三聯(lián)苯類化合物及其制備方法和應(yīng)用(一)技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一類新的三聯(lián)苯類化合物及其制備和抗腫瘤的應(yīng)用。(二)

背景技術(shù)：
含有三聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的化合物常常在免疫抑制活性,抗氧化,神經(jīng)保護(hù)活性,細(xì)胞毒活性以及抗血栓和抗凝血活性等方面具有良好的生物活性。除此之外,該類化合物在液晶性和電致發(fā)光性方面也表現(xiàn)良好,在液晶材料方面有著廣泛應(yīng)用。目前有關(guān)該類化合物主要是通過Ullmann、Suzuki、Stille、Kumada等偶聯(lián)反應(yīng)制備，但該方法存在使用價格較貴的金屬催化劑等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)新的合成方法來制備結(jié)構(gòu)新穎的三聯(lián)苯類化合物，具有重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。(三)

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物：式(II)中R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同時為H；不同苯環(huán)上的R2表示兩個苯環(huán)為相同的取代情況；優(yōu)選R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R1、R2不全部同時為H；所述R1為氫時，是指相應(yīng)苯環(huán)上的2-5位全部為氫，沒有取代基。所述R2為氫時，是指相應(yīng)苯環(huán)上的2-5位全部為氫，沒有取代基。更進(jìn)一步，優(yōu)選R1為氫、4-甲氧基、2-溴-4、5-二甲氧基、4-乙氧基、3,4-二甲氧基、4-氟、4-氯、4-甲基、4-乙基或4-對乙基苯基；R2為氫、4-甲氧基、4-甲基、3-甲氧基、3，4-二甲氧基或苯基，且R1、R2不全部同時為H。優(yōu)選本發(fā)明所述的三聯(lián)苯類化合物為式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)：式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)中的Me表示CH3，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的甲基的表達(dá)方式。本發(fā)明還提供了所述式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物的制備方法，具體制備方法如下：將式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物在惰性有機(jī)溶劑中，在堿性物質(zhì)作用下，在70～130℃溫度下攪拌反應(yīng)2～25小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液后處理制得式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物。式(I)中R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，所述鹵素是指氟、氯或溴；R1、R2不全部同時為H；優(yōu)選式(I)中的R1、R2各自獨(dú)立為氫或相應(yīng)苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；R1、R2不全部同時為H。所述式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物與堿性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比為1：0.5～2.0，優(yōu)選為1：0.8～1.2。所述的惰性有機(jī)溶劑選自取代苯類、醚類、腈類、酰胺類或亞砜類溶劑，優(yōu)選為下列之一：甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，更優(yōu)選為甲苯、二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。所述的惰性有機(jī)溶劑的體積用量以式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物的質(zhì)量計為5～20mL/g。所述的堿性物質(zhì)為無機(jī)堿或有機(jī)堿；優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉，更優(yōu)選為碳酸銫、叔丁醇鉀或甲醇鈉。本發(fā)明的反應(yīng)溫度優(yōu)選90～130℃，更優(yōu)選90～110℃。反應(yīng)時間優(yōu)選10～25小時，更優(yōu)選13～20小時。所述反應(yīng)液后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮除去溶劑后剩余物經(jīng)柱層析分離，以石油醚、二氯甲烷體積比1:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物。本發(fā)明的原料式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物可按以下方法制得：式(III)所示的苯乙炔類化合物與式(IV)所示的苯乙酮類化合物，在二甲基亞砜溶劑中，在叔丁醇鉀(簡稱t-BuOK)的作用下，100℃溫度下反應(yīng)1.5～3小時，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液分離處理得到式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物。反應(yīng)式如下：式(III)中，R1為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優(yōu)選R1為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；式(IV)中，R2為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C6～C10的芳基或鹵素中的一種或兩種以上，優(yōu)選R1為氫或苯環(huán)上的取代基，所述的取代基選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、苯基、對乙基苯基、氟、氯或溴中的一種或兩種以上；式(III)中的R1和式(IV)中的R2不全部同時為H。所述式(III)所示的苯乙炔類化合物、式(IV)所示的苯乙酮類化合物、叔丁醇鉀的物質(zhì)的量之比為1：1～1.5：1～1.5。所述二甲基亞砜的體積用量一般以式(III)所示的苯乙炔類化合物的質(zhì)量計為5～50mL/g。所述式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物的制備方法中，所述反應(yīng)液分離處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮除去溶劑后剩余物用柱層析分離，以石油醚、乙酸乙酯體積比10:1的混合溶劑為洗脫劑，收集含有目標(biāo)產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液減壓蒸餾，干燥得到式(I)所示的β，γ－不飽和酮類化合物。