本發(fā)明涉及有機化學(xué)，特別是前體藥物和藥物制劑。

背景技術(shù)：

福沙匹坦二甲葡胺 (Fosaprepitant dimeglumine) 由默克公司研制，和該公司另一個藥物阿瑞匹坦 (Aprepitant) 在臨床上均作為一種腦瘤治療的輔助用藥，用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。福沙匹坦和阿瑞匹坦屬于神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑即P物質(zhì)拮抗劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號發(fā)揮作用。NK-1受體是速激肽(NKA)P物質(zhì)(SP)的結(jié)合位點，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗證明SP能誘發(fā)嘔吐，而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物 ( 包括順鉑 ) 導(dǎo)致的嘔吐。

福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦的前體藥物，注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦于2003年3月獲得FDA咨詢委員會的批準(zhǔn)推薦，2003年中期正式獲準(zhǔn)上市。但由于阿瑞匹坦的水溶性不好，使其在靜脈滴注的應(yīng)用上有所局限，在這樣情況下，默克公司推出了注射用福沙匹坦二甲葡胺。2008年福沙匹坦二甲葡胺獲得FDA上市許可。福沙匹坦二甲葡胺在臨床上作為一種腦瘤治療的輔助用藥，用于預(yù)防化療引起的急性和延遲性惡心、嘔吐。

75%以上的化療藥物均會導(dǎo)致不同程度的惡心、嘔吐，自1987年高選擇性5-羥色胺3受體拮抗劑的問世揭開了止吐治療嶄新的一頁。因懼怕藥物引起的惡心嘔吐目前仍為患者拒絕化療的重要因素之一。嚴(yán)重惡心嘔吐導(dǎo)致患者的依從性差。當(dāng)患者的依從性是問題時，長效劑量的劑型是一個可能的解決方案，其中單次給藥導(dǎo)致在延長的時期內(nèi)持續(xù)釋放藥物。這種劑型簡化了患者需要遵守的給藥方案，因此降低了使用更精確給藥方案時出現(xiàn)的不依從的可能性。這些劑型中的一種是貯庫 (depot) 制劑，其能以各種途徑給藥，包括肌內(nèi)注射。制備出貯庫劑量注射劑，以提供從給藥部位緩慢吸收藥物，通常每次可在患者全身保持治療水平數(shù)日或數(shù)周。

本發(fā)明的一個目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制劑，其在有效用于治療哺乳動物 ( 包括人 ) 的濃度下在持續(xù)的時間期間內(nèi)遞送該藥物。這些阿瑞匹坦形式和制劑必須是安全的，即具有最小的副作用并具有適當(dāng)?shù)乃幬飫恿W(xué)分布。

本發(fā)明的一個目的是提供阿瑞匹坦衍生物和制劑，其相對于當(dāng)前可利用的制劑能改善一或多種下列的藥物動力學(xué)參數(shù)：較長的半衰期、增加分布容量、延長藥物釋放、持久的血漿濃度或較長的作用持續(xù)時間。

本發(fā)明的一個目的是提供與當(dāng)前可利用的劑型相比時為高負(fù)荷劑量的阿瑞匹坦衍生物和制劑。

本發(fā)明的一個目的是提供阿瑞匹坦的化學(xué)穩(wěn)定的衍生物。本發(fā)明的另一個目的是提供阿瑞匹坦的化學(xué)穩(wěn)定制劑。本發(fā)明還有一個目的是提供阿瑞匹坦的可溶性衍生物。

本發(fā)明的一個目的是將要給予的阿瑞匹坦的劑數(shù)最小化。本發(fā)明的一個目的是提供允許快速濃注的瑞匹坦衍生物或制劑。本發(fā)明的另一個目的是在患者中提供瑞匹坦的貯庫。

本發(fā)明的一個目的是提供能降低嘔吐出現(xiàn)的瑞匹坦衍生物和制劑。

本發(fā)明的一個目的是提供可增加細(xì)胞內(nèi)瑞匹坦?jié)舛鹊陌⑷鹌ヌ寡苌锖椭苿?/p>

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)某些具有令人關(guān)注的溶解度分布的福沙匹坦衍生物在某些親脂性溶劑中呈現(xiàn)出有價值的高溶解度。特別是，本發(fā)明的某些福沙匹坦衍生物高度適合于脂類制劑和可注射貯庫制劑。這些制劑甚至在給藥后2個月內(nèi)都呈現(xiàn)出有效的血漿濃度。另外，本發(fā)明以對患者和臨床人員均方便給藥的方式達(dá)到這種最終所要求的增加藥物負(fù)荷和延長遞送。

