本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一組酰胺類化合物及其制備方法和用途，本發(fā)明化合物可用于制備治療白血病的藥物。

背景技術(shù)：
組蛋白H3的4位賴氨酸(H3K4)甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1的基因易位重排形成融合基因，表達(dá)MLL融合型蛋白，MLL融合蛋白會(huì)導(dǎo)致包括急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴性白血病(ALL)在內(nèi)的混合系白血病。其中，MLL1異常引起的白血病占成人AML類白血病的5～10％，占新生兒ALL白血病的70％。MLL類白血病具有獨(dú)特的臨床特性，常規(guī)化療不理想，預(yù)后不良等，所以需要針對(duì)MLL異常引起白血病的生物學(xué)性質(zhì)開(kāi)發(fā)新的治療手段和藥物?；旌舷蛋籽〉陌l(fā)生需要野生型MLL1和MLL融合型蛋白的共同參與，野生型MLL1和MLL融合蛋白能夠形成具有調(diào)控轉(zhuǎn)錄激活功能的大分子復(fù)合物，這些復(fù)合物的形成對(duì)于促進(jìn)MLL融合蛋白誘導(dǎo)的白血病發(fā)生有十分重要的作用。從破壞這些大分子復(fù)合物的相互作用著手，尋找新的藥物靶點(diǎn)，為MLL白血病的治療提供了新的思路。利用小分子抑制劑干擾MLL1與相關(guān)蛋白復(fù)合物WDR5相互作用可以抑制MLL1的甲基化酶活性，從而抑制下游Hox和Meis基因表達(dá)，抑制白血病細(xì)胞無(wú)限增殖、促進(jìn)分化等，可以達(dá)到治療白血病的作用。目前，MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的抑制劑的研究還處于起步階段，在研的抑制劑只有擬肽和一類小分子化合物，但是擬肽類化合物的理化性質(zhì)不良、膜透過(guò)性較差，小分子抑制劑活性不高。在以MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用為靶點(diǎn)的抗白血病藥物研究中，已報(bào)道的小分子化合物有WDR5-47(ACSMedicinalChemistryLetters4(2013)353-357.)，結(jié)構(gòu)式如下。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明以小分子WDR5-47為先導(dǎo)化合物，涉及合成了針對(duì)新靶點(diǎn)MLL1-WDR5的新型抗白血病化合物，本發(fā)明的化合物不僅抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，還具有顯著的抑制MLL1甲基化酶的活性。本發(fā)明公開(kāi)了化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中當(dāng)X代表-CO-或-SO2-的時(shí)，Y代表-NH-；當(dāng)Y代表-CO-或-SO2-的時(shí)，X代表-NH-；R1代表氰基、三氟甲基、羧基、硝基、含有一個(gè)選自N或O的五元或六元芳香雜環(huán)、-COOR6或-CONR7R8；R5代表氫、羧基、氨基、鹵素、氰基或硝基；R6代表C1～C6的烷基、苯基、取代的苯基或含有一個(gè)選自N或O的五元或六元芳香雜環(huán)；R7、R8各自獨(dú)立地代表氫、C1～C5烷基、苯基、取代的苯基、2-苯基乙基或3-苯基丙基，所述取代基是氨基、氰基或鹵素；R2代表氨基乙氨基、氨基丙基氨基、4-甲基哌嗪-1-羰基、1-吡咯烷基乙基氨基、咪唑-1-基丙基氨基、胍基乙基氨基或4-取代哌嗪基，取代基是苯基、芐基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、乙?；?-吡啶基；R3代表單、雙、三或四取代，取代基為氫、鹵素、甲基、乙基、苯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基、羥基、羥甲基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基或乙酰氨基。R1代表含有一個(gè)選自N或O的五元或六元芳香雜環(huán)時(shí)，R1優(yōu)選代表2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。R5優(yōu)選代表氫、4-羧基、4-氨基、4-氟、4-氯、4-氰基、4-硝基、3-羧基、3-氨基、3-氟、3-氯、3-氰基或3-硝基。R6代表取代苯基時(shí)，R6優(yōu)選為4-氰基苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；R6代表含有一個(gè)選自N或O的五元或六元芳香雜環(huán)時(shí)，R6優(yōu)選為2-呋喃基、2-吡咯基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-嘧啶基或3-吡嗪基。R7、R8各自獨(dú)立地代表取代苯基時(shí)，優(yōu)選是4-氨基苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-氨基苯基、3-氟苯基或3-氯苯基。R2代表4-取代哌嗪基時(shí)，R2優(yōu)選是4-苯基哌嗪基、4-芐基哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基、4-乙?；哙夯?、4-(2-吡啶基)哌嗪基。本發(fā)明按照上述定義通式(I)的酰胺類衍生物還包括與酸發(fā)生成鹽反應(yīng)的產(chǎn)物?；衔?I)與酸成鹽可以有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和硫酸鹽；有機(jī)酸鹽，如乙酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和對(duì)苯甲酸鹽等。本發(fā)明的化合物可以用如下兩種方法制備得到：本發(fā)明公開(kāi)了通式I化合物的2種制備方法，包括以下步驟：其中，R1、R2、R3、X、Y的定義同前。制備方法(1)將化合物A與B按摩爾比1：1～5混合于N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，25～100℃反應(yīng)2～6小時(shí)得到中間體C，中間體C溶于溶劑，溶劑優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、DMF，與權(quán)利要求1所述含取代基的化合物D按照摩爾比1:1.2～2，催化反應(yīng)2～8個(gè)小時(shí)，得到化合物I。催化劑優(yōu)選三乙胺、二乙胺、二氮雜二環(huán)(DBU)、N,N’-二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羥基苯并三氮唑(Hobt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)。制備方法(2)將化合物A與D按照摩爾比1:1.2～2，溶解在溶劑中，溶劑優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、DMF，催化反應(yīng)3～6個(gè)小時(shí)，催化劑優(yōu)選三乙胺、二乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、DMAP、Hobt、EDCI、CDI、EDC，得到中間體E，E與化合物B按摩爾比1：1～5混合于DMF中，加入有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，25～100℃反應(yīng)2～6小時(shí)得到化合物I。若I中R3含有硝基時(shí)，將中間體I溶于溶劑溶，劑優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF，與還原劑，還原劑優(yōu)選SnCl2、H2/鈀碳、Fe/HCl，反應(yīng)溫度在30～100℃反應(yīng)2～8小時(shí)，得到含有氨基的I。