本發(fā)明涉及3-芳基噠嗪酮類化合物、制備方法、農(nóng)藥組合物及用途。

背景技術(shù)：

原卟啉原氧化酶是許多類型除草劑的作用靶標，如二苯醚、N-酞酰亞胺、噁二唑、苯基吡唑、噁唑烷二酮、三唑啉酮、亞胺、嘧啶二酮等。由于原卟啉原氧化酶抑制劑類除草劑以植物細胞的葉綠素為作用點，確保了動植物之間的選擇毒性，具有超高效、低毒、無交互抗性的特點，此類除草劑有較好的開發(fā)前景。巴斯夫公司近年來推出的Kixor(saflufenacil，苯嘧磺草胺)，可有效防除玉米、高粱、大豆、小粒谷物、棉花、果樹和堅果中70多種雜草，且對作物安全。2009年分別在阿根廷、智利、尼加拉瓜和美國得到登記授權(quán)。值得一提的是，苯嘧磺草胺單劑對70多種一年及多年生闊葉雜草表現(xiàn)出非常優(yōu)異除草活性，與草甘膦復(fù)配后不但可以降低草甘磷用量，同時由于作用機理不同對于耐草甘磷的抗性雜草也表現(xiàn)出優(yōu)異殺滅活性。另外隨著生物技術(shù)的快速發(fā)展，轉(zhuǎn)基因抗除草劑作物的創(chuàng)制成為重要的領(lǐng)域，抗草甘膦作物的大面積推廣種植導(dǎo)致轉(zhuǎn)基因抗各種作物研究的興起。原卟啉氧化酶是眾多類型除草劑的作用靶標，涉及結(jié)構(gòu)不同的各種類型化合物，已成為開發(fā)除草劑新品種的重要領(lǐng)域，而創(chuàng)制各種抗性作物品種將為此類除草劑的擴大應(yīng)用提供良好的基礎(chǔ)。

原卟啉原氧化酶抑制劑經(jīng)二十多年發(fā)展，其結(jié)構(gòu)已擴大到許多雜環(huán)化合物，如酞酰亞胺類、吡唑類、三唑啉酮類、噻二唑類等五元雜環(huán)類化合物，上世紀九十年代發(fā)展出3-芳基脲嘧啶，1-芳基噠嗪酮等六元雜環(huán)類化合物。但是，現(xiàn)有原卟啉原氧化酶抑制劑，例如苯嘧磺草胺依然存在除草活性不高、殺草譜窄、作物安全性不高、對禾本科雜草抑制活性不高、施藥期窄、土壤殘留期長等諸多缺陷。因此，尋找除草活性高、殺草譜寬、作物安全性好、施藥期寬、土壤殘留期短對后茬作物沒有明顯影響、生態(tài)毒性和環(huán)境相容性好的除草劑是目前急需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中除草劑除草活性不高、殺草譜窄、作物安全性差、施藥期窄、土壤殘留期長對后茬作物影響嚴重、生態(tài)毒性和環(huán)境相容性差等缺陷而提供了3-芳基噠嗪酮類化合物、制備方法、農(nóng)藥組合物及用途。本發(fā)明的3- 芳基噠嗪酮類化合物具有高效的除草活性、殺草譜較廣、作物安全性良好、施藥期較寬、土壤中殘留期短、在低劑量下表現(xiàn)出良好的芽前和芽后除草活性，對農(nóng)田闊葉雜草、農(nóng)田禾本科雜草和莎草科雜草均具有控制效果，高劑量下對玉米、水稻、小麥、棉花、大豆等作物具有一定的安全性，能較好的抑制雜草出芽，同時對大齡3～6葉期敏感雜草也具有良好的除草活性，對后茬作物生長無不良影響，具有合理的毒性、生態(tài)毒性和環(huán)境相容性，屬低毒環(huán)境友好型農(nóng)藥，有良好的市場化前景。

本發(fā)明提供一種如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：

其中，

R¹為氫或者取代或未取代的C_1-8烷基(所述的R¹優(yōu)選取代或未取代的C_1-3烷基，進一步優(yōu)選未取代的C_1-3烷基，所述的“未取代的C_1-3烷基”優(yōu)選甲基)；所述的R¹中所述的“取代或未取代的C_1-8烷基”中所述的取代是指被羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)和C_1-8烷氧基中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²為取代或未取代的C_1-8烷基(所述的R²優(yōu)選取代或未取代的C_1-3烷基，所述的“取代的C_1-3烷基”優(yōu)選取代的甲基，所述的取代的甲基優(yōu)選三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、三氯甲基、五氯乙基、七氯丙基、三溴甲基、五溴乙基或七溴丙基，進一步優(yōu)選三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基或三氯甲基，再進一步優(yōu)選三氟甲基)，所述的R²中所述的“取代或未取代的C_1-8烷基”中所述的取代是指被鹵素(例如氟、氯、溴或碘)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R³為氫或鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯)；

R⁴為氫、鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯)或OR₆；其中，R⁶表示 A₁、A₂或A₃各自獨立的為C_1-4烷基(優(yōu)選C_1-3烷基)；

R⁵為氫、羥基、巰基、羧基、取代或未取代的C_1-8烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-3烷基，所述的“取代的C_1-3烷基”優(yōu)選取代的甲基，所述的“取代的甲基”優(yōu)選)、取代或未取代的C_1-8烷氧基(優(yōu)選取代或未取代C_1-3烷氧基，所述的“未取代的C_1-3烷氧基”優(yōu)選異丙氧基；所述的“取代的C_1-3烷氧基”優(yōu)選取代的甲氧基或取代的乙氧基；所述的取代的甲氧基優(yōu)選)、取代或未取代的C_3-8環(huán)烷氧基(優(yōu)選)、取代或未取代的C_1-8烷硫基(優(yōu)選取代或未取代C_1-3烷硫基，所述的“未取代C_1-3烷硫基”優(yōu)選甲硫基、乙硫基、正丙硫基或異丙硫基；所述的“取代的C_1-3烷硫基”優(yōu)選取代的甲硫基；所述的取代的甲硫基優(yōu)選)、取代或未取代的C_3-8環(huán)烷硫基(所述的“未取代的C_3-8環(huán)烷硫基”優(yōu)選所述的“取代的C_3-8環(huán)烷硫基”優(yōu)選)、取代或未取代的C_2-8烯基(所述的“取代或未取代的C_2-8 烯基”優(yōu)選取代或未取代的C_2-4烯基，所述的“取代的C_2-4烯基”優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選或)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、(優(yōu)選)或者R⁴、R⁵和它們之間的碳原子連接形成如式II、III、IV或IV-A所示的化合物：

其中，R¹、R²和R³的定義均同上所述；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_1-8的烷基”中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氯)、(優(yōu)選)和取代或未取代C_5-10的芳氨基(優(yōu)選取代或未取代的苯氨基，所述的“取代的苯氨基”優(yōu)選)中的一個或多個所取代，所述的取代或未取代C_5-10的芳氨基中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氟、氯或溴)和/或C_1-4的烷基(優(yōu)選甲基)所取代；當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基相同或不同；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_1-8烷氧基”中所述的取代是指被鹵素、(優(yōu)選)、C_2-4炔基(優(yōu)選)、C_2-4烯基()、鹵素取代的C_2-4烯基(所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”優(yōu)選鹵素取代的乙烯基；所述的鹵素取代的乙烯基優(yōu)選)、鹵素取代的C_1-4烷基(所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”優(yōu)選鹵素取代的甲基；所述的鹵素取代的甲基優(yōu)選二氟甲基或三氟甲基)、和C_3-6環(huán)烷基(優(yōu)選)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；B₂為C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-6環(huán)烷氧基、C_1-8烷胺基、或B₁為氫、鹵素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氨基(二甲胺基)、C_1-4烷基-甲酰基(優(yōu)選C_2-3烷基甲?；?、鹵素取代的C_1-4烷基-甲酰氨基(優(yōu)選三氟乙酰氨基)、C_1-4烷氧-羰基、C_1-4烷基-磺?；?例如甲基磺?；?、鹵素取代的C_1-4烷基-磺酰基(三氟甲基磺?；?和鹵素取代的C_1-4烷基中的一種或多種；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_3-8環(huán)烷氧基”中所述的取代是指被C_1-4烷基(例如甲基)和/或鹵素(優(yōu)選氟或氯)所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_1-8烷硫基”中所述的取代是指被鹵素、C_2-4炔基(優(yōu)選)、(優(yōu)選)、鹵素取代的C_1-4烷基(所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”優(yōu)選鹵素取代的甲基；所述的鹵素取代的甲基優(yōu)選二氟甲基)、C_2-4烯基(優(yōu)選)、鹵素取代的C_2-4烯基(所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”優(yōu)選鹵素取代的乙烯基；所述的鹵素取代的乙烯基優(yōu)選)、和C_3-6環(huán)烷基(優(yōu)選)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；B₂為C_1-4烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_3-6環(huán)烷氧基、C_1-8烷胺基、B₁為氫、鹵 素、硝基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氨基(二甲胺基)、C_1-4烷基甲酰基(優(yōu)選C_2-3烷基甲?；?、鹵素取代的C_1-4烷基-甲酰氨基(優(yōu)選三氟乙酰氨基)、C_1-4烷氧-羰基、C_1-4烷基-磺?；?例如甲基磺酰基)、鹵素取代的C_1-4烷基-磺酰基(三氟甲基磺?；?和鹵素取代的C_1-4烷基中的一種或多種；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_3-8環(huán)烷硫基”中所述的取代是指被C_1-4烷基(例如甲基)和/或鹵素(優(yōu)選氟或氯)所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

所述的R⁵中所述的“取代或未取代C_2-4烯基”中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氟或氯)和/或(優(yōu)選)所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R¹³、R¹⁵和R¹⁶各自獨立的為氫、取代或未取代的C_1-8烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-6烷基，所述的“未取代的C_1-6烷基”優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基，所述的取代的C_1-6烷基優(yōu)選取代的甲基；所述的取代的甲基優(yōu)選)或(優(yōu)選或)；所述的R¹³、R¹⁵或R¹⁶中所述的取代或未取代的C_1-8烷基中所述的取代是指被(優(yōu)選)、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、C_2-4炔基(優(yōu)選)、C_2-4烯基()、鹵素取代的C_2-4烯基(所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_2-4烯基”優(yōu)選鹵素取代的乙烯基，所述的鹵素取代的乙烯基優(yōu)選)、鹵素取代的C_1-8烷基(所述的“鹵素取代的C_1-8烷基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個，例如2個；所述的“鹵素取代的C_1-8烷基”優(yōu)選鹵素取代的C_1-,4烷基，所述的鹵素取代的C_1-4烷基優(yōu)選鹵素取代的甲基，所述的鹵素取代的甲基優(yōu) 選二氟甲基或三氟甲基)和C_3-6環(huán)烷基(優(yōu)選)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R¹⁴為(優(yōu)選二甲氨基、甲氨基或乙氨基)，R¹⁷和R¹⁸各自獨立的為C_1-8的烷基(優(yōu)選C_1-4的烷基，所述的C_1-4的烷基優(yōu)選甲基或乙基)；

R²⁰為取代或未取代的C_1-10烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-6烷基，所述的“未取代的C_1-6烷基”優(yōu)選甲基、乙基或正戊基；所述的“取代的C_1-6烷基”優(yōu)選取代的乙基，所述的取代的乙基優(yōu)選)，所述的R²⁰中所述的取代或未取代的C_1-10烷基中所述的取代是指被C_1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²¹為取代或未取代的C_1-8烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-3烷基，所述的“未取代的C_1-3烷基”優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；所述的“取代的C_1-3烷基”優(yōu)選取代的甲基，所述的取代的甲基優(yōu)選氯甲基)或取代或未取代的C_5-10芳基(優(yōu)選取代或未取代的苯基，所述的取代的苯基優(yōu)選)，所述的R²¹中所述的“取代或未取代的C_1-8烷基”或“取代或未取代的C_5-10芳基”中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氟、氯或溴)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²²為氫、C_1-8烷基(優(yōu)選C_1-3烷基，所述的C_1-3烷基優(yōu)選甲基或乙基)、C_1-8烷氧基(優(yōu)選C_1-3烷氧基，所述的C_1-3烷氧基優(yōu)選甲氧基或乙氧基)或者取代或未取代的C_5-10的芳基(優(yōu)選取代或未取代的苯基，所述的“取代的苯基”優(yōu)選)；所述的R²²中所述的取代或未取代的C_5-10的芳基中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氯)中的一個或多個所取代；當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²³為C_1-8烷基(優(yōu)選C_1-3烷基，所述的C_1-3烷基優(yōu)選甲基或乙基)；R²⁴為C_1-8烷基(優(yōu)選C_1-3烷基，所述的C_1-3烷基優(yōu)選甲基或乙基)；

R²⁵和R²⁶各自獨立的為氫、C_1-8烷基(優(yōu)選C_1-3烷基，所述的C_1-3烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基)或者取代或未取代的C_5-10的芳基(優(yōu)選取代或未取代的苯基，所 述的取代的苯基優(yōu)選)；所述的R²⁵或R²⁶中所述的取代或未取代的C_5-10的芳基中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氯)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²⁷和R²⁸各自獨立的為取代或未取代C_1-8烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-3的烷基，所述的“取代或未取代的C_1-3的烷基”優(yōu)選取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基或者取代或未取代的丙基，所述的“取代的甲基”優(yōu)選所述的取代的乙基優(yōu)選所述的取代的丙基優(yōu)選)或者取代或未取代的C_3-6的環(huán)烷基(所述的未取代的C_3-6的環(huán)烷基優(yōu)選)，所述的R²⁷或R²⁸中所述的取代或未取代的C_3-6的環(huán)烷基中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氟或氯)中的一個或多個所取代；所述的R²⁷或R²⁸中所述的取代或未取代的C_1-8的烷基中所述的取代是指被C_2-4炔基(優(yōu)選)、鹵素(優(yōu)選氟或氯)、鹵素取代的C_1-4烷基(所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”中所述的鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘，鹵素原子的個數(shù)優(yōu)選1-3個例如2個；所述的“鹵素取代的C_1-4烷基”優(yōu)選鹵素取代的甲基；所述的鹵素取代的甲基優(yōu)選二氟甲基)、(優(yōu)選)、鹵素取代的C_3-6的環(huán)烷基和C_3-6的環(huán)烷基(優(yōu)選)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R²⁹為取代或未取代的C_1-10烷基(優(yōu)選取代或未取代的C_1-5烷基，所述的“取代或未取代的C_1-5烷基”，所述的“未取代的C_1-5烷基”優(yōu)選甲基、乙基或正戊基；所述的“取代的C_1-5烷基”優(yōu)選取代的C_1-3烷基，所述的取代的C_1-3烷基優(yōu)選取代的甲基或取代的乙基，所述的取代的甲基優(yōu)選所述的取代的乙基優(yōu)選)，所述的R²⁹中所述的取代或未取代的C_1-10烷基中所述的取代是指被C_1-6烷氧基(例如甲 氧基、乙氧基、異丙氧基或正戊氧基)、C_1-6烷基(例如甲基)和(優(yōu)選)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R³⁰為取代或未取代的C_1-4烷基(所述的“未取代的C_1-4烷基”優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；所述的“取代的C_1-4烷基”優(yōu)選取代的甲基；所述的取代的甲基優(yōu)選氯甲基、)或者取代或未取代的C_5-10芳基(優(yōu)選取代或未取代的苯基，所述的取代的苯基優(yōu)選)，所述的R³⁰中所述的“取代或未取代的C_1-4烷基”或“取代或未取代的C_5-10芳基”中所述的取代是指被鹵素(優(yōu)選氟、氯或溴)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同；

R³¹為C_1-4的烷氨基(優(yōu)選)；

R³²和R³³各自獨立的為氫、C_1-8的烷基(優(yōu)選C_1-3的烷基，所述的C_1-3的烷基優(yōu)選甲基、乙基或異丙基)或取代或未取代的C_5-10的芳基(優(yōu)選取代或未取代的苯基，所述的取代的苯基優(yōu)選)，所述的R³²或R³³中所述的取代或未取代的C_5-10的芳基中所述的取代為被鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯或氟)中的一個或多個所取代，當(dāng)存在多個取代基時，所述的取代基可以相同或不同。

本發(fā)明中，所述的R¹優(yōu)選取代或未取代的C_1-3烷基，進一步優(yōu)選未取代的C_1-3烷基，再進一步優(yōu)選甲基。

本發(fā)明中，所述的R²優(yōu)選取代的C_1-3烷基，所進一步優(yōu)選三氟甲基。

本發(fā)明中，所述的R³優(yōu)選氫原子氟或氯。

本發(fā)明中，所述的R⁴優(yōu)選氟或氯。

本發(fā)明中，所述的如式II所示的化合物進一步優(yōu)選如下所示的化合物：

本發(fā)明中，所述的如式III所示的化合物進一步優(yōu)選如下任一化合物：

本發(fā)明中，所述的如式IV所示的化合物進一步優(yōu)選如下任一化合物：

本發(fā)明中，所述的如式IV-A所示的化合物進一步優(yōu)選如下任一化合物：

本發(fā)明中，所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物進一步優(yōu)選如下任一化合物：

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法，其包括以下步驟：有機溶劑和/或水中，堿和鈀催化劑存在的條件下，將化合物VII與化合物VIII進行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物即可；

其中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定義均同上所述；R和R’各自獨立的為氫、C_1-8的烷基(優(yōu)選C_1-3的烷基，所述的C_1-3的烷基優(yōu)選甲基、乙基、正丙基或異丙基)或者R、R’以及他們所連接的氧原子、硼原子連接形成取代或未取代的5-10元環(huán)狀結(jié)構(gòu)(取代的5元環(huán)狀結(jié)構(gòu)優(yōu)選)，所述的取代或未取代的5-10元環(huán)狀結(jié)構(gòu)中所述的取代是指被C_1-4的烷基(優(yōu)選甲基)所取代。

如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種，進一步優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑和酰胺類溶劑中的一種或多種。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種，進一步優(yōu)選甲苯；所述鹵代烴溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述醚類溶劑優(yōu)選乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈；所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲亞砜。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物VII的體積摩爾比優(yōu)選1mL/mmol～100mL/mmol，進一步優(yōu)選1mL/mmol～10mL/mmol。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的堿為無機堿和/或有機堿；所述的無機堿優(yōu)選堿金屬的氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬醋酸鹽、R”O(jiān)M和堿金屬磷酸鹽中的一種或多種；進一步優(yōu)選堿金屬醋酸鹽。所述的堿金屬的氫化物優(yōu)選氫化鈉和/或氫化鉀；所述的堿土金屬氫化物優(yōu)選氫化鈣；所述的堿金屬碳 酸鹽優(yōu)選碳酸鈉和/或碳酸鉀；所述的堿金屬醋酸鹽優(yōu)選醋酸鈉和/或醋酸鉀；所述的堿金屬磷酸鹽優(yōu)選磷酸鈉和/或磷酸鉀。所述的有機堿優(yōu)選三乙胺和/或吡啶。R”表示C_1-4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)，M表示金屬離子，優(yōu)選堿金屬離子，所述的堿金屬離子優(yōu)選鈉離子或鉀離子。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的堿與所述的化合物VIII的摩爾比值優(yōu)選0.5～2.5。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑優(yōu)選四苯基磷鈀和/或[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的鈀催化劑與所述的化合物VIII的摩爾比值優(yōu)選0.005～0.2。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的化合物VII與所述的化合物VIII的摩爾比優(yōu)選1:1～1:3，進一步優(yōu)選1:1～1:1.15。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的溫度優(yōu)選0～溶劑沸點，進一步優(yōu)選0～150℃，再進一步優(yōu)選70℃～100℃。

在如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測手段(例如TLC、HPL或NMR)進行檢測，一般以化合物VII消失時為反應(yīng)的終點，反應(yīng)時間優(yōu)選0.5小時～24小時。

所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法優(yōu)選在保護氣體保護下進行，所述的保護氣體優(yōu)選氮氣和/或氬氣。

在所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法中，優(yōu)選最終產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析和/或重結(jié)晶純化。所述的柱層析或重結(jié)晶純化的方法可以采用本領(lǐng)域中的該類操作的常規(guī)方法。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法進一步包括以下步驟：在有機溶劑和/或水中，碘化亞銅存在的條件下，將化合VI與氟磺酰基二氟乙酸甲酯進行三氟甲基化反應(yīng)，得到所述的化合物VII即可；

其中，R¹的定義同前所述；R²的定義同前所述(優(yōu)選三氟甲基)。

化合物VII的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類三氟甲基化反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種，進一步優(yōu)選酰胺類溶劑。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選苯、甲苯或二甲苯，進一步優(yōu)選甲苯；所述鹵代烴溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述醚類溶劑優(yōu)選乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈；所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲亞砜。

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物VI的體積摩爾比優(yōu)選0.1mL/mmol～100mL/mmol，進一步優(yōu)選0.5mL/mmol～20mL/mmol。

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的碘化亞銅與所述的化合物VI的摩爾比值優(yōu)選0.1～5，進一步優(yōu)選1～1.5。

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的氟磺?；宜峒柞ヅc所述的化合物VI的摩爾比值優(yōu)選1～5，進一步優(yōu)選1～2。

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的三氟甲基化反應(yīng)的溫度優(yōu)選0～溶劑沸點，進一步優(yōu)選0～150℃，再進一步優(yōu)選60℃～100℃。

在所述的化合物VII的制備方法中，所述的三氟甲基化反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測手段(例如TLC、HPL或NMR)進行檢測，一般以化合物VI消失時為反應(yīng)的終點，反應(yīng)時間優(yōu)選0.5小時～24小時，進一步優(yōu)選10小時～24小時。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法進一步包括以下步驟：有機溶劑中，將化合物V與三甲基碘硅烷(TMSI)進行親核取代反應(yīng)，得到所述的化合物VI即可；

其中，R¹的定義同前所述。

化合物VI的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：

在所述的化合物VI的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種，進一步優(yōu)選腈類溶劑。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選苯、甲苯或二甲苯，進一步優(yōu)選甲苯；所述鹵代烴溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述醚類溶劑優(yōu)選乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種；所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈；所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲亞砜。

在所述的化合物VI的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物V的體積摩爾比優(yōu)選1mL/mmol～100mL/mmol，進一步優(yōu)選1mL/mmol～10mL/mmol。

在所述的化合物VI的制備方法中，所述的化合物V與所述的三甲基碘硅烷的摩爾比優(yōu)選1:1～1:5，進一步優(yōu)選1:1～1:2。

在所述的化合物VI的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選0～溶劑沸點，進一步優(yōu)選0～150℃，再進一步優(yōu)選70℃～100℃。

在所述的化合物VI的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測手段(例如TLC、HPL或NMR)進行檢測，一般以化合物V消失時為反應(yīng)的終點，反應(yīng)時間優(yōu)選0.5小時～24小時，進一步優(yōu)選3小時～6小時。

