本發(fā)明涉及物質(zhì)合成領(lǐng)域，特別是氯丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷及其合成及應用。

背景技術(shù)：

美羅培南是繼亞胺培南-西司他丁在美國上市后的另一個非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素。通過其共價鍵與參與細胞壁合成的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合而抑制細菌細胞壁的合成，從而起抗菌作用。對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤對革蘭陰性菌有很強的抗菌活性。如對約90%腸桿菌屬的最小抑菌濃度(MIC)為0.08-0.15mg/L，90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感(MIC＜4mg/L)，全部嗜血菌包括耐氨芐西林菌株對其均高度敏感(MIC為0.06-1mg/L)。淋球菌對美羅培南也高度敏感，其活性強于亞胺培南15倍。表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌和其它凝固酶陰性葡萄球菌對美羅培南敏感，糞腸球菌的大多數(shù)菌株對美羅培南高度或中度敏感 。美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌。厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。

溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷；以水楊酰胺和環(huán)己酮為原料，在對甲苯磺酸一水合物催化下生成中間體Ｉ；中間體Ｉ與２－溴丙酰溴生成終產(chǎn)物溴丙酰螺苯并惡嗪環(huán)己烷。

反應式如下：

現(xiàn)有的溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷操作方法操作復雜，反應條件苛刻，產(chǎn)率低成本高，增加了美羅培南的合成成本，降低了生產(chǎn)效率。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

現(xiàn)有的溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷合成方法操作復雜，反應條件苛刻，產(chǎn)率低成本高，為克服現(xiàn)有溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷合成方法操作復雜，反應條件苛刻，產(chǎn)率低制約美羅培南發(fā)展的問題，本發(fā)明提供氯丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷替換溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷作為美羅培南合成的中間體克服現(xiàn)有溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷作為中間體的不足。

F-6是一種重要的化工中間體，是制備抗生素藥物的重要替代化工原料。

別名：氯丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷

F-6英文名為：3-（2-chloro-1-oxopropyl）-spiro【2H-1，3-benzoxazine-2，1'-cyclohexan】-4（3H）-one

化學結(jié)構(gòu)式為

其制備方法時：

步驟1、F-6合成：

將中間體Ｉ、吡啶、氯丙酰氯和反應溶劑按摩爾比為1∶（1～3）∶（1～3）∶（5～10）置于反應器中；控制溫度在30℃～50℃下反應；3～5h，濃縮溶劑，降溫結(jié)晶既得F-6；烘干后，測定含量后可按摩爾比應用于提純；

步驟2、產(chǎn)物提純：

向步驟1所得的F-6中加入有機溶劑與鹽溶液的混合液。使其完全溶解，攪拌，靜置分層，分得的有機相經(jīng)降溫，固體析出，抽濾，烘干得F-6精品。

其反應式為：

步驟1中所述的氯丙酰氯，為2-氯丙酰氯。

步驟1中的反應溶劑至少為：苯、甲苯、二甲苯、丙酮或四氫呋喃中的任意一種；

步驟2中的有機溶劑與鹽溶液的混合液為常規(guī)的混合溶液。

混合溶液中有機溶劑與鹽溶液體積比為1∶（2～5）其中有機溶劑為苯、二甲苯、或二氯乙烷；鹽溶液為質(zhì)量濃度為20﹪的碳酸鈉水溶液或碳酸氫鈉水溶液。

為了提高F-6的純度，還可以對其進行重結(jié)晶，重結(jié)晶溶劑為：

石油醚、乙酸乙酯、正己烷、環(huán)己烷、正辛烷、水或丙酮中的任意一種或兩種優(yōu)選。石油醚/乙酸乙酯溶液。其中石油醚和乙酸乙酯溶液的體積比為1∶（0～10）.優(yōu)選1∶（2.5～5）.

本發(fā)明F-6可以完全替代溴丙酰螺苯并噁嗪環(huán)己烷作為制備美羅培南的中間體，此F-6合成原料易得，反應步驟少，反應條件溫和，副產(chǎn)物少，操作簡便，使用的溶劑可以循環(huán)使用。對環(huán)境影響少，后處理簡單，產(chǎn)品純度和收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)成本低、反應能耗低、收率高、環(huán)境友好，且后續(xù)產(chǎn)品純度及后處理方法都得到改進。

具體實施方式

以下結(jié)合實施例對發(fā)明的內(nèi)容作出詳細的說明。

實施例1

一種F-6的制備方法：

步驟1、F-6合成：

在150ml燒瓶中，依次加入甲苯75ml、中間體Ｉ 12g（0.055mol）、吡啶10g(0.126mol)、2-氯丙酰氯10g(0.079mol),控制溫度在30-50℃反應5小時，反應液蒸出3/4量的甲苯，加入20%的碳酸鈉水溶液攪拌分層，分得有機相，降溫、抽濾、烘干得到固體產(chǎn)品18.0g,收率97.4%。

美羅培南母核（ 4-BMA）的制備：

在50ml反應瓶中，加入40ml無水四氫呋喃。然后快速加入17.5g的本產(chǎn)品；控溫30～40℃攪拌10分鐘后再加入4g三甲基氯硅烷；4g三乙胺。制得反應液A，待用。

在100ml反應瓶中，加入40ml無水四氫呋喃。攪拌下加入100g的4AA（4－乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮），再加入8g鋅粉?？焖贁嚢柚粱亓?小時。然后冷卻到30℃，將制得反應液A緩慢滴入制得反應液B中,滴畢后控溫在30～40℃保溫4小時 ,HPLC跟蹤反應，直到4AA峰消失為止。濃縮回收四氫呋喃，降溫結(jié)晶既得4BMA。