上述兩條路線中，有機(jī)堿優(yōu)選三乙胺、二乙胺、DBU、DIPEA、吡啶、DMAP，無(wú)機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉。本發(fā)明還公開(kāi)了R1代表含N或O的五元或六元芳香雜環(huán)時(shí)中間體A的制備方法：將含R1代表含N或O的五元或六元芳香雜環(huán)的硼酸與化合物F按照摩爾比1:1.2～2混合于THF、1，4-二氧六環(huán)等溶劑中，反應(yīng)溫度在60～120℃，鈀催化劑、無(wú)機(jī)堿催化條件下反應(yīng)6～36小時(shí)，得到中間體A，所采用的鈀催化劑優(yōu)選自醋酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀以及膦配體如三苯基膦，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、碳酸鉀。本發(fā)明也包括通式I化合物的水合物、立體異構(gòu)體、溶劑化物和藥學(xué)上可接受的鹽等。通式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽可以通過(guò)將化合物I溶于一定溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇等，加入相應(yīng)的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、枸櫞酸等制備得到。本發(fā)明所述的化合物可以添加藥學(xué)上可接受的載體制成常見(jiàn)的藥用制劑，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑，可以加入香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑等常用藥用輔料。本發(fā)明的化合物(I)臨床所用劑量為0.01mg～1000mg/天，也可根據(jù)病情的輕重或劑型的不同偏離此范圍。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：基于MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用及WDR5-47的晶體復(fù)合物出發(fā)，發(fā)現(xiàn)了具有更強(qiáng)作用的干擾蛋白-蛋白相互作用的小分子，并且小分子的logP、透膜性明顯優(yōu)于擬肽類化合物；本專利的小分子的藥理活性明顯優(yōu)于先導(dǎo)物WDR5-47的活性，有望開(kāi)發(fā)為抗白血病藥物。本發(fā)明部分化合物的藥理學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果如下：本發(fā)明基于與WDR5結(jié)合的一段MLL1肽段構(gòu)造熒光分子探針，作為研究酰胺類化合物干擾MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的方法，測(cè)定酰胺類化合物在不同濃度條件下的抑制率，進(jìn)而計(jì)算IC50值。具體實(shí)驗(yàn)：在384孔板中分別加入20μLWDR5蛋白、20μL熒光探針、20μL不同濃度梯度的化合物，孵育2小時(shí)后，利用多功能酶標(biāo)儀在激發(fā)波長(zhǎng)485nm發(fā)射波長(zhǎng)為535nm的條件下讀取熒光，計(jì)算mP值，利用以下公式計(jì)算抑制率后，再利用GraphPad軟件計(jì)算IC50值，結(jié)果見(jiàn)表1。表1:本發(fā)明部分化合物干擾MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的IC50。由表1可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有較強(qiáng)的干擾MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用的活性，大部分化合物的其活性與已報(bào)道的化合物WDR5-47活性相當(dāng)，部分化合物活性好先導(dǎo)化合物WDR5-47。具體實(shí)施方式實(shí)施例1N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-氰基苯基)-2-氯-3-甲氧基苯磺酰胺(1)的合成：在25ml的茄形瓶中將1.0g(6.4mmol)2-氟-5-氰基苯胺溶于無(wú)水二氯甲烷中，室溫條件下滴加2.3g(9.6mmol)2-氯-3-甲氧基苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.77ml(9.6mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)液旋干柱層析得中間體E為淡黃色固體0.97g(收率48.5％)。將0.2g(0.61mmol)上述固體置于25ml茄形瓶中，溶于5mlDMF，加入0.088ml(0.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入催化劑0.14ml(0.8mmol)DIPEA，80℃反應(yīng)3小時(shí)后，反應(yīng)液加入40ml乙酸乙酯稀釋，水洗兩次，取有機(jī)相柱層析得淡黃色固體10.15g(收率60.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.87(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.79(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),3.80(s,3H),3.03(brs,4H),2.50(brs,4H),2.27(s,3H).實(shí)施例2N-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基高哌嗪)-5-氰基苯基磺酰胺(2)的合成：以2-氟-5-氰基苯磺酰氯、2-氟-4-甲氧基苯胺、N-甲基高哌嗪為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物2，兩步收率30.5％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H),5.28(brs,1H),3.86(s,3H),3.28(t,J＝4.3Hz,4H),3.02(m,2H),2.90(m,2H),2.70(s,3H),1.87(m,2H).實(shí)施例3N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(3)的合成：以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、N-甲基哌嗪為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物3，兩步收率29.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝2.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.7,2.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(s,2H),3.01(brs,4H),2.73(brs,10H),2.50(brs,4H),2.48(s,3H),2.28(s,3H).實(shí)施例4N-(2-(4-甲基高哌嗪)-5-氰基苯基)-2,6-二甲基-3-甲氧基苯磺酰胺(4)的合成：以2-氟-5-氰基苯胺、2,6-二甲-3-甲氧基苯磺酰氯、N-甲基高哌嗪為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物4，兩步收率21.0％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(s,2H),3.92(s,1H),3.77(s,3H),3.41(t,J＝6.1Hz,4H),2.92(t,J＝6.1Hz,2H)2.81(brs,5H),2.59(s,3H),2.32(s,3H),1.80(m,2H).