所述的化合物VI的制備方法，制得化合物VI后可以不經(jīng)進一步純化直接用于制備化合物VII的反應(yīng)。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的制備方法進一步包括以下步驟：有機溶劑中，堿存在的條件下，將化合物XI與R¹X進行親核取代反應(yīng)，得到所述的化合物V即可；

其中，X為氯、溴或碘；R¹的定義同上所述。

化合物V的制備方法可以為本領(lǐng)域中該類親核取代反應(yīng)的常規(guī)方法和條件，本發(fā)明中特別優(yōu)選以下反應(yīng)方法和條件：

在所述的化合物V的制備方法中，所述的有機溶劑優(yōu)選芳烴類溶劑、鹵代烴類溶劑、醚類溶劑、酰胺類溶劑、腈類溶劑和亞砜類溶劑中的一種或多種，進一步優(yōu)選醚類溶劑。所述的芳烴類溶劑優(yōu)選苯、甲苯或二甲苯，進一步優(yōu)選甲苯；所述鹵代烴溶劑優(yōu)選氯代 烴類溶劑，所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一種或多種；所述醚類溶劑優(yōu)選乙醚、二異丙醚、甲基叔丁醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)中的一種或多種，進一步優(yōu)選四氫呋喃；所述的酰胺類溶劑優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述的腈類溶劑優(yōu)選乙腈；所述的亞砜類溶劑優(yōu)選二甲亞砜。

在所述的化合物V的制備方法中，所述的有機溶劑與所述的化合物XI的體積摩爾比優(yōu)選0.1mL/mmol～100mL/mmol，進一步優(yōu)選0.3mL/mmol～20mL/mmol。

在所述的化合物V的制備方法中，所述的堿優(yōu)選無機堿，所述的無機堿優(yōu)選氫化鈉。

在所述的化合物V的制備方法中，所述的化合物XI與所述的堿的摩爾比優(yōu)選1:1～1:5，進一步優(yōu)選1:1～1:2。

在所述的化合物V的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的溫度優(yōu)選0～溶劑沸點，進一步優(yōu)選0～150℃，再進一步優(yōu)選50℃～90℃。

在所述的化合物V的制備方法中，所述的親核取代反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)監(jiān)測手段(例如TLC、HPL或NMR)進行檢測，一般以化合物XI消失時為反應(yīng)的終點，反應(yīng)時間優(yōu)選0.5小時～24小時，進一步優(yōu)選3小時～6小時。

所述的化合物V的制備方法，優(yōu)選在保護氣體存在的條件下進行，所述的保護氣體優(yōu)選氮氣。

制得化合物V后可以不經(jīng)進一步純化直接用于制備化合物VII的反應(yīng)。

本發(fā)明還提供了中間體化合物V、VI、VII或VIII，

其中，R¹、R²、R、R’的定義均同前所述；R¹優(yōu)選甲基，R²優(yōu)選三氟甲基。

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的在制備除草劑中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種農(nóng)藥組合物，其包含如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物以及農(nóng)藥上可接受的載體。

所述的農(nóng)藥組合物可以用于小麥、油菜、西瓜、水稻、棉花、大豆、玉米及其他果樹、蔬菜等農(nóng)作物的雜草防治。所述的雜草優(yōu)選農(nóng)田闊葉雜草、農(nóng)田禾本科雜草和莎草科雜草中的一種或多種。所述的農(nóng)田闊葉雜草優(yōu)選芥菜、小藜、卷耳、牛繁縷、鱧腸、 野老鸛草、大巢菜、播娘蒿、刺果毛茛、雀舌草、一年蓬、矮慈菇、田旋花、反枝莧、刺莧、馬齒莧、鐵莧菜、碎米薺和酸模葉蓼中的一種或多種。所述的農(nóng)田禾本科雜草優(yōu)選千金子、稗草、早熟禾、馬唐、棒頭草、狗尾草、菵草、看麥娘、日本看麥娘、野燕麥和牛筋草中的一種或多種。所述的莎草科雜草優(yōu)選異型莎草、香附子、日照飄浮草和碎米莎草中的一種或多種。

本發(fā)明中，所述的農(nóng)藥組合物中，所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的重量百分含量優(yōu)選為5％～90％，其余為農(nóng)藥上可接受的載體，所述的重量百分含量是指所述的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物的重量占農(nóng)藥組合物總重量的百分比。所述的農(nóng)藥上可接受的載體至少包括兩種，其中至少一種是表面活性劑。載體可以是固體或液體。合適的固體載體包括天然的或合成的粘土和硅酸鹽，例如天然硅石和硅藻土；硅酸鎂例如滑石；硅酸鋁鎂例如高嶺石、高嶺土、蒙脫土和云母；白碳黑、碳酸鈣、輕質(zhì)碳酸鈣；硫酸鈣；石灰石；硫酸鈉；胺鹽如硫酸銨、六甲撐二胺。液體載體包括水和有機溶劑，當(dāng)用水做溶劑或稀釋劑時，有機溶劑也能用做輔助劑或防凍添加劑。合適的有機溶劑包括芳烴類有機溶劑例如苯、二甲苯、甲苯等；氯代烴類有機溶劑，例如氯代苯、氯乙烯、三氯甲烷、二氯甲烷等；脂肪烴類有機溶劑，例如石油餾分、環(huán)己烷、輕質(zhì)礦物油；醇類有機溶劑，例如異丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇和環(huán)己醇等；以及它們的醚或酯；還有酮類有機溶劑，例如丙酮、環(huán)己酮以及二甲基甲酰胺和N-甲基-吡咯烷酮。

所述的表面活性劑可以是乳化劑、分散劑或濕潤劑；可以是離子型的或非離子型的。非離子型乳化劑例如聚氧乙烯脂肪酸脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯脂肪氨、烷基芳基甲醛樹脂聚氧乙烯醚、聚乙烯醇、十四烷醇，以及市售的乳化劑：農(nóng)乳2201B、農(nóng)乳0203B、農(nóng)乳100^#、農(nóng)乳500^#、農(nóng)乳600^#、農(nóng)乳602、農(nóng)乳1601、農(nóng)乳2201、農(nóng)乳NP-10、農(nóng)乳NP-15、農(nóng)乳507^#、農(nóng)乳OX-635、農(nóng)乳OX-622、農(nóng)乳OX-653、農(nóng)乳OX-667或?qū)幦?6^#。分散劑包括木質(zhì)素磺酸鹽(例如木質(zhì)素磺酸鈉或木質(zhì)素磺酸鈣)、拉開粉、甲基萘磺酸甲醛縮合物等。濕潤劑為：月桂醇硫酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚(JFC)、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈣、烷基萘磺酸鈉等。

所述的農(nóng)藥組合物的劑型可以為可濕性粉劑、乳油、顆粒劑(例如水分散性顆粒劑或分散性顆粒)、水乳劑、水懸浮劑、液劑、懸浮劑、微乳劑、水劑、乳劑、粉劑、可溶性粉劑或膠囊劑等。這些劑型可由本領(lǐng)域中通用的方法制備。例如，將活性物質(zhì)與液體溶劑和/或固體載體混合，同時加入表面活性劑如乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑，還可以加入其它助劑如：粘合劑、消泡劑、氧化劑等。

本發(fā)明的如式I所示的3-芳基噠嗪酮類化合物也可以與殺蟲劑、殺線蟲劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料，以及其它除草劑或其它農(nóng)用化學(xué)品混配使用。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷基”為包括具有指定碳原子數(shù)目的支鏈或直鏈的飽和脂肪族烴基；如在“C₁～C₈烷基”中定義為包括在直鏈或者支鏈結(jié)構(gòu)中具有1、2、3、4、5、6、7或者8個碳原子的基團。例如，“C₁～C₈烷基”具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基等等。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷氧基”表示烷基與氧原子連接后的生成基團，即Rs為烷基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷硫基”表示烷基與硫原子連接后的生成基團，即Rs為烷基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷氨基”表示“NH₃”中的一個氫被烷基取代后的氨基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“環(huán)烷基”表示全碳單環(huán)或多環(huán)基團，其中每個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子體系。優(yōu)選3～10個碳所形成的1～3個環(huán)的環(huán)烷基，更優(yōu)選3～6個碳，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基等。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“環(huán)烷氧基”表示環(huán)烷基與氧原子連接后的生成基團，即Rm為環(huán)烷基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“環(huán)烷硫基”表示環(huán)烷基與硫原子連接后的生成基團，即Rm為環(huán)烷基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烯基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個碳碳雙鍵，并且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。由此，“C_2-8烯基”是指具有2～8個碳原子的烯基。“C_2-4烯基”是指具有2～4個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基和丁烯基等。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“炔基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。由此，“C_2-8炔基”是指具有2～8個碳原子的炔基。“C_2-4炔基”是指具有2～4個碳原子的炔基，包 括乙炔基、丙炔基和丁炔基等。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“芳基”是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達7個原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)；上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)?？梢岳斫?，在芳基取代基是二環(huán)取代基，且其中一個環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過芳環(huán)進行的。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“芳氧基”表示芳基與氧原子連接后的生成基團，即Rn為芳基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“芳氨基”表示“NH₃”中的一個氫被芳基取代后的氨基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷基-磺?；睘榛酋；系牧蛟舆B有烷基的基團，“烷基甲?；睘轷；械奶荚舆B接著烷基的甲?；?/p>

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“烷氧-羰基”表示烷氧基與羰基連接后的生成基團，即Rs為烷基。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“鹵素”表示氟、氯、溴、碘或砹。

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“羥基”表示

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“巰基”表示

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“氨基”表示

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“氰基”表示

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“羧基”表示

本發(fā)明中，沒有特別指定的時候，所述的“磺?；北硎?/p>

本發(fā)明中，所述的確定了碳數(shù)范圍的“C_x1～C_y1”的取代基(x1和y1為整數(shù))、如“C_x1～C_y1”的烷基、“C_x1～C_y1”的烷氧基、“C_x1～C_y1”的烷硫基、“C_x1～C_y1”的烷氨基、“C_x1～C_y1”的烷基-磺酰基、“C_x1～C_y1”的烷氧-羰基、“C_x1～C_y1”的環(huán)烷基、“C_x1～C_y1”的環(huán)烷氧基、“C_x1～C_y1”的環(huán)烷硫基、“C_x1～C_y1”的芳基、“C_x1～C_y1”的芳氧基或“C_x1～C_y1”的芳氨基， 均表示未包含取代基的碳數(shù)，例如C₁～C₈烷基表示未包含取代基的C₁～C₁₀烷基。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：

1、具有高效的除草活性，在37.5～75g ai/ha低劑量下不僅表現(xiàn)出良好的芽后除草活性，而且表現(xiàn)出較好的芽前除草活性。

2、殺草譜較廣，能有效防除芥菜、小藜、卷耳、牛繁縷、鱧腸、野老鸛草、大巢菜、播娘蒿、刺果毛茛、雀舌草、一年蓬、矮慈菇、田旋花、反枝莧、刺莧、馬齒莧、鐵莧菜、碎米薺和酸模葉蓼等農(nóng)田闊葉雜草；對千金子、稗草、早熟禾、馬唐、棒頭草、狗尾草、菵草、看麥娘、日本看麥娘、野燕麥和牛筋草等農(nóng)田禾本科雜草和異型莎草、香附子、日照飄浮草和碎米莎草等莎草科雜草也有一定的控制效果。

3、具有良好的作物安全性，在75～125ai/ha高劑量下對玉米、水稻、小麥、棉花、大豆等作物具有一定的安全性。

4、施藥期較寬，能較好的抑制雜草出芽，同時對大齡3～6葉期敏感雜草也具有良好的除草活性。

5、在土壤中殘留期短，在土壤中淋溶、殘留量低，對后茬作物生長無不良影響。

6、具有合理的毒性、生態(tài)毒性和環(huán)境相容性，屬低毒環(huán)境友好型農(nóng)藥。

本發(fā)明所提供的結(jié)構(gòu)式為(I)的化合物，不僅合成方法簡便，而且具有良好的除草活性和作物選擇性，能用于除草劑。其制劑能有效地防治大多數(shù)農(nóng)田雜草，較低劑量下有效防治闊葉雜草、敏感的禾本科雜草和莎草科雜草，具體防治對象包括芥菜(Brassica juncea)、小藜(Chenopodium serotinum L.)、卷耳(Cerastium arvense L.)、牛繁縷(Malachium aquaticum(L.)Fries(Stellaria aquatica(L.)Scop.))、鱧腸(Eclipta prostrata)、野老鸛草(Geranium carolinianum L.)、大巢菜(Vicia gigantea Bge.)、播娘蒿(Descuminia sophia(L.)webb.Ex Prantl)、刺果毛茛(Ranunculus muricatus L.)、雀舌草(Stellaria uliginosa Murr.)、一年蓬(Erigeron annuus(L.)Pers.(Aster an-nuus L.))、矮慈菇(Sagittaria pygmaea Miq)、田旋花(Convolvulus arvensis L.)、反枝莧(Amaranthus retroflexus)、刺莧(Amaranthus spinosus)、馬齒莧(Portulaca oleracea L.)、鐵莧菜(AcalyphaaustralisL.)、碎米薺(Cardamine hirsuta L.)、酸模葉蓼(Polygonum lapathifolium L.)、千金子(Leptochloa chinensis(L.)Nees)、稗草(Echinochloa crusgalli(L.)Beauv.)、早熟禾(Poa annua L.)、馬唐(Digitaria sanguinalis(L.)Scop.)、棒頭草(Polypogon fugax Nees ex Steud.)、狗 尾草(Setaria viridis(L.)Beauv.)、菵草(Beckmannia syzigachne(Steud.)Fern.)、看麥娘(Alopecurus aequalis Sobol.)、日本看麥娘(Alopecurus japonicus Steud.)、野燕麥(Avena fatua L.)、牛筋草(Eleusine indica(L.)Gaertn.)、異型莎草(Cyperus difformis L.)、香附子(Cyperus rotundus L.)、日照飄浮草(Fimbristylis miliacea(L.)Vahl)和碎米莎草(Cyperus iria)等。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

以下實施例1至實施例220給出本發(fā)明化合物的合成例子，實施例221至實施例225給出以本發(fā)明的化合物作為活性組份，加工配制幾種除草劑劑型的實際例子，實施例226給出以本發(fā)明化合物作為活性組份進行生物活性測定方法實際例子，需要指出的是以下實施例子有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅僅局限在下述實例的范圍內(nèi)。

其中以本發(fā)明的化合物作為活性組份，加工配制幾種除草劑劑型的實施例中，所有的“％”均指重量百分比，“g ai/ha”均指克活性組份/公頃。

儀器：Varian 300低溫超導(dǎo)核磁共振儀、Agilent 5973N質(zhì)譜儀、Agilent 6120Quadrupole LC/MS系統(tǒng)(配1260Infinity二極管陣列檢測器)、Shimadzu LC-20AD高效液相色譜儀(配SPD-M20A二極管陣列檢測器)、SGW X-4顯微熔點儀。下列實施例中有核磁數(shù)據(jù)的，¹H-NMR純度均大于90％。

實施例1

中間體合成

3-氯-1-甲基-6-三氟甲基噠嗪-4(1H)-酮的合成

300g(3.04mol,1eq.)順丁烯二酸酐懸浮于900mL四氯化碳中，然后在光照下慢慢滴加513g(3.2mol,1.05eq.)液溴，液溴滴加完畢后反應(yīng)32-40h，核磁氫譜跟蹤反應(yīng)進程。反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾蒸去溶劑四氯化碳及過量的液溴，得750g淡黃色固體2,3-二溴丁二酸酐2，收率95％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.88(s,2H)

稱取300g(1.16mol,1eq.)化合物2于2L三口瓶中，室溫下加入500mL冰乙酸使2溶解，緩慢加入105g(1.28mol,1.1eq.)無水乙酸鈉，回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液經(jīng)抽濾、水洗、旋蒸后得固體粗品，粗品經(jīng)減壓蒸餾得到140g化合物3(160℃，1mmHg)，收率68％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.20(s,1H)

100g(1.69mol,1.2eq.)85％的水合肼加入700mL水稀釋后，降溫至0℃，緩慢滴加350g(3.39mol,2.4eq.)濃鹽酸，隨后滴加250g(1.4mol,1eq.)化合物3，保持溫度低于10℃，滴加完畢后，繼續(xù)升溫回流反應(yīng)5h。待反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，濾液經(jīng)水洗、干燥、旋干后得255g化合物4，收率95％。

¹H-NMR(300MHz,d⁶-DMSO):δ7.59(s,1H),11.16(br,1H),12.25(br,1H)；ESI-MS-ESI:189,191(M⁺)

150g(0.785mol,1eq.)化合物4懸浮于300mL(1.96mol,2.5eq.)三氯氧磷中，加熱回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，未反應(yīng)的三氯氧磷減壓蒸餾去除，剩余物倒入2L冰水中，二氯甲烷萃取、干燥、脫溶得150g粗品,粗品經(jīng)減壓蒸餾后得115g化合物5(110℃,1mmHg)，收率80％。

¹H-NMR(300MHz,d⁶-DMSO):δ8.58(s,1H)

10％氫氧化鈉(1.64mol,2eq.)水溶液加熱至95℃，分批加入150g(0.82mol,1eq.)化合物5，回流反應(yīng)1h后，反應(yīng)液冷卻至室溫，用稀鹽酸調(diào)節(jié)PH＝7-8。水相經(jīng)乙酸乙酯洗滌后進一步用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1-2，旋蒸除去約70％的水份后，濃縮液冷卻結(jié)晶，結(jié)晶經(jīng)過濾、水洗、干燥后得100g化合物6，收率75％。

¹H-NMR(300MHz,d⁶-DMSO):δ6.81(s,1H)；ESI-MS(m/e):160(M-1)

氮氣保護下，36g(0.61mol,2eq.)氫化鈉懸浮于100mL四氫呋喃，降溫至0℃，緩慢滴加50g(0.3mol,1eq.)化合物6的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌0.5h。86g(0.6mol,2eq.)碘甲烷加入反應(yīng)體系后，反應(yīng)加熱回流3h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)水洗、分液、干燥、脫溶后得43g粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得32g化合物7，收率65％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.02(s,3H),6.64(s,1H)

45g(0.25mol,1eq.)化合物7加熱至75℃，緩慢滴加乙腈制成飽和溶液，慢慢滴加50g碘代三甲基硅烷(TMSI)(0.25mmol,1eq.)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)4h，反應(yīng)液冷卻至室溫，有大量固體析出，過濾，濾餅經(jīng)冰乙腈洗滌，干燥后得60g化合物8，化合物8不經(jīng)進一步處理，直接用于下步反應(yīng)。

¹H-NMR(300MHz,d⁶-DMSO):δ4.09(s,3H),7.12(s,1H)

氮氣保護下,50g化合物8(185mmol,1eq.),53g碘化亞銅(278mmol,1.5eq.)溶于150mL DMF中，緩慢加入71g氟磺?；宜峒柞?371mmol,2eq.)。滴加完畢，反應(yīng)升溫至60℃反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，濾液經(jīng)水洗、干燥后得到粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9g化合物9，兩步反應(yīng)總收率20％。

¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ4.03(s,3H),7.86(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.56(s,3F)

實施例2

FQ-71

2.9g(73.2mmol,1.2eq.)氫氧化鈉溶于200ml水中，將10.0g(61mmol,1.0eq.)化合物1-2分批加入氫氧化鈉水溶液中，冰水浴至5℃以下，滴加6.9g(73.2mmol,1.2eq.)氯甲酸甲酯，滴畢，升溫至室溫反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，抽濾，濾餅烘干，得12.7g白色固體2-2，收率93.7％。

10.0g(45.2mmol,1.0eq.)化合物2-2溶于40ml 98％濃硫酸中，冰水浴至0℃，滴加入3.0g(47.4mmol,1.05eq.)65％濃硝酸，滴畢，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，有黃色固體析出，抽濾，濾餅烘干，得9.2g黃色固體3-2，收率76.4％。

10.0g(37.6mmol,1.0eq.)化合物3-2加入100ml 2％氫氧化鈉溶液中，回流4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，滴加濃鹽酸，固體析出，抽濾，濾餅烘干，得6.40g黃色固體4-2，收率81.8％。

10.0g(48.1mmol,1.0eq.)化合物4-2溶于75ml乙酸乙酯，氮氣流下，分批加入1.0g(0.1eq.)鈀碳催化劑，氫氣置換三次，室溫反應(yīng)48小時。反應(yīng)完全后，抽濾，濾液旋干后得7.20g白灰色固體5-2，收率84.1％。

氮氣保護下，0℃下，將200ml溶有10g(56.2mmol,1.0eq.)化合物5-2的四氫呋喃溶液滴加至15.8g(112.4mmol,2.0eq.)的三氟化硼乙醚中，反應(yīng)30分鐘；將50ml溶有8.5g(73.1mmol,1.3eq.)亞硝酸異戊酯的四氫呋喃溶液滴加入上述反應(yīng)液中，反應(yīng)45 分鐘；加入400ml乙醚，攪拌1小時，抽濾，濾餅少量乙醚淋洗，自然風(fēng)干，得黃色固體。

將11.0g(73.1mmol,1.3eq.)碘化鈉溶于150ml丙酮中，冰水浴下，分批加入上述固體，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，旋除溶劑；加入乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得10.1g白色固體6-2，收率62.2％。

10.0g(34.6mmol,1.0eq.)化合物6-2、17.6g(69.2mmol,2.0eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、2.5g(3.46mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、13.6g(138.4mmol,4eq.)乙酸鉀溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺，氮氣保護下，95℃下反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得6.50g無色油狀物7-2，收率65％。

8.8g(30.5mmol,1.3eq.)化合物7-2、5.0g(23.5mmol,1.0eq.)化合物8-2、1.7g(2.3mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、5.75g(58.7mmol,2.5eq.)乙酸鉀溶于100ml甲苯、50ml水，氮氣保護下，95℃下反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得3.6g白色固體FQ-71，收率45％。

實施例3

FQ-67

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入255mg(1.5mmol,1.5eq.)碘代異丙烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得320mg FQ-67，收率83.9％。

固體,m.p.:99-100℃；HPLC:99.4％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.49(s,1H),6.99(d,2H),4.43-4.60(m,1H),4.08(s,3H),1.38(d,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.64(s,3F)；MS(ESI):m/z 380(M⁺),403(M+Na)⁺

實施例4

FQ-68

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入251mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得278mg FQ-68，收率65.4％。

固體,m.p.:127-129℃；HPLC:97.0％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.56(s,1H),6.97(d,2H),4.71(s,2H),4.27-4.30(m,2H),4.08(s,3H),1.33(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.90(s,3F)；MS(ESI):m/z 424(M⁺),447(M+Na)⁺.