本發(fā)明涉及一種式 (I) 化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體 ：

（）

其中：

R¹是氫或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或選自下列的基團(tuán)

符號 代表C_2-6亞烷基；

R³、R⁴和R⁵各自獨立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁸各自獨立是C_1-6烷基。

本發(fā)明還涉及制備式 (I) 化合物、其鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式的方法，并涉及這些制備方法中使用的中間體。

本發(fā)明還涉及用作藥物的式 (I) 化合物本身、其鹽、N-氧化物、季胺和立體化學(xué)異構(gòu)形式。本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和有效量的本文特定的式(I) 化合物。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及以上提及的化合物、組合物和藥用組合物用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的藥物?；蛘邠Q句話表達(dá)，本發(fā)明涉及用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的化合物、組合物和藥用組合物。類似地，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的方法，通過給予需要其的患者有效量的本文所述的化合物、組合物和藥用組合物。

本發(fā)明還涉及一種改善阿瑞匹坦親脂性或延長阿瑞匹坦釋放或藥理學(xué)活性的方法，該方法包括將阿瑞匹坦轉(zhuǎn)化為式 (I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及式 (VI) 化學(xué)基團(tuán)作為引入基團(tuán)的用途

(VI)

其中 R¹和 R²各自按以上定義；和波浪線 (表示)代表與藥物的氮原子的結(jié)合。

發(fā)明詳述

本發(fā)明涉及一種式 (I) 化合物及其鹽、N-氧化物、季胺和立體異構(gòu)體：

（）

其中：

R¹是氫或C_1-6烷基；

R²是甾烷基或選自下列的基團(tuán)

符號 代表C_2-6亞烷基；

R³、R⁴和R⁵各自獨立是C_6-18烷基或甾烷基；

R⁶、R⁷和R⁸各自獨立是C_1-6烷基。

除另有說明，如上文和下文中所用時，采用下列定義。

本文所用的作為基團(tuán)或部分基團(tuán)的“C_1-4烷基”定義為具有 1-4 個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。

“C_1-6烷基”包括 C_1-4烷基基團(tuán)及其具有 5 或 6 個碳原子的更高級的同系物，例如 1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。C_1-6烷基中關(guān)注的是 C_1-4烷基。

作為基團(tuán)或部分基團(tuán)的“C_6-18烷基”定義為具有 6-18 個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團(tuán)，例如庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、4，8- 二甲基十六烷基、4- 乙基 -11- 甲基十五烷基、5- 丁基十二烷基等。

C_3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的全稱。

術(shù)語“C_2-6亞烷基”定義與對應(yīng)的“C_2-6烷基”相同，但是是二價而非一價。這樣，二價C_2-6烷基定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基團(tuán)，如1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或 1，3-亞丙基、1，2- 丙二基或 1，2-亞丙基、1，4-丁二基或 1，4-亞丁基、1，3-丁二基或1，3-亞丁基、1，2-丁二基或1，2-亞丁基、1，5-戊二基或1，5-亞戊基、1，6-己二基或 1，6-亞己基等，還包括亞烷基基團(tuán)，如亞乙基、亞丙基等。

術(shù)語“甾烷基”指甾類和甾醇基團(tuán)二者，其與式 (I) 化合物的氧或碳原子結(jié)合，這種情況可能是，通過 4- 環(huán)甾烷結(jié)構(gòu)中的帶有羥基的特定碳原子結(jié)合，所述羥基不出現(xiàn)于式(I)化合物末端。

術(shù)語“甾類”指多環(huán)化合物，其具有共同的母核，其為稠合的、還原的 17-碳原子環(huán)系，式 (VII)的環(huán)戊烷多氫菲。

（）

在一實施方案中，甾類基團(tuán)具有兩個甲基和與母核連接的脂族側(cè)鏈 。在一實施方案中，甾類基團(tuán)是式 (VIII)基團(tuán)，其中波浪線代表連接到式 (I) 化合物中的鍵。