實(shí)施例5N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2-萘磺酰胺(5)的合成：以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-萘磺酰氯、N-甲基哌嗪為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物5，兩步收率38.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H)，8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.01-7.83(m,6H),7.70-7.61(m,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),2.76(brs,4H),2.63(brs,4H),2.42(s,3H).實(shí)施例6N-(2-(4-甲基高哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-2-萘磺酰胺(6)的合成：以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-萘磺酰氯、N-甲基高哌嗪為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物6，兩步收率23.5％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.39(s,1H),8.03-7.83(m,4H),7.77(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),3.40(brs,1H),3.31(t,J＝5.5Hz,2H),3.23(t,J＝6.3Hz,2H),2.95(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(t,J＝6.0Hz,2H),2.72(s,3H),1.76(t,J＝5.5Hz,2H).實(shí)施例7N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-羧基苯基)-4-氟苯磺酰胺(7)的合成：在25ml的茄形瓶中將1.0g(6.4mmol)4-氟-3-氨基苯甲酸溶于DMF中，加入1.4ml(12.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入2.2ml(12.8mmol)TEA，80℃反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入水中，乙酸乙酯萃取，旋干得到黃色固體粗品，烘干后石油醚將固體打漿，抽濾得中間體C淡黃色固體0.69g(收率46.1％)。將0.15g(0.63mmol)上述固體置于25ml茄形瓶中，溶于10ml無(wú)水二氯甲烷中，滴加0.247g(1.27mmol)4-氟磺酰氯的二氯甲烷溶液，再加入催化劑0.10ml(1.27mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，反應(yīng)液柱層析得綠色固體70.055g(收率22％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.0(brs,1H),8.00(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.87(m,3H),7.46(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),3.39(brs,4H),3.24(brs,2H),3.16(brs,2H),2.80(s,3H).實(shí)施例8N-(3-甲氧基-4-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-三氟甲基苯磺酰胺(8)的合成：以2-氟-5-三氟甲基苯磺酰氯、N-甲基哌嗪、3-甲氧基-4-氰基苯胺為原料，按照實(shí)施例7的類似方法，合成得到化合物8，兩步收率17.5％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.71(brs,1H),7.56(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),3.92(brs,3H),2.80(t,J＝4.5Hz,2H),2.62(brs,2H),2.41(s,3H),2.72(s,3H),1.77(brs,2H).實(shí)施例9N-(2-((2-氨基乙基)氨基)-5-氰基苯基)-2-氯苯甲酰胺(9)的合成：在25ml的茄形瓶中將0.38g(2.5mmol)2-氟-5-氰基苯胺溶于無(wú)水二氯甲烷中，室溫條件下滴加0.55g(3.2mmol)2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.26ml(3.2mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)液旋干柱層析得中間體E白黃色固體0.68g(收率91.2％)。將0.1g(0.34mmol)上述固體置于25ml茄形瓶中，溶于15ml乙腈，加入0.23g(1.7mmol)鹽酸乙二胺，再加入催化劑0.24g(1.7mmol)碳酸鉀，回流反應(yīng)8小時(shí)后，反應(yīng)液加入50ml水，有黃色固體析出，抽濾，濾餅水洗兩次，烘干得黃色固體90.08g(收率71.1％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.01(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.48(m,3H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(s,2H),3.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H).實(shí)施例102-((3-氨基丙基)氨基)-N-(3-甲氧-4-氟基苯基)-5-硝基苯甲酰胺(10)的合成：以2-氟-5-硝基苯甲酰氯、1,3-丙二胺、3-甲氧基-4-氟苯胺為原料，按照實(shí)施例9的類似方法，合成得到化合物10，兩步收率66.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),5.54(brs,2H),3.59(s,3H),3.31(t,J＝6.5Hz,2H),2.66(t,J＝6.1Hz,2H),1.68-1.63(m,2H).實(shí)施例11N-(2-((2-氨基乙基)氨基)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氟-2-溴苯甲酰胺(11)的合成：以2-氟-5-硝基苯胺、1,2-乙二胺、3-甲基-4-氟-2-溴苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例9的類似方法，合成得到化合物11，兩步收率71.7％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝9.3Hz,1H),6.39(brs,1H),3.40(brs,2H),3.24(t,J＝5.5Hz,2H),2.75(t,J＝5.3Hz,2H),2.50(s,3H).實(shí)施例122-(4-乙酰基哌嗪)-N-(3-甲基-4-氟-2-溴苯基)-5-氰基苯甲酰胺(12)的合成：以2-氟-5-氰基苯甲酸、4-乙?；哙?、3-甲基-4-氟-2-溴苯胺為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物12，兩步收率43.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.70(s,1H),8.03(d,J＝5.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.35-7.23(m,2H),3.57(brs,4H),3.03(brs,4H),2.31(s,3H),2.01(s,3H).實(shí)施例13N-(2-(4-芐基哌嗪)-5-羧基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(13)的合成：以4-氟-3-氨基苯甲酸、4-芐基哌嗪、3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物13，兩步收率62.