實施例5

FQ-69

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴丙炔，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得291mg固體FQ-69，收率77.3％。

固體,m.p.:94-96℃；HPLC:98.6％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.55(s,1H),7.19(s,1H),7.01(s,1H),4.81(s,2H),4.11(s,3H),2.59(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-110.64(s,3F)；MS(ESI):m/z 376(M⁺),399(M+Na)⁺.

實施例6

FQ-70

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入218mg(1.5mmol,1.5eq.)1,1,3-三氯丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得359mg固體FQ-70，收率80.2％。

固體,m.p.:118-120℃；HPLC:98.0％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.55(s,1H),6.99(d,2H),6.23(t,1H),4.73(d,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.68(s,3F)；MS(ESI):m/z 448(M⁺).

實施例7

FQ-72

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-71、391mg(1.5mmol,1.5eq.)三苯基磷溶于40ml四氫呋喃中，加入104mg(1.2mmol,1.2eq.)環(huán)戊醇，反應(yīng)30分鐘；加入303mg(1.5mmol,1.5eq.)DIAD，室溫反應(yīng)3小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得310mg FQ-72，收率76.1％。

固體,m.p.:96-98℃；HPLC:99.6％.¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.47(s,1H),6.96(s,2H),4.78(m,1H),4.08(s,3H),1.25-1.88(m,8H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.65(s,3F)；MS(ESI):m/z 407(M+H)⁺.

實施例8

FQ-73

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得145mg FQ-73，收率36.1％。

固體,m.p.:142-143℃；HPLC:98.8％.¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.53(s,1H),7.00(s,1H),6.99(d,1H),5.96-6.32(m,1H),4.24(td,2H),4.09(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.64(s,3F),129.77(dt,1F)；(ESI):m/z 402(M⁺),425(M+Na)⁺

實施例9

FQ-74

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得351mg FQ-74，收率77.4％。

固體,m.p.:151-153℃；HPLC:95％.¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.57(s,1H),7.02(d,2H),5.95-6.21(m,1H),4.43(td,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.90(s,3F),-125.00(dd,2F),-139.44(d,2F)；MS(ESI):m/z 453(M+H)⁺

實施例10

FQ-75

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入230mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸甲酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得196mg FQ-75，收率47.8％。

固體,m.p.:144-146℃；HPLC:88.2％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.53(s,1H),6.95(d,2H),4.71(s,2H),4.07(s,3H),3.80(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.91(s,3F)；MS(ESI):m/z 411(M+H)⁺

實施例11

FQ-86

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入248mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸戊酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得196mg FQ-86，收率47.8％。

固體,m.p.:97-99℃；HPLC:92.4％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.52(s,1H),6.94-6.96(m,2H),4.69(s,2H),4.18(t,2H),4.07(s,3H),1.61-1.65(m,2H),1.25-1.30(m,4H),0.85-0.91(m,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.92(s,3F)；MS(ESI):m/z 466(M⁺),489(M+Na)⁺

實施例12

FQ-346

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、339mg(1mmol,1eq.)化合物FQ-71室溫下加入30mL乙腈，待化合物FQ-71全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加201mg(1.5mmol,1.5eq.)溴甲基環(huán)丙烷，50℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得327mg固體化合物FQ-346，收率83.5％。

固體,m.p.:97.3-99.1℃；HPLC:85％；¹H-NMR:(400MHz,DMSO):δ7.69(s,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),4.02(s,3H),3.91(d,J＝7.0Hz,2H),1.31–1.18(m,1H),0.58(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),0.37–0.32(m,2H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-60.25(s,3F)；MS(ESI):m/z 392(M⁺),415(M+Na)⁺

實施例13

FQ-347

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-71溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入136mg(1.5mmol,1.5eq.)3-氯-2-甲基丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得287mg固體FQ-347，收率81％。

固體,m.p.:79-81℃；HPLC:99.1％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50(s,1H),6.97(d,J＝1.0Hz,2H),5.08(d,J＝47.1Hz,2H),4.49(s,2H),4.08(s,J＝0.8Hz,3H),1.84(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.92(s,3F)；MS(ESI):m/z 415(M+Na)⁺

實施例14

FQ-98

20.0g(137mmol,1.0eq.)化合物1-4溶于100ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，加入21.6g(274mmol,2.0eq.)吡啶，滴加入溶有10.1g(34.2mmol,0.25eq.)三光氣的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫反應(yīng)12小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水中，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得18.50g白色固體2-4，收率85.0％。

15.0g(47.2mmol,1.0eq.)化合物2-4加入100ml三氟乙酸中，冰水浴至5℃，加入28.3g(188.8mmol,4eq.)三氟甲磺酸，分批加入24g(103.8mmol,2.2eq.)NIS，加畢，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，濾餅烘干得23.7g固體3-4，收率88.4％。

10g(17.5mmol,1.0eq.)化合物3-4溶于50ml甲醇，加入3.6g(26.25mmol,1.5eq.)碳酸鉀，60℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，冷卻，將反應(yīng)液倒入冰水中，稀鹽酸調(diào)PH至酸性，旋干后，加入乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得白色固體4-48.80g，收率92.2％。

10.0g(36.6mmol,1.0eq.)化合物4-4、18.5g(73.3mmol,2.0eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、2.7g(3.7mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、14.3g(146.5mmol,4 eq.)乙酸鉀溶于200ml N,N-二甲基甲酰胺，氮氣保護下，90℃下反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品；粗品經(jīng)柱層析純化得7.80g無色油狀物5-4，收率65.9％。

5.0g(23.5mmol,1.0eq.)化合物6-4、8.3g(30.5mmol,1.3eq.)化合物5-4、1.7g(2.3mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、5.75g(58.7mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入100ml甲苯、50ml水，氮氣保護下，95℃下反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得3.7g FQ-98白色固體，收率48.2％。

固體,m.p.:212-213℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.39(s,1H),7.42(d,1H),7.08(d,1H),7.02(s,1H),3.98(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.02(s,3F),118.07(d,1F)；MS(ESI):m/z 322(M⁺),345(M+Na)⁺

實施例15

FQ-99

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入248mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸戊酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得323mg固體FQ-99，收率71.8％。

固體,m.p.:76-77℃；HPLC:99.8％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.17-7.26(m,2H),6.94(s,1H),4.69(s,2H),4.18(t,2H),4.07(s,3H),1.59-1.66(m,2H),1.28-1.31(m,4H),0.85-0.94(m,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.93(s,3F),118.77(d,1F)；MS(ESI):m/z450(M⁺),473(M+Na)⁺

實施例16

FQ-100

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入251mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得170mg固體FQ-100，收率41.7％。

固體,m.p.:116-117℃；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.26(s,1H),7.18(s,1H),6.95(s,1H),4.69(s,2H),4.23-4.30(m,2H),4.07(s,3H),1.29(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.66(s,3F),-123.41(d,1F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例17

FQ-101

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入230mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸甲酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得250mg FQ-101，收率63.4％。

固體,m.p.:116-117℃；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.26(s,1H),7.18(s,1H),6.95(s,1H),4.69(s,2H),4.23-4.30(m,2H),4.07(s,3H),1.29(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.66(s,3F),-123.41(d,1F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例18

FQ-102

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得262mg FQ-102，收率67.9％。

固體,m.p.:127-128℃；HPLC:98.2％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.13-7.36(m,2H),6.97(s,1H),5.96-6.32(m,1H),4.25(td,2H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.64(s,3F),-122.96(s,1F),-129.84(dt,2F)；MS(ESI):m/z 386(M⁺),409(M+Na)⁺.

實施例19

FQ-104

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98、391mg(1.5mmol,1.5eq.)三苯基磷溶于40ml四氫呋喃中，加入104mg(1.2mmol,1.2eq.)環(huán)戊醇，反應(yīng)30分鐘；加入303mg(1.5mmol,1.5eq.)DIAD，室溫反應(yīng)3小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得226mg油狀物FQ-104，收率55％。

油狀物；HPLC:99.67％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.15-7.26(m,2H),6.94(s,1H),4.78(m,1H),4.08(s,3H),1.63-1.89(m,8H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.65(s,3F),-126.33(d,1F)；MS(ESI):m/z 391(M+H)⁺

實施例20

FQ-105

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得242mg固體FQ-105，收率55.4％。

固體,m.p.:78.6-79.8℃；HPLC:99.5％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.22-7.29(m,2H),6.97(s,1H),5.96-6.34(m,1H),4.40(t,2H),4.12(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.66(s,3F),-122.14(t,1F),-129.91(d,2F),-144.30(d,2F)；MS(ESI):m/z 436(M⁺),459(M+Na)⁺

實施例21

FQ-106

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入255mg(1.5mmol,1.5eq.)碘代異丙烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得242mg固體FQ-106，收率66.4％。

固體,m.p.:87.3-88.2℃；HPLC:99.7％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.12-7.33(m,2H),6.96(s,1H),4.48-4.52(m,1H),4.09(s,3H),1.38(d,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.65(s,3F),-125.39(d,1F)；MS(ESI):m/z 365(M+H)⁺

實施例22

FQ-107

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴丙炔，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得243mg固體FQ-107，收率67.4％。

固體,m.p.:133.5-134.9℃；HPLC:97.7％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.24-7.34(m,2H),6.96(s,1H),4.77(s,2H),4.09(s,3H),2.56(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.66(s,3F),-123.87(d,1F)；MS(ESI):m/z 360(M⁺),383(M+Na)⁺

實施例23

FQ-108

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入218mg(1.5mmol,1.5eq.)1,1,3-三氯丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得242mg固體FQ-108，收率56.0％。

固體,m.p.:100.5-101.7℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.15-7.23(m,2H),6.97(s,1H),6.20(t,1H),4.72(d,2H),4.09(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.78(s,3F),-124.00(d,1F)；MS(ESI):m/z 430(M⁺)

實施例24

FQ-234

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98、391mg(1.5mmol,1.5eq.)三苯基磷溶于40ml四氫呋喃中，加入104mg(1.2mmol,1.2eq.)環(huán)己醇，反應(yīng)30分鐘；加入303mg(1.5mmol,1.5eq.)DIAD，室溫反應(yīng)3小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得181mg油狀物FQ-234，收率43.0％。

油狀物；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.22(d,J＝9.3Hz,1H),7.18(d,J＝6.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.29–4.20(m,1H),4.08(s,3H),1.94(m,J＝8.8Hz,2H),1.87–1.75(m,2H),1.65(m,J＝12.4,8.9Hz,2H),1.53(m,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.34(m,J＝16.6,9.5Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.34(s,3F),-116.18(s,1F)；MS(ESI):m/z404(M⁺),427(M+Na)⁺

實施例25

FQ-273

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2-氯乙酸-2-甲氧乙基酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得242mg固體FQ-273，收率55.1％。

固體,m.p.:89-90℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.25(d,J＝9.8Hz,1H),7.19(d,J＝6.0Hz,1H),6.94(s,1H),4.75(s,2H),4.39–4.32(m,2H),4.08(s,3H),3.66–3.58(m,2H),3.36(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.68(s,3F),-121.28(s,1F)；MS(ESI):m/z 438(M⁺)

實施例26

FQ-341

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、323mg(1mmol,1eq.)FQ-98室溫下加入30mL乙腈，待化合物1全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加201mg(1.5mmol,1.5eq.)溴甲基環(huán)丙烷，50℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得324mg固體化合物FQ-341，收率86.2％。

固體,m.p.:96.4-97.5℃；HPLC:98.3％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.56(d,J＝9.3Hz,1H),7.24(d,J＝6.2Hz,1H),7.04(s,1H),4.03(s,3H),3.90(d,J＝7.0Hz,2H),1.28–1.21(m,1H),0.58(dd,J＝8.0,1.6Hz,2H),0.38–0.32(m,2H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.38(s,3F),-120.04(d,J＝5.6Hz,1F)；MS(ESI):m/z 376(M⁺),399(M+Na)⁺

實施例27

FQ-352

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入136mg(1.5mmol,1.5eq.)3-氯-2-甲基丁烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得305mg固體FQ-352，收率88％。

固體,m.p.:75-77℃；HPLC:98.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.24(d,J＝9.3Hz,1H),7.17(d,J＝6.1Hz,1H),6.95(s,1H),5.08(d,J＝52.2Hz,2H),4.49(s,2H),4.08(s,3H),1.85(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.74(d,3F),-119.58(m,1F)；MS(ESI):m/z399(M+Na)⁺

實施例28

FQ-368

323mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-98溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入266mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代對甲基環(huán)基烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得210mg固體FQ-368，收率66％。

油狀物；HPLC:92.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.21(dd,J＝7.7,5.9Hz,2H),6.95(s,1H),4.08(s,3H),2.14(m,2H),1.83–1.73(m,2H),1.58–1.37(m,3H),1.01(td,J＝14.0,3.3Hz,2H),0.90(d,J＝6.5Hz,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.95(s,3F),-120.53(s,1F)；MS(ESI):m/z 441(M+Na)⁺

實施例29

FQ-183

5.0g(23.5mmol,1.0eq)化合物9、4.9g(28.2mmol,1.2eq.)2-氟-4-氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得3.05g淡黃色固體2-5，收率42.4％。

3.0g(9.77mmol,1.0eq)化合物2-5溶于20ml 98％濃硫酸中，冰水浴至5℃以下，滴加1.0g(10.25mmol,1.05eq)65％濃硝酸，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得3.15g固體，收率91.3％。

3.0g(8.5mmol,1.0eq)化合物3-5溶于50ml乙酸乙酯，氮氣流下，分批加入0.45g(0.15eq)10％鈀碳催化劑，氫氣置換三次，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，抽濾，濾液旋干得2.48g白灰色固體，收率90.6％。

322mg(1.0mmol,1.0eq)化合物4-5加入5ml吡啶中，冰水浴至0℃，滴加入138mg(1.2mmol,1.2eq)甲基磺酰氯，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得167mg白色固體FQ-183，收率41.7％。

m.p.:215-216℃；HPLC:95.1％；¹H-NMR(282MHz,CDCl₃):δ9.64(s,1H),7.69(d,1H),7.60(d,1H),7.06(s,1H),4.03(s,3H),3.06(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.77(s,3F),-111.98(1F)；MS(ESI):m/z 398(M-1)^-

實施例30

FQ-184

參考FQ-183的合成

322mg(1.0mmol,1.0eq)化合物4-5加入5ml吡啶中，冰水浴至0℃，滴加入154mg(1.2mmol,1.2eq)乙基磺酰氯，室溫反應(yīng)4小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得158mg白色固體FQ-184，收率39.6％。

m.p.:179-180℃；HPLC:88.7％；¹H-NMR(282MHz,CDCl₃):δ9.63(s,1H),7.68(d,1H),7.60(d,1H),7.06(s,1H),4.03(s,3H),3.11-3.18(m,2H),1.28(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.76(s,3F),-112.21(1F)；MS(ESI):m/z 412(M-1)^-

實施例31

FQ-221

參考FQ-183的合成

322mg(1.0mmol,1.0eq)化合物4-5加入5ml吡啶中，冰水浴至0℃，滴加入177mg(1.2mmol,1.2eq)氯乙基磺酰氯，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得167mg白色固體FQ-221，收率41.7％。

m.p.:205-206℃；HPLC:98.0％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.28(s,1H),7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(s,1H),5.06(s,2H),4.03(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.40(s,3F),-111.63(s,1F)；MS(ESI):m/z 433(M⁺),456(M+Na)⁺

實施例32

FQ-232

322mg(1.0mmol,1.0eq)化合物4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入456mg(3mmol,3eq)1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(DBU)，攪拌半小時，然后加入285mg(2mmol,2eq)異丙基磺酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，用1N的稀鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得110mg白色固體FQ-232，收率37％。

固體,m.p.:194-196℃；HPLC:90.8％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(d,J＝6.6Hz,1H),7.28(d,1H),6.96(s,1H),6.63(s,1H),4.09(s,3H),3.32(m,1H),1.40(d,J＝7.4Hz,6H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.52(s,3F),-66.54(s,3F),-114.41(m,1F)；MS(ESI):m/z450(M+Na)⁺

實施例33

FQ-348

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入5ml原甲酸三乙酯，加熱至60℃攪拌4h，減壓整除未反應(yīng)的原甲酸三乙酯，真空干燥得粗品溶于20ml二氯甲烷中，室溫攪拌2d，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得110mg白色固體FQ-348，收率37％。

固體,m.p.:152-154℃；HPLC:98.1％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝6.8Hz,1H),8.47(s,1H),7.81(s,1H),7.24(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(s,1H),4.09(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.16(s,3F),-113.82(s,1F)；MS(ESI):m/z 372(M+Na)⁺

實施例34

FQ-349

氮氣和冰水浴保護下，197mg(1.0mmol,1.0eq)中間體5-6溶于10ml甲苯滴加到322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5的20ml二氯甲烷溶液中，攪拌2h后升至80℃攪拌8h，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得80mg白色固體FQ-349，收率23％。

固體,m.p.:112-114℃；HPLC:98.1％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.00(d,J＝6.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.95(s,2H),4.08(s,3H),2.43(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.55(s,3F),-125.58(s,1F)；MS(ESI):m/z 517(M-1)^-

實施例35

FQ-351

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入216mg(2mmol,2eq)氯甲酸乙酯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得330mg白色固體FQ-351，收率92％。

固體,m.p.:119-121℃；HPLC:99.6％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(d,J＝6.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(s,1H),6.95(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.08(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.98(d,3F),-119.12(m,1F)；MS(ESI):m/z 416(M+Na)⁺

實施例36

FQ-353

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入186mg(2mmol,2eq)丙酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得285mg白色固體FQ-353，收率80％。

固體,m.p.:145-147℃；HPLC:96.7％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(d,J＝6.7Hz,1H),7.71(s,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(s,1H),4.08(d,J＝1.0Hz,3H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),1.30–1.21(m,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.10(s,3F),-114.61(s,1F)；MS(ESI):m/z 400(M+Na)⁺

實施例37

FQ-354

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入157mg(2mmol,2eq)乙酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得296mg白色固體FQ-354，收率87％。

固體,m.p.:175-177℃；HPLC:97.7％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.51(d,J＝6.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(s,1H),4.08(s,3H),2.24(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.10(s,3F),-114.52(s,1F)；MS(ESI):m/z 386(M+Na)⁺

實施例38

FQ-355

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入188mg(2mmol,2eq)氯甲酸甲酯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得305mg白色固體FQ-355，收率89％。

固體,m.p.:131-133℃；HPLC:99.1％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.33(d,J＝6.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),4.08(s,3H),3.80(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.86(s,3F),-111.85(t,1F)；MS(ESI):m/z 402(M+Na)⁺

實施例39

FQ-357

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入460mg(2mmol,2eq)2-氯-4-氟苯磺酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得380mg白色固體FQ-357，收率90％。

固體,m.p.:184-186℃；HPLC:98.7％.¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.47(s,1H),7.90(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.60(d,J＝9.5Hz,1H),7.42(d,J＝ 6.9Hz,1H),7.37(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.04(s,1H),4.01(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.24(s,3F),-99.61(s,1F),-105.84(s,1F)；MS(ESI):m/z 536(M+Na)⁺

實施例40

FQ-358

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入234mg(3mmol,3eq)吡啶，攪拌半小時，然后加入350mg(2mmol,2eq)鄰氯苯甲酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得360mg白色固體FQ-358，收率87％。

固體,m.p.:181-183℃；HPLC:93.9％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.76(d,J＝6.9Hz,1H),8.48(s,1H),7.85–7.78(m,1H),7.51–7.36(m,3H),7.30(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(s,1H),4.10(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F),-109.49(t,1F)；MS(ESI):m/z483(M+Na)⁺

實施例41

FQ-361

322mg(1.0mmol,1.0eq)中間體4-5加入5ml原甲酸三乙酯，加熱至60℃攪拌2h，減壓除去未反應(yīng)的原甲酸三乙酯，真空干燥得340mg，直接用于下一步，收率100％。

殘余物溶于20ml二氯甲烷中，氮氣保護下向里加入甲基乙基胺120mg(2.0mmol,2.0eq)，室溫攪拌2h，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)柱層析純化后得126mg固體FQ-361，收率32％。

固體,m.p.:137-139℃；HPLC:91.1％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.46(d,J＝48.3Hz,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.10(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(s,1H),4.07(s,3H),3.43(d,J＝89.9Hz,2H),3.05(s,3H),1.23(t,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-120.43(s,1F)；MS(ESI):m/z 413(M+Na)⁺.

實施例42

FQ-362

340mg(1.0mmol,1.0eq)中間體2-7加入20ml二氯甲烷中，氮氣保護下向里加入二甲胺鹽酸鹽245mg(3.0mmol,3.0eq)和三乙胺303mg(3.0mmol,3.0eq)，室溫攪拌2h，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)柱層析純化后得140mg固體FQ-362，收率35％。

固體,m.p.:137-139℃；HPLC:87.5％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.48(s,1H),7.21(d,J＝9.5Hz,1H),7.12(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(s,1H),4.07(s,3H),3.06(d,J＝11.7Hz,6H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-120.18(s,1F)；MS(ESI):m/z 399(M+Na)⁺.

實施例43

FQ-371

340mg(1.0mmol,1.0eq)中間體2-7加入20ml二氯甲烷中，氮氣保護下向里加入二乙基胺146mg(2.0mmol,2.0eq)，室溫攪拌5d，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)柱層析純化后得210mg固體FQ-371，收率61％。

固體,m.p.:125-127℃；HPLC:99.7％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45(s,1H),7.21(d,J＝9.6Hz,1H),7.08(d,J＝6.9Hz,1H),6.93(s,1H),4.08(s,3H),3.41(d,J＝95.3Hz, 4H),1.26(dd,J＝12.5,5.4Hz,6H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.16(s,3F),-120.83(s,1F)；MS(ESI):m/z 427(M+Na)⁺

實施例44

FQ-374

5.0g(23.5mmol,1.0eq)化合物9、5.38g(28.2mmol,1.2eq)2,4-二氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq.)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得3.2g淡黃色固體2-8，收率56.2％。

3.14g(9.77mmol,1.0eq)化合物2-8溶于20ml 98％濃硫酸中，冰水浴至5℃以下，滴加1.0g(10.25mmol,1.05eq)65％濃硝酸，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得3.1g固體，收率87.3％。

3.1g(8.4mmol,1.0eq)化合物3-8和0.9g(16.8mmol,2.0eq)氯化銨溶于40ml乙醇、5ml水中，50℃分批加入0.94g(16.8mmol,2.0eq)還原鐵粉，80℃反應(yīng)2小時，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，抽濾除去不溶物，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得1.25g固體4-8，收率65.4％。

100mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-8加入20ml二氯甲烷中，冰水浴至0℃，氮氣保護下加入135mg(0.9mmol,3eq)DBU，攪拌半小時，然后加入86mg(0.6mmol,2eq)異丙基磺酰氯的10ml二氯甲烷液，室溫反應(yīng)過夜。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，用1N的稀鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得38mg油狀物FQ-374，收率28.9％。

油狀物(Oil)；HPLC:99.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.78(s,1H),7.54(s,1H),6.96(s,1H),6.76(s,1H),4.08(s,3H),3.32(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,6H).¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.13(s,3F),MS-ESI:m/z 444(M⁺).