（）

術(shù)語“甾醇”指在 C-3上帶有羥基的甾類并且骨架大多為膽甾烷。另外的碳原子可存在于側(cè)鏈中。

特別是，術(shù)語“甾烷基”包括以下化合物的基團(tuán)形式 ：阿多甾醇；膽骨化醇類，如羥膽鈣化醇 ( 骨化二醇、二羥膽鈣化醇、24，25- 雙羥維生素 D3、骨化三醇 ) ；膽固醇類，如膽固醇本身、19-碘膽固醇、阿扎膽醇、膽甾烷醇、膽固醇酯、去氫膽甾醇(鏈甾醇)、羥基膽甾醇、酮膽甾醇；二氫速甾醇；麥角骨化醇，如 25-羥基維生素D2；夫西地酸；羊毛甾醇；植物甾醇如蛻皮甾體、麥角固醇 (whitanolide( 醉茄內(nèi)酯 ))、谷甾醇、豆甾醇 ；環(huán)阿喬醇；動物甾醇；及其衍生物。作為一個本發(fā)明所用的術(shù)語實例，膽固醇的基團(tuán)形式在此被稱為膽固醇基。膽甾烷醇的基團(tuán)形式在此被稱為膽甾烷基。

給出關(guān)注的甾醇類和甾類的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如下所示

阿多甾醇

阿扎膽醇

骨化二醇

骨化三醇

油菜甾醇

膽骨化醇

膽甾烷醇

膽固醇

環(huán)阿喬醇

鏈甾醇

二氫速甾醇

二羥膽鈣化醇

24，25-雙羥維生素D₃

麥角骨化醇

麥角固醇

夫西地酸

羥膽鈣化醇

羥基膽甾醇

25-羥基維生素D₂

19-碘膽固醇

酮膽固醇

羊毛甾醇

谷甾醇

豆甾醇

應(yīng)注意的是定義中所用的任何分子部分上的基團(tuán)位置可以是該部分上的任何地方，只要其化學(xué)上穩(wěn)定即可。當(dāng)任何變量在任何部分出現(xiàn)一次以上時，各自的定義是獨立的。變量的定義中所用的基團(tuán)包括所有可能的異構(gòu)體，除非另有說明。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。

每當(dāng)下文中使用術(shù)語“式(I)化合物”或“本發(fā)明化合物”或類似術(shù)語時，其意味著包括式(I)化合物、其鹽和其立體化學(xué)上的異構(gòu)形式。

式(I)化合物可具有數(shù)個手性中心，特別是當(dāng) R²或 R³是甾烷基時，并且以立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。本文所用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物可具有的、由通過相同順序的鍵結(jié)合相同的原子組成，但具有不同的不可互換的三維結(jié)構(gòu)的所有可能的化合物。對于其中用(R)或(S)命名取代基中手性原子的絕對構(gòu)型的情況下，該命名考慮到的是整個化合物而非孤立的取代基。

除另有提及或說明外，化合物的化學(xué)名稱包括所述化合物可能具有的所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體和對映體。本發(fā)明化合物的所有立體化學(xué)異構(gòu)形式無論純的形式或彼此的混合物都意欲涵蓋在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

本文提及的化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式定義為基本上不含所述化合物或中間體的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其它對映體或非對映體形式的異構(gòu)體。特別地，術(shù)語“立體異構(gòu)純”涉及具有立體異構(gòu)過量至少 80％ (即一種異構(gòu)體最少為80％，而其它可能的異構(gòu)體最多為20％) 至至多立體異構(gòu)過量 100％ (即一種異構(gòu)體為100％且不含其它異構(gòu)體) 的化合物或中間體，更特別地，涉及具有立體異構(gòu)過量 90％至至多100％的化合物或中間體，甚至更特別是具有立體異構(gòu)過量 94％至至多100％，且最特別是具有立體異構(gòu)過量 97％至至多100％的化合物或中間體。術(shù)語“對映體純”和“非對映體純”應(yīng)以類似的方式理解，但其則是分別具有所討論的混合物的對映體過量和非對映體過量。

本發(fā)明化合物和中間體的純立體異構(gòu)形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的程序獲得。例如，可通過用光學(xué)活性的酸或堿選擇性結(jié)晶它們的非對映體鹽將對映體彼此分離。其實例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯?；剖岷驼聊X磺酸?；蛘撸赏ㄟ^采用手性固定相的色譜技術(shù)分離對映體。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式還可衍生自適當(dāng)原料的對應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式，條件是該反應(yīng)立體特異性發(fā)生。優(yōu)選地，如果要求特異的立體異構(gòu)體，則所述化合物將通過立體特異性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映體純的原料。

式(I)化合物的非對映體外消旋物可通過常規(guī)方法分離地得到?？捎欣褂玫倪m當(dāng)?shù)奈锢矸蛛x方法是例如選擇性結(jié)晶和色譜法，例如柱色譜。

本發(fā)明還意在包括本發(fā)明化合物上出現(xiàn)的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。通過一般實例且并不受此限定，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括 C-13和 C-14。