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.24(m,7H),3.50(brs,2H),3.09(brs,4H),2.48(brs,4H),2.31(s,3H).實(shí)施例14N-(3-甲基-2-氯-4-氰基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪)-5-硝基苯甲酰胺(14)的合成：以2-氟-5-硝基苯甲酰氯、4-氟苯基哌嗪、3-甲基-2-氯-4-氰基苯胺為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物14，兩步收率58.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.69(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.08-6.94(m,4H),3.23(brs,8H),2.29(s,3H).實(shí)施例15N-(2-(4-甲氧基苯基哌嗪)-5-三氟甲基苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(15)的合成：以2-氟-5-三氟甲基苯胺、4-甲氧基苯基哌嗪、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物15，兩步收率31.7％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.9Hz,2H),6.86(dt,J＝18.6,9.0Hz,4H),3.67(s,3H),3.20-3.18(m,8H),2.30(s,3H).實(shí)施例16N-(2-(4-(2-吡啶基哌嗪))-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氰基-2-氯苯甲酰胺(16)的合成：以2-氟-5-硝基苯胺、4-(2-吡啶基)基哌嗪、3-甲基-4-氰基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物16，兩步收率44.8％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.70(brs,1H),8.49(d,J＝5.9Hz,2H),7.53(brs,2H),7.29(brs,2H),6.84(brs,1H),6.63(brs,1H),3.62(brs,4H),3.16(brs,4H),2.29(s,3H).實(shí)施例17N-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)-5-羧基苯基)-3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰胺(17)的合成：以4-氟-3-氨基苯甲酸、氨基乙基吡咯烷、3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物17，兩步收率44.8％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.00(s,1H),8.18(s,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.61(t,J＝6.6Hz,1H),7.34(t,J＝8.7Hz,1H),6.79((d,J＝7.5Hz,1H),6.20(s,1H),2.66(m,2H),2.47(brs,6H),2.13(s,3H),1.67(brs,4H).實(shí)施例18N-(2-(3-(咪唑-1-基)丙基氨基)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(18)的合成：以2-氟-5-硝基苯胺、氨基丙基咪唑、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物18，兩步收率40.1％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.01(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.72(t,J＝8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),7.19(s,1H),6.90(s,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.07(t,J＝6.9Hz,2H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.33(s,3H),2.02-1.99(m,2H).實(shí)施例19N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(19)的合成:在250ml的茄形瓶中將2.5g(13.6mmol)2-氟-5-溴苯胺溶于THF中，然后加入2.0g(16.3mmol)苯硼酸，再加入13.6ml2M的碳酸鈉溶液，加入1％催化量的四三苯基膦，回流反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)液過(guò)濾出去催化劑后，旋干柱層析得中間體A2.8g(收率94.6％)。將中間體A0.9g(4.6mmol)置于25ml茄形瓶中，溶于10mlDMF中，加入0.6ml(5.5mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.0ml(5.5mmol)DIPEA，50℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入水中，抽濾得淡黃色固體C1.2g(收率84.4％)。將0.26g(1.0mmol)中間體C置于50ml茄形瓶中，溶于10ml無(wú)水二氯甲烷中，滴加0.20g(1.1mmol)3-甲基-4-氟-2-氯苯甲氯的二氯甲烷溶液，再加入0.10ml(1.2mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，反應(yīng)液柱層析得白色固體190.17g(收率40.5％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.24(s,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,2H),7.61-7.57(m,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.12(t,J＝8.6Hz,1H),2.99(t,J＝4.5Hz,4H),2.60(brs,2H),2.42(d,J＝2.2Hz,3H),2.38(s,3H),1.86(brs,2H).實(shí)施例203’-(2-氯-4-氟-3-甲氧基-苯甲酰)-4’-(4-甲基哌嗪)-(1,1’二苯基)-3-羧基(20)的合成:以2-氟-5-溴苯甲酸、3-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、2-氯-4-氟-3-甲氧基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物20，四步收率19.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝6.4Hz,1H),7.63-7.56(m,2H),7.39-7.30(m,2H),3.44(brs,2H),3.16(brs,2H),2.94(brs,4H),2.33(d,J＝1.5Hz,3H),2.23(s,3H).實(shí)施例21N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-羧基苯基)苯基)-3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰胺(21)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、4-羧基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-三氟甲基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物21，四步收率13.