實施例45

FQ-380

稱100mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-8于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，滴加0.05ml吡啶，再滴加0.03ml氯甲酸甲酯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得85mg FQ-380，收率72.5％。

固體；mp:168.3-168.8℃；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28(s,1H),7.49(s,1H),7.16(s,1H),6.95(s,1H),4.07(s,3H),3.80(s,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.77(s,3F).MS-ESI:m/z 396(M⁺).

實施例46

FQ-383

稱100mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-8于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，滴加0.05ml吡啶，再滴加0.03ml氯甲酸甲酯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得91mg固體FQ-383，收率75％。

固體；mp:132.5-133.2℃；HPLC:99.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(s,1H),7.49(s,1H),7.14(s,1H),6.95(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-68.70(s,3F)；MS-ESI:m/z 410(M⁺).

實施例47

FQ-398

稱100mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-8于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，滴加0.05ml吡啶，再滴加0.2ml鄰氯苯甲酰氯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得110mg FQ-398，收率78％。

固體；mp:175.4-175.9℃；HPLC:98.8％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.42(s,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.67–7.41(m,4H),7.08(s,1H),4.03(s,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.34(s,3F),MS-ESI:m/z 476(M⁺).

實施例48

FQ-399

100mg(0.3mmol,1.0eq)中間體4-8加入5ml原甲酸三乙酯，加熱至60℃攪拌2h，減壓整除未反應(yīng)的原甲酸三乙酯，真空干燥得120mg，直接用于下一步。

120mg(0.3mmol,1.0eq)中間體2-9和60mg二甲胺鹽酸鹽加入20ml二氯甲烷中，氮氣保護下向里滴加0.2ml三乙胺，滴畢室溫攪拌2h，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)柱層析純化后得98mg固體FQ-399，收率68.4％。

固體；mp:141.3-141.9℃；HPLC:92.3％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.75(s,1H),7.56(s,1H),7.06(d,J＝3.7Hz,2H),4.03(s,3H),3.02(s,3H),2.97(s,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-60.23(s,3F).MS-ESI:m/z 393(M⁺).

實施例49

FQ-400

100mg(0.3mmol,1.0eq)中間體4-8加入5ml原甲酸三乙酯，加熱至60℃攪拌2h，減壓整除未反應(yīng)的原甲酸三乙酯，真空干燥得120mg，直接用于下一步，收率100％。

120mg(0.3mmol,1.0eq)中間體2-9加入20ml二氯甲烷中，氮氣保護下向里加入0.4ml甲基乙基胺，室溫攪拌2h，減壓蒸除溶劑。粗品經(jīng)柱層析純化后得80mg固體FQ-400，收率66.4％。

固體；mp:129.7-130.3℃；HPLC:96.3％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.74(d,J＝45.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,2H),4.02(s,3H),3.49–3.32(m,2H),2.97(d,J＝17.9Hz,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.33(s,3F).MS-ESI:m/z 407(M⁺).

實施例50

FQ-386

稱90mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-10于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，滴加0.05ml吡啶，再滴加0.03ml氯甲酸甲酯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得95mg固體FQ-386，收率85.3％。

固體；mp:128.4-128.8℃；HPLC:98.9％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.12(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(s,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),4.04(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,dMSO):δ-64.26(s,3F).MS-ESI:m/z 361(M⁺).

實施例51

FQ-388

稱90mg(0.3mmol,1.0eq)化合物4-10于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，滴加0.05ml吡啶，再滴加0.03ml氯甲酸甲酯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得92mg固體FQ-388，收率85.8％。

固體；mp:137.5-138.2；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ9.21(s,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,1H),4.06(s,3H),3.68(s,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,dMSO):δ-64.30(s,3F).MS-ESI:m/z 375(M⁺).

實施例52

FQ-185

10.0g(82mmol,1.0eq)化合物1-11、11.7g(123mmol,1.5eq)無水氯化鎂、29.0g(287mmol,3.5eq)三乙胺加入400ml乙腈，分批加入15.2g(508.4mmol,6.5eq)多聚甲醛，70℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入稀鹽酸中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得7.05g黃色液體2-11，收率57.4％。

5g(33.3mmol,1.0eq)化合物2-11溶于60ml乙腈，加入6.9g(50.0mmol,1.5eq)碳酸鉀，滴加入6.1g(36.6mmol,1.1eq)2-溴丙酸甲酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，過濾，旋干得5.08g黃色液體3-11，收率64.6％。

5.0g(21.2mmol,1.0eq)化合物3-11溶于75ml甲醇，冰水浴至5℃，加入溶有0.23g(4.24mmol,0.2eq)甲醇鈉的甲醇溶液，分批加入0.32g(8.48mmol,0.4eq)硼氫化鈉，室溫反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全后，滴加入稀鹽酸，二氯甲烷萃取，有機層少量飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得3.9g無色液體4-11，收率77.4％。

5.0g(21mmol,1.0eq)化合物4-11溶于50ml二氯甲烷，冰水浴至5℃，滴加5.0g(42mmol,2.0eq)氯化亞砜，升溫至50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)PH至堿性，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得4.45g淡黃色液體5-11，收率82.6％。

5.0g(23.5mmol,1.0eq)化合物9、4.8g(28.2mmol,1.2eq)4-甲氧基苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq)碳酸鈉加入47.5ml甲苯、2.5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得5.2g淡黃色固體7-12，收率78.4％。

5.0g(16.6mmol,1.0eq)化合物7-12加入50ml二氯甲烷中，冰水浴至5℃以下，滴加溶有16.6g(66.4mmol,4eq)三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，水洗，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得3.85g白色固體8-12，收率81.0％。

1.0g(3.47mmol,1.0eq)化合物8-12溶于40ml乙腈，加入0.7g(5.2mmol,1.5eq)碳酸鉀，滴加入1.3g(5.2mmol,1.5eq)化合物5，50℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，冷卻，過濾，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.05g白色油狀物FQ-185，收率57.8％。

HPLC:92.2％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.18(d,2H),7.37(d,1H),7.08(d,2H),6.93(s,1H),6.85(d,1H),6.63(s,1H),5.17-5.29(m,2H),4.83-4.90(m,1H),4.10(s,3H),3.75(s,3H),2.58-2.66(m,2H),1.66(d,3H),1.22(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.48(s,3F)；MS(ESI):m/z 490(M⁺),513(M+Na)⁺

實施例53

FQ-186

5.0g(23.5mmol,1.0eq)化合物9、4.8g(28.2mmol,1.2eq)2-氟-4-甲氧基苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq)碳酸鈉加入47.5ml甲苯、2.5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得5.8g淡黃色固體7-13，收率81.8％。

5.0g(16.6mmol,1.0eq)化合物7-13溶于50ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有16.6g(66.4mmol,4eq)三溴化硼的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，水洗，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得3.7g白色固體8-13，收率77.6％。

將1.0g(3.47mmol,1.0eq)化合物8-13加入40ml乙腈中，加入0.7g(5.2mmol,1.5eq)碳酸鉀，滴加入1.3g(5.2mmol,1.5eq)化合物5，50℃反應(yīng)3小時。反應(yīng)完全后，冷卻，過濾，濾液旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得0.93g乳白色油狀物FQ-186，收率52.6％。

HPLC:94.4％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.52(t,1H),7.34(d,1H),6.82-6.94(m,4H),6.63(s,1H),5.15-5.27(m,2H),4.86-4.88(m,1H),4.07(s,3H),3.75(s,3H),2.59-2.66(m,2H),1.65(d,3H),1.27(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.62(s,3F),-114.82(d,1F)；MS(ESI):m/z 508(M⁺),531(M+Na)⁺.

實施例54

FQ-233

5.0g(23.5mmol,1.0eq.)化合物9、4.9g(28.2mmol,1.2eq.)2,4-二氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq.)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq.)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得4.50g淡黃色固體2-14，收率59％。

5.0g(15.5mmol,1.0eq.)化合物2-14加入2ml氯磺酸，120℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得5.2g固體3-14，收率79.0％。

5.0g(11.8mmol,1.0eq.)化合物3-14溶于50ml甲苯，氮氣保護下，分批加入9.3g(35.4mmol,3.0eq.)三苯基磷，室溫反應(yīng)1小時；加入25ml水，室溫反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全后，分液，有機層加入10％氫氧化鈉水溶液，分液，水層用稀鹽酸調(diào)PH<7，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，粗品經(jīng)過柱層析純化后得2.2g固體FQ-233，收率52.4％。

m.p.:126-127℃；HPLC:95.0％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.52(s,1H),7.40(s,1H),6.96(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-0.67(s,3F)；MS(ESI):m/z 354(M⁺),377(M+Na)⁺

實施例55

FQ-235

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴丙炔，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得195mg固體FQ-235，收率49.6％。

m.p.:28-129℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(s,1H),7.49(s,1H),6.98(s,1H),4.08(s,3H),3.66(d,J＝2.6Hz,2H),2.25(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.33(s,3F)；MS(ESI):m/z 392(M⁺),415(M+Na)⁺

實施例56

FQ-237

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入251mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得181mg固體FQ-237，收率41.1％。

m.p.:97-98℃；HPLC:95％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,J＝1.6Hz,1H),7.49(s,J＝1.5Hz,1H),6.97(s,J＝1.5Hz,1H),4.22–4.13(dd,2H),4.08(s,3H),3.68(s,J＝1.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.1,1.5Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.28(s,3F)；MS(ESI):m/z 440(M⁺),463(M+Na)⁺

實施例57

FQ-238

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入255mg(1.5mmol,1.5eq.)碘甲烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得213mg固體FQ-238，收率53.6％。

m.p.:104-105℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.96(s,1H),4.08(s,3H),3.47(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.26(s,3F)；MS(ESI):m/z 376(M⁺),399(M+Na)⁺

實施例58

FQ-239

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得231mg FQ-239，收率49.2％。

m.p.:109-110℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(s,2H),6.98(s,1H),5.92(t,J＝53.5Hz,1H),4.09(s,3H),3.45(t,J＝15.8Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.27(s,3F),-109.65(t,J＝15.6Hz,2F),-131.21(d,J＝53.7Hz,2F)；MS(ESI):m/z 468(M+H)⁺,491(M+Na)⁺

實施例59

FQ-240

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入230mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸甲酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得248mg FQ-240，收率56.4％。

m.p.:114-115℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.49(s,1H),6.97(s,1H),4.08(s,3H),3.72(s,3H),3.69(s,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.24(s,3F)；MS(ESI):m/z 426(M+H)⁺,449(M+Na)⁺

實施例60

FQ-241

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入248mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸戊酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得178mg油狀物FQ-241，收率36.8％。

HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.53(s,1H),7.48(s,1H),6.96(s,1H),4.14–4.08(m,2H),4.08(s,3H),3.68(s,2H),1.63–1.52(m,2H),1.30–1.23(m,4H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.25(s,3F)；MS(ESI):m/z 482(M⁺),505(M+Na)⁺

實施例61

FQ-242

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得213mg FQ-242，收率50.8％。

m.p.:86-87℃；HPLC:100％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(s,1H),7.52(s,1H),6.98(s,1H),5.93(tt,J＝55.9,4.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.28(td,J＝14.8,4.3Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.23(s,3F),-111.97(s,1F),-112.17(s,1F)；MS(ESI):m/z419(M+H)⁺,441(M+Na)⁺

實施例62

FQ-245

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入182mg(1.5mmol,1.5eq.)溴丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得197mg固體FQ-245，收率49.6％。

m.p.:89-91℃；HPLC:92.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.51(s,1H),7.33(s,1H),6.97(s,1H),5.88(m,J＝16.9,10.1,6.8Hz,1H),5.19(dd,J＝32.1,13.5Hz,2H),4.08(s,3H),3.59(d,J＝6.8Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.30(s,3F)；MS(ESI):m/z417(M+Na)⁺

實施例63

FQ-246

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入218mg(1.5mmol,1.5eq.)1,1,3-三氯丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得202mg固體FQ-246，收率46％。

m.p.:157-158℃；HPLC:96.0％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.35(s,1H),6.98(s,1H),5.99(t,J＝7.6Hz,1H),4.10(d,J＝7.6Hz,3H),3.67(d,J＝7.6Hz,2H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.73(s,3F)；MS(ESI):m/z 487(M+Na)⁺

實施例64

FQ-264

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2-氯乙酸-2-甲氧乙酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得266mg固體FQ-264，收率55.1％。

m.p.:101-102℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.49(s,1H),6.96(s,1H),4.26(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),4.08(d,J＝0.9Hz,3H),3.73(s,2H),3.59–3.52(m,2H),3.33(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F)；MS(ESI):m/z 470(M⁺),493(M+Na)⁺

實施例65

FQ-265

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入213mg(1.5mmol,1.5eq.)碘甲烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得274mg固體FQ-265，收率74.2％。

m.p.:137-138℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.49(s,1H),7.17(s,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),2.47(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.12(s,3F)；MS(ESI):m/z 368(M⁺),391(M+Na)⁺

實施例66

FQ-359

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入326mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代環(huán)己烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得232mg固體FQ-359，收率58％

m.p.:126-128℃；HPLC:99.4％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.53(s,1H),7.43(s,1H),6.99(s,1H),4.09(s,3H),3.27–3.16(m,1H),1.99(m,2H),1.78(m,2H),1.68–1.55(m,2H),1.49–1.37(m,2H),1.29(m,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.11(s,3F)；MS(ESI):m/z 436(M⁺),459(M+Na)⁺

實施例67

FQ-360

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入300mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代環(huán)戊烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后， 冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得276mg油狀物FQ-360，收率70％

HPLC:99.4％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.97(s,1H),4.09(s,3H),3.68–3.58(m,1H),2.17–2.04(m,2H),1.80(m,2H),1.68(m,4H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.10(s,3F)；MS(ESI):m/z 436(M⁺),459(M+Na)⁺

實施例68

FQ-364

355mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入136mg(1.5mmol,1.5eq.)3-氯-2-甲基-1-丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得295mg固體FQ-364，收率87％。

m.p.:94-96℃；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(s,1H),7.34(s,1H),6.97(s,1H),4.90(d,J＝12.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.56(s,2H),1.86(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例69

FQ-367

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入266mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代對甲基環(huán)己烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得230mg油狀物FQ-367，收率61％。

HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.53(d,J＝1.7Hz,1H),7.43(d,J＝5.3Hz,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),3.25–2.98(m,1H),2.04(m,2H),1.72(m,3H),1.53–1.22(m,4H),0.94–0.82(m,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.10(s,3F)；MS(ESI):m/z 450(M⁺),473(M+Na)⁺.

實施例70

FQ-370

355mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-233溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入266mg(1.5mmol,1.5eq.)3-甲基環(huán)己基溴，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得190mg油狀物FQ-370，收率57％。

HPLC:92.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55–7.51(m,1H),7.43(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),3.21–3.03(m,1H),2.10–1.96(m,2H),1.86–1.62(m,3H),1.47–1.21(m,4H),0.94–0.85(m,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.86(s,3F)；MS(ESI):m/z 450(M⁺),473(M+Na)⁺.

實施例71

FQ-243

化合物3-14為FQ-233合成中間體

130mg(2.0mmol,2.0eq.)甲胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得97mg固體FQ-243，收率24.2％。

m.p.:>250℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.12(s,1H),7.67(s,1H),6.99(s,1H),4.95(s,1H),4.10(s,3H),2.69(d,J＝5.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.23(s,3F)；MS(ESI):m/z 416(M+H)⁺,438(M+Na)⁺.

實施例72

FQ-244

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

158mg(2.0mmol,2.0eq.)乙胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得105mg固體FQ-244，收率25.7％。

m.p.:>250℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.04(t,J＝4.1Hz,2H),7.10(s,1H),4.03(s,3H),3.04–2.82(m,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-63.05(s,3F)；MS(ESI):m/z 429(M⁺),452(M+Na)⁺.

實施例73

FQ-298

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

118mg(2.0mmol,2.0eq.)異丙胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得210mg固體FQ-298，收率47.3％。

m.p.:178-179℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(s,1H),7.66(s,1H),6.98(s,1H),4.80(d,J＝7.4Hz,1H),4.10(s,3H),3.47(dq,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.72(s,3F)；MS(ESI):m/z 443(M⁺),466(M+Na)⁺.

實施例74

FQ-299

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

164mg(2.0mmol,2.0eq.)二甲胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得344mg固體FQ-299，收率80.0％。

m.p.:190-191℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10(s,1H),7.66(s,1H),6.98(s,1H),4.10(s,3H),2.92(s,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.85(d,J＝6.4Hz,3F)；MS(ESI):m/z 429(M⁺),452(M+Na)⁺.

實施例75

FQ-300

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

118mg(2.0mmol,2.0eq.)甲基乙基胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得294mg固體FQ-300，收率66.2％。

m.p.:152-153℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.12(s,1H),7.65(s,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.91(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F)；MS(ESI):m/z 443(M⁺),466(M+Na)⁺.

實施例76

FQ-301

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

146mg(2.0mmol,2.0eq.)甲基異丙基胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得168mg固體FQ-301，收率36.7％。

m.p.:109-110℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.64(s,1H),6.97(s,1H),4.20–4.02(m,4H),2.83(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.73(s,3F)；MS(ESI):m/z 457(M⁺),480(M+Na)⁺.

實施例77

FQ-302

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

186mg(2.0mmol,2.0eq.)苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得100mg固體FQ-302，收率20.9％。

m.p.:177-178℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.06(s,1H),7.62(s,1H),7.28–7.21(m,2H),7.12(dt,J＝6.0,2.3Hz,3H),7.08(s,1H),6.96(s,1H),4.07(d,J＝0.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F)；MS(ESI):m/z 477(M⁺),500(M+Na)⁺.

實施例78

FQ-303

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

214mg(2.0mmol,2.0eq.)N-甲基苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得184mg固體FQ-303，收率37.5％。

m.p.:148-149℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.92(s,1H),7.64(s,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,2H),7.24(dd,J＝8.9,7.4Hz,3H),6.94(s,1H),4.05(s,3H),3.40(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.86(s,3F)；MS(ESI):m/z 491(M⁺),514(M+Na)⁺

實施例79

FQ-304

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

242mg(2.0mmol,2.0eq.)N-乙基苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得168mg固體FQ-304，收率32.7％。

m.p.:115-116℃；HPLC:94％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.36–7.24(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(s,1H),4.04(s,3H),3.87(q,J＝6.9Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.94(s,3F)；MS(ESI):m/z 505(M⁺),528(M+Na)⁺

實施例80

FQ-305

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

256mg(2.0mmol,2.0eq.)2-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得288mg固體FQ-305，收率56.9％。

m.p.:190-191℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.63(s,1H),7.54(s,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),7.02(s,2H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.75(s,3F)；MS(ESI):m/z 512(M+H)⁺,536(M+Na)⁺

實施例81

FQ-306

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

256mg(2.0mmol,2.0eq.)3-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得128mg固體FQ-306，收率24.9％。

m.p.:224-225℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10(s,1H),7.63(s,1H),7.26(d,J＝3.9Hz,1H),7.20(t,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.11–7.07(m,1H),7.01–6.96(m,2H),4.09(d,J＝0.8Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.12(s,3F)；MS(ESI):m/z 512(M+H)⁺,534(M+Na)⁺

實施例82

FQ-307

化合物3-14為FQ-233合成中間體。

256mg(2.0mmol,2.0eq.)4-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-14二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得312mg固體FQ-307，收率60.8％。

m.p.:251-252℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.24–7.19(m,2H),7.18(s,1H),7.11–7.05(m,2H),6.97(s,1H),4.08(d,J＝1.0Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F)；MS(ESI):m/z 514(M⁺),536(M+Na)⁺.