對于治療用途，式(I)化合物的鹽是其中反荷離子是藥學(xué)上可接受的那些鹽，該鹽可被稱為藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽。但是非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可發(fā)現(xiàn)有用途，例如用于制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，無論藥學(xué)上可接受與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

以上提及的藥學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽意在包含式(I)化合物能形成的治療活性的非毒性酸和堿加成鹽形式。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可方便地通過將所述堿形式用適當(dāng)?shù)年庪x子形式的酸處理獲得。適合的陰離子包含，例如乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、酒石酸氫根、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸根、碳酸根、氯化物、檸檬酸根、二氫氯化物、依地酸根、乙二磺酸根、丙酸酯十二烷基硫酸根、乙磺酸根、富馬酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、對羥乙酰氨基苯胂酸根、己基間苯二酚根、海巴明、氫溴酸根、鹽酸根、羥基萘甲酸根、碘化物、羥乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、蘋果酸根、馬來酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴化物、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸根、萘磺酸根、硝酸根、撲酸根( 雙羥萘酸根)、泛酸根、磷酸根/磷酸氫根、聚半乳糖醛酸根、水楊酸根、硬脂酸根、堿式醋酸根、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、8- 氯茶堿根、三乙基碘化物等。反之，所述鹽形式可通過用適當(dāng)?shù)膲A處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。

含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過用陽離子形式的適合的有機和無機堿處理而轉(zhuǎn)化為其非毒性金屬或胺加成鹽形式。適合的堿性鹽包含與有機陽離子如芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因等形成的那些鹽；和與金屬陽離子如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等形成的那些鹽。反之，所述鹽形式可通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚磙D(zhuǎn)化為游離形式。

本發(fā)明化合物的“N-氧化物”形式意在包括其中三唑環(huán)中的一或數(shù)個氮原子被氧化( 例如一-或二-氧化物) 的那些化合物。所述氮一氧化物可以以單一的位置異構(gòu)體或各位置異構(gòu)體混合物形式存在( 例如1-N-氧化物、2-N-氧化物和4-N-氧化物三唑的混合物)。

以上所用術(shù)語“季胺”定義為，通過式(I)化合物的堿性氮與適合的季銨化試劑(例如，任選取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物，比如甲基碘化物或芐基碘化物) 之間的反應(yīng)，式(I)化合物能夠形成的季銨鹽。也可使用帶有好的離去基團(tuán)的其它反應(yīng)物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季胺帶有一個帶正電荷的氮。藥學(xué)上可接受的反荷離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根和乙酸根。選擇的反荷離子可采用離子交換樹脂引入。式(I)化合物的季胺可通過將含氮雜環(huán)用乙酸溴乙酯烷基化得到季銨單或二鹽獲得。

某些式(I)化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。雖然未在以上結(jié)構(gòu)式明確闡明，但這些形式都意在包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

本發(fā)明一實施方案涉及式(I)化合物，其中應(yīng)用一或多個以下條件：

a)R¹ 是氫或C_1-6 烷基；

b)R² 是甾烷基或選自下列的基團(tuán)：

c)R³、R⁴ 和R⁵ 各自獨立是C_6-18 烷基或甾烷基；

d)R⁶、R⁷ 和R⁸ 各自獨立是C_1-6 烷基。

本發(fā)明一實施方案涉及式(I) 化合物，其中應(yīng)用一或多個以下條件：

a)R¹ 是C_1-6 烷基；

b)R² 是甾烷基或 該基團(tuán)中R³ 是甾烷基。

本發(fā)明一實施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組(subgroup)，其中所述甾烷基是膽甾烷基。

本發(fā)明一實施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組，其中R¹ 是乙基。

本發(fā)明一實施方案涉及式(I) 化合物及其任何亞組的鹽，其中R¹ 是氫，所述鹽是一鈉鹽。

本發(fā)明一實施方案涉及下列化合物中的任一種：

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-(三甲銨基)-乙基磷酸酯

2-(癸酰氧基)乙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1,2，4-三唑-1-基]磷酸酯鈉

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯鈉

2，3-雙（癸酰氧基）丙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-磷酸酯鈉

[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

2-(([3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環(huán)戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

本發(fā)明還提供一種制備如上定義的式(I) 化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其包含將阿瑞匹坦磷酸化并且當(dāng)需要或必要時將得到的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，或反之亦然。

