本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及葉酸的一種新的制備方法。

背景技術：

葉酸(Folic Acid)又稱維生素B9、維生素M，它作為一種水溶性B族維生素，廣泛存在于新鮮的綠色蔬菜水果中，1941年，美國學者H.K.Mitchell等人首次在菠菜葉中提取了這種具有抗貧血作用的化合物，故命名為葉酸。1945年，Angier等人運用化學的方法全合成了葉酸并對其結構進行了測定。葉酸的分子結構中包含蝶啶、對氨基苯甲酸、L-谷氨酸的結構單元，所以葉酸稱為蝶酰谷氨酸，研究發(fā)現(xiàn)葉酸有促進骨髓中幼細胞成熟的作用，人類如缺乏葉酸可引起巨紅細胞性貧血以及白細胞減少癥，對孕婦尤其重要，臨床上主要用于防治貧血、食欲不振和發(fā)育遲緩等疾病。

自然界中含葉酸的食物很多，但由于天然的葉酸極不穩(wěn)定，容易受光、熱的影響而發(fā)生氧化，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多，食物中的葉酸若經(jīng)長時間烹煮，可損失50％～90％。當人體中葉酸攝入不足時，可引起多種缺乏癥：新生兒畸形、老年癡呆、類風濕性關節(jié)炎等，因此人體攝入一定量的葉酸時必須的。

葉酸作為關系到國計民生的重要資源，其合成方法也受到廣大科研工作者的關注，目前葉酸的獲得主要依賴化學合成，現(xiàn)有的葉酸制備方法是以N-對氨基苯甲酰谷氨酸、1，1，3-三氯丙酮、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為起始原料，以水為溶劑，在焦亞硫酸鈉和醋酸鈉的作用下發(fā)生環(huán)合反應，制得葉酸粗品，然后經(jīng)過酸提、精制、脫色、再精制后得到葉酸。

現(xiàn)有的葉酸制備方法以醋酸鈉調(diào)節(jié)反應體系的pH值維持在3.0左右，由于此反應過程生成鹽酸，酸性太強，而醋酸鈉屬于強堿弱酸鹽，用量比較大，并且價格比較高，無形中增加了工人的勞動強度和生產(chǎn)成本。另外現(xiàn)有制備方法以水為溶劑，副反應多，后續(xù)精制過程繁瑣，導致總收率不高，并且產(chǎn)生大量的廢水，給環(huán)境帶來很大的壓力。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有葉酸精制的技術不足，提供了一種新的制備葉酸的方法，把離子液體應用到葉酸的制備工藝中即以離子液體為反應的溶劑，一鍋法制備葉酸粗品，經(jīng)簡單精制后即 可得到符合藥典標準的葉酸成品。該方法在反應過程中副反應少，產(chǎn)品純度高，制備工藝簡單，有效提高葉酸的產(chǎn)品質(zhì)量，降低了葉酸的生產(chǎn)成本。

本發(fā)明為解決其技術問題采用如下技術方案：

一種制備葉酸的新方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將N-對氨基苯甲酰谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、1，1，3-三氯丙酮、焦亞硫酸鈉按照一定的配比加入到反應瓶中，以離子液體為溶劑，控制反應溫度為15～50℃，用堿調(diào)節(jié)體系pH值維持在2～5，攪拌反應至結束，過濾后得到葉酸粗品。經(jīng)精制后得到高純度的葉酸。

(2)步驟1)中所涉及到的各物料的重量比是：

(3)步驟1)中所用離子液體主要為咪唑類、吡啶類兩大類，具體可用下列通式進行表示：

其中：

X為BF₄^-、PF₆^-、CF₃COO^-、CF₃SO₃^-、CH₃COO^-、Cl^-、Br^-、HSO₄^-、NO₃^-等；

R₁、R₂、R₃為-(CH₂)_nCH₃(其中n為0～10)、芐基、異丙基、烯丙基等；

(4)步驟1)中所用堿為：氫氧化鈉、氫氧化鉀、醋酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、磷酸鈉，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀。

本發(fā)明的有益效果如下：

(1)以離子液體為反應溶劑進行葉酸合成時，能有效減少副反應的發(fā)生，提高產(chǎn)品的純度，并且反應在溫和的條件下進行，反應易于操作，反應時間更短，反應速率更快，降低了成本，也減輕了工人的勞動強度，為以后工業(yè)化生產(chǎn)提高產(chǎn)能打下良好的基礎。