實施例83

FQ-308

5.0g(23.5mmol 1.0eq.)化合物9、4.9g(28.2mmol 1.2eq.)2-氟-4-氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol 0.1eq.)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol 2eq.)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得4.00g淡黃色固體4-5，收率55％。

5.0g(15.5mmol 1.0eq.)化合物4-5加入2ml氯磺酸，120℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得5.0g固體3-15，收率75.0％。

130mg(2.0mmol 2.0eq.)甲胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有405mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得162mg固體FQ-308，收率40.6％。

m.p.:150-151℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(s,1H),4.91(d,J＝5.6Hz,1H),4.11(s,3H),2.69(d,J＝5.2Hz, 3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.73(s,3F),-99.66(s,1F)；MS(ESI):m/z 399(M⁺),422(M+Na)⁺

實施例84

FQ-309

158mg(2.0mmol 2.0eq.)乙胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有405mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得182mg固體FQ-309，收率44.0％。

m.p.:150-151℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(s,1H),4.93(d,J＝5.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.11–2.95(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.72(s,3F),-99.94(s,1F)；MS(ESI):m/z 413(M⁺),436(M+Na)⁺

實施例85

FQ-310

118mg(2.0mmol 2.0eq.)異丙胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有405mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得182mg固體FQ-310，收率42.5％。

m.p.:140-141℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.81(d,J＝7.2Hz,1H),4.12(d,J＝8.3Hz,3H),3.47(dq,J＝13.2,6.5Hz,1H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.53(s,3F),-101.91(s,1F)；MS(ESI):m/z 427(M⁺),450(M+Na)⁺

實施例86

FQ-311

164mg(2.0mmol 2.0eq.)二甲胺鹽酸鹽溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得211mg固體FQ-311，收率50.9％。

m.p.:119-120℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(d,J＝9.1Hz,1H),6.97(s,1H),4.10(s,3H),2.92(s,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.72(s,3F),-100.89(s,1F)；MS(ESI):m/z 413(M⁺),436(M+Na)⁺

實施例87

FQ-312

118mg(2.0mmol 2.0eq.)甲基乙基胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得125mg固體FQ-312，收率29.3％。

m.p.:96-97℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝9.1Hz,1H),6.97(s,1H),4.10(s,3H),3.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.92(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.55(s,3F),-102.88(s,1F)；MS(ESI):m/z427(M⁺),450(M+Na)⁺

實施例88

FQ-313

146mg(2.0mmol 2.0eq.)甲基異丙基胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得168mg固體FQ-313，收率38.0％。

m.p.:155-156℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),6.96(s,1H),4.29–3.91(m,4H),2.84(s,3H),1.14(d,J＝6.7Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.56(s,3F),-102.83(s,1F)；MS(ESI):m/z 441(M⁺),464(M+Na)⁺

實施例89

FQ-314

186mg(2.0mmol 2.0eq.)苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得200mg固體FQ-314，收率43.3％。

m.p.:186-187℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.25(d,J＝6.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.17–7.07(m,3H),7.03(s,1H),6.95(s,1H),4.08(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.70(s,3F),-98.64(s,1F)；MS(ESI):m/z 461(M⁺),484(M+Na)⁺

實施例90

FQ-315

214mg(2.0mmol 2.0eq.)N-甲基苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得148mg固體FQ-315，收率31.1％。

m.p.:137-138℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(d,J＝9.1Hz,1H),7.30(d,J＝7.1Hz,2H),7.28–7.22(m,3H),6.94(s,1H),4.06(d,J＝0.9Hz,3H),3.41(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.96(s,3F),-95.65–-98.57(m,1F)；MS(ESI):m/z 475(M⁺),498(M+Na)⁺

實施例91

FQ-316

256mg(2.0mmol 2.0eq.)N-乙基苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得128mg固體FQ-316，收率26.1％。

m.p.:121-122℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.35(d,J＝9.1Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.27–7.19(m,3H),6.92(s,1H),4.05(d,J＝0.8Hz,3H),3.88(q,J＝7.1Hz,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.98(s,3F),-104.44(s,1F)；MS(ESI):m/z 489(M⁺),512(M+Na)⁺

實施例92

FQ-317

256mg(2.0mmol 2.0eq.)2-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得304mg固體FQ-317，收率61.3％。

m.p.:127-128℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.32(dd,J＝13.7,5.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),6.96(s,1H),4.09(d,J＝0.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-100.19(s,1F)；MS(ESI):m/z 495(M⁺),518(M+Na)⁺

實施例93

FQ-318

256mg(2.0mmol 2.0eq.)3-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得291mg固體FQ-318，收率58.7％。

m.p.:207-208℃；HPLC:95％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.29(d,J＝7.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(t,J＝2.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.10–7.05(m,1H),7.03–6.99(m,1H),6.99(s,1H),4.10(d,J＝0.7Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.89(s,3F),-95.30(t,J＝7.9Hz,1F)；MS(ESI):m/z 495(M⁺),518(M+Na)⁺

實施例94

FQ-319

256mg(2.0mmol 2.0eq.)4-氯苯胺溶于40ml二氯甲烷，冰水浴至5℃以下，滴加溶有422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物3-15二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，倒入水中，二氯甲烷萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得316mg固體FQ-319，收率63.7％。

m.p.:239-240℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.25(d,J＝7.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(dd,J＝6.6,2.2Hz,2H),7.12–7.05(m,2H),6.98(s,1H),4.09(d,J＝0.8Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.91(s,3F),-95.67(t,J＝7.9Hz,1F)；MS(ESI):m/z 495(M⁺),518(M+Na)⁺

實施例95

FQ-236

5.0g(23.5mmol,1.0eq.)化合物9、4.9g(28.2mmol,1.2eq.)2-氟-4-氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq.)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq.)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得4.00g淡黃色固體4-5，收率55％。

5.0g(15.5mmol,1.0eq.)化合物4-5加入2ml氯磺酸，120℃反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得5.0g固體3，收率75.0％。

5.0g(11.8mmol,1.0eq.)化合物3-15溶于50ml甲苯，氮氣保護下，分批加入9.3g(35.4mmol,3.0eq.)三苯基磷，室溫反應(yīng)1小時；加入25ml水，室溫反應(yīng)1小時。反應(yīng)完全后，分液，有機層加入10％氫氧化鈉水溶液，分液，水層用稀鹽酸調(diào)PH<7，乙酸乙 酯萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品，粗品經(jīng)過柱層析純化后得2.2g固體FQ-236，收率53％。

m.p.:217-218℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.73(s,1H),7.63(s,1H),7.05(s,1H),6.06(s,1H),4.02(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-63.10(s,3F),-112.98(s,1F)；MS(ESI):m/z 338(M⁺),361(M+Na)⁺

實施例96

FQ-247

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入218mg(1.5mmol,1.5eq.)1,1,3-三氯丙烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得182mg固體FQ-247，收率44％。

m.p.:104-106℃；HPLC:97.8％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.64(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.00(t,J＝7.7Hz,1H),4.09(s,3H),3.65(d,J＝7.7Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.75(s,3F),-109.55(s,1F)；MS(ESI):m/z 446(M⁺),469(M+Na)⁺

實施例97

FQ-266

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入213mg(1.5mmol,1.5eq.)碘甲烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得248mg固體FQ-266，收率70％。

m.p.:121-122℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.25(d,J＝10.3Hz,2H),6.96(s,1H),4.09(d,J＝0.9Hz,3H),2.48(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-115.65(s,1F)；MS(ESI):m/z 375(M+Na)⁺,352(M⁺)

實施例98

FQ-267

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴丙炔，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得186mg固體FQ-267，收率49.6％。

m.p.:115.9-117.3℃；HPLC:98.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.76(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(d,J＝9.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),3.64(d,J＝2.6Hz,2H),2.24(t,J＝2.6Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.32(s,3F),-106.64(s,1F)；MS(ESI):m/z 376(M⁺),399(M+Na)⁺

實施例99

FQ-268

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得213mg固體FQ-268，收率52.8％。

m.p.:98-99℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.13–5.71(m,1H),4.09(s,3H),3.25(td,J＝14.9,4.5Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.84(s,3F),-112.76(s,1F),-116.72(s),-116.92(s,1F)；MS(ESI):m/z 402(M⁺),425(M+Na)⁺

實施例100

FQ-269

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得210mg油狀物FQ-269，收率46.4％。

HPLC:84％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(d,J＝9.3Hz,1H),6.96(s,1H),5.94(tt,J＝53.6,3.2Hz,1H),4.09(d,J＝0.7Hz,3H),3.42(t,J＝15.8Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.84(s,3F),-111.95(s,1F),-117.44(s,2F),-138.95(d,J＝52.1Hz,2F)；MS(ESI):m/z 452(M⁺),475(M+Na)⁺

實施例101

FQ-270

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入230mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸甲酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得268mg固體FQ-270，收率65.2％。

m.p.:109-110℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.08(d,J＝1.0Hz,3H),3.72(s,3H),3.66(s,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.12(s,3F),-110.95(dd,J＝9.2,7.2Hz,1F)；MS(ESI):m/z410(M⁺),433(M+Na)⁺

實施例102

FQ-271

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入248mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸戊酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得240mg油狀物FQ-271，收率51.5％。

HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.28(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.13–4.05(m,5H),3.66(s,2H),1.64–1.52(m,2H),1.31–1.22(m,4H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.98(s,3F),-111.02(d,J＝8.2Hz,1F)；MS(ESI):m/z 466(M⁺),489(M+Na)⁺

實施例103

FQ-272

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入321mg(1.5mmol,1.5eq.)2-氯乙酸-2-甲氧乙基酯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得244mg油狀物FQ-272，收率53.6％。

HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.29–4.22(m,2H),4.09(s,3H),3.70(s,2H),3.60–3.52(m,2H),3.34(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.63(s,3F),-113.53(s,1F)；MS(ESI):m/z 454(M⁺),477(M+Na)⁺

實施例104

FQ-321

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、339mg(1mmol,1eq.)FQ-236室溫下加入30mL乙腈，待化合物1全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加249mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，50℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得365mg油狀物FQ-321。

HPLC:88.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,3H),3.65(s,2H),1.22(t,J＝7.1Hz, 3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.26(s,3F),-109.11(s,1F)；MS(ESI):m/z 424(M⁺),447(M+Na)⁺

實施例105

FQ-344

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、339mg(1mmol,1eq.)FQ-236室溫下加入30mL乙腈，待化合物1全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加201mg(1.5mmol,1.5eq.)溴甲基環(huán)丙烷，50℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得315mg固體化合物FQ-344。

m.p.:68.5-69.7℃；HPLC:98.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝4.7Hz,1H),6.95(s,1H),4.08(s,3H),2.86(d,J＝7.1Hz,2H),1.07(m,J＝12.3,7.7,4.8Hz,1H),0.60(dd,J＝7.9,1.1Hz,2H),0.27(d,J＝5.8Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.93(s,3F),-109.28–-110.32(m,1F)；MS(ESI):m/z 392(M⁺),415(M+Na)⁺

實施例106

FQ-345

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、355mg(1mmol,1eq.)FQ-233室溫下加入30mL乙腈，待化合物FQ-236全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加201mg(1.5mmol,1.5eq.)溴甲基環(huán)丙烷，50℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得318mg固體化合物FQ-345，收率78％。

m.p.:99.2-100.3℃；HPLC:99.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50(s,1H),7.30(s,1H),6.96(s,1H),4.08(s,3H),2.86(d,J＝7.1Hz,2H),1.08(m,J＝12.6,7.7,4.8Hz,1H), 0.62(d,J＝7.0Hz,2H),0.29(d,J＝5.6Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例107

FQ-350

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入300mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代環(huán)戊烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得196mg固體FQ-350，收率53％。

m.p.:103-104℃；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝9.7Hz,1H),6.94(s,1H),4.09(s,3H),3.62(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),2.15–2.01(m,2H),1.82(m,2H),1.69–1.57(m,4H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.96(s,3F),-117.23(s,1F)；MS(ESI):m/z 406(M⁺),429(M+Na)⁺

實施例108

FQ-356

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入326mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代環(huán)己烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得232mg固體FQ-356，收率58％。

m.p.:127-129℃；HPLC:91.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.28(d,J＝9.6Hz,1H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),3.17(t,J＝10.3Hz,1H),1.98(m,2H),1.77(m,2H),1.62(m,2H),1.49–1.23(m,4H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.98(d,3F),-112.22(d,1F)；MS(ESI):m/z 420(M⁺),443(M+Na)⁺

實施例109

FQ-363

338mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入136mg(1.5mmol,1.5eq.)3-氯-2-甲基丁烯，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得310mg固體FQ-363，收率90％。

m.p.:98-100℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),6.95(s,1H),4.89–4.79(m,2H),4.08(s,3H),3.54(s,2H),1.86(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-112.95(t,1F)；MS(ESI):m/z 392(M⁺),415(M+Na)⁺

實施例110

FQ-366

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入266mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代對甲基環(huán)基烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得240mg固體FQ-366，收率64％。

m.p.:102-104℃；HPLC:98.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.70(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),3.17–2.99(m,1H),2.03(d,J＝14.7Hz,2H),1.83–1.60(m,3H),1.51–1.22(m,4H),0.89(dd,J＝10.8,6.6Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ66.14(s,3F),112.24(dt,1F)；MS(ESI):m/z 434(M⁺),457(M+Na)⁺

實施例111

FQ-369

339mg(1.0mmol,1.0eq.)FQ-236溶于40ml乙腈中，加入207mg(1.5mmol,1.5eq.)碳酸鉀，加入266mg(1.5mmol,1.5eq.)溴代對甲基環(huán)基烷，50℃反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得223mg油狀物FQ-369，收率60％。

HPLC:98.3％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.69(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),7.28(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),3.16–2.99(m,1H),2.02(m,2H),1.85–1.62(m,3H),1.48–1.20(m,4H),0.94–0.84(m,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.90(s,3F),-116.99(m,1F)；MS(ESI):m/z 434(M⁺),457(M+Na)⁺

實施例112

FQ-274

369g(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-265溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得308mg固體，收率80.2％。

m.p.:140-141℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95(s,1H),7.56(s,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),2.86(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.84(s,3F)；MS(ESI):m/z 384(M⁺),407(M+Na)⁺

實施例113

FQ-275

393mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-235溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得275mg固體FQ-275，收率67.2％。

m.p.:119-120℃；HPLC:91％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),6.98(s,1H),4.08(d,J＝0.7Hz,2H),3.95(dd,J＝16.3,2.6Hz,1H),3.74(dd,J＝16.2,2.7Hz,1H),2.40(t,J＝2.6Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.91(s,3F)；MS(ESI):m/z408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例114

FQ-276

419mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-242溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得321mg固體FQ-276收率73.8％。

m.p.:158-159℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(s,1H),7.60(s,1H),7.00(s,1H),6.26(tdd,J＝55.2,5.6,3.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.60(qd,J＝13.4,5.7Hz,1H),3.28(td,J＝17.3,3.4Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.86(s,3F),-111.19–-112.18(m,2F)；MS(ESI):m/z 434(M⁺),457(M+Na)⁺

實施例115

FQ-277

441mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-237溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得343mg固體FQ-277收率75.0％。

m.p.:134-135℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(s,1H),7.58(s,1H),6.98(s,1H),4.31–4.17(m,2H),4.08(s,3H),4.03(d,J＝13.9Hz,1H),3.72(d,J＝13.9Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,4H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.12(s,3F)；MS(ESI):m/z 456(M⁺),479(M+Na)⁺

實施例116

FQ-278

422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-360溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得277mg固體FQ-278，收率63.4％。

m.p.:124-125℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84(s,1H),7.53(s,1H),6.97(s,1H),4.08(s,3H),3.51–3.36(m,1H),2.09(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),2.04–1.92(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.56(ddd,J＝14.2,7.3,3.2Hz,1H),1.43(ddd,J＝16.2,8.0,4.1Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F)；MS(ESI):m/z 438(M⁺),461(M+Na)⁺

實施例117

FQ-279

409mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-345溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得259mg固體FQ-279，收率60.9％。

m.p.:141-142℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(s,1H),7.53(s,1H),6.96(s,1H),4.08(s,3H),2.89(qd,J＝13.5,7.3Hz,2H),1.23(ddd,J＝20.1,11.6,4.2Hz,1H),0.78–0.59(m,2H),0.45–0.19(m,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F)；MS(ESI):m/z 424(M⁺),447(M+Na)⁺

實施例118

FQ-280

369mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-265溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得250mg固體FQ-280，收率62.3％

m.p.:187-188℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.00(s,1H),4.10(d,J＝0.9Hz,3H),3.29(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F)；MS(ESI):m/z 400(M⁺),423(M+Na)⁺

實施例119

FQ-281

393mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-235溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得203mg固體FQ-281，收率47.8％。

m.p.:177-178℃；HPLC:84％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.16(s,1H),7.68(s,1H),7.02(s,1H),6.44(t,J＝6.3Hz,1H),5.56(d,J＝6.3Hz,2H),4.10(d,J＝0.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.84(s,3F)；MS(ESI):m/z 400(M⁺),425(M+Na)⁺

實施例120

FQ-282

441mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-237溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得255mg固體FQ-282，收率53.7％。

m.p.:154-155℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.72(s,1H),6.98(s,1H),4.43(s,2H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F)；MS(ESI):m/z 472(M⁺),495(M+Na)⁺

實施例121

FQ-283

419mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-242溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得270mg固體FQ-283，收率59.9％。

m.p.:174-175℃；HPLC:95％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.73(s,1H),6.99(s,1H),6.22(tt,J＝54.6,4.5Hz,1H),4.11(s,3H),3.98(td,J＝13.4,4.5Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.11(s,3F),-114.77(s,1F),-114.92(s,1F)；MS(ESI):m/z450(M⁺),473(M+Na)⁺

實施例122

FQ-284

422mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-360溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得267mg固體FQ-284，收率58.7％。

m.p.:148-149℃；HPLC:99％；¹H-NMR(282MHz,CDCl₃):δ(400MHz,CDCl₃):δ8.14(s,1H),7.69(s,1H),6.99(s,1H),4.16–4.03(m,4H),2.13–2.02(m,2H),2.00–1.86(m,2H),1.87–1.76(m,2H),1.73–1.59(m,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δδ-61.88(s,3F)；MS(ESI):m/z 454(M⁺),477(M+Na)⁺

實施例123

FQ-285

409mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-345溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得236mg固體FQ-285，收率53.6％。

m.p.:170-171℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.18(s,1H),7.69(s,1H),6.99(s,1H),4.10(s,3H),3.34(d,J＝7.3Hz,2H),1.01(d,J＝7.5Hz,1H),0.61(q,J＝6.0Hz,2H),0.27(q,J＝5.2Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.89(s,3F)；MS(ESI):m/z440(M⁺),463(M+Na)⁺.

實施例124

FQ-286

353g(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-266溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得251mg固體FQ-286，收率68.0％。

m.p.:165-166℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(s,1H),4.10(s,3H),2.86(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.87(s,3F),-100.38(s,1F)；MS(ESI):m/z 368(M⁺),391(M+Na)⁺.

實施例125

FQ-287

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-267溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得245mg固體FQ-287，收率62.3％。

m.p.:70-71℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(s,1H),4.09(s,3H),3.94(dd,J＝16.2,2.5Hz,1H),3.74(dd,J＝16.2,2.6Hz,1H),2.40(t,J＝2.5Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F),-99.43(d,J＝6.9Hz,1F)；MS(ESI):m/z 392(M⁺),415(M+Na)⁺

實施例126

FQ-288

425mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-321溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得321mg固體FQ-288，收率72.8％。

m.p.:92-93℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.08(d,J＝6.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(s,1H),4.23(pd,J＝7.4,3.7Hz,2H),4.09(s,3H),4.02(d,J＝13.8Hz,1H),3.73(d,J＝13.9Hz,1H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-103.55(s,1F)；MS(ESI):m/z 440(M⁺),463(M+Na)⁺

實施例127

FQ-289

403mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-268溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得322mg固體，收率76.9％。

m.p.:152-153℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.49–6.08(m,1H),4.10(s,3H),3.59(qd,J＝13.5,5.6Hz,1H),3.28(td,J＝17.4,3.3Hz,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F),-99.19(s,1F),-111.48–-111.65(m,1F),-111.65–-111.82(m,1F)；MS(ESI):m/z 418(M⁺),441(M+Na)⁺

實施例128

FQ-290

407mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-350溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得258mg固體，收率60.9％。

m.p.:159-160℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,2H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),3.49–3.39(m,1H),2.13–1.95(m,2H),1.82–1.62(m,4H),1.62–1.52(m,1H),1.49–1.39(m,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.87(s,3F),-101.00(s,1F)；MS(ESI):m/z 422(M⁺),445(M+Na)⁺

實施例129

FQ-291

393mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-344溶于40ml二氯甲烷中，分批加入182mg(1.05mmol,1.05eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得258mg固體，收率63.0％。

m.p.:155-156℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝4.3Hz,1H),6.96(s,1H),4.09(s,3H),2.99–2.74(m,2H),1.29–1.12(m,1H),0.83–0.58(m,2H),0.52–0.19(m,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F),-100.77(t,J＝7.9Hz,1F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例130

FQ-292

353mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-266溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得110mg固體，收率28.5％。

m.p.:213-214℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(d,J＝7.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(s,1H),4.11(s,3H),3.29(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F),-95.36(t,J＝7.4Hz,1F)；MS(ESI):m/z 384(M⁺),307(M+Na)⁺

實施例131

FQ-293

339mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-267溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得188mg固體，收率46.0％。

m.p.:176-177℃；HPLC:84％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.44(t,J＝6.3Hz,1H),5.56(d,J＝6.3Hz,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-99.66–-99.75(m,1F)；MS(ESI):m/z 408(M⁺),431(M+Na)⁺

實施例132

FQ-294

425mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-321溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得373mg固體，收率81.6％。

m.p.:138-139℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(s,1H),4.43(s,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),4.10(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.92(s,3F),-93.49–-94.89(m,1F)；MS(ESI):m/z 456(M⁺),479(M+Na)⁺

實施例133

FQ-295

419mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-268溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得228mg固體，收率52.4％。

m.p.:165-166℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.36(d,J＝6.9Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.22(tt,J＝54.6,4.6Hz,1H),4.11(s,3H),3.98(td,J＝13.4,4.5Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-97.90(t,J＝7.8Hz,1F),-114.86(t,J＝13.4Hz,1F),-115.00(t,J＝13.4Hz,1F)；MS(ESI):m/z 434(M⁺),457(M+Na)⁺

實施例134

FQ-296

407mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-350溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得289mg固體，收率65.9％。

m.p.:173-174℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.32(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(s,1H),4.36–3.88(m,4H),2.15–2.02(m,2H),1.99–1.77(m,4H),1.69–1.62(m,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.43(d,J＝37.0Hz,3F),-100.49(dd,J＝29.2,7.6Hz,1F)；MS(ESI):m/z 438(M⁺),461(M+Na)⁺

實施例135

FQ-297

393mg(1.0mmol,1.0eq.)化合物FQ-344溶于40ml二氯甲烷中，分批加入519mg(3.0mmol,3.0eq.)m-CPBA，室溫反應(yīng)5小時。反應(yīng)完全后，旋干得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得157mg固體，收率37.0％。

m.p.:144-145℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.37(d,J＝7.1Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.11(s,3H),3.34(d,J＝7.3Hz,2H),1.13–0.93(m,1H),0.60(q,J＝6.0Hz,2H),0.26(q,J＝5.2Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.89(s,3F),-95.72(t,J＝7.8Hz,1F)；MS(ESI):m/z 424(M⁺),447(M+Na)⁺

實施例135

FQ-202

20g(180mmol,1eq.)化合物1-28溶于150ml冰乙酸中，0℃下加入35g(360mmol,2eq.)硫氰化鉀，10℃下滴加含29g(180mmol,1eq.)溴的冰乙酸溶液，40℃下反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，用稀氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH＝11左右，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得28g淡黃色固體2-28，收率93％。

11.8g(120mmol,1eq.)氯化亞銅加入500ml乙腈，氮氣保護下滴加21g(180mmol,1.5eq.)亞硝酸異戊酯，然后氮氣保護下加入20g(120mmol,1eq.)化合物2-28，65℃反應(yīng)下18h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9.6g白色固體3-28，收率43％。

30g(160mmol,1eq.)化合物3-28溶于400ml無水乙醇中，加入250ml濃鹽酸，回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得22g白色固體4-28，收率81％。

16.3g(118mmol,2eq.)無水碳酸鉀、10g(59mmol,1eq.)化合物4-28加入150ml N,N-二甲基甲酰胺攪拌10min，然后滴加20g(118mmol,2eq.)碘代異丙烷，室溫下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液到入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9.5g白色固體5-28，收率76％。

0℃下，6g(28mmol,1eq.)化合物5-28溶于70ml三氟醋酸中，分批加入7.67g(34mmol,1.2eq.)碘代丁二酰亞胺，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得8.7g淺棕色固體6-28，收率90％。

3.37g(10mmol,1eq.)化合物6-28、3.3g(13mmol,1.3eq.)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、0.732g(1mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.94g(30mmol,3eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入20ml 1,4-二氧六環(huán)，140℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.3g白色固體7-28，收率68％。

3.8g(11mmol,1.2eq.)化合物7-28、2g(9mmol,1eq.)1-甲基-3-氯-6-三氟甲基噠嗪-4-酮、0.687g(0.9mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.3g(23mmol,2.5eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入50ml甲苯和10ml水，90℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.8g棕色固體FQ-202，收率50％。

固體,m.p.:184-185℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.46(d,1H),7.28(d,1H),6.98(s,1H),4.77-4.81(m,1H),4.11(s,3H),1.58(d,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-119.90(d,1F)；MS(ESI):m/z 387(M⁺),410(M+Na)⁺

