本發(fā)明涉及一種新型Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的新晶型及制備方法，具體涉及5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的新晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

一種全新的Xa因子抑制劑———苯并惡唑并惡嗪酮類化合物（簡(jiǎn)稱WA1-089）由結(jié)構(gòu)式（I）表示，化學(xué)名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預(yù)防在心房顫動(dòng)時(shí)的中風(fēng)，治療急性冠脈綜合征（ACS）等。

晶型是化合物的一個(gè)重要理化性質(zhì)，同一藥物不同的晶型由于晶型類型和純度的差異，其一些理化性質(zhì)可能會(huì)存在顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮?；衔锏木涂梢酝ㄟ^成熟的技術(shù)如：X-射線衍射光譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析以及熔點(diǎn)分析來加以區(qū)別和表征。

WO2015/043364A1“作為凝血因子Xa因子抑制劑的苯并惡唑并惡嗪酮類化合物”公開了結(jié)構(gòu)式（I）所示化合物，但未涉及其晶型研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于提供一種穩(wěn)定性好的式（I）化合物的晶型C。

本發(fā)明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型C的制備方法。

本發(fā)明的目的之一是這樣實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明公開的式（I）化合物的晶型C具有如下特征：

晶型C可通過包含2θ角約為5.35、11.00、16.00、16.24、16.89、17.95、18.64、18.89、19.35、20.71、21.01、22.91、23.39、23.85、24.63、25.68、27.00、29.69、30.19、30.81、32.07、32.92、34.24的X-射線粉末衍射（XRPD）圖譜進(jìn)行描述，2θ值的一般精度約在±0.2°的范圍內(nèi)。

優(yōu)選地，所述XRPD圖基本與圖1一致。

晶型C還可進(jìn)一步通過包括在約190℃~205℃，優(yōu)選在約201.6℃（均±2℃）處的吸熱峰的差示掃描量熱（DSC）跡線來表征。

優(yōu)選地，所述DSC的圖基本與圖2一致。

或者，晶型C還可進(jìn)一步通過具有如圖3所示的熱重分析（TGA）跡線來表征，顯示該晶型不含結(jié)晶水。

或者，晶型C還可進(jìn)一步通過衰減的總反射紅外光譜進(jìn)行表征，包括在約為以下波數(shù)的吸收譜帶：636、715、807、881、994、1024、1039、1113、1151、1185、1235、1342、1383、1424、1506、1558、1623、1669和1760

cm^-1。波數(shù)值的一般精度為約±2cm^-1的范圍內(nèi)。

優(yōu)選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅里葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖4一致。

本發(fā)明的目的之二是這樣實(shí)現(xiàn)的：

制備所述式（I）化合物的晶型C的方法，包括下列步驟：

1）將式（I）化合物升溫至熔融狀態(tài)；

2）維持熔融狀態(tài)一段時(shí)間；

3）再降溫至室溫可得到結(jié)晶固體。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（1）所述的熔融狀態(tài)溫度為190℃~205℃之間。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（2）所述的維持在熔融狀態(tài)的時(shí)間為3~10min。

所述式（I）化合物晶型C的制備方法，其中步驟（3）所述的室溫為10℃~30℃。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明公開的晶型C有良好的性能，如水溶性好、穩(wěn)定性好、不易吸水潮解等特點(diǎn)；另外，本晶型通過熔融結(jié)晶的方法制得，該方法具有產(chǎn)品純度高、能耗低，不需要加入其它溶劑，對(duì)環(huán)境污染小等特點(diǎn)。

附圖說明

圖1是WA1-089晶型C的粉末衍射（XRPD）圖譜

圖2.是WA1-089晶型C的差示掃描量熱（DSC）圖譜

圖3.是WA1-089晶型C的熱重分析（TGA）圖譜

圖4.是WA1-089晶型C的傅里葉紅外（FT-IR）圖譜

圖5.是WA1-089晶型C的動(dòng)態(tài)水分吸附圖譜

圖6.是WA1-089晶型C的等溫吸附曲線。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例僅用于闡述實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

本發(fā)明所使用的式（Ⅰ）化合物（WA1-089）來自華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，含量為99%。本發(fā)明使用的高效液相色譜（HPLC）為996型檢測(cè)器，515泵（Waters公司）。本發(fā)明所使用的粉末衍射儀型號(hào)為Bruker D8 Advance diffractometer，采用銅靶波長(zhǎng)為1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測(cè)角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測(cè)器。儀器在使用前用金剛砂檢測(cè)過。采集軟件是Diffrac Plus XRD Commander ，分析軟件示MDI Jade 6。樣品在室溫條件下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在無反射片上。詳細(xì)檢測(cè)條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長(zhǎng)：0.02°2θ，速度：0.2 s.step^-1。除特別說明，樣品在檢測(cè)前未經(jīng)研磨。差熱分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q200 DSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。熱重分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。傅里葉紅外（FT-IR）數(shù)據(jù)采集于Bruker Tensor 27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS。動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS）分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。除非特別說明，樣品通常檢測(cè)條件如下表所示。

表1 DSV實(shí)驗(yàn)參數(shù)

實(shí)施例1

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以10℃/min升溫至190℃，維持10min，再以10℃/min降溫至10℃可得固體結(jié)晶。

XRPD和DSC分析數(shù)據(jù)證實(shí)了，獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

其X-射線粉末衍射圖（XRPD）如圖1所示，差示掃描量熱圖（DSC）如圖2所示，熱重分析圖如圖3所示，衰減的總反射紅外光譜圖如圖4所示。

實(shí)施例2

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以20℃/min升溫至205℃，維持3min，再以10℃/min降溫至30℃可得固體結(jié)晶。

XRPD和DSC分析數(shù)據(jù)證實(shí)了，獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

其XRPD圖譜與圖1基本一致， DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致， FT-IR圖譜與圖4基本一致。

實(shí)施例3

將10mg WA1-089放置DSC儀器上，以20℃/min升溫至200℃，維持7min，再以10℃/min降溫至20℃可得固體結(jié)晶。

XRPD和DSC分析數(shù)據(jù)證實(shí)了，獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型C，其收率99%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

其XRPD圖譜與圖1基本一致， DSC跡線圖譜與圖2基本一致，TGA跡線圖譜與圖3基本一致， FT-IR圖譜與圖4基本一致。

實(shí)施例4

取10mg的WA1-089的晶型C放置于TGA的白金坩堝內(nèi)，TA軟件記錄樣品在濕度變化過程中的重量變化，如圖5所示，圖6為結(jié)晶產(chǎn)品在20%~80%相對(duì)濕度范圍內(nèi)重量變化為0.67%，結(jié)果顯示晶型C不易吸濕。

實(shí)施例5

取實(shí)施例1中的產(chǎn)品10.28mg，加入3 mL 37℃水中，恒溫10分鐘，過濾得清液。清液利用 HPLC 進(jìn)行含量測(cè)定，測(cè)得溶解度為22.56 μg/ml。