分子多樣性是發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)明人設(shè)計合成了結(jié)構(gòu)新穎的三聯(lián)苯類化合物，以研究具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。本發(fā)明提供的式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物具有抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。進(jìn)一步，本發(fā)明所述式(II)所示的三聯(lián)苯類化合物可用于制備抗胃癌藥物。更進(jìn)一步，本發(fā)明所述式(II-2)、(II-3)、(II-18)或(II-21)所示的化合物可用于制備抗胃癌藥物。本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：(1)本發(fā)明提供一種新的三聯(lián)苯類化合物的制備方法，該工藝反應(yīng)條件溫和，操作方便，成本低，有著廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。(2)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)單一，無異構(gòu)體生成。本發(fā)明所提供的三聯(lián)苯類化合物顯示一定的抗腫瘤活性，為新藥篩選及開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，具有較好的實用價值。(四)具體實施方式下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。實施例的反應(yīng)原料按以下方法制得：化合物(I-2)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.1793g(0.74mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.0981g(0.82mmol)苯乙酮，0.0955g(0.85mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1，V：V)，得目標(biāo)化合物0.0975g，收率37％。M.p.158-160℃化合物(I-3)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.5635g(2.34mmol)3,4-二甲氧基-6-溴苯乙炔，0.4670g(3.11mmol)對甲氧基苯乙酮，0.3570g(3.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.2844g，收率31％。M.p.133-134℃化合物(I-4)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2101g(2.06mmol)苯乙炔，0.3123g(2.08mmol)對甲氧基苯乙酮，0.2467g(2.20mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.3272g，收率63％。M.p.114-115℃化合物(I-5)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2563g(1.75mmol)對乙氧基苯乙炔，0.2480g(2.07mmol)苯乙酮，0.2443g(2.18mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.3074g，收率67％。M.p.112-113℃化合物(I-6)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.1674g(1.03mmol)3,4-二甲氧基苯乙炔，0.1494g(1.24mmol)苯乙酮，0.1440g(1.28mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.1293g，收率44％。M.p.121-122℃化合物(I-7)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2430g(2.02mmol)對氟苯乙炔，0.2503g(2.08mmol)苯乙酮，0.2501g(2.23mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.2913g，收率60％。M.p.107-108℃化合物(I-8)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.3116g(2.28mmol)對氯苯乙炔，0.2815g(2.34mmol)苯乙酮，0.2993g(2.67mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.4262g，收率73％。M.p.123-125℃化合物(I-10)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2515g(1.93mmol)對乙基苯乙炔，0.2704g(2.25mmol)苯乙酮，0.2539g(2.26mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.2086g，收率43％。M.p.86-87℃化合物(I-11)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2009g(1.47mmol)對氯苯乙炔，0.2482g(1.65mmol)對甲氧基苯乙酮，0.1890g(1.68mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.3008g，收率71％。M.p.154-156℃化合物(I-12)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.4233g(3.52mmol)對氟苯乙炔，0.5372g(3.58mmol)對甲氧基苯乙酮，0.4744g(4.22mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.5401g，收率57％。M.p.130-132℃化合物(I-13)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.4440g(2.15mmol)對乙基聯(lián)苯乙炔，0.3012g(2.51mmol)苯乙酮，0.3207g(2.86mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得目標(biāo)化合物0.3983g，收率57％。M.p.158-160℃化合物(I-14)的制備在試管反應(yīng)器中加入0.2712g(2.05mmol)對甲氧基苯乙炔，0.2855g(2.13mmol)對甲基苯乙酮，0.2703g(2.41mmol)t-BuOK，5mlDMSO。在100℃的油浴中加熱1.5h，反應(yīng)結(jié)束后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，濃縮后剩余物用柱層析...