本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一價(jià)銠金屬催化的有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱1,2-加成反應(yīng)構(gòu)建含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法。
背景技術(shù)：
磺內(nèi)酰胺是一類非常重要的化合物，其在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)及材料科學(xué)中都有著非常廣泛的應(yīng)用。因此，關(guān)于磺內(nèi)酰胺類化合物的合成研究一直是化學(xué)研究領(lǐng)域的前沿。作為磺內(nèi)酰胺中的重要一類，1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物因其藥效學(xué)及結(jié)構(gòu)上的獨(dú)特性質(zhì)，受到化學(xué)家和藥物化學(xué)家們的關(guān)注，因此實(shí)現(xiàn)1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物及衍生物的高效不對稱合成將有助于進(jìn)一步促進(jìn)這類化合物在相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用研究。
目前，國內(nèi)外獲得手性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法主要是依靠手性拆分或者手性源合成兩種方式，這些方法存在著，如：拆分效率不高、手性源不易得、合成步驟較為繁瑣等問題，具有較大的局限性。
近年來，利用過渡金屬催化的有機(jī)硼試劑對亞胺的不對稱加成策略構(gòu)建官能團(tuán)化的手性胺類化合物是化學(xué)家們關(guān)注的一個(gè)研究方向。將該策略用于相應(yīng)的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的高效不對稱合成，目前國際上并未有成功的報(bào)道。Hayashi等采用以銠/手性雙烯復(fù)合物作為催化劑，嘗試了4-甲基苯硼酸酯對4-苯基-3-氧代-1,2,5-噻二唑的不對稱1,2-加成反應(yīng)，由于反應(yīng)的對映選擇性并不理想，僅構(gòu)建了兩個(gè)產(chǎn)物(Nishimura,T.；Ebe,Y.；Fujimoto,H.；Hayashi,T.Chem.Commun.2013,49,5504.)。因此，發(fā)展新的、高效實(shí)用的催化體系催化有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱1,2-加成，以實(shí)現(xiàn)高光學(xué)活性的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的合成仍是該領(lǐng)域迫切需要解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種高選擇性制備1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物的方法。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種制備式3和/或式ent-3所示的含季碳手性中 心的化合物的方法，所述方法包括步驟：
無氧條件下，在有機(jī)溶劑中，在添加劑和一價(jià)銠金屬化合物與手性磷烯配體形成的配合物催化劑的存在下，用式1的有機(jī)硼試劑和式2底物進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)，得到式3和/或式ent-3所示的含季碳手性中心的化合物：
式中，
R1選自下組：取代或未取代的C6-30芳基，取代或未取代的C4-12雜芳基，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基取代，所述的雜芳基含有的雜原子為氧或硫；
所述的取代基選自下組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、芐氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br或I；
R2為無，或C1-6烷基；
R3選自下組：取代或未取代的C6-30芳基，取代或未取代的C4-12雜芳基，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基取代，所述的雜芳基含有的雜原子為氧或硫；
所述的取代基選自下組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、芐氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br或I；
R4為無、或者C1-3的直鏈或支鏈的烷基；
[B]選自下組：B(OR)2或(BO)3，其中R為H、或者C1-3的直鏈或支鏈的烷基；
虛線表示化學(xué)鍵或不存在。
在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)式如下所示：
其中，各基團(tuán)的定義同前。
在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)式如下所示：
其中，各基團(tuán)的定義同前。
在另一優(yōu)選例中，所述的R1為取代或未取代的苯基、萘基、或者C4-12雜芳基，其中雜原子為氧或硫。
在另一優(yōu)選例中，所述的R2為C1-6的直鏈或支鏈的烷基，例如，甲基。
在另一優(yōu)選例中，所述的R3為取代或未取代的苯基。
在另一優(yōu)選例中，所述的R4為C1-3的直鏈或支鏈的烷基，例如，乙基。
在另一優(yōu)選例中，所述的[B]為B(OH)2。
在另一優(yōu)選例中，按化合物4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑類底物2的用量計(jì)，所述的一價(jià)銠金屬催化劑用量為1～30mol％；和/或所述的手性磷烯配體用量為1～30mol％。
在另一優(yōu)選例中，所述的手性磷烯配體具有如下結(jié)構(gòu)式(優(yōu)選地，所述的式I和式II互為對映異構(gòu)體)：
式中，