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.31(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.49(m,2H),7.38-7.29(m,2H),3.79(s,3H),3.64(brs,1H),3.56(brs,1H),3.47(brs,2H),2.94(brs,4H),2.22(s,3H).實(shí)施例224-氰基-N-(3-甲基-4-硝基-2-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪)-(1,1’-二苯基)-3-磺酰胺(22)的合成:以2-氟-5-溴苯磺酸、4-氰基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-硝基-2-氯苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物22，四步收率18.6％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.54(s,1H),8.30(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.57-7.54(m,2H),7.44-7.35(m,2H),3.17(brs,4H),2.49(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).實(shí)施例23N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氨基苯基)苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(23)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、4-氨基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物23，四步收率11.9％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.22(s,1H),7.58-7.54(m,1H),7.38-7.29(m,4H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,2H),5.21(s,2H),2.87(brs,4H),2.44(brs,4H),2.34(s,3H),2.20(s,3H).實(shí)施例24N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氟苯基)苯基)-3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰胺(24)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、4-氟苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-硝基-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物24，四步收率17.7％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.84(s,1H),7.69-7.47(m,3H),7.31(d,J＝1.1Hz,2H),7.16-7.09(m,3H),2.98(t,J＝4.6Hz,4H),2.58(brs,2H),2.42(d,J＝2.3Hz,3H),2.37(s,3H),1.73(brs,2H).實(shí)施例25N-(3-甲基-4-氟-2-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(25)的合成:以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物25，四步收率10.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.63(brs,2H),8.32(s,1H),7.63-7.55(m,4H),7.38-7.29(m,2H),2.93(brs,4H),2.49(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).實(shí)施例26N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-硝基苯基)苯基)-3-甲基-4-氰基-2-氯苯磺酰胺(26)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、4-硝基苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氰基-2-氯苯磺酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物26，四步收率16.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.32(brs,2H),7.91(brs,1H),7.59(m,3H),7.32(m,2H),2.94(brs,4H),2.48(brs,4H),2.32(s,3H),2.20(s,3H).實(shí)施例27N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-(5-嘧啶基苯基)苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(27)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、5-嘧啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物27，四步收率20.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),9.19(s,1H),9.10(brs,2H),8.29(s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.41-7.34(m,2H),,2.96(brs,4H),2.41(brs,4H),2.34(s,3H),2.23(s,3H).實(shí)施例28N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯磺酰胺(28)的合成:以2-氟-5-溴苯胺、苯硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯磺酰氯為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物28，四步收率41.8％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝7.3Hz,2H),7.53-7.47(m,3H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),2.98(brs,4H),2.58(brs,4H),2.44(d,J＝2.5Hz,3H),2.28(s,3H).實(shí)施例29N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(29)的合成:以2-氟-5-溴苯甲酸、4-吡啶硼酸、N-甲基哌嗪、二水合二氯亞硒、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯胺為原料，按照實(shí)施例19的類似方法，合成得到化合物29，四步收率32.4％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,2H),8.36(d,J＝7.5Hz,1H),8.28(s,1H),7.67-7.60(m,3H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),2.97(brs,4H),2.49(brs,4H),2.43(s,3H),2.21(s,3H).