實施例136

FQ-222

2g(5mmol,1eq.)FQ-202在氮氣保護下加入20ml濃硫酸，150℃反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫后慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.47g棕色固體FQ-222，收率83％。

固體,m.p.:>250℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ12.07(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.23(d,J＝5.8Hz,1H),7.04(s,1H),4.02(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-65.41(s,3F),-119.81–-120.00(m,1F)；MS(ESI):m/z 345(M⁺),368(M+Na)⁺

實施例137

FQ-200

104mg(0.75mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、173mg(0.5mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入乙腈，待FQ-222全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加107mg(0.75mmol,1.5eq.)碘甲烷，40℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得135mg固體化合物FQ-200，收率75％。

固體,m.p.:199.2-200.4℃；HPLC:99.1％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.78(d,1H),7.40(s,1H),7.07(s,1H),4.05(s,3H),3.41(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.00(s,3F),-113.71(s,1F)；MS(ESI):m/z 359(M⁺),382(M+Na)⁺

實施例138

FQ-201

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入乙腈，待FQ-222全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加234mg(1.5mmol,1.5eq.)碘乙烷，40℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得291mg固體化合物FQ-201，收率78％。

固體,m.p.:183-184℃；HPLC:99.7％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.26-7.32(m,2H),6.98(s,1H),4.11(s,3H),4.00-4.03(m,2H),1.35(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-65.89(s,3F),-118.85(d,1F)；MS(ESI):m/z 373(M⁺),396(M+Na)⁺

實施例139

FQ-206

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待FQ-222全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加180mg(1.5mmol,1.5eq.)3-溴丙烯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得331mg油狀FQ-206，收率86％。

油狀物；HPLC:99.9％；¹H-NMR:7.25-7.31(m,2H),6.96(s,1H),5.82-5.91(m,1H),5.20-5.28(m,2H),4.58(d,2H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-118.62(d,1F)；MS(ESI):m/z 385(M⁺),408(M+Na)⁺

實施例140

FQ-207

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待FQ-222全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加177mg(1.5mmol,1.5eq.)3-溴丙炔，40℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得256mg固體化合物FQ-207，收率67％。

固體,m.p.:184.9-185.6℃；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.47(d,1H),7.31(d,1H),6.99(s,1H),4.74(d,2H),4.11(s,3H),2.32(t,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-117.92(d,1F)；MS(ESI):m/z 383(M⁺),406(M+Na)⁺

實施例141

FQ-320

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2,3,3-四氟丙 基三氟甲磺酸，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得280mg固體化合物FQ-320，收率61％。

固體,m.p.:148.9-150.3℃；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.36(d,J＝5.3Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(s,1H),5.92(tt,J＝53.0,3.1Hz,1H),4.52(t,J＝14.4Hz,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.58(s,3F),-117.87(s,3F),-136.21(d,J＝52.8Hz,2F)；MS(ESI):m/z 459(M⁺),482(M+Na)⁺

實施例142

FQ-322

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待化合物9全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加249mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得290mg固體化合物FQ-322，收率85％。

固體,m.p.:166.7-167.8℃；HPLC:99.8％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ(400MHz,CDCl₃):δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(d,J＝5.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.69(s,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(s,3H),1.27(t,J＝8.9,5.3Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.95(d,J＝33.2Hz,3F),-120.88(s,1F)；MS(ESI):m/z 431(M⁺),454(M+Na)⁺

實施例143

FQ-323

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加162mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸甲酯， 60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得304mg固體化合物FQ-323，收率73％。

固體,m.p.:168.5-170.1℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ(400MHz,CDCl₃):δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.71(s,2H),4.10(d,J＝0.8Hz,3H),3.77(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.95(d,J＝33.7Hz,3F),-120.79(s,1F)；MS(ESI):m/z 417(M⁺),440(M+Na)⁺

實施例144

FQ-324

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待化合物9全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得315mg固體化合物FQ-324，收率77％。

固體,m.p.:203.1-204.5℃；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ(400MHz,CDCl₃):δ7.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.07(tt,J＝57.4,53.2Hz,1H),4.31(td,J＝13.5,4.1Hz,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.65(s,3F),-120.10(s,1F),-123.12(d,J＝55.2Hz,2F)；MS(ESI):m/z 409(M⁺),432(M+Na)⁺

實施例145

FQ-325

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待化合物9全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加216mg(1.5mmol,1.5eq.) 1,1,3-三氯丙烯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得418mg固體化合物FQ-325，收率92％。

固體,m.p.:138.5-139.7℃；HPLC:98.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.95(t,J＝6.6Hz,1H),4.71(d,J＝6.6Hz,2H),4.11(s,4H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.65(s,3F),-119.96(s,1F)；MS(ESI):m/z453(M⁺),476(M+Na)⁺_.

實施例146

FQ-326

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加246mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸正戊酯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得412mg固體化合物FQ-326，收率87％。

固體,m.p.:50.3-50.6℃；HPLC:99.8％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.32(d,J＝8.9Hz,1H),7.16(d,J＝5.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.69(s,2H),4.15(t,J＝6.7Hz,2H),4.09(s,3H),1.62(d,J＝7.3Hz,2H),1.29-1.23(m,4H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.68(s,3F),-120.65(s,1F)；MS(ESI):m/z 473(M⁺),496(M+Na)⁺

實施例147

FQ-327

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，待FQ-222全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加162mg(1.5mmol,1.5eq.)氯 甲酸乙酯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得209mg固體化合物FQ-327，收率50％。

固體,m.p.:65.1-67.2℃；HPLC:94.9％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ8.23(d,J＝5.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.10(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.68(s,3F),-117.52(s,1F)；MS(ESI):m/z417(M⁺),440(M+Na)⁺

實施例148

FQ-328

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙腈，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得353mg固體化合物FQ-328，收率92％。

固體,m.p.:182.8-184.1℃；HPLC:99.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),4.89(s,2H),4.12(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.71(s,3F),-118.80(s,1F)；MS(ESI):m/z 384(M⁺),407(M+Na)⁺

實施例149

FQ-329

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加255mg(1.5mmol,1.5eq.)碘代正丙烷，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得363mg固體化合物FQ-329，收率94％。

固體,m.p.:125.1-126.9℃；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.28–7.25(d,1H),6.98(s,1H),4.11(s,3H),3.97–3.88(t,2H),1.78(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-68.71(s,3F),-121.78(s,1F)；MS(ESI):m/z 387(M⁺),410(M+Na)⁺

實施例150

FQ-342

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、345mg(1mmol,1eq.)FQ-222室溫下加入30mL乙腈，全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加201mg(1.5mmol,1.5eq.)溴甲基環(huán)丙烷，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得250mg固體化合物FQ-342，收率63％。

固體,m.p.:158.6-160.5℃；HPLC:99.1％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃:δ7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.56(d,J＝5.6Hz,1H),7.06(s,1H),4.05(s,3H),3.84(d,J＝7.1Hz,2H),1.21(dd,J＝10.2,5.4Hz,1H),0.52–0.46(m,2H),0.41(t,J＝4.3Hz,2H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.32(s,3F),-118.41(dd,J＝9.2,5.6Hz,1F)；MS(ESI):m/z 399(M⁺),422(M+Na)⁺

實施例151

FQ-228

1.5g鈀碳溶于50ml甲醇加入到中間體1-29(15.7g,0.1mol)的100ml乙酸乙酯中，向里通氫氣室溫攪拌24h，用硅藻土過濾，200ml乙酸乙酯洗滌，濾液濃縮得13g灰色固體2-29，收率97％。

冰水浴和氮氣條件下，CDI(17.8g,0.11mol)于100ml四氫呋喃向中間體2-29(12.7g,0.1mol)的200ml的四氫呋喃中滴加，自然升至室溫攪拌15h，蒸除大部分溶劑，100ml水加入，冰水浴冷卻，2mol/l的HCl(100ml,0.2mol)加入，室溫攪拌3h，過濾，用水洗，干燥得13.1g白色固體3-29，收率89％。

中間體3-29(15.3g,0.1mol)于100ml濃硫酸中，向里分批加入NIS(29g,0.13mol)，室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉洗，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1沖出)，得白色固體17.2g。收率72％。

中間體4-29(2.79g,10mmol)和碳酸鉀(1.65g,12mmol)于50ml乙腈中，加熱到40℃攪拌0.5h，降至室溫，向里加入碘甲烷(1.2ml,20mmol)，室溫攪拌3h，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，濾液濃縮，柱層析得2.43g，收率78％。

中間體5-29(1.45g,5mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.52g,l6mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(408mg,0.5mmol)、無水醋酸鉀(1.47g,15mmol)在氮氣保護下加入50mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至120℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得白色固體1.13g，收率70％。

中間體6-29(330mg,1.1mmol)、中間體7(200mg,0.94mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(66mg,0.07mmol)、無水醋酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣保護下加入50mL甲苯、10ml水溶解，反應(yīng)升溫至100℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻 至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得110mg白色固體FQ-228，收率27％。

固體,m.p.:179-181℃；HPLC:92.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.20(d,J＝5.5Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.10(s,3H),3.42(s,J＝3.3Hz,3H)；¹⁹F NMR(282MHz,DMSO)δ-67.01(s),-118.01(s).MS(ESI):m/z 366(M+Na)⁺.

實施例152

FQ-227

中間體4-29(2.79g,10mmol)和碳酸鉀(1.65g,12mmol)于50ml乙腈中，加熱到40℃攪拌0.5h，降至室溫，向里加入碘乙烷(1.6ml,20mmol)，室溫攪拌3h，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，濾液濃縮，柱層析得2.59g白色固體，收率79％。

中間體5-30(1.54g,5mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.52g,6mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(408mg,0.5mmol)、無水醋酸鉀(1.47g,15mmol)在氮氣保護下加入50mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至120℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.4g白色固體，收率73％。

中間體6-30(338mg,1.1mmol)、中間體7-30(200mg,0.94mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(66mg,0.07mmol)、無水醋酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣保護下加入50mL甲苯、10ml水溶解，反應(yīng)升溫至100℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得123mg白色固體FQ-227，收率29％。

固體,m.p.:147-149℃；HPLC:98.8％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.21(d,J＝5.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.10(s,3H),3.90(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(dd,J＝8.8,5.7Hz,3H).¹⁹F NMR(282MHz,DMSO)δ-67.01(s),-118.01(s).MS(ESI):m/z380(M+Na)⁺.

實施例153

FQ-229

中間體4-29(2.79g,10mmol)和碳酸鉀(1.65g,12mmol)于50ml乙腈中，加熱到40℃攪拌0.5h，降至室溫，向里加入碘代異丙烷(2ml,20mmol)，室溫攪拌3h，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，濾液濃縮，柱層析得2.4g白色固體，收率73％。

中間體5-31(1.61g,5mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.52g,6mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(408mg,0.5mmol)、無水醋酸鉀(1.47g,15mmol)在氮氣保護下加入50mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至120℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.5g白色固體，收率80％。

中間體6-31(353mg,1.1mmol)、中間體7-31(200mg,0.94mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(66mg,0.07mmol)、無水醋酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣保護下加入50mL甲苯、10ml水溶解，反應(yīng)升溫至100℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得136mg白色固體FQ-229，收率31％。

固體,m.p.:136-138℃；HPLC:96.4％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(s,1H),4.52(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),4.10(s,3H),1.55(d,J＝6.9Hz,6H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-22.06(s,3F),-229.34(s,1F)；MS(ESI):m/z394(M+Na)⁺.

實施例154

FQ-230

中間體4-29(2.79g,10mmol)和碳酸鉀(1.65g,12mmol)于50ml乙腈中，加熱到40℃攪拌0.5h，降至室溫，向里加入碘代異丙烷(2.42g,20mmol)，室溫攪拌3h，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，濾液濃縮，柱層析得2.2g，收率68％。

中間體5-32(1.6g,5mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.52g,6mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(408mg,0.5mmol)、無水醋酸鉀(1.47g,15mmol)在氮氣保護下加入50mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至120℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.4g白色固體，收率78％。

中間體6-32(351mg,1.1mmol)、中間體7-32(200mg,0.94mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(66mg,0.07mmol)、無水醋酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣保護下加入50mL甲苯、10ml水溶解，反應(yīng)升溫至100℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得120mg白色固體FQ-230，收率29％。

固體,m.p.:116-118℃；HPLC:99.7％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.17(d,J＝5.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(s,1H),5.89(m,J＝15.7,10.7,5.6Hz,1H),5.38–5.26(m,2H),4.46(d,J＝5.5Hz,2H),4.09(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.61(s,3F),-105.26(s,1F)；MS(ESI):m/z 392(M+Na)⁺.

實施例155

FQ-231

中間體4-29(2.79g,10mmol)和碳酸鉀(1.65g,12mmol)于50ml乙腈中，加熱到40℃攪拌0.5h，降至室溫，向里加入碘代異丙烷(4.28g,20mmol)，室溫攪拌3h，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗，濾液濃縮，柱層析得2.9g，收率72％。

中間體5-33(1.72g,5mmol)、)聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.52g,6mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(408mg,0.5mmol)、無水醋酸鉀(1.47g,15mmol)在氮氣保護下加入50mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至120℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.1g白色固體，收率62％。

中間體6-33(377mg,1.1mmol)、中間體7-33(200mg,0.94mmol)、[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(66mg,0.07mmol)、無水醋酸鉀(294mg,3mmol)在氮氣保護下加入50mL甲苯、10ml水溶解，反應(yīng)升溫至100℃回流反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得96mg白色固體FQ-231，收率25％。

固體,m.p.:161-163℃；HPLC:99.8％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),6.99(s,J＝7.6Hz,1H),6.08(t,J＝54.8Hz,1H),4.19(td,J＝13.9,3.7Hz,2H),4.10(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.52(s,3F),-115.92(m,1F),-121.33(m,2F)；MS(ESI):m/z 416(M+Na)⁺.

實施例156

FQ-340

11.8g(120mmol,1eq.)氯化亞銅加入500ml乙腈，氮氣保護下滴加21g(180mmol,1.5eq.)亞硝酸異戊酯，然后氮氣保護下加入20g(120mmol,1eq.)化合物1-34，65℃反應(yīng)下18h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9.6g白色固體2-34，收率43％。

1.15g(6mmol,0.3eq.)碘化亞銅、13.82g(100mmol,5eq.)碳酸鉀加入100ml二甲亞砜，室溫下加入3.76g(20mmol,1eq.)化合物2-34和3.3g(40mmol,2eq.)二甲胺鹽酸鹽，120℃反應(yīng)下6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.4g固體3-34，收率35％。

0℃下，5g(25mmol,1eq.)化合物3-34溶于80ml濃硫酸中，分批加入6.8g(30mmol,1.2eq.)碘代丁二酰亞胺，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH＝8-9，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)1.7g白色固體4-34，收率21％。

3.22g(10mmol,1eq.)化合物4-34、3.3g(13mmol,1.3eq.)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、0.732g(1mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.94g(30mmol,3eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml 1,4-二氧六環(huán)，140℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.8g白色固體5-34，收率87％。

2.1g(6.5mmol,1.2eq.)化合物5-34、1.2g(5.4mmol,1eq.)1-甲基-3-氯-6-三氟甲基噠嗪-4-酮、0.458g(0.6mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.3g(13.5mmol,2.5eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml甲苯和8ml水，90℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.12g灰色固體FQ-340，收率56％。

固體,m.p.:178.1-180.3℃；HPLC:96％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.66(d,J＝6.0 Hz,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.06(d,J＝0.8Hz,3H),3.20(s,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.90(s,3F),-117.00(s,1F)；MS(ESI):m/z 372(M⁺),395(M+Na)⁺

實施例157

FQ-343

11.8g(120mmol,1eq.)氯化亞銅加入500ml乙腈，氮氣保護下滴加21g(180mmol,1.5eq.)亞硝酸異戊酯，然后氮氣保護下加入20g(120mmol,1eq.)化合物1-34，65℃反應(yīng)下18h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9.6g白色固體2-34，收率43％。

1.15g(6mmol,0.3eq.)碘化亞銅、13.82g(100mmol,5eq.)碳酸鉀加入100ml二甲亞砜，室溫下加入3.76g(20mmol,1eq.)化合物2-34和3.3g(40mmol,2eq.)乙胺鹽酸鹽，120℃反應(yīng)下6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.6g固體3-35，收率66％。

0℃下，5g(25mmol,1eq.)化合物3-35溶于80ml濃硫酸中，分批加入6.8g(30mmol,1.2eq.)碘代丁二酰亞胺，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH＝8-9，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)4.45g白色固體4-35，收率55％。

3.22g(10mmol,1eq.)化合物4-35、3.3g(13mmol,1.3eq.)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、0.732g(1mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.94g(30mmol,3eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml 1,4-二氧六環(huán)，140℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.03g白色固體5-35，收率63％。

2.1g(6.5mmol,1.2eq.)化合物5-35、1.2g(5.4mmol,1eq.)1-甲基-3-氯-6-三氟甲基噠嗪-4-酮、0.458g(0.6mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.3g(13.5mmol,2.5eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml甲苯和8ml水，90℃反應(yīng)16h。反應(yīng) 完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得0.68g淺棕色固體FQ-343，收率34％。

固體,m.p.:156.7-159.1℃；HPLC:97％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.08(t,J＝5.2Hz,1H),7.70(d,J＝9.7Hz,1H),7.44(d,J＝6.1Hz,1H),7.01(s,1H),4.03(s,3H),3.38(dd,J＝7.1,5.4Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-60.22(s,3F),-117.23(dd,J＝9.6,6.2Hz,1F)；MS(ESI):m/z 372(M⁺),395(M+Na)⁺

實施例158

FQ-339

11.8g(120mmol,1eq.)氯化亞銅加入500ml乙腈，氮氣保護下滴加21g(180mmol,1.5eq.)亞硝酸異戊酯，然后氮氣保護下加入20g(120mmol,1eq.)化合物1-34，65℃反應(yīng)下18h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得9.6g白色固體2-34，收率43％。

1.15g(6mmol,0.3eq.)碘化亞銅、13.82g(100mmol,5eq.)碳酸鉀加入100ml二甲亞砜，室溫下加入3.76g(20mmol,1eq.)化合物2-34和2.7g(40mmol,2eq.)甲胺鹽酸鹽，120℃反應(yīng)下6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.8g固體3-36，收率46％。

0℃下，4.6g(25mmol,1eq.)化合物3-36溶于70ml濃硫酸中，分批加入6.8g(30mmol,1.2eq.)碘代丁二酰亞胺，室溫反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH＝8-9，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)3.9g白色固體4-36，收率50％。

3.08g(10mmol,1eq.)化合物4-36、3.3g(13mmol,1.3eq.)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、0.732g(1mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.94g(30mmol,3eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml 1,4-二氧六環(huán)，140℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液 冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.2g白色固體5-36，收率71％。

2g(6.5mmol,1.2eq.)化合物5-36、1.2g(5.4mmol,1eq.)1-甲基-3-氯-6-三氟甲基噠嗪-4-酮、0.458g(0.6mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.3g(13.5mmol,2.5eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入40ml甲苯和8ml水，90℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得1.2g灰色固體FQ-339，收率60％。

固體,m.p.:238.9-242.7℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.03(d,J＝4.7Hz,1H),7.71(d,J＝9.7Hz,1H),7.45(d,J＝6.1Hz,1H),7.01(s,1H),4.03(s,3H),2.94(d,J＝4.7Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.39(s,3F),-121.34(s,1F)；MS(ESI):m/z 358(M⁺),381(M+Na)⁺

實施例159

FQ-205

15.7g(100mmol,1eq.)化合物1-37溶于200mL乙腈中，加入20.7g(100mmol,1eq.)無水碳酸鉀，繼續(xù)攪拌10min后，滴加25g(150mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，40℃下反應(yīng)8h。反應(yīng)完畢后，抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液合并后旋干得21.6g淡黃色液體2-37，收率89％。

10g(41mmol,1eq.)化合物2-37、3g鈀碳催化劑在氮氣保護下加入100mL乙酸乙酯溶解，氫氣常壓下室溫反應(yīng)18h。反應(yīng)完畢后，抽濾，濾液旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得5.8g白色固體3-37，收率85％。

12.4g(90mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、10g(60mmol,1eq.)化合物3-37加入150mL N,N-二甲基甲酰胺攪拌10min，然后滴加15.3g(90mmol,1.5eq.)碘代異丙烷，室溫下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液到入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得6.9g白色固體4-37，收率55％。

0℃下，取2.1g(0.01mol,1eq.)化合物4-37加入20mL三氟醋酸溶解，分批加入2.7g(0.012mol,1.2eq.)碘代丁二酰亞胺，室溫反應(yīng)18h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得2.2g淺棕色固體5-37，收率75％。

3.35g(10mmol,1eq.)化合物5-37、3.3g(13mmol,1.3eq.)聯(lián)硼酸頻哪醇酯、0.732g(1mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.94g(30mmol,3eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入20mL 1,4-二氧六環(huán)溶解，反應(yīng)升溫至140℃回流反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得2.3g白色固體6-37，收率70％。

3.33g(10mmol,1.1eq.)化合物6-37、2g(9mmol,1eq.)1-甲基-3-氯-6-三氟甲基噠嗪-4-酮、0.687g(0.9mmol,0.1eq.)[1,1'-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.3g(23mmol,2.5eq.)無水醋酸鉀在氮氣保護下加入50mL甲苯和10mL水，升溫至90℃反應(yīng)16h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷卻至室溫后倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.7g固體FQ-205，收率45％。

固體,m.p.:177.4-178.2℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48(d,1H),6.96(s,1H),6.85(d,1H),4.77-4.81(m,1H),4.54(s,2H),4.10(s,3H),1.55(d,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.91(s,3F),-113.13(d,1F)；MS(ESI):m/z 385(M⁺),408(M+Na)⁺

實施例160

FQ-203

1.9g(5mmol,1eq.)化合物FQ-205在氮氣保護下加入20ml濃硫酸，升溫至150℃反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫后慢慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相經(jīng)分液、水洗、干燥、旋干后，粗品經(jīng)柱層析純化得1.23g固體1-38，收率72％。

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加214mg(1.5mmol,1.5eq.)碘甲烷，40℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得257mg固體化合物FQ-203，收率72％。

固體,m.p.:211-212℃；HPLC:98.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.21(d,J＝6.5Hz,1H),6.95(s,1H),6.83(d,J＝10.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.09(s,3H),3.36(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.12(s,3F),-116.97(d,1F)；MS(ESI):m/z 357(M⁺),380(M+Na)⁺

實施例161

FQ-204

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加234mg(1.5mmol,1.5eq.)碘乙烷，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得230mg固體化合物FQ-204，收率62％。