R6和R7連接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n為3或4，或者與其相連的碳原子連接形成取代或未取代的苯基，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基取代，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R8為H或取代或未取代的C6-30芳基，其中，所述的取代是基團(tuán)上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基取代，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R9為位于苯環(huán)任意位置上的選自下組的基團(tuán)：氫、鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基，或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R5選自下組：氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指基團(tuán)上的氫原子被一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基取代，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基。
在另一優(yōu)選例中，所述的R6和R7連接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n為4。
在另一優(yōu)選例中，所述的R8為C6-30芳基。
在另一優(yōu)選例中，所述的R9為氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在另一優(yōu)選例中，所述的R5為氫、鹵素、C1-6烷基、或取代或未取代的苯基。
在另一優(yōu)選例中，所述的手性磷烯配體選自下組：
在另一優(yōu)選例中，所述的一價(jià)銠金屬化合物選自下組：[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的式1有機(jī)硼試劑中，[B]為B(OR)2或(BO)3，其中R為H、或者C1-3的直鏈或支鏈的烷基；
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還具有選自下組的一個(gè)或多個(gè)特征：
(1)反應(yīng)所用的添加劑為濃度為0.5mol/L～5mol/L的選自下組的鹽的水溶液：KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4；
(2)反應(yīng)添加劑的用量為50mol％～500mol％；
(3)反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑選自下組：二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1，4-二氧六環(huán)(Dioxane)、四氫呋喃(THF)，或其組合；
(4)反應(yīng)的溫度為0～100℃；
(5)反應(yīng)時(shí)間為3～12小時(shí)。
本發(fā)明的第二方面，提供了一種結(jié)構(gòu)式3或ent-3所示的化合物，所述的化 合物具有如下結(jié)構(gòu)式：
其中，R1、R2、R3、R4的定義如本發(fā)明第一方面中所述。
在另一優(yōu)選例中，所述式3或ent-3化合物的ee值≥84％，較佳地≥90％，更佳地≥95％。
在另一優(yōu)選例中，所述的R1、R2、R3、R4等基團(tuán)分別為實(shí)施例中各具體化合物中所對應(yīng)的基團(tuán)。
在另一優(yōu)選例中，所述的化合物為實(shí)施例中所制備的化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述化合物選自下組：
本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第二方面所述的式3或ent-3所示 的化合物的用途，用于：
(a)對式3化合物進(jìn)行開環(huán)，脫除磺?；?，從而形成光學(xué)活性保持的α,α-二芳基氨基酰胺4；
(b)對式3化合物進(jìn)行開環(huán)，從而形成α,α-二芳基氨基酰胺4，隨后環(huán)化形成苯妥因類似物5，化合物5再經(jīng)過硫代和氨化兩步反應(yīng)，從而形成式7化合物；
在上述各式中，R1，R2，R3的定義同上。
在另一優(yōu)選例中，所述的式3化合物為式3aa化合物，且所述的式3aa化合物用于：
(a-1)在四氫呋喃溶劑中，將式3aa化合物在回流(優(yōu)選70℃)條件下用四氫鋁鋰處理，得到相應(yīng)的光學(xué)活性保持的α,α-二芳基氨基酸酰胺4a。
在另一優(yōu)選例中，所述的式3化合物為式3ia化合物，且所述的式3ia化合物用于：
(b-1)式3ia化合物經(jīng)四氫鋰鋁處理得到式4b化合物；式4b化合物用三光氣處理，得到相應(yīng)的苯妥因類似物式5a化合物；式5a化合物通過勞森反應(yīng)，得到硫代產(chǎn)物式6a化合物；硫代產(chǎn)物式6a化合物通過Suzuki偶聯(lián)和氨化兩步反應(yīng)，制備得到BACE-1抑制劑。
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例) 中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，首次發(fā)現(xiàn)，利用一價(jià)銠/手性磷烯配合物作為催化劑，催化有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱1,2-加成反應(yīng)，可以高效制備含季碳手性中心的高光學(xué)活性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。此外，通過選擇不同構(gòu)型的手性磷烯配體，本發(fā)明方法可以得到構(gòu)型相反的手性1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
術(shù)語
如本文所用，術(shù)語“烷基”指直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選為C1-6的烷基，在本發(fā)明中，烷基還包括烷基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。應(yīng)理解，該術(shù)語還包括C3-10取代或未取代的環(huán)烷基。
如本文所用，術(shù)語“烷氧基”指C1-6的直鏈或支鏈的烷氧基，在本發(fā)明中，烷氧基還包括烷基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、取代或未取代的苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基。