實(shí)施例30N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(30)的合成:將上述固體280.4g(0.8mmol)置于50ml茄形瓶中，溶于30ml乙酸乙酯，加入0.75g(3.3mmol)二水合氯化亞錫為還原劑回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液加入100ml乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液到無(wú)膠狀物出現(xiàn)，取有機(jī)相柱層析得300.18g(收率48.0％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.32(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.52-7.47(m,3H),7.43-7.30(m,2H),6.87(d,J＝9.4Hz,1H),5.54(s,2H),3.38(brs,4H),3.17(brs,4H),2.74(s,3H),2.27(d,J＝2.1Hz,3H).實(shí)施例31N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(31)的合成:將上述固體29,按照實(shí)施例30的類似方法，一步反應(yīng)得到化合物31，收率為34.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,2H),8.40(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),5.52(s,2H),2.92(brs,4H),2.49(brs,4H),2.53(d,J＝1.8Hz,3H),2.21(s,3H).實(shí)施例32N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-硝基苯基)-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰胺(32)的合成:在25ml的茄形瓶中將0.5g(3.2mmol)4-氟-5-硝基苯胺溶于DMF中，加入0.7ml(6.4mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.8g(12.8mmol)DIPEA，80℃反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入水中，抽濾的黃色固體粗品，烘干后石油醚將固體打漿，抽濾得淡黃色固體中間體C0.35g(收率46.1％)。將0.23g(1.0mmol)上述中間體C置于50ml茄形瓶中，溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中，滴加0.25g(1.1mmol)3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.10ml(1.27mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，反應(yīng)液柱層析得灰黃色固體320.12g(收率27.3％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),3.10(brs,4H),2.72(brs,4H),2.42(s,3H),2.20(s,3H).實(shí)施例33N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-硝基苯基苯基)-3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(33)的合成:以2-氟-5-硝基苯胺、N-甲基哌嗪、3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例32的類似方法，合成得到化合物33，兩步收率33.8％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(s,3H),3.09(brs,4H),2.48(brs,4H),2.20(s,3H).實(shí)施例34N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-氨基苯基苯基)-3-甲氧基-4-氟-2-氯苯甲酰胺(34)的合成:將上述固體330.5g(1.2mmol)置于100ml茄形瓶中，溶于40ml乙酸乙酯，加入1.1g(4.9mmol)二水合氯化亞錫為還原劑回流反應(yīng)10小時(shí)后，反應(yīng)液加入100ml乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液到無(wú)膠狀物出現(xiàn)，取有機(jī)相柱層析得310.18g(收率38.6％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.36-7.30(m,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.12(s,3H),2.82-2.69(m,8H),2.33(s,3H).實(shí)施例352-((2-胍基乙基氨基)-N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-氰基苯甲酰胺(35)的合成:以2-氟-5-氰基苯甲酸、4-氟-3-甲氧基苯胺、胍基乙胺鹽酸鹽為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物35，兩步收率49.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.62(d,J＝2.6Hz,1H),8.49(t,J＝5.7Hz,1H),8.19(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.76(t,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,2H),7.32-7.24(m,3H),6.98(d,J＝9.4Hz,1H),3.75(s,3H),3.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H).實(shí)施例36N-(2-(4-(N-精氨酸甲酯氨基))-5-硝基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(36)的合成:以2-氟-5-硝基苯胺、3-甲氧基苯甲酰氯、精氨酸甲酯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物36，兩步收率80.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),8.76(d,J＝7.5Hz,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.32-7.26(m,4H),6.88(d,J＝9.5Hz,1H),6.76-6.72(m,1H),4.60(m,1H),3.77(s,3H),3.71(s,3H),3.15(t,J＝5.9Hz,2H),1.91-1.81(m,2H),1.52(m,2H).實(shí)施例37N-(2-(4-胍基乙基氨基)-5-氰基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(37)的合成:以2-氟-5-氰基苯胺、2-氯-4-氟苯甲酰氯、胍基乙胺鹽酸鹽為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物37，兩步收率52.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.79(d,J＝2.5Hz,2H),8.21(dd,J＝9.5,2.3Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.3Hz,2H),7.43-7.30(m,3H),6.98(d,J＝9.5Hz,1H),3.46(t,J＝5.3Hz,2H),2.50(t,J＝5.3Hz,3H).實(shí)施例38N-(2-(4-(N-精氨酸甲酯氨基))-5-三氟甲基苯基)-2-氯苯甲酰胺(38)的合成:以2-氟-5-三氟甲基苯胺、2-氯苯甲酰氯、精氨酸甲酯為原料，按照實(shí)施例1的類似方法，合成得到化合物38，兩步收率67.6％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.13(d,J＝7.5Hz,1H),8.85(d,J＝2.6Hz,1H),8.22(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44-7.32(m,4H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),4.60-4.58(m,1H),3.70(s,3H),3.15-3.09(m,2H),1.84(m,2H),1.53-1.48(m,2H).