固體,m.p.:194.6-195.7℃；HPLC:99.3％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.29(s,1H),6.96(s,1H),6.84(d,1H),4.64(s,2H),4.10(s,3H),3.99-4.00(m,2H),1.29(t,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ66.12(s,3F),117.43(d,1F)；MS(ESI):m/z 371(M⁺),394(M+Na)⁺

實施例162

FQ-223

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加180mg(1.5mmol,1.5eq.)3-溴丙烯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得172mg固體化合物FQ-223，收率45％。

固體,m.p.:96.1-96.7℃；HPLC:88％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.21(d,J＝6.7Hz,1H),7.08(d,J＝10.3Hz,1H),7.01(s,1H),5.90–5.78(m,1H),5.17(dd,J＝13.9,2.1Hz,2H),4.81(s,2H),4.50(d,J＝4.5Hz,2H),4.01(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-61.93(s,3F),-112.66(dd,J＝10.0,6.6Hz,1F)；MS(ESI):m/z 383(M⁺),406(M+Na)⁺

實施例163

FQ-224

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加177mg(1.5mmol,1.5eq.)3-溴丙炔，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得362mg固體化合物FQ-224，收率95％。

固體,m.p.:159.1-161.4℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.45(d,J＝6.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.86(d,J＝10.0Hz,1H),4.71(d,J＝1.9Hz,2H),4.68(s,2H),4.10(s,3H),2.27(s,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-62.16(s,3F),-112.17(s,1F)；MS(ESI):m/z381(M⁺),404(M+Na)⁺

實施例164

FQ-332

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，繼續(xù)攪拌10min，然后滴加179mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙腈，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得374mg固體化合物FQ-332，收率98％。

固體,m.p.:171.5-173.1℃；HPLC:99.4％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.35(d,J＝6.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.92(d,J＝9.9Hz,1H),4.87(s,2H),4.73(s,2H),4.11(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-114.57–-114.77(m,1F)；MS(ESI):m/z382(M⁺),405(M+Na)⁺

實施例165

FQ-333

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下溶于30mL乙腈，然后滴加321mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2-二氟乙基三氟甲磺酸，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得362mg固體化合物FQ-333，收率89％。

固體,m.p.:185.1-185.8℃；HPLC:99.5％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.38(d,J＝6.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.87(d,J＝9.9Hz,1H),6.09(tt,J＝55.7,4.4Hz,1H),4.69(d,J＝2.4Hz,2H),4.27(td,J＝13.3,4.4Hz,2H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-115.55(dd,J＝9.8,6.4Hz,1F),-120.77(dt,J＝55.8,13.2Hz,2F)；MS(ESI):m/z 407(M⁺),430(M+Na)⁺

實施例166

FQ-334

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加216mg(1.5mmol,1.5eq.)1,1,3-三氯丙烯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗 滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得433mg固體化合物FQ-334，收率96％。

固體,m.p.:145.1-146.3℃；HPLC:95.7％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.20(s,1H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝9.9Hz,1H),5.91(s,1H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),4.67(s,2H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.01(s,3F),-115.09(s,1F)；MS(ESI):m/z 451(M⁺),474(M+Na)⁺

實施例167

FQ-335

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加396mg(1.5mmol,1.5eq.)2,2,3,3-四氟丙基三氟甲磺酸，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得302mg固體化合物FQ-335，收率66％。

固體,m.p.:137.9-138.8℃；HPLC:99％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.37(d,J＝6.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J＝9.9Hz,1H),6.07–5.75(m,1H),4.71(s,2H),4.54(t,J＝14.0Hz,2H),4.09(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-115.44(dd,J＝9.7,6.3Hz,1F),-117.05(t,J＝13.2Hz,2F),-136.20(d,J＝53.0Hz,2F)；MS(ESI):m/z 457(M⁺),480(M+Na)⁺。

實施例168

FQ-336

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加255mg(1.5mmol,1.5eq.)碘代正丙烷，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得358mg固體化合物FQ-336，收率93％。

固體,m.p.:102.1-104.2℃；HPLC:98.7％；¹H-NMR:(400MHz,CDCl₃):δ7.27(d,J＝6.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.84(d,J＝10.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.09(s,3H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),1.71(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F),-117.51(dd,J＝9.7,6.4Hz,1F)；MS(ESI):m/z 385(M⁺),408(M+Na)⁺

實施例169

FQ-337

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加249mg(1.5mmol,1.5eq.)溴乙酸乙酯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得382mg固體化合物FQ-337，收率93％。

固體,m.p.:136.5-137.7℃；HPLC:99.8％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.87(d,J＝10.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.66(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(d,J＝1.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.16(s,3F),-115.29–-117.29(m,1F)；MS(ESI):m/z 429(M⁺),452(M+Na)⁺

實施例170

FQ-338

參照FQ-203的合成

208mg(1.5mmol,1.5eq.)無水碳酸鉀、343mg(1mmol,1eq.)化合物1-38室溫下加入30mL乙腈，待化合物1-38全溶后繼續(xù)攪拌10min，然后滴加246mg(1.5mmol,1.5eq.)氯乙酸正戊酯，60℃下反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢后，反應(yīng)液冷至室溫，抽濾、乙酸乙酯洗滌濾餅、合并濾液旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化得396mg固體化合物FQ-338，收率84％。

固體,m.p.:121.3-123.8℃；HPLC:98.2％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.07(d,J＝6.4Hz,1H),6.94(s,1H),6.87(d,J＝10.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.67(s,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),4.07(s,3H),1.66–1.58(m,2H),1.32–1.23(m,4H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.92–-67.40(m,3F),-116.34(dd,J＝15.9,7.7Hz,1F)；MS(ESI):m/z 471(M⁺),494(M+Na)⁺

實施例171

FQ-214

將20.0g(114.9mmol，1.0eq.)化合物1-39加入100ml濃硫酸中，冰水浴下分批加入紅色28.45g(126.4mmol，1.1eq.)NIS，加畢，室溫反應(yīng)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入冰水中，有大量白色固體析出，過濾，濾餅少量水洗滌，烘干，得21.7g，收率62.9％。

稱16g(53.3mmol，1.0eq.)化合物2-39于三口瓶中，100ml無水四氫呋喃溶解，冰水浴下分批加入2.4g(64mmol，1.2eq.)硼氫化鈉，維持反應(yīng)溫度低于5℃反應(yīng)1h，冰 水浴下滴加8.07ml(64mmol，1.2eq.)三氟化硼乙醚，滴畢室溫反應(yīng)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，柱層析得白色固體3-399.8g，收率64.3％。

分別將2g(7mmol，1.0eq.)化合物3-39、3.55g(14mmol，2.0eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、0.57g(0.7mmol，0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、2.06g(21mmol，3.0eq.)乙酸鉀加入40ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)8小時，TLC檢測反應(yīng)完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得紅褐色固體4-391.66g。收率83％。

分別將1.52g(5.3mmol，1.2eq.)化合物4-39、0.94g(4.4mmol，1.0eq.)化合物5、0.32g(0.44mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.09g(11mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入40ml甲苯、8ml水，氮氣保護下，回流反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得淡黃色固體5-39650mg，收率43.8％。

稱598mg(1.78mmol，1.0eq.)化合物5-39于蛋形瓶中，二氯甲烷溶解，攪拌下分批加入460mg(2.14mmol，1.2eq.)PCC，室溫反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全后柱層析得FQ-214白色固體455mg，收率76.5％。

固體m.p.:133.5-133.9；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.29(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,1H),7.10(s,1H),4.04(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-60.04(s,3F),95.62(d,1F)；MS-ESI:335(M+H)⁺.

實施例172

FQ-217

稱276mg(2.3mmol，4.5eq.)無水氯化鉻于三口瓶中，無水四氫呋喃溶解，氮氣保護，冰水浴下滴加168mg(0.5mmol，1.0eq.)FQ-214和106mg(0.6mmol，1.2eq.)三氯乙酸甲酯的四氫呋喃溶液，滴畢室溫反應(yīng)1h，TLC檢測反應(yīng)完全后。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得FQ-217白色固體105mg，收率49.1％。

固體m.p.:115.1-115.5；HPLC:99.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.24(d,1H),8.11(s,1H),7.32(d,1H),6.97(s,1H),4.09(s,3H),3.93(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-61.95(s,3F),-102.62(d,1F)；MS-ESI:424(M⁺).

實施例173

FQ-377

稱334mg(1mmol，1.0eq.)FQ-214和172mg(1mmol，1.0eq.)對溴苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得187mg固體FQ-377，收率38.2％。

固體m.p.:109.2-109.7；HPLC:99.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),4.40(s,2H),4.04(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.35(s,3F),-107.80(s,1F)；MS-ESI:491(M⁺).

實施例174

FQ-378

稱334mg(1mmol，1.0eq.)FQ-214和146mg(1mmol，1.0eq.)對溴苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得191mg化合物FQ-378，收率41.2％。

Oil；HPLC:98.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.27(d,J＝9.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.2,2.9Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.49(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.04(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.78(s,3F),-110.66(s,1F),-124.79(s,1F)；MS-ESI:464(M+H)⁺.

實施例175

FQ-379

稱334mg(1mmol，1.0eq.)FQ-214和127mg(1mmol，1.0eq.)鄰氯苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得167mg油狀物FQ-379，收率37.5％。

Oil；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.13–7.05(m,1H),6.92(s,1H),6.70–6.62(m,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),4.51(s,2H),4.03(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-60.20(s,3F),-106.16(s,1F)；MS-ESI:445(M⁺).

實施例176

FQ-384

稱334mg(1mmol，1.0eq.)FQ-214和107mg(1mmol，1.0eq.)鄰甲基苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得267mg化合物FQ-384，收率62.9％。

Oil；HPLC:97.3％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,2H),6.91(s,1H),6.67(t,J＝7.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.02(s,3H),2.19(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-61.95(s,3F),-108.50(s,1F)；MS-ESI:425(M⁺).

實施例177

FQ-385

稱334mg(1mmol，1.0eq.)化合物FQ214和127mg(1mmol，1.0eq.)間氯苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得367mg化合物FQ-385，收率82.6％。

Oil,HPLC:95.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.57(d,J＝7.3Hz,1H),7.24(d,J＝3.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.71–6.64(m,1H),6.59(s,1H),6.45(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.03(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-61.94(s,3F),-108.09(s,1F)；MS-ESI:445(M⁺)

實施例178

FQ-387

稱334mg(1mmol，1.0eq.)FQ-214和127mg(1mmol，1.0eq.)對氯苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得278mg固體FQ-387，收率62.4％。

固體m.p.:108.1-108.7；HPLC:98.3％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.13–7.05(m,2H),6.97(s,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.41(s,2H),4.05(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.14(s,3F),-112.68(t,J＝8.3Hz,1F)；MS-ESI:445(M⁺).

實施例179

FQ-220

稱8.05g(28.5mmol，1.0eq.)化合物1-40于三口瓶中，40ml無水四氫呋喃溶解，冰水浴下分批加入1.3g(34.2mmol，1.2eq.)硼氫化鈉，維持反應(yīng)溫度低于5℃反應(yīng)1h，冰水浴下滴加4.31ml(34.2mmol，1.2eq.)三氟化硼乙醚，滴畢室溫反應(yīng)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，柱層析得白色固體7g，收率91.6％。

分別將4g(15mmol，1.0eq.)化合物2-40、4.54g(18mmol，1.2eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、0.55g(0.75mmol，0.05eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、3.66g(37.5mmol，2.5eq.)乙酸鉀加入40ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)8小時，TLC檢測反應(yīng)完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得固體3.2g。收率80％。

分別將1.8g(6.7mmol，1.3eq.)化合物3-40、1.09g(5.1mmol，1.0eq.)化合物4-40、0.37g(0.5mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.26g(12.7mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入40ml甲苯、8ml水，氮氣保護下，回流反應(yīng)16小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得淡黃色固體5-40590mg，收率36.3％。

稱600mg(1.78mmol，1.0eq.)化合物5-40于蛋形瓶中，二氯甲烷溶解，攪拌下分批加入462mg(2.13mmol，1.2eq.)PCC，室溫反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全后柱層析得白色固體FQ-220455mg，收率76.3％。

固體m.p.:130.2-130.6；HPLC:98.9％；¹H-NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.38(s,1H),8.66(d,1H),8.41(dd,1H),7.75(d,1H),7.08(s,1H),4.08(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-60.14(s,3F)；MS-ESI:317(M+H)⁺.

實施例180

FQ-252

稱210mg(1.7mmol，4.5eq.)無水氯化鉻于三口瓶中，無水四氫呋喃溶解，氮氣保護，冰水浴下滴加120mg(0.38mmol，1.0eq.)FQ-214和81mg(0.46mmol，1.2eq.)三氯乙酸甲酯的四氫呋喃溶液，滴畢室溫反應(yīng)1h，TLC檢測反應(yīng)完全后。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得76mg白色固體FQ-252，收率49.2％。

固體m.p.:124.7-125.3；HPLC:99.5％_；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,1H),4.07(d,J＝0.9Hz,3H),3.88(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.15(s,3F)；MS-ESI:406(M⁺).

實施例181

FQ-254

稱5g(15.8mmol，1.0eq.)化合物2-41于三口瓶中，40ml無水四氫呋喃溶解，冰水浴下分批加入0.72g(19mmol，1.2eq.)硼氫化鈉，維持反應(yīng)溫度低于5℃反應(yīng)1h，冰水浴下滴加2.69g(19mmol，1.2eq.)三氟化硼乙醚，滴畢室溫反應(yīng)過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，柱層析得白色固體3-414.24g，收率83.7％。

分別將4g(13.2mmol，1.1eq.)化合物3-41、3.06g(12mmol，1eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、0.88g(1.2mmol，0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、3.24g(30mmol， 2.5eq.)乙酸鉀加入50ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)8小時，TLC檢測反應(yīng)完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得固體4-412.1g。收率44.5％。

分別將1.7g(5.6mmol，1.3eq.)化合物4-41、0.92g(4.3mmol，1.0eq.)化合物5-41、0.32g(0.43mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.16g(10.8mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入40ml甲苯、8ml水，氮氣保護下，回流反應(yīng)16小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得淡黃色固體6-41800mg，收率35.3％。

稱800mg(2.27mmol，1.0eq.)化合物6-41于蛋形瓶中，二氯甲烷溶解，攪拌下分批加入588mg(2.73mmol，1.2eq.)PCC，室溫反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全后柱層析得白色固體FQ-254607mg，收率76.3％。

固體m.p.:130.8-131.4；HPLC:99.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.43(s,1H),7.97(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.29(s,3F)；MS-ESI:350(M⁺).

實施例182

FQ-258

稱190mg(1.54mmol，4.5eq.)無水氯化鉻于三口瓶中，無水四氫呋喃溶解，氮氣保護，冰水浴下滴加120mg(0.34mmol，1.0eq.)FQ-254和91mg(1.85mmol，1.2eq.)三氯乙酸甲酯的四氫呋喃溶液，滴畢室溫反應(yīng)1h，TLC檢測反應(yīng)完全后。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得白色固體FQ-25846mg，收率30.5％。

固體m.p.:168.7-169.4；HPLC:99.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.10(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),6.99(s,1H),4.09(s,3H),3.93(s,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-70.35(s,3F)；MS-ESI:440(M⁺).

實施例183

FQ-401

稱350mg(1mmol，1.0eq.)FQ-254和127mg(1mmol，1.0eq.)間氯苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得FQ-401287mg，收率62.2％。

Oil；HPLC:97.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.69(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.59(t,J＝2.0Hz,1H),6.45(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),4.41(s,2H),4.04(d,J＝1.0Hz,3H).¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.92(s,3F)；MS-ESI:461(M⁺).

實施例184

FQ-402

稱350mg(1mmol，1.0eq.)FQ-254和127mg(1mmol，1.0eq.)對氯苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得350mg FQ-402，收率75.9％。

固體m.p.:137.3-137.8；HPLC:98.8％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.78(s,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.53(t,J＝7.0Hz,3H),4.34(d,J＝5.8Hz,2H),3.97(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-60.26(s,3F)；MS-ESI:461(M⁺)

實施例185

FQ-403

稱350mg(1mmol，1.0eq.)FQ-254和172mg(1mmol，1.0eq.)對溴苯胺于蛋形瓶中，甲醇溶解，再滴加催化量的醋酸，滴畢室溫反應(yīng)15分鐘，再分批加入126mg(2mmol，2.0eq.)的氰基硼氫化鈉，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得350mg FQ-403，收率69.2％。

固體m.p.:147.1-147.6；HPLC:98.5％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.78(s,1H),7.43(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.54(t,J＝6.0Hz,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,2H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),3.98(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.37(s,3F)；MS-ESI:505(M⁺)

實施例186

FQ-253

5.0g(23.5mmol,1.0eq.)化合物9、4.9g(28.2mmol,1.2eq.)2-氟-4-氯苯硼酸、2.7g(2.35mmol,0.1eq.)四(三苯基磷)鈀、5.0g(47mmol,2eq.)碳酸鈉加入95ml二甲苯、5ml水中，氮氣保護下，90℃反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后得粗品，粗品經(jīng)柱層析純化后得3.05g淡黃色固體2-42，收率42.4％。

3.0g(9.77mmol,1.0eq.)化合物2-42溶于20ml 98％濃硫酸中，冰水浴至5℃以下，滴加1.0g(10.25mmol,1.05eq.)65％濃硝酸，室溫反應(yīng)4小時。反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液緩慢倒入冰水中，抽濾，濾餅烘干得3.15g固體，收率91.3％。

3.0g(8.5mmol,1.0eq.)化合物3-42溶于50ml乙酸乙酯，氮氣流下，分批加入0.45g(0.15eq.)10％鈀碳催化劑，氫氣置換三次，室溫反應(yīng)24小時。反應(yīng)完全后，抽濾，濾液旋干得2.48g白灰色固體，收率90.6％。

稱54mg(0.55mmol,1.45eq.)氯化亞銅于三口瓶，20ml乙腈做溶劑，冰水浴下滴加59mg(0.57mmol,1.54eq.)亞硝酸叔丁酯，攪拌10min后再滴加0.67ml(7.6mmol,20eq.)丙烯酸甲酯，最后滴加120mg(0.38mmol,1.0eq.)化合物4-42的乙腈溶液，滴畢室溫反 應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得60mg化合物FQ-253，收率37.7％。

Oil；HPLC:78.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(d,J＝1.6Hz,1H),,6.95(s,1H),4.57(t,J＝6.0Hz,1H),4.11(s,3H),3.78(s,3H),3.51(m,1H),3.29(m,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-67.08(s,3F),-112.96(s,1F)；MS-ESI:426(M⁺).

實施例187

FQ-259

稱66mg(0.67mmol,1.5eq.)氯化亞銅于三口瓶，20ml乙腈做溶劑，冰水浴下滴加73mg(0.71mmol,1.6eq.)亞硝酸叔丁酯，攪拌10min后再滴加0.8ml(8.9mmol,20eq.)丙烯酸甲酯，最后滴加150mg(0.45mmol,1.0eq.)化合物4-43的乙腈溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得54mg化合物FQ-259，收率27.4％。

Oil；HPLC:94.3％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s,1H),4.57(t,J＝6.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.77(s,3H),3.50(m,1H),3.28(m,1H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-71.10(s,3F)；MS-ESI:442(M⁺).

實施例188

FQ-260

稱67mg(0.86mmol,3.0eq.)DMSO于三口瓶中，10ml DCM作溶劑，-70℃下滴加0.04ml草酰氯，再滴加120mg(0.34mmol,1.2eq.)乙氧甲?；鶃喖谆交⒌亩燃淄槿芤?，然后再滴加0.32ml三乙胺，最后滴加100mg(0.29mmol,1eq.)FQ-254的二氯甲烷溶液，滴畢，室溫反應(yīng)過夜,將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得60mg FQ-260，收率38.5％。

固體m.p.:125.1-125.6；HPLC:99.8％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.57(s,3F)；MS-ESI:454(M⁺).

實施例189

FQ-262

稱53mg(0.53mmol,1.5eq.)氯化亞銅于三口瓶，20ml乙腈做溶劑，冰水浴下滴加59mg(0.57mmol,1.6eq.)亞硝酸叔丁酯，攪拌10min后再滴加0.77ml(7.1mmol,20eq.)丙烯酸乙酯，最后滴加120mg(0.35mmol,1.0eq.)化合物4-43的乙腈溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得63mg固體FQ-262，收率33.3％。

Oil；HPLC:73.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54(s,1H),7.35(s,1H),6.96(s,1H),4.55(t,J＝7.4Hz,1H),4.27–4.15(m,2H),4.07(s,3H),3.51(dd,J＝14.2,7.0Hz,1H),3.29(dd,J＝14.0,7.9Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.58(s,3F)；MS-ESI:456(M⁺).

實施例190

FQ-215

分別將12g(38.2mmol，1.0eq.)化合物1-44、11.65g(45.9mmol，1.2eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、1.4g(1.9mmol，0.05eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、9.36g(95.5mmol，2.5eq.)乙酸鉀加入100ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，回流反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得白色固體2-446.6g。收率55％。

分別將1.98g(6.3mmol，1.4eq.)化合物2-44、960mg(4.5mmol，1.0eq.)化合物3-44、330mg(0.45mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、1.1g(11.3mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入40ml甲苯、8ml水，氮氣保護下，90℃反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得淡黃色固體0.75g，收率45.8％。(FQ-215)

固體m.p.:111.1-111.4；HPLC:99.1％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.18(d,1H),7.31(d,1H),6.97(s,1H),4.09(s,3H),3.92(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),104.23(d,1F)；MS-ESI:364(M⁺).

實施例191

FQ-216

稱1.38g(1.3mmol，1.0eq.)化合物FQ-215于蛋形瓶，40ml甲醇溶解，滴加2.5N的氫氧化納水溶液8ml，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH值至2～3，析出白色固體，過濾，水洗，真空干燥得FQ-2161.17g，收率88.2％。

固體m.p.:197.8-198.4；HPLC:98.2％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ13.55(s,1H),8.05(d,1H),7.71(d,1H),7.08(s,1H),4.02(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-64.3(s,3F),104.62(d,1F)；MS-ESI:350(M⁺).

實施例192

FQ-248

稱120mg(0.34mmol，1.0eq.)FQ-216于蛋形瓶，20ml乙醇溶解，滴加0.03ml氯化亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得90mg固體FQ-248，收率69.4％。

固體m.p.:138.1-138.8℃；HPLC:98.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.09(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-67.08(s,3F),-105.55(s,1F)；MS-ESI:378(M⁺).

實施例193

FQ-261

稱90mg(0.26mmol，1.0eq.)FQ-216于蛋形瓶，20mlDMF溶解，攪拌下加入71mg(0.52mmol，2.0eq.)碳酸鉀，再滴加0.04ml碘代異丙烷，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得90mg固體FQ-261，收率89.3％。

固體m.p.:142.1-142.7℃；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.75(d,J＝9.7Hz,1H),7.08(s,1H),5.16(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.04(s,3H),1.32(d,J＝6.2Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-54.64(s,3F)；MS-ESI:392(M⁺).