所述磷酸化可以以不同方式進(jìn)行。一種磷酸化方法(a1) 可通過在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)中使阿瑞匹坦與式(II) 的亞磷酰胺反應(yīng)，由此得到式(III) 的亞磷酸酯，然后進(jìn)一步使所述式(III) 的亞磷酸酯與氧化劑反應(yīng)來完成，

（） （）

其中

R¹ 和R² 各自定義同上；

R⁹ 和R¹⁰ 各自獨立是，任選被C_3-7 環(huán)烷基或苯基取代的_C1-6 烷基、任選取代的苯基或者_C3-7 環(huán)烷基；或者R⁹ 和R¹⁰ 與其相連的氮原子一起形成任選取代的5-或6-元飽和雜環(huán)，其中所述取代基可選自C_1-4 烷基和苯基。

優(yōu)選R⁹ 和R¹⁰ 各自獨立是C_1-6 烷基、苯基，或者與其相連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)。 該反應(yīng)可在不會不利影響反應(yīng)的溶劑( 例如二氯甲烷或四氫呋喃) 中，在弱酸( 如四唑、5-甲基-1H-四唑、1，2，4-1H-三唑、吡啶鎓氫溴酸鹽或咪唑鹽酸化物以及任選的催化的4-( 二甲氨基) 吡啶存在下，在室溫或更高溫度下進(jìn)行。然后使得到的式(III) 的亞磷酸酯與氧化劑( 例如過酸，比如3- 氯過氧苯甲酸或H₂O₂，優(yōu)選30％過氧化氫水溶液) 反應(yīng)，得到最終的式(I) 的磷酸酯。該反應(yīng)可在不會不利影響反應(yīng)的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在低于室溫，例如0-20℃下進(jìn)行。

一種備選的磷酸化方法(a2) 可通過在適當(dāng)?shù)臒o水反應(yīng)介質(zhì)，如丙酮、二氯甲烷和碳酸鉀中，使阿瑞匹坦與式(IV) 的氯化磷酸酯反應(yīng)來完成。該反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行。

(IV)

另一種磷酸化方法(a3) 可在堿存在下，使阿瑞匹坦與PCl₃ 反應(yīng)由此得到式(V) 的中間體化合物， R-O-PCl₂ (V)然后使式(V) 化合物與式R¹-OH 化合物和式R²-OH 化合物反應(yīng)實現(xiàn)，其中 R1 和R2 各自定義同上；并且R 是

阿瑞匹坦與PCl₃ 的反應(yīng)可在不會不利影響反應(yīng)的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-20 至+20℃溫度范圍內(nèi)，例如0℃下進(jìn)行。適合的堿包括吡啶和N-甲基咪唑。

式(V) 化合物與式R¹-OH 化合物和與式R²-OH 化合物( 其中R¹和R² 定義同上) 得到如上定義的式(I) 化合物的順序反應(yīng)可在室溫左右的溫度下，不需要分離式(V) 化合物下進(jìn)行。這些順序反應(yīng)可以以任何給定的次序完成，例如首先引入式R²-OH化合物，然后再引入式R¹-OH化合物。

為將式(I) 終產(chǎn)物水解回阿瑞匹坦極小化，最終物質(zhì)，無論為什么形式，例如濾餅，可用丙酮洗滌以置換出水解該磷酸酯所需要的水。

根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將得到的化合物任選轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽，或反之亦然。

進(jìn)一步地，可按照本領(lǐng)域已知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，將式(I) 化合物彼此轉(zhuǎn)換。例如，可將氨基N-烷基化，將硝基還原為氨基，可將鹵素原子轉(zhuǎn)換為另一種鹵素。

式(I) 化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法獲得。非對映體可通過物理方法( 例如選擇性結(jié)晶) 和色譜技術(shù)如逆流分布法、液相色譜法等分離。

式(I) 化合物可以以對映體的外消旋混合物形式獲得，其可根據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分方法彼此分離。可將具有足夠堿性或酸性的外消旋的式(I) 化合物通過分別與適當(dāng)?shù)氖中运?、手性堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的非對映體的鹽形式。接著，將所述非對映體的鹽形式例如通過選擇性或分步結(jié)晶分離，然后通過堿或酸由此釋放出所述對映體。一個備選的分離式(I) 化合物的對映異構(gòu)形式的方法包括液相色譜法，特別是采用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可衍生自適當(dāng)原料的對應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是所述反應(yīng)立體特異性進(jìn)行。優(yōu)選地，如果要求特異的立體異構(gòu)體，則所述化合物可通過立體特異性制備方法合成。這些方法可方便地利用對映體純的原料。