實(shí)施例39N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨甲基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(39)的合成:將上述固體300.4g(0.88mmol)置于25ml茄形瓶中，溶于10mlDMF，加入0.13g(0.9mmol)碘甲烷后，10mg鈉氫溶于石蠟加入反應(yīng)液，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入100ml乙酸乙酯稀釋后，100ml水洗兩次，取有機(jī)相柱層析得白色固體390.15g(收率37.5％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.51(d,J＝7.4Hz,2H),7.47-7.34(m,3H),7.30-7.11(m,2H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),3.44(brs,4H),3.09(s,3H),2.74(s,3H),2.36(brs,4H),2.27(s,3H).實(shí)施例40N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨乙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(40)的合成:以30、1-碘乙烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物40，收率20.5％。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,2H),8.09-7.91(m,1H),7.75(t,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.42(m,2H),7.38(t,J＝8.9Hz,1H),3.47(t,J＝4.7Hz,2H),3.34(t,J＝5.1Hz,4H),3.22(brs,2H),2.87(d,J＝2.2Hz,3H),2.26(s,3H),1.86(brs,2H),1.27(d,J＝4.7Hz,3H).實(shí)施例41.N-(2-(4-甲基哌嗪)-5-苯基苯基)-5-氨丙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯磺酰胺(41)的合成:以30、1-碘丙烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物41，收率10.6％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.66-7.52(m,3H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.22(m,2H),3.55(brs,4H),3.35(d,J＝4.3Hz,2H),3.07(s,3H),2.87(s,3H),2.49(t,J＝4.2Hz,4H),2.01(m,2H),1.13(m,3H).實(shí)施例42N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(42)的合成:以31、碘甲烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物42，收率24.0％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.44(s,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,2H),8.54(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.78-7.69(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),4.3(s,1H),3.54(brs,4H),3.37(d,J＝5.1Hz,3H),2.59(brs,4H),2.44(d,J＝2.0Hz,3H),2.24(s,3H).實(shí)施例43N-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-氨乙基苯基)-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(43)的合成:以31、1-碘乙烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物43，收率17.6％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),8.74(d,J＝5.3Hz,2H),8.38(d,J＝2.3Hz,2H),7.95-7.74(m,2H),7.47(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(s,1H),3.57(brs,4H),3.47(t,J＝4.6Hz,2H),2.69(brs,4H),2.55(d,J＝1.9Hz,3H),2.28(s,3H),1.34(m,3H).實(shí)施例443-(3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(44)的合成:4-氟-3-硝基苯甲酸1.0g(5.4mmol)置于25ml茄形瓶中，加入5ml二氯亞砜回流反應(yīng)5個(gè)小時(shí)后，旋干反應(yīng)液得到中間體，10ml無(wú)水二氯甲烷溶解后，冰水浴條件下滴加到甲醇中，室溫反應(yīng)2小時(shí)后旋干反應(yīng)液得到中間體A。將1.0g(4.9mmol)中間體A溶于15mlDMF中，加入1.1ml(9.8mmol)N-甲基哌嗪，再加入1.8g(12.8mmol)DIPEA，80℃反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液冷卻到室溫后倒入水中，抽濾，得淡黃色固體1.2g(收率88.3％)。將上述中間體1.0g(3.6mmol)置于50ml茄形瓶中，溶于30ml乙酸乙酯，加入3.2g(14.4mmol)二水合氯化亞錫為還原劑回流反應(yīng)6小時(shí)后，反應(yīng)液加入100ml乙酸乙酯稀釋后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液到無(wú)膠狀物出現(xiàn)，取有機(jī)相柱層析得C0.70g(收率76.3％)。將0.5g(2.0mmol)上述中間體C置于50ml茄形瓶中，溶于15ml無(wú)水二氯甲烷中，滴加0.5g(2.2mmol)3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，再加入0.20ml(2.5mmol)吡啶，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，反應(yīng)液柱層析得灰黃色固體440.65g(收率77.3％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.62(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),3.39(s,3H),3.22(brs,4H),2.78(brs,4H),2.33(s,3H),2.12(s,3H).實(shí)施例45.3-(3-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酰二甲胺(45)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、乙醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-2,4-二氟苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物45，四步收率36.