實施例194

FQ-393

稱90mg(0.26mmol，1.0eq.)FQ-216于蛋形瓶，20ml DMF溶解，攪拌下加入71mg(0.52mmol，2.0eq.)碳酸鉀，再滴加0.04ml碘代正丙烷，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得70mg固體FQ-393，收率69.4％。

固體m.p.:101.1-101.6；HPLC:96.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(s,1H),4.30(t,J＝6.6Hz,2H),4.09(d,J＝0.9Hz, 3H),1.79(dd,J＝14.2,6.9Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-104.65(dd,J＝9.0,7.9Hz,1F)；MS-ESI:392(M⁺).

實施例195

FQ-263

稱90mg(0.26mmol，1.0eq.)FQ-216、23mg(0.26mmol，1.0eq.)正戊醇于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加64mg(0.31mmol，1.2eq.)DCC和3mg(0.03mmol，0.1eq.)DMAP的混合二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得77mg固體FQ-263，收率71.3％。

固體m.p.:80.8-81.5；HPLC:99.7％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.14(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),4.33(td,J＝6.7,1.6Hz,2H),4.09(s,3H),1.82–1.70(m,2H),1.48–1.32(m,4H),0.92(dd,J＝7.1,5.5Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.61(s,3F),-93.08(s,1F)；MS-ESI:420(M⁺).

實施例196

FQ-372

稱10g(28.5mmol，1.0eq.)FQ-216于蛋形瓶，40ml二氯甲烷溶解，滴加5ml氯化亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。減壓脫溶后得10.4g酰氯。

稱38.5mg(0.57mmol，2.0eq.)甲胺鹽酸鹽于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)酰氯的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得80mg化合物FQ-372，收率77.2％。

Oil；HPLC:99％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.29–4.22(m,2H),4.09(s,3H),3.70(s,2H),3.60–3.52(m,2H),3.34(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-68.63(s,3F),-113.53(s,1F)；MS-ESI:363(M⁺).

實施例197

FQ-375

稱46mg(0.57mmol，2.0eq.)乙胺鹽酸鹽于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得85mg固體FQ-375，收率79％。

固體m.p.:119-120；HPLC:91％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(s,1H),7.57(s,1H),6.98(s,1H),4.08(d,J＝0.7Hz,2H),3.95(dd,J＝16.3,2.6Hz,1H),3.74(dd,J＝16.2,2.7Hz,1H),2.40(t,J＝2.6Hz,1H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.91(s,3F)；MS-ESI:377(M⁺).

實施例198

FQ-376

稱46mg(0.57mmol，2.0eq.)二甲胺鹽酸鹽于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得80mg固體FQ-376，收率74.4％。.

固體m.p.:147.3-147.8；HPLC:99.1％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝6.4Hz,1H),6.95(s,1H),4.07(s,3H),3.14(s,3H),2.93(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.26(s,3F),-106.41(s,1F)；MS-ESI:377(M⁺).

實施例199

FQ-381

稱42mg(0.57mmol，2.0eq.)甲基異丙基胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得100mg化合物FQ-381，收率86.5％。

Oil；HPLC:99.8％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.69(dd,J＝9.8,3.8Hz,1H),7.54(dd,J＝12.1,7.3Hz,1H),7.07(s,1H),4.77(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.02(s,3H),3.59(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),2.75(d,J＝90.5Hz,3H),1.11(dd,J＝37.8,6.7Hz,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.43(s,3F),-108.71(s,1F)；MS-ESI:405(M⁺).

實施例200

FQ-382

稱39mg(0.57mmol，2.0eq.)甲基乙基胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得100mg固體FQ-382，收率82.2％。

固體m.p.:162.9-163.4；HPLC:98.1％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ7.70(dd,J＝9.8,1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝11.0,7.3Hz,1H),7.07(s,1H),4.03(s,3H),3.47(s,1H),3.13(s,1H),2.89(d,J＝79.4Hz,3H),1.09(dt,J＝40.5,7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,DMSO):δ-64.41(s,3F),-108.50(s,1F)；MS-ESI:391(M⁺).

實施例201

FQ-389

稱34mg(0.57mmol，2.0eq.)異丙基胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得62mg固體FQ-389，收率55.6％。

固體m.p.:148.3-148.6；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.04(s,1H),4.35–4.23(m,1H),4.08(s,3H),1.27(d,J＝6.6Hz,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.15(s,3F),-106.94(dd,J＝9.2,7.6Hz,1F)；MS-ESI:391(M⁺).

實施例202

FQ-390

稱53mg(0.57mmol，2.0eq.)苯胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得68mg固體FQ-390，收率56.1％。

固體m.p.:128.7-129.4；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.61(s,1H),7.81–7.64(m,4H),7.35(t,J＝7.9Hz,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.03(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-60.20(s,3F),-102.68–-102.78(m,1F)；MS-ESI:425(M⁺).

實施例203

FQ-391

稱72mg(0.57mmol，2.0eq.)對氯苯胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得80mg固體FQ-391，收率61.1％。

固體m.p.:106.3-106.9℃；HPLC:99.6％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ10.76(s,1H),7.75(dd,J＝15.9,7.5Hz,4H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H),7.08(s,1H),5.75(s,1H),4.03(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-60.19(s,3F),-99.69–-107.17(m,1F)；MS-ESI:459(M⁺).

實施例204

FQ-392

稱72mg(0.57mmol，2.0eq.)間氯苯胺于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.28mmol，1.0eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得70mg固體FQ-392，收率53.5％。

固體m.p.:122.3-122.7℃；HPLC:97.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.38(s,1H),7.93(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(t,J＝8.3Hz,2H),7.17–7.12(m,1H),6.97(s,1H),4.10(s,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.57(s,3F),-101.34(s,1F)；MS-ESI:459(M⁺).

實施例205

FQ-249

70mg(0.46mmol，1.0eq.)中間體6-45、5mg(0.046mmol，0.1eq.)DMAP和0.14ml(0.92mmol，2.0eq.)三乙胺于三口瓶中，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加195mg(0.51 mmol，1.1eq.)化合物1-45的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得64mg固體FQ-249，收率37.1％。

固體m.p.:186.4-187.2；HPLC:97.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.81(s,1H),7.82(d,J＝7.1Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.05(s,1H),4.29(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),4.09(s,3H),2.97(s,3H),1.22(d,J＝6.7Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-67.03(s,3F),-104.54(s,1F)；MS-ESI:484(M⁺).

實施例206

FQ-218

分別將12g(40.5mmol，1.0eq.)化合物1-46、11.33g(44.6mmol，1.1eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、1.46g(2mmol，0.05eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、9.9g(101mmol，2.5eq.)乙酸鉀加入100ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，回流反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得白色固體2-468.64g,收率72％。

分別將8g(2.7mmol，1.3eq.)化合物2-46、4.4g(2.1mmol，1.0eq.)化合物3-46、760mg(0.1mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、5.1g(5.2mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入80ml甲苯、8ml水，氮氣保護下，90℃反應(yīng)過夜，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得淡黃色固體FQ-2184.51g，收率53.1％。

固體m.p.:108.5-108.8℃；HPLC:94.6％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.61(d,1H),8.31(dd,1H),7.71(d,1H),7.06(s,1H),4.07(s,3H),3.90(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.14(s,3F)；MS-ESI:346(M⁺).

實施例207

FQ-219

稱4.5g(13mmol，1.0eq.)FQ-218于蛋形瓶，40ml甲醇溶解，滴加2.5N的氫氧化納水溶液8ml，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH值至2～3，析出白色固體，過濾，水洗，真空干燥得FQ-2193.82g，收率88.5％。

固體m.p.:200.1-200.7℃；HPLC:99.1％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ13.56(s,1H),8.59(d,1H),8.28(dd,1H),7.66(d,1H),7.06(s,1H),4.07(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-60.13(s,3F)；MS-ESI:332(M⁺).

實施例208

FQ-250

稱120mg(0.36mmol，1.0eq.)化合物FQ-219于蛋形瓶，20ml乙醇溶解，滴加0.03ml氯化亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得87mg固體FQ-250，收率66.9％。

固體m.p.:104.7-105.2；HPLC:99.7％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(d,J＝1.0Hz,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,DMSO):δ-60.14(s,3F)；MS-ESI:360(M⁺).

實施例209

FQ-251

稱100mg(0.3mmol，1.0eq.)FQ-219于蛋形瓶，20ml DMF溶解，攪拌下加入83mg(0.52mmol，2.0eq.)碳酸鉀，再滴加0.05ml碘代異丙烷，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得90mg固體FQ-251，收率79.9％。

固體m.p.:92.1-92.8；HPLC:97.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.95(s,1H),5.30(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.12(d,J＝0.9Hz,3H),1.41(d,J＝6.3Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-61.82(s,3F)；MS-ESI:374(M⁺).

實施例210

FQ-255

稱100mg(0.3mmol，1.0eq.)FQ-219、26mg(0.29mmol，1.0eq.)正戊醇于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加75mg(0.36mmol，1.2eq.)DCC和4mg(0.03mmol，0.1eq.)DMAP的混合二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得95mg固體FQ-255，收率78.5％。

固體m.p.:54.9-55.3；HPLC:99.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.63(s,1H),8.35(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),4.36(t,J＝6.7Hz,2H),4.12(s,3H),1.85–1.73(m,2H),1.48–1.37(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-67.04(s,3F)；MS-ESI:402(M⁺).

實施例211

FQ-256

54mg(0.52mmol，1.0eq.)2-甲基-2-羥基丙酸和0.14ml(1.04mmol，2.0eq.)三乙胺于三口瓶中，20ml乙腈溶解，冰水浴下滴加200mg(0.57mmol，1.1eq.)酰氯1-47的 二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶后得化合物2-47的粗品。不純化直接用于下一步，稱60mg(0.14mmol，1.0eq.)化合物2-47和40mg(0.28mmol，2.0eq.)碳酸鉀于三口瓶，15mlDMF溶解，攪拌下滴加21mg(0.17mmol，1.2eq.)溴丙烯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得24mg FQ-256，兩步收率23.4％。

Oil；HPLC:89.1％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(s,1H),5.93(ddd,J＝22.0,10.5,5.3Hz,1H),5.36(d,J＝10.4Hz,1H),5.23(d,J＝10.4Hz,1H),4.72–4.66(m,2H),4.12(s,3H),1.74(s,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.52(s,3F)；MS-ESI:458(M⁺).

實施例212

FQ-257

68mg(0.45mmol，1.0eq.)化合物1-48，5mg(0.045mmol，0.1eq.)DMAP和0.13ml(0.9mmol，2.0eq.)三乙胺于三口瓶中，20ml二氯甲烷溶解。166mg(0.5mmol，1.1eq.)FQ-219在20ml二氯亞砜中回流5小時，旋干后的酰氯。冰水浴下滴加酰氯的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得94mg固體FQ-257，收率47.4％。(FQ257)

固體m.p.:109.7-110.3；HPLC:98.4％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.95(s,1H),8.51–8.35(m,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.33(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.12(s,3H),3.00(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-54.45(s,3F)；

MS-ESI:466(M⁺).

實施例213

FQ-225

分別將10.0g(30.3mmol,1.0eq.)中間體1-49、15.4g(60.6mmol,2.0eq.)雙聯(lián)頻哪醇基二硼烷、2.22g(3.0mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、11.88g(121.2mmol,4eq.)乙酸鉀加入200ml的1,4-二氧六環(huán)中，氮氣保護下，100℃下反應(yīng)10小時，TLC檢測反應(yīng)完全。冷卻，倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝9:1沖出)，得無色油狀物2-496.59g。收率65.9％。

分別將3.2g(15.2mmol,1.0eq.)化合物3-49、6.5g(19.7mmol,1.3eq.)化合物2-49、1.1g(1.5mmol,0.1eq.)[1,1-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀、3.7g(37.9mmol,2.5eq.)乙酸鉀加入100ml甲苯、50ml水，氮氣保護下，95℃下反應(yīng)24小時，TLC檢測反應(yīng)完全。冷卻，將反應(yīng)液倒入水中，稀鹽酸調(diào)PH至弱酸性，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1沖出)，得白色固體FQ-2252.6g，收率45％。

固體m.p.:100-102℃；HPLC:89.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.97(s,1H),7.62(s,1H),6.98(s,1H),4.09(s,3H),3.92(s,3H)；¹⁹F-NMR(282MHz,CDCl₃):δ-67.11(s,3F)；MS-ESI:380(M⁺).

實施例214

FQ-226

FQ-225加入到100ml甲醇和20ml水中，冰水浴下向里慢慢滴加氫氧化鈉水溶液，滴加完畢，自然升至室溫攪拌8h，減壓蒸除一半溶劑，用乙酸乙酯萃取，水相用稀鹽酸調(diào)至弱酸性，析出白色固體，過濾，水洗，真空干燥得FQ-226.

固體m.p.:219-221℃；HPLC:88％；¹H-NMR(400MHz,DMSO):δ13.71(s,1H),7.92(s,1H),7.90(s,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),4.03(s,3H)；MS-ESI:366(M⁺).

實施例215

FQ-209

FQ-226加入到100ml二氯甲烷中，向里加入20ml氯化亞砜，50℃下反應(yīng)3小時，將溶劑蒸除，真空干燥得相應(yīng)的酰氯。

中間體1-50，DMAP，三乙胺于二氯甲烷100ml中，氮氣保護下，冰水浴條件下向里滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢，攪拌過夜，二氯甲烷萃取，飽和的氯化鈉洗，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1沖出)，得白色固體FQ-2093.6g，收率45％。

固體,m.p.:215-217℃；HPLC:92.5％.¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.13(s,1H),7.59(s,1H),7.51(s,1H),7.10(s,1H),4.25-4.28(m,1H),4.06(s,3H),2.94(s,3H),1.20(d,6H)；MS(ESI):m/z 499(M^-).

實施例216

FQ-373

稱54mg(0.52mmol，1.0eq.)2-甲基-2-羥基丙酸和0.14ml(1.04mmol，2.0eq.)三乙胺于三口瓶中，20ml乙腈溶解，冰水浴下滴加220mg(0.57mmol，1.1eq.)酰氯1-51(由化合物FQ-226和二氯亞砜制得)的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶后得化合物2的粗品，不純化直接用于下一步。稱80mg(0.18mmol，1.0eq.)化合物2-51和49mg(0.35mmol，2.0eq.)碳酸鉀于三口瓶，15ml DMF溶解，攪拌下滴加26mg(0.21mmol，1.2eq.)溴丙烯，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，柱層析得31mg FQ-373，兩步收率20％。

Oil；HPLC:99.9％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.90(s,1H),7.60(s,1H),6.99(s,1H),5.90(ddd,J＝22.9,10.6,5.7Hz,1H),5.32(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.23(dd,J＝10.5,1.2Hz,1H),4.66(dt,J＝5.7,1.3Hz,2H),4.09(s,3H),1.70(s,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-60.93(s,3F)；MS-ESI:492(M⁺).

實施例217

FQ-394

稱90mg(0.25mmol，1.0eq.)FQ-226于蛋形瓶，20ml DMF溶解，攪拌下加入68mg(0.49mmol，2.0eq.)碳酸鉀，再滴加0.04ml碘代異丙烷，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得65mg FQ-394，收率64.8％。

Oil,HPLC:96.4％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.88(s,1H),7.60(s,1H),6.98(s,1H),5.26(dt,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.09(s,3H),1.37(d,J＝6.3Hz,6H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F)；MS-ESI:408(M⁺).

實施例218

FQ-395

稱90mg(0.25mmol，1.0eq.)FQ-226于蛋形瓶，20ml DMF溶解，攪拌下加入68mg(0.49mmol，2.0eq.)碳酸鉀，再滴加0.04ml碘代正丙烷，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得73mg FQ-395，收率72.8％。

固體m.p.:116.2-116.6；HPLC:96.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.94(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),4.30(t,J＝6.7Hz,2H),4.09(s,3H),1.78(dd,J＝14.1,6.8Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.09(s,3F)；MS-ESI:408(M⁺).

實施例219

FQ-396

稱100mg(0.27mmol，1.0eq.)FQ-226、23mg(0.26mmol，1.0eq.)正戊醇于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加68mg(0.33mmol，1.2eq.)DCC和3mg(0.03mmol，0.1eq.)DMAP的混合二氯甲烷溶液，室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得70mg FQ-396，收率58.8％。

固體m.p.:107.2-107.8；HPLC:98％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(s,1H),7.61(s,1H),6.98(s,1H),4.33(t,J＝6.8Hz,2H),4.09(s,3H),1.81–1.71(m,2H),1.46–1.33(m,4H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-66.13(s,3F)；MS-ESI:436(M⁺).

實施例220

FQ-397

稱1g(2.59mmol，1.0eq.)化合物FQ-226于蛋形瓶，40ml二氯甲烷溶解，滴加5ml氯化亞砜，滴畢升溫至回流反應(yīng)2小時，TLC檢測反應(yīng)完全。減壓脫溶后得1.02g化合物1-51，收率93.6％。

稱47mg(0.58mmol，2.0eq.)乙胺鹽酸鹽于三口瓶，20ml二氯甲烷溶解，冰水浴下滴加0.16ml(1.14mmol，4.0eq.)三乙胺，再滴加110mg(0.29mmol，1.0eq.)化合物1-51的二氯甲烷溶液，滴畢室溫反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶；柱層析得74mg化合物FQ-397，收率65.7％。

Oil；HPLC:92.5％；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(s,1H),7.55(s,1H),6.97(s,1H),6.30(s,1H),4.08(s,3H),3.55–3.44(m,2H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)；¹⁹F-NMR(376MHz,CDCl₃):δ-61.88(s,3F)；MS-ESI:393(M⁺).

制劑

實施例221

可濕性粉劑

可濕性粉劑(WP)配方：將15％的本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)、5％的木質(zhì)素磺酸鹽(M_q)、1％的月桂醇聚氧乙烯醚(JFC)、40％的硅藻土和44％的輕質(zhì)碳酸鈣均勻地混合，粉碎，即得15％可濕性粉劑。所述的百分比是指重量百分比，分別指各組分的重量占組合物總重量的百分比。

實施例222

乳油

乳油(EC)配方：將10％的本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)、5％的農(nóng)乳500號(鈣鹽)、5％的農(nóng)乳602號、5％的N-甲基-2-吡咯烷酮和75％的二甲苯加熱攪拌均勻，即得10％乳油。所述的百分比是指重量百分比，分別指各組分的重量占組合物總重量的百分比。

實施例223

顆粒劑

顆粒劑(GR)配方：將5％的本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)、1％的聚乙烯醇(PVA)、4％的萘磺酸鈉甲醛縮合物(NMO)和90％粘土均勻地混合，粉碎，然后向此100份混合物加入20份水，捏合，用擠壓成粒機，制成14－32目的顆粒，干燥，即得5％顆粒劑。所述的百分比是指重量百分比，分別指各組分的重量占組合物總重量的百分比。

實施例224

水乳劑

水乳劑(EW)配方：將15％的本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)、8％烷基芳基甲醛樹脂聚氧乙烯醚、10％十二烷基苯磺酸鈣、3％十四烷醇、10％二甲基甲酰胺、5％丙二醇，余量為水，根據(jù)各組分性質(zhì)，分別制成油相和水相，然后在高速攪拌下，將二者混合，形成分散性良好的15％水乳劑。所述的百分比是指重量百分比，分別指各組分的重量占組合物總重量的百分比。

實施例225

水懸浮劑

水懸浮劑(SC)配方：將15％的本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)、5％的木質(zhì)素磺酸鈣、0.5％白碳黑、4％乙二醇、1％消泡劑、余量為水，加入砂磨釜中，研磨至一定細度，制成15％懸浮劑。

實施例226

生物活性測定

以下實施給出使用本發(fā)明的化合物(表1所示化合物)進行生物活性測定的實例，需要指出的是本發(fā)明并不僅僅局限在下述實例的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的化合物及其制劑，具有以下一些特點和優(yōu)點：

1、具有高效的除草活性，在37.5～75g ai/ha低劑量下不僅表現(xiàn)出良好的芽后除草活性，而且表現(xiàn)出較好的芽前除草活性。

2、殺草譜較廣，能有效防除芥菜、小藜、卷耳、牛繁縷、鱧腸、酸模葉蓼等農(nóng)田闊葉雜草，對稗草、馬唐、牛筋草、狗尾草、早熟禾等農(nóng)田禾本科雜草和異型莎草、碎米莎草等莎草科雜草也有一定的控制效果。

3、具有良好的作物安全性，在75～125ai/ha高劑量下對玉米、水稻、小麥、棉花、大豆等作物具有一定的安全性。

4、施藥期較寬，能較好的抑制雜草出芽，同時對大齡3～6葉期敏感雜草也具有良好的除草活性。

5、在土壤中殘留期短，在土壤中淋溶、殘留量低，對后茬作物生長無不良影響。

6、具有合理的毒性、生態(tài)毒性和環(huán)境相容性，屬低毒環(huán)境友好型農(nóng)藥。

除草活性室內(nèi)測定

采用溫室盆栽法，進行各劑量下芽前土壤噴霧處理和芽后莖葉噴霧處理。測試樣品及對照樣品用N,N-二甲基甲酰胺溶解配制成2％EC，用1％吐溫80水溶液稀釋成相應(yīng)質(zhì)量濃度后供試。噴霧裝置噴藥面積約0.1m²，藥液量10ml，工作壓力0.2MPa，著液量40％。每處理設(shè)4次重復(fù)，另設(shè)空白對照。處理后置溫室中生長，定期以底部灌溉方式補水，保持適宜的土壤濕度。定時觀察植株反應(yīng)癥狀，于藥后20-25天藥害癥狀明顯時，按0-100％分級法目測評價綜合除草活性，如需要并測定地上部分鮮重。

用目測法評價藥劑對植株莖或根抑制、畸形、白化、爛等綜合影響程度，0％為無除草活性，100％受害植株完全死亡，目測法評價標準見下表2。

表2：目測法除草活性評價標準

鮮重防效計算公式為：

作物安全性室內(nèi)測定

采用溫室盆栽法，進行各劑量下苗前土壤噴霧處理和苗后莖葉噴霧處理。噴霧裝置為南京農(nóng)業(yè)機械研究所生產(chǎn)的3WPSHZ-500全自動噴霧塔，噴藥面積約0.15m²，藥液量15ml，工作壓力0.2MPa，著液量40％。每處理設(shè)4次重復(fù)，另設(shè)空白對照。處理后置溫室中生長，定期以底部灌溉方式補水，保持適宜水分。藥后定時觀察植株反應(yīng)癥狀，并于藥后30天藥害癥狀明顯時，按0-100％分級法目測評價綜合作物安全性，如需要并測定各靶標地上部分鮮重，計算鮮重抑制率％。

表3：目測法作物安全性評價標準