本發(fā)明屬于制藥技術領域，尤其是一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法。
背景技術：
阿尼芬凈(anidulafungin)是第三代棘自菌素類的半合成抗真菌藥，是兩性霉素B的衍生物。該藥由美國Vicuron制藥公司研制，F(xiàn)DA在2004年5月24日接受臨床申請，后被輝瑞公司收購，商品名Eraxis，2006年12月在美國上市。這種結構的改變使得阿尼芬凈較其他棘白菌素類抗真菌藥具有更大的分布容積和更廣譜的抗菌活性。
阿尼芬凈作為一種半合成抗真菌劑，是由培養(yǎng)各種微生物制得的環(huán)肽抗真菌劑衍生而來。所有這些抗真菌劑的結構特征是：有一個環(huán)六肽核，環(huán)氨基酸的一個氨基帶有一個脂肪酰基，該脂肪酰基形成一個鏈。通過酶的脫酰基作用將側鏈除去得到自由核，再將核的氨基酰化得到半合成抗真菌化合物。
目前，現(xiàn)有的阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法原料成本較高，方法復雜，所制備得到的阿尼芬凈側鏈中間體的得率不高，因此，亟需一種新的阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法。
通過檢索，發(fā)現(xiàn)一篇與本發(fā)明申請相關的專利公開文獻：
一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法(CN103570530A)，涉及一種阿尼芬凈側鏈中間體4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸的制備，1，4-二溴苯為起始原料經(jīng)碘引發(fā)與鎂進行格氏試劑化反應，然后與硼酸三甲酯加成、水解制備1，4-苯二硼酸；在[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀催化下，1，4-苯二硼酸、4-戊氧基溴苯、4-鹵代苯甲酸乙酯在二氧六環(huán)-乙醇的溶液，通過Suzuki反應制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯，然后水解得目標產(chǎn)物，此方法可降低工藝成本、操作簡便、安全可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
通過對比，本發(fā)明專利申請與上述專利公開文獻存在本質(zhì)不同。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術的不足之處，提供一種工藝簡單、操作方便、成本低、產(chǎn)品純度高、質(zhì)量安全可控、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法。
本發(fā)明實現(xiàn)目的的技術方案是：
一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法，步驟如下：
⑴以1，4-二溴苯為起始原料經(jīng)碘引發(fā)與鎂進行格氏試劑化反應，降溫后與硼酸三甲酯發(fā)生加成反應、酸性條件下水解制備1，4-苯二硼酸；
⑵氮氣保護下，在二氧六環(huán)-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[pd(dppf)cl2]，含有4-鹵代苯甲酸乙酯的二氧 六環(huán)-乙醇溶液，通過Suzuki反應制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯懸浮在二氧六環(huán)和5M NaOH溶液水解，水解產(chǎn)物在乙醇中用鹽酸酸化制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸，得阿尼芬凈側鏈中間體粗品；
⑷取阿尼芬凈側鏈中間體粗品，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在3-9bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈側鏈中間體，用高效液相色譜進行監(jiān)測，收集阿尼芬凈側鏈中間體含量大于99.5％的洗脫液；
⑸濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈側鏈中間體純品。
而且，所述大孔吸附樹脂為聚苯乙烯類樹脂。
而且，所述酸性水溶液和有機溶劑的酸性水溶液的pH為2.5-6.5。
本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果為：
1、本發(fā)明方法工藝簡單、操作方便、所用溶劑少、能夠有效去除結構性質(zhì)相近的異構體雜質(zhì)、產(chǎn)品純度高、質(zhì)量安全可控、適用于工業(yè)化生產(chǎn)，阿尼芬凈側鏈中間體產(chǎn)品純度提高到99.5％以上。
2、本發(fā)明方法找到了適合的混合溶劑及配比，組合的混合溶劑在較高溫度下能溶解較大量粗品，在室溫或較低溫度下，大部分主成分析出，實現(xiàn)結晶的精制過程，雜質(zhì)成分由20余個降低到4-6個，能夠有效去除結構性質(zhì)相近的異構體雜質(zhì)。