本發(fā)明還涉及中間體化合物，其可用于制備式(I) 化合物；其鹽、N- 氧化物、季胺和立體異構(gòu)體。由此，本發(fā)明涉及式(II) 的亞磷酰胺和其鹽、N-氧化物、季胺和其立體異構(gòu)體，

（）

其中R¹、R²、R⁹ 和R¹⁰各自按本文定義。

本發(fā)明還涉及如上定義的式(III) 的亞磷酸酯及其鹽、N- 氧化物、季胺和立體異構(gòu)體，

（）

其中R¹ 和R²各自按本文定義。

本發(fā)明還涉及如上定義的式(IV) 的氯化磷酸酯及其鹽、N- 氧化物、季胺和立體異構(gòu)體，

(IV)

其中R¹ 和R² 各自按本文定義。

在進(jìn)一步一個方面，本發(fā)明涉及式(VI) 化學(xué)基團(tuán)作為引入基團(tuán)的用途

（）

其中R¹ 和R²各自按本文提出的實施方案中任一個的定義；和波浪線( 表示) 代表與藥物的氧原子的結(jié)合。

該引入基團(tuán)在設(shè)計其它藥用化合物( 不必與阿瑞匹坦有關(guān)) 的進(jìn)一步的前體藥物中是有價值的。

術(shù)語“引入基團(tuán)”是指通過可在特定使用條件下斷裂的鍵與藥物( 一般與藥物的官能團(tuán)) 結(jié)合的化學(xué)基團(tuán)，即部分。藥物和引入基團(tuán)之間的鍵可通過酶或非酶途徑斷裂。在使用條件下，例如給予患者后，藥物和引入基團(tuán)之間的鍵可斷裂釋放出母體藥物。引入基團(tuán)的斷裂可自發(fā)進(jìn)行(例如通過水解反應(yīng))，或者通過另一試劑催化或誘導(dǎo)，例如通過酶、通過光、通過酸或通過改變或暴露于物理或環(huán)境參數(shù)，比如溫度、pH等的變化。這些試劑對于所述使用的條件可以是內(nèi)源性的，例如給予該前體藥物的患者的體循環(huán)中存在的酶或者胃內(nèi)的酸性條件，或者該試劑可外源性提供。

本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的有效量的本文定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的藥用組合物是腸胃外的，即不通過經(jīng)口途徑給藥，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、病灶內(nèi)(intralesionally)、心室內(nèi)、經(jīng)脊椎注射、經(jīng)骨髓輸液或經(jīng)皮給予。本發(fā)明的藥用組合物也可在人或動物的大腦內(nèi)部位、創(chuàng)傷部位、密閉關(guān)節(jié)間隙或體腔經(jīng)海綿竇內(nèi)、心肌內(nèi)、外膜或瘤內(nèi)(intraturnorally) 給予。

因此，可將本發(fā)明化合物制成供快速濃注或貯庫型注射的小容量注射劑(SVP)或者供靜脈輸注的大容量注射劑(LVP)。或者，通過使用皮膚貼劑，可將本發(fā)明化合物制成供經(jīng)皮給藥制劑。

所述腸胃外制劑可采用諸如油性或水性介質(zhì)中的混懸液、溶液或乳液形式，并可包含配方劑，如pH 調(diào)節(jié)劑、絡(luò)合劑、等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑或分散劑。一般地，靜脈注射劑典型使用的那些賦形劑可用于本發(fā)明的制劑中，只要該制劑呈現(xiàn)出適當(dāng)?shù)恼扯?、降低的注射容量和可接受的pH 范圍即可。

制備帶有一定量活性成分的各種藥用組合物的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來講是已知的，或者按照本公開將清楚了解。

單位劑型可通過將本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和無菌介質(zhì)混合來制備。依據(jù)所用的介質(zhì)和濃度不同，可將所述化合物懸浮或溶解于介質(zhì)中。在制備溶液劑中，可將化合物溶解用于注射并過濾滅菌，然后充填人適當(dāng)?shù)墓芷炕虬碴硟?nèi)并密封。有利地，將諸如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑的輔助劑溶解于介質(zhì)中。為增強穩(wěn)定性，可將所述組合物填充藥瓶后冷凍并真空除去水分。藥用組合物然后呈現(xiàn)為粉末形式，供以后用適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)溶解，例如使用前用無菌無熱原水溶解。混懸液以基本類似的方式制備，但將該化合物混懸于介質(zhì)中而非溶解于介質(zhì)中，并且滅菌不能通過過濾完成。組合物中可包括表面活性劑或濕潤劑以促進(jìn)所述化合物的均勻分布。

