醇

i-PrOH 異丙醇

CH3CN 乙腈

Actone 丙酮

EtOAc 乙酸乙酯

NMP N-甲基吡咯烷酮

CH2Cl2 二氯甲烷

CHCl3 三氯甲烷

Et2O 乙醚

下面結(jié)合實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明：

實(shí)施例1：富馬酸二甲酯粗品的合成

于100L反應(yīng)釜中加入70L甲醇，慢慢加入硫酸1.4kg，攪拌速度約150±50轉(zhuǎn)/min；待硫酸甲醇溶液配制完成后，加入富馬酸14kg(mol)，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)以上，HPLC檢測原料反應(yīng)完全即可停止反應(yīng)。停止反應(yīng)后將反應(yīng)趁熱泵入盛有140L冰水的容器中，操作過程中不斷攪拌，隨著溫度的降低大量白色粉末固體析出，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，采用400目的濾布離心即可得到富馬酸二甲酯粗品。粗品有待進(jìn)一步純化。

富馬酸二甲酯粗品的合成

實(shí)施例2：富馬酸二甲酯粗品的后處理

實(shí)施例1中得到的富馬酸二甲酯粗品用84L乙酸乙酯溶解后加入到150L的萃取釜中，加入飽和的碳酸氫鈉溶液30L，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速150±50轉(zhuǎn)/min，停止攪拌后靜置分層，分出下層水相，上層有機(jī)相繼續(xù)使用飽和的碳酸氫鈉洗滌兩遍、飽和氯化鈉溶液洗滌1遍，洗滌溶液用量30L/次，保證水相溶液pH為7。有機(jī)相再用5kg無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾分離得到富馬酸二甲酯的乙酸乙酯溶液。富馬酸二甲酯粗品的合成具體流程如下所示：

實(shí)施例3：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將實(shí)施例2得到的富馬酸二甲酯的乙酸乙酯溶液加入到蒸餾釜中，減壓蒸餾除去溶劑(減壓蒸餾過程中溶液溫度小于50℃)，采用甲醇蒸餾替換反應(yīng)釜中的乙酸乙酯溶劑，通過多次蒸餾替換，當(dāng)反應(yīng)釜中乙酸乙酯的含量小于5％時(shí)進(jìn)行富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制實(shí)驗(yàn)。補(bǔ)加甲醇溶液保持溶液體積在45～50L，繼續(xù)升溫至溶液回流，當(dāng)固體全部溶解后將反應(yīng)液泵入裝有約150L冰水的反應(yīng)釜中，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率2min/℃、溫度回至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯14.5kg，收率83％。產(chǎn)品采用GC-MS、NMR進(jìn)行 鑒定，采用馬爾文粒度儀和銳影(Empyrean)X射線衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，粒度測試d(0.5)＝25.5微米。

1H-NMR(CDCl₃)δ：6.87(s，2H)，3.82(s，6H)；

13C-NMR(CDCl₃)δ：165.3,133.3，52.2ppm。

碎片離子峰113：

碎片離子峰85和59：

通過核磁和質(zhì)譜確認(rèn)產(chǎn)物為富馬酸二甲酯。

粒度分布測定檢測條件：干法測定；

樣品為細(xì)粉，遮光度：3.86％，殘差：0.38％，分散器氣壓0.4MPa。

X射線粉末衍射測定：測定方法JY/T009-1996轉(zhuǎn)靶多晶體X射線衍射方法通則

實(shí)施例4：富馬酸二甲酯粗品的合成

于20L反應(yīng)釜中加入15L甲醇，慢慢加入硫酸0.3kg，攪拌速度約150±50轉(zhuǎn)/min；待硫酸甲醇溶液配制完成后，加入富馬酸3kg(mol)，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)以上，HPLC檢測原料反應(yīng)完全即可停止反應(yīng)。停止反應(yīng)后將反應(yīng)趁熱泵入盛有45L冰水的反應(yīng)釜中，操作過程中不斷攪拌，隨著溫度的降低大量白色粉末固體析出，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，采用400目的濾布離心即可得到富馬酸二甲酯粗品。

實(shí)施例5：富馬酸二甲酯粗品的后處理

實(shí)施例4中得到的富馬酸二甲酯粗品用15L二氯甲烷溶解后加入到20L的萃取釜中，加入飽和的碳酸氫鉀溶液2L，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速150±50轉(zhuǎn)/min，停止攪拌后靜置分層，分出下層層有機(jī)相，上層水相繼續(xù)使用飽和的碳酸氫鉀洗滌兩遍、飽和氯化鈉溶液洗滌1遍，洗滌溶液用量2L/次，保證水相溶液pH為7。下層有機(jī)相再用0.5kg無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾分離得到富馬酸二甲酯的二氯甲烷溶液。

實(shí)施例6：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將實(shí)施例5得到的富馬酸二甲酯的二氯甲烷溶液加入到蒸餾釜中，減壓蒸餾除去溶劑(減壓蒸餾過程中溶液溫度小于50℃)，采用乙腈蒸餾替換反應(yīng)釜中的二氯甲烷溶劑，通過多次蒸餾替換，當(dāng)反應(yīng)釜中二氯甲烷的含量小于5％時(shí)進(jìn)行富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制實(shí)驗(yàn)。補(bǔ)加乙腈溶持溶液體積在9-10L，繼續(xù)升溫至溶液回流，當(dāng)固體全部溶解后停止加熱、向反應(yīng)釜中泵入9L冰水，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速度3min/℃、溫度回至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯3.3kg，收率88％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，d(0.5)＝89.7微米。