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.74(s,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),3.34(brs,4H),3.09(brs,6H),2.59(brs,4H),2.52(d,J＝1.3Hz,3H),2.11(s,3H).實(shí)施例463-(3-甲基-2,4-二氟甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸苯酯(46)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、苯酚、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-2,4-二氟苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物46，四步收率24.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),8.43(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,2H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝2.4Hz,1H),7.44-7.39(m,4H),6.89(s,1H),3.43(brs,4H),2.56(brs,4H),2.22(s,3H),2.14(s,3H).實(shí)施例47.3-(3-甲基-2,4-二氟-5-硝基苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(47)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、甲醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-2,4-二氟-5-硝基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物47，四步收率24.2％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.31(s,1H),8.52(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,2H),3.95(s,3H),3.57(brs,4H),2.45(brs,4H),2.62(s,3H),2.25(s,3H).實(shí)施例483-(3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸乙酯(48)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、乙醇、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物48，四步收率30.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.44(s,1H),8.93(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.30(m,2H),3.45(brs,4H),2.49(brs,4H),2.34(d,J＝1.2Hz,3H),2.21(s,3H),1.26(t,J＝4.4Hz,3H).實(shí)施例49(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲?；?苯基-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰(49)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、苯胺、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物49，四步收率20.5％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.25(s,1H),8.11(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,2H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),3.52(brs,4H),2.73(brs,4H),2.33(s,3H),2.25(s,3H).實(shí)施例50(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-(4-氟苯氨基甲酰基))苯基-3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰(50)的合成:以4-氟-3-硝基苯甲酸、4-氟苯胺、N-甲基哌嗪、二水合氯化亞錫、3-甲基-4-氟-2-氯-5-硝基苯甲酰氯為原料，按照實(shí)施例44的類似方法，合成得到化合物50，四步收率23.9％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),3.33(brs,4H),2.54(brs,4H),2.49(s,3H),2.36(s,3H).實(shí)施例513-(5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(51)的合成:以47為原料，按照實(shí)施例30的類似方法，一步反應(yīng)得到化合物51，收率為46.1％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.28(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(s,1H),6.27(s,2H),3.90(s,3H),3.44(brs,4H),2.36(brs,4H),2.34(s,3H),2.26(s,3H).實(shí)施例52(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲?；?苯基-5-氨基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰(52)的合成:以49為原料，按照實(shí)施例30的類似方法，一步反應(yīng)得到化合物52，收率為34.0％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.27(s,1H),8.67(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),6.44(s,2H),3.57(brs,4H),2.78(brs,4H),2.29(s,3H),2.10(s,3H).實(shí)施例53.3-(5-氨甲基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰胺基)-4-(4-甲基哌嗪)苯甲酸甲酯(53)的合成:以化合物51、碘甲烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物53，收率20.3％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),8.11(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,1H),4.01(s,3H),3.89(s,3H),3.54(brs,4H),3.09(s,3H),2.38(brs,4H),2.34(s,3H),2.21(s,3H).實(shí)施例54(N-2-(4-甲基哌嗪)-5-苯氨基甲酰基苯基)-5-氨乙基-3-甲基-4-氟-2-氯苯甲酰(54)的合成:以化合物52、1-碘乙烷、鈉氫為原料，按照實(shí)施例39的類似方法，合成得到化合物54，收率12.7％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.15(s,1H),8.27(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.36-7.29(m,3H),6.79(s,1H),4.2(s,1H),3.48(m,2H),3.39(brs,4H),2.38(brs,4H),2.34(s,3H),2.21(s,3H),1.28(t,J＝4.6Hz,3H).