注射用制劑可以呈現(xiàn)為單位劑型例如在安瓿中或多劑量容器中。

對于經(jīng)皮( 例如局部) 給藥目的，制備稀無菌、水性或部分水性溶液( 通常約0.1％-5％濃度)，其他方面類似于上述腸胃外溶液。

預(yù)防或治療所述醫(yī)學(xué)癥狀所需要的本發(fā)明化合物的治療有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常見的臨床前和臨床方法迅速地確定。所要給予的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量取決于個體狀況，并且按照習(xí)慣，為達(dá)到最佳效果可使所述劑量適應(yīng)于所述個體狀況的癥狀。因此，其當(dāng)然取決于給藥的頻次和治療或預(yù)防各病例中所用的化合物的功效和作用持續(xù)時間，但是還取決于疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性、和所治療對象的性別、年齡、體重、同時服用的藥物和個體的響應(yīng)性以及取決于所述治療是急性或是預(yù)防性的。制劑中存在的藥物的百分比也是一個因素。劑量可根據(jù)重量功能和兒科應(yīng)用進(jìn)行調(diào)整。

本發(fā)明化合物具有用途，原因是它們在動物( 包括人) 中具有藥理學(xué)活性。特別是，所述化合物可用于預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐。例如，它們與其他止吐藥聯(lián)用適用于防治中等和大劑量催吐抗癌化療藥( 包括大劑量順鉑) 初始和反復(fù)用藥等引起的急性和遲后期惡心和嘔吐。

本發(fā)明還涉及一種預(yù)防化療引起的急性和遲后期惡心和嘔吐的方法，所述方法包括給予需要此種預(yù)防或治療的患者有效量的本文所述的式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或式(I)化合物的任何亞組的化合物。

本發(fā)明還涉及一種改善阿瑞匹坦親脂性的方法，該方法包括將所述阿瑞匹坦轉(zhuǎn)化為式(I) 化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組。

另外，本發(fā)明還涉及一種延長阿瑞匹坦釋放的方法，該方法包括將阿瑞匹坦轉(zhuǎn)化為式(I) 化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其任何亞組。

下列實施例旨在示例性說明本發(fā)明，并且不限制其于此。

實施例

實施例 1 ：制備[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-(三甲銨基)-乙基磷酸酯

流程1

如以上流程 1 中所示，在室溫下，在無水二氯甲烷中，N，N- 二異丙基乙胺存在下，氯化膽堿與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與阿瑞匹坦偶合，隨后用30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到粗品福沙匹坦衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過在甲醇中與氫氧化鈉水溶液 (0.1M) 反應(yīng)，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的磷酸銨兩性離子鹽。

實施例 2 ：制備 2-(癸酰氧基)乙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]磷酸酯鈉

流程2

如以上流程2中所示，在室溫下，在無水二氯甲烷中，在三乙胺存在下1-癸酰氯和乙二醇之間的反應(yīng)得到羥基酯。在室溫下，在無水二氯甲烷中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與阿瑞匹坦偶合，隨后用 30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過在甲醇中與氫氧化鈉水溶液(0.1M)進(jìn)一步進(jìn)行皂化，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，與正壬酰氯和三乙胺?；?，得到三乙銨磷酸鹽。采用陽離子交換，得到對應(yīng)的鈉鹽。

實施例3:制備[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-2-（壬烷氧基）乙基磷酸酯鈉

流程3

如以上流程 3 中所示，在回流甲苯中，在對甲苯磺酸存在下，1-壬醇和乙二醇之間的反應(yīng)得到的羥基醚。在室溫下，在無水二氯甲烷中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，得到的羥基醚與磷酸化試劑氰乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著在與阿瑞匹坦偶合，隨后用 30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂，將得到的磷酸二酯通過在甲醇中與氫氧化鈉水溶液 (0.1M) 反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鈉鹽。

實施例4:制備2，3-雙（癸酰氧基）丙基-[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4- 氟苯基)4-嗎啉基]甲基 ]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-磷酸酯鈉