實(shí)施例7：富馬酸二甲酯粗品的合成

于100L反應(yīng)釜中加入40L甲醇，慢慢加入硫酸0.7kg，攪拌速度約150±50轉(zhuǎn)/min；待硫酸甲醇溶液配制完成后，加入富馬酸7kg，加熱回流反應(yīng)8小時(shí)以上，HPLC檢測原料反應(yīng)完全即可停止反應(yīng)。反應(yīng)停止后停止加熱，改用冷卻液冷卻，向反應(yīng)釜中加入60L冰水，劇烈攪拌，當(dāng)釜內(nèi)溫度降低至20℃后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，采用400目的濾布離心即可得到富馬酸二甲酯粗品。

實(shí)施例8：富馬酸二甲酯粗品的后處理

實(shí)施例7中得到的富馬酸二甲酯粗品用56L甲基叔丁基醚溶解后加入到100L的萃取釜中，加入1％的氫氧化鈉溶液14L，攪拌10分鐘，轉(zhuǎn)速150±50轉(zhuǎn)/min，停止攪拌后靜置分層，分出下層層水相，上層有機(jī)相繼續(xù)使用1％氫 氧化鈉溶液洗滌兩遍、飽和氯化鈉溶液洗滌1遍，洗滌溶液用量14L/次，保證水相溶液pH為7。上層有機(jī)相再用2kg無水硫酸鈉干燥30分鐘，過濾分離得到富馬酸二甲酯的甲基叔丁基醚溶液。

實(shí)施例9：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將實(shí)施例8得到的富馬酸二甲酯的甲基叔丁基醚溶液加入到蒸餾釜中，減壓蒸餾除去溶劑(減壓蒸餾過程中溶液溫度小于50℃)，采用四氫呋喃蒸餾替換反應(yīng)釜中的甲基叔丁基醚溶劑，通過多次蒸餾替換，當(dāng)反應(yīng)釜中甲基叔丁基醚的含量小于5％時(shí)進(jìn)行富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制實(shí)驗(yàn)。補(bǔ)加四氫呋喃，保持溶液體積在25-26L，繼續(xù)升溫至溶液回流，當(dāng)固體全部溶解后停止加熱、采用冷媒冷卻溶液同時(shí)向釜中加入125L冰水，溶液混合過程中劇烈攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率2min/℃、溶液溫度回至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯6.9kg，收率79％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，晶型與實(shí)施例3和6相同，粒度d(0.5)＝13.6微米。

實(shí)施例10：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將15.3kg富馬酸二甲酯加入到46-47L甲醇中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，停止加熱采用冷媒冷卻溶液同時(shí)向釜中加入9L冰水，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率4min/℃、溫度回至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯13.8kg，收率90％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，晶型與實(shí)施例3和6相同粒度d(0.5)＝118.9微米。

實(shí)施例11：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將4.4kg富馬酸二甲酯加入到11-12L丙酮中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，停止加熱，然后將熱的富馬酸二甲酯丙酮溶液迅速倒入裝有6L冰水的反應(yīng)釜中，混合過程中快速攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，溶液混合完畢后，控制降溫速率3min/℃、溫度回至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯4.1kg，收率92％。采用馬爾文 粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，晶型與實(shí)施例3和6相同，粒度d(0.5)＝93.1微米。

實(shí)施例12：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將5.1kg富馬酸二甲酯加入到25-26L異丙醇中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，停止加熱采用冷媒冷卻溶液同時(shí)向釜中加入50L冰水，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率2min/℃、降至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯4.5kg，收率88％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，晶型與實(shí)施例3和6相同，粒度d(0.5)＝63.7微米。

實(shí)施例13：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將4.8kg富馬酸二甲酯加入到8-9L DMF中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，停止加熱采用冷媒冷卻溶液同時(shí)向釜中加入9L冰水，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率5min/℃、降至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯4.0kg，收率84％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，晶型與實(shí)施例3和6相同，粒度d(0.5)＝85.0微米。

實(shí)施例14：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將4.2kg富馬酸二甲酯加入到20-21L甲醇中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，停止加熱采用冷媒冷卻溶液同時(shí)向釜中加入20L冰水，混合過程中伴隨攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率2min/℃、降至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯3.6kg，收率86％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，粒度d(0.5)＝90.0微米。

實(shí)施例15：富馬酸二甲酯的粒度和晶型控制過程

將5.6kg富馬酸二甲酯加入到22-23L甲醇中，加熱溶解，當(dāng)富馬酸二甲酯全部溶解后，迅速將熱的富馬酸二甲酯溶液泵入110L冰水，混合過程中伴 隨劇烈攪拌，攪拌速度200±50轉(zhuǎn)/min，降溫速率2min/℃、溶液溫度降至室溫后繼續(xù)攪拌過夜、離心、減壓干燥得具有一定粒度和晶型的富馬酸二甲酯5.1kg，收率91％。采用馬爾文粒度儀和X-粉末衍射儀進(jìn)行粒度和晶型表征，粒度d(0.5)＝13.5微米。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。