如本文所用，術(shù)語“芳基”或“Ar”指C6-30的芳基，代表性的例子為苯基、萘基、蒽基、菲基。在本發(fā)明中，芳基還包括芳基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基”指C4-12的雜芳基，其中雜原子為氧或硫，代表性的例子為呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。在本發(fā)明中，雜芳基還包括芳基上的一個(gè)或多個(gè)H被選自下組的取代基所取代的基團(tuán)：鹵素、苯基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基。
如本文所用，術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”通常指1-6個(gè)，較佳地1-5個(gè)，更佳地1-3個(gè)。
如本文所用，術(shù)語“Ph”表示苯基。
如本文所用，術(shù)語“RT”表示室溫，例如10～40℃。
制備方法
本發(fā)明的合成方法可以由下述典型反應(yīng)式表示:
反應(yīng)底物1為有機(jī)硼試劑，其中，R1為取代或未取代的C6-30芳基或C4-12雜芳 基，其中所述的取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基，雜原子為氧或硫，所述的取代基選自下組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、芐氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br或I；[B]為B(OR)2或(BO)3，其中R為H、或者C1-3的直鏈或支鏈的烷基；
反應(yīng)底物2為4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑，其中，R2為無、或者C1-6的直鏈或支鏈的烷基；R3為取代或未取代的C6-30芳基或C4-12雜芳基，其中所述的取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基，雜原子為氧或硫，所述的取代基選自下組：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、芐氧基、未取代或取代的C6-10芳基、或其組合；所述鹵素為F、Cl、Br或I；R4為無、或者C1-3的直鏈或支鏈的烷基；虛線表示化學(xué)鍵或不存在。
[Rh(I)]指一價(jià)銠金屬催化劑，代表性的例子包括(但并不限于)；[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2、或其組合。
本發(fā)明中，代表性的手性磷烯配體具有如下結(jié)構(gòu)式：
式中，
R6和R7連接形成取代或未取代的-(CH2)n-，其中，n為3或4，或者與其相連的碳原子連接形成取代或未取代的苯基，其中，所述的取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R8為取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R9為氫、鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基；
R5為氫、鹵素、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的苯基、萘基或其它芳基，其中，所述的取代是指具有一個(gè)或多個(gè)(如1-5個(gè))取代基，所述的取代基選自下組：鹵素、未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷基或未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C1-6烷氧基。
在本發(fā)明中，手性磷烯配體的典型化合物的結(jié)構(gòu)式包括(但并不限于)：
在本發(fā)明中，所述的添加劑可以是濃度為0.5mol/L～5mol/L的KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4等水溶液；
在本發(fā)明中，所述的添加劑的用量可以為50mol％～500mol％；
在本發(fā)明中，所述的有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1,4-二氧六環(huán)(Dioxane)或四氫呋喃(THF)等；
在本發(fā)明中，反應(yīng)溫度沒有特別限制，可以為0～100℃，較佳地為10～60℃，更佳地為25～40℃。
在本發(fā)明中，反應(yīng)時(shí)間沒有特別限制，可以為3～12小時(shí)，較佳地為6-12小時(shí)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，代表性的合成方法可描述如下：
無氧條件下，將一價(jià)銠催化劑、手性磷烯配體、有機(jī)硼試劑、4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑溶于有機(jī)溶劑中，于室溫下配位反應(yīng)30分鐘，隨后，加入添加劑并繼續(xù)反應(yīng)3-12小時(shí)不等，可以獲得本發(fā)明所述高光學(xué)純度含季碳手性的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。在該反應(yīng)中，添加劑可以是濃度為0.5mol/L～5mol/L的KF、KOH、K2CO3、Na2CO3、K3PO4、K2HPO4等水溶液，優(yōu)選2.5mol/L K3PO4水溶液；添加劑的用量可以為50mol％～500mol％，優(yōu)選100mol％；有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯(Toluene)、氯仿(CHCl3)、1,4-二氧六環(huán)(Dioxane)或四氫呋喃(THF)等，優(yōu)選甲苯(Toluene)；一價(jià)銠金屬催化劑可以為[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(C2H4)2OH]2、[Rh(COE)2Cl]2、[Rh(COE)2OH]2、或其組合，優(yōu)選[Rh(COE)2Cl]2；一價(jià)銠金屬催化劑用量為1～30mol％，優(yōu)選3mol％；手性磷烯配體用量為1～30mol％，優(yōu)選3mol％；有機(jī)硼試劑1可以為硼酸、硼酸酯、硼酐、氟硼酸鉀、四芳基硼鈉等，優(yōu)選硼酸；有機(jī)硼試劑1和4-取代-3-氧代-1,2,5-噻二唑2的摩爾比為(1-3)：1，優(yōu)選2：1；反應(yīng)溫度為25～60℃，優(yōu)選25℃。
高光學(xué)純度的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物