流程4

如以上流程4中所示，在室溫下，在無水二氯甲烷中，在吡啶存在下，2-苯基-1，3-二氧己環(huán)-5-醇和1-癸酰氯之間的反應(yīng)得到酯。然后，采用碳載的氫氧化鈀和大氣壓力下的氫氣，將化合物進(jìn)行氫化，定量得到二醇。接著得到的二醇與1-癸酰氯進(jìn)行單酰化得到伯醇。在室溫下，在無水二氯甲烷中，在N，N-二異丙基乙胺存在下，與磷酸化試劑氰乙基N，N-二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與阿瑞匹坦偶合，隨后用30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到福沙匹坦衍生物。在室溫下，在甲醇中，采用氫氧化銨將氰乙基保護(hù)基斷裂。將得到的磷酸二酯通過在甲醇中由氫氧化鈉水溶液 進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)，然后在二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，由正壬酰氯和三乙胺酰化，得到三乙銨磷酸鹽。采用陽離子交換，得到對應(yīng)的鈉鹽。

實施例5: 制備[3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-乙基(3R，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基 -17-((R)-6- 甲基庚烷 -2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四-1H- 環(huán)戊二烯并[a]菲-3-基磷酸酯

如以上流程5中所示，在室溫下，在無水四氫呋喃中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，膽固醇與新制的磷酸化試劑乙基 N，N- 二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與阿瑞匹坦偶合，隨后用 30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到所要求的福沙匹坦衍生物。

實施例6: 制備 2-(([3-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二（三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)4-嗎啉基]甲基]-4，5-二氫-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-1-基]-氧基)(乙氧基)磷酰氧基)乙基(3S，8R，9S，10R，13S，14S，17R)-10，13，17- 三甲基-17-((R)-6-甲基庚烷-2- 基 )-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氫-1H-環(huán)戊二烯并 [a] 菲-3-基琥珀酸酯

流程6

如以上流程6中所示，在回流二氯甲烷中，在4-二甲氨基吡啶存在下，使膽固醇與琥珀酸酐反應(yīng)得到羧酸，將其在甲苯中用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化為其酰氯，并在室溫下，在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，進(jìn)一步與乙二醇反應(yīng)，得到衍生物。在室溫下，在無水四氫呋喃中，在 N，N- 二異丙基乙胺存在下，與新制的磷酸化試劑乙基 N，N-二異丙基氯代亞磷酰胺反應(yīng)，接著與阿瑞匹坦偶合，隨后用 30％過氧化氫水溶液氧化，以一步法得到所要求的福沙匹坦衍生物。

實施例7: 試驗資料

健康家鴿，體重 250～350g，雌雄不限，實驗前適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，飼養(yǎng)期間正常進(jìn)食飲水，室溫保持 22℃～24℃，保持清潔，通風(fēng)良好。取體重250～350g家鴿80只，雌雄兼用，隨機分為8組，每組10只，分別為模型對照組，福沙匹坦組，實施例一組，實施例二組，實施例三組，各組均提前3天灌胃，2次/天，模型對照組給予等量生理鹽水灌胃。第4天灌胃后，每只家鴿均腹腔注射順鉑，劑量3mg/kg，觀察記錄每只家鴿嘔吐時間（min）及6h內(nèi)嘔吐次數(shù)。第 6 天灌胃后，每只家鴿第 3 次腹腔注射順鉑，劑量 3mg/kg，觀察記錄每只家鴿嘔吐時間（min）及 6h 內(nèi)嘔吐次數(shù)。第7天繼續(xù)灌胃給藥后，但不注射順鉑，觀察化療延遲性嘔吐情況。

試驗結(jié)果

第一次腹腔注射順鉑后，模型組 10 只家鴿均出現(xiàn)劇烈嘔吐，嘔吐行為判斷；頭向前伸，雙翅張開向上向前抬起，伴或不伴胃內(nèi)容物吐出，中間平靜一段時間后，再次發(fā)生算一次嘔吐，飲食減少；給藥組家鴿均未出現(xiàn)嘔吐，飲食正常；第2次注射順鉑后，模型組家鴿繼續(xù)嘔吐，次數(shù)有所減少，飲食明顯減少，體重減輕，體力不支，次用臥位姿勢；各給藥組家鴿也出現(xiàn)了不同程度嘔吐，但嘔吐潛伏期叫模型組明顯延長，嘔吐次數(shù)減少，體力尚可，一般能戰(zhàn)力，進(jìn)食；第 3 次注射順鉑后，模型組家鴿繼續(xù)嘔吐，嘔吐次數(shù)減少，可能因飲食明顯減少，體力衰弱，無力嘔吐所致，實施例三組家鴿仍有嘔吐，次數(shù)較少。隔日觀察福沙匹坦給藥組有輕微嘔吐，而實施例已經(jīng)無嘔吐癥狀。說明福沙匹坦衍生物的良好治療作用。

表1 對順鉑所致家鴿嘔吐的影響（±S，N=10）