(2)以離子液體為反應溶劑，避免了傳統(tǒng)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的大量廢水，減少環(huán)境污染，降低環(huán)保生產(chǎn)成本。

具體實施方式

通過下述實施例有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。

實施例一

投料配比：

操作步驟：

反應瓶中加入100g N-對氨基苯甲酰谷氨酸，120g 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，160g 1，1，3-三氯丙酮，140g焦亞硫酸鈉，100g 1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([emim]BF₄)，攪拌控溫20～30℃攪拌反應2h，反應期間用氫氧化鈉調(diào)節(jié)體系pH值3.0～3.5，反應結束后停止攪拌，過濾，得葉酸粗品。

將得到的葉酸粗品和4.5L純化水加入到反應瓶中，攪拌下加熱至80～90℃，然后用氫氧化鈉溶液(2N)調(diào)節(jié)體系pH至8～9，加入15g活性炭保溫攪拌脫色30分鐘，熱濾。濾液控溫80～90℃，加入稀鹽酸(2N)調(diào)pH至3.0～3.5，緩慢降溫至室溫，過濾，濾餅置于烘箱中控溫60～65℃減壓干燥5h，得葉酸純品138g，收率83.2％，HPLC純度99.7％，其中雜質(zhì)蝶酸含量0.09％。

實施例二

投料配比：

操作步驟：

反應瓶中加入100g N-對氨基苯甲酰谷氨酸，120g 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，160g 1，1，3-三氯丙酮，140g焦亞硫酸鈉，150g 1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmim]PF₆)，攪拌控溫30-40℃攪拌反應1h30min，反應期間用氫氧化鉀調(diào)節(jié)體系pH值4.0～5.0，反應結束后停止攪拌，過濾，得葉酸粗品。

將得到的葉酸粗品和4.5L純化水加入到反應瓶中，攪拌下加熱至80～90℃，然后用氫氧 化鉀溶液(2N)調(diào)節(jié)體系pH至8～9，加入15g活性炭保溫攪拌脫色30分鐘，熱濾。濾液控溫80～90℃，加入稀鹽酸(2N)調(diào)pH至3.0～3.5，緩慢降溫至室溫，過濾，濾餅置于烘箱中控溫60～65℃減壓干燥5h，得到葉酸純品131g，收率79.0％，HPCL純度99.6％，其中雜質(zhì)蝶酸含量0.11％。

實施例三

投料配比：

操作步驟：

反應瓶中加入100g N-對氨基苯甲酰谷氨酸，160g 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，150g 1，1，3-三氯丙酮，150g焦亞硫酸鈉，80g N-丁基吡啶六氟磷酸鹽(BPyPF₆)，攪拌控溫40-50℃攪拌反應2h15min，反應期間用氫氧化鈉調(diào)節(jié)體系pH值2.0～3.0，反應結束后停止攪拌，過濾，得葉酸粗品。

將得到的葉酸粗品和4.5L純化水加入到反應瓶中，攪拌下加熱至80～90℃，然后用碳酸鈉溶液(1N)調(diào)節(jié)體系pH至8～9，加入15g活性炭保溫攪拌脫色30分鐘，熱濾。濾液控溫80～90℃，加入稀鹽酸(2N)調(diào)pH至3.0～3.5，緩慢降溫至室溫，過濾，濾餅置于烘箱中控溫60～65℃減壓干燥5h，得到葉酸純品125g，收率75.4％，HPLC純度99.4％，其中雜質(zhì)蝶酸含量0.12％。

實施例四

投料配比：

操作步驟：

反應瓶中加入100g N-對氨基苯甲酰谷氨酸，120g 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，180g 1，1，3-三氯丙酮，100g焦亞硫酸鈉，150g 1-乙基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，攪拌控溫25-35℃ 攪拌反應3h，反應期間用氫氧化鈉調(diào)節(jié)體系pH值2.5～3.5，反應結束后停止攪拌，過濾，得葉酸粗品。

將得到的葉酸粗品和4.5L純化水加入到反應瓶中，攪拌下加熱至80～90℃，然后用碳酸鉀溶液(1N)調(diào)節(jié)體系pH至8～9，加入15g活性炭保溫攪拌脫色30分鐘，熱濾。濾液控溫80～90℃，加入稀鹽酸(2N)調(diào)pH至3.0～3.5，緩慢降溫至室溫，過濾，濾餅置于烘箱中控溫60～65℃減壓干燥5h，得到葉酸純品129g，收率77.8％，HPLC純度99.5％，其中雜質(zhì)蝶酸含量0.10％。