3、本發(fā)明方法所用溶劑為常用溶劑，用量少，易回收，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步詳述，以下實施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明所使用的原料，如無特殊說明，均為本領域的常用原料；本發(fā)明中所使用的方法，如無特殊說明，均為本領域的常規(guī)方法。
實施例1
一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法，步驟如下：
⑴以1，4-二溴苯為起始原料經(jīng)碘引發(fā)與鎂進行格氏試劑化反應，降溫后與硼酸三甲酯發(fā)生加成反應、酸性條件下水解制備1，4-苯二硼酸；
⑵氮氣保護下，在二氧六環(huán)-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[pd(dppf)cl2]，含有4-鹵代苯甲酸乙酯的二氧 六環(huán)-乙醇溶液，通過Suzuki反應制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯懸浮在二氧六環(huán)和5M NaOH溶液水解，水解產(chǎn)物在乙醇中用鹽酸酸化制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸，得阿尼芬凈側鏈中間體粗品；
⑷取阿尼芬凈側鏈中間體粗品，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在3-5bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-50％有機溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-70％有機溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈側鏈中間體，用高效液相色譜進行監(jiān)測，收集阿尼芬凈側鏈中間體含量大于99.5％的洗脫液；
所述酸性水溶液和有機溶劑的酸性水溶液的pH為2.5-6.5；
⑸濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈側鏈中間體純品。
實施例2
一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法，步驟如下：
⑴以1，4-二溴苯為起始原料經(jīng)碘引發(fā)與鎂進行格氏試劑化反應，降溫后與硼酸三甲酯發(fā)生加成反應、酸性條件下水解制備1，4-苯二硼酸；
⑵氮氣保護下，在二氧六環(huán)-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[pd(dppf)cl2]，含有4-鹵代苯甲酸乙酯的二氧六環(huán)-乙醇溶液，通過Suzuki反應制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯懸浮在二氧六環(huán)和5M NaOH溶液水解，水解產(chǎn)物在乙醇中用鹽酸酸化制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸，得阿尼芬凈側鏈中間體粗品；
⑷取阿尼芬凈側鏈中間體粗品，上樣于聚苯乙烯類樹脂，用酸性或中性水溶液在7-9bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈側鏈中間體，用高效液相色譜進行監(jiān)測，收集阿尼芬凈側鏈中間體含量大于99.5％的洗脫液；
所述酸性水溶液和有機溶劑的酸性水溶液的pH為3-5；
⑸濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈側鏈中間體純品。
實施例3
一種阿尼芬凈側鏈中間體的制備方法，步驟如下：
⑴以1，4-二溴苯為起始原料經(jīng)碘引發(fā)與鎂進行格氏試劑化反應，降溫后與硼酸三甲酯發(fā)生加成反應、酸性條件下水解制備1，4-苯二硼酸；
⑵氮氣保護下，在二氧六環(huán)-乙醇溶液中加入1，4-苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，3M Na2CO3溶液，[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[pd(dppf)cl2]，含有4-鹵代苯甲酸乙酯的二氧六環(huán)-乙醇溶液，通過Suzuki反應制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯；
⑶4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸乙酯懸浮在二氧六環(huán)和5M NaOH溶液水解，水解產(chǎn)物在乙醇中用鹽酸酸化制備4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三聯(lián)苯-4-羧酸，得阿尼芬凈側鏈中間體粗品；
⑷取阿尼芬凈側鏈中間體粗品，上樣于大孔吸附樹脂，用酸性或中性水溶液在5-7bar條件下加壓洗滌樹脂柱，再用體積百分比為40％-60％有機溶劑的酸性水溶液加壓洗滌樹脂柱，然后再用體積百分比為60％-80％有機溶劑的酸性水溶液洗脫吸附于樹脂上的阿尼芬凈側鏈中間體，用高效液相色譜進行監(jiān)測，收集阿尼芬凈側鏈中間體含量大于99.5％的洗脫液；
所述酸性水溶液和有機溶劑的酸性水溶液的pH為5-6.5；
⑸濃縮：將上述洗脫液濃縮至干，得到含量大于99.5％的阿尼芬凈側鏈中間體純品。