通過本發(fā)明的方法，可高效制備高光學(xué)純度的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物。
在本發(fā)明中，一些代表性的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物列于表1和表2中。
以甲苯作為溶劑，1個(gè)當(dāng)量(100mol％)的濃度為2.5mol/L的K3PO4水溶液作為添加劑，一價(jià)銠[Rh(COE)2Cl]2和手性磷烯配體(R)-4t形成的復(fù)合物作為催化劑為例，催化有機(jī)硼酸1對4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物2a-d的不對稱1,2-加成反應(yīng)，可高效制得所需的反應(yīng)產(chǎn)物，收率(yield)良好，對映選擇性(ee)優(yōu)秀，最高可以達(dá)到98％的ee值。
表1.一價(jià)銠催化有機(jī)硼酸1對4-芳基-3-羰基-1,2,5-噻二唑2a-d的不對稱1,2-加成反應(yīng)
所述的方法還可以用于以下底物的拓展。優(yōu)選地，在所述方法中，以甲苯作為溶劑，1個(gè)當(dāng)量(100mol％)的濃度為1.5mol/L的KF水溶液作為添加劑，一價(jià)銠[Rh(COE)2Cl]2和手性磷烯配體(R)-4t形成的復(fù)合物作為催化劑為例，催化有機(jī)硼酸1對4-芳基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑類底物2e-h的不對稱1,2-加成反應(yīng)，可高效制得所需的反應(yīng)產(chǎn)物，收率(yield)良好，對映選擇性(ee)優(yōu)秀，最高可以達(dá)到99％的ee值。
表2.一價(jià)銠催化有機(jī)硼酸1對4-芳基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑2e-h的不對稱1,2-加成反應(yīng)
含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物的應(yīng)用
本發(fā)明還提供了本發(fā)明中的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物的應(yīng)用，尤其在制備具有高光學(xué)純度的α,α-二芳基氨基酸衍生物和活性化合物方面的應(yīng)用。
在本發(fā)明中，一種代表性的用途如下所示：
在該應(yīng)用中，對本發(fā)明的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物3進(jìn)行開環(huán)，脫除磺?；?，從而形成光學(xué)活性保持的α,α-二芳基氨基酰胺4。
另一種代表性的用途如下所示：
在該應(yīng)用中，對本發(fā)明中的含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物3進(jìn)行開環(huán)，從而形成α,α-二芳基氨基酰胺4，隨后環(huán)化形成苯妥因類似物5，化合物5再經(jīng)過硫代和氨化兩步反應(yīng)，從而形成BACE-1抑制劑7，可用于阿爾茨海默病的治療。
在上述各式中，R1，R2，R3的定義同上。
在另一優(yōu)選例中，代表性的用途如下所示：
將有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)所得到的產(chǎn)物在回流(70℃)條件下經(jīng)四氫鋁鋰處理，得到相應(yīng)的光學(xué)活性保持的α,α-二芳基氨基酸酰胺。
在另一優(yōu)選例中，代表性的用途如下所示：
將有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物進(jìn)行不對稱加成反應(yīng)所得到的產(chǎn)物依次經(jīng)四氫鋰鋁和三光氣處理，得到相應(yīng)的苯妥因類似物，隨后，通過勞森反應(yīng)得到硫代產(chǎn)物，最后，硫代產(chǎn)物通過Suzuki偶聯(lián)和氨化兩步反應(yīng)后得到由默克公司研發(fā)的BACE-1抑制劑，可用于阿爾茨海默病的治療。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
(1)本發(fā)明以一價(jià)銠金屬與簡單手性磷烯配體形成的復(fù)合物作為催化劑，實(shí)現(xiàn)了廉價(jià)的有機(jī)硼試劑對4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物的不對稱1,2-加成反應(yīng)；
(2)本發(fā)明的方法可制備各種含季碳手性中心的1,2,5-噻唑啉酮-1,1-二氧化物和2,3-二氫-1,2,5-噻二唑-1,1-二氧化物，進(jìn)一步還可以應(yīng)用于結(jié)構(gòu)重要的高光學(xué)純度的α,α-二芳基氨基酸衍生物和活性化合物的合成；
(3)本發(fā)明的方法底物普適性好，對于各種不同類型的有機(jī)硼試劑和4-取代-3-羰基-1,2,5-噻二唑類底物及其衍生物都能取得較好的結(jié)果；
(4)本發(fā)明的方法反應(yīng)條件溫和，操作簡便；
(5)本發(fā)明的反應(yīng)產(chǎn)物的立體選擇性高，具有工業(yè)應(yīng)用前景。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
實(shí)施例1
化合物3aa的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-苯基-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2a(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3aa，為白色固體，99％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.40(m,2H),7.37–7.31(m,3H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,1H),3.11(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,139.3,138.2,135.4,129.6,129.2,128.8,127.7,127.6,75.4,26.2,21.2；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0816.
實(shí)施例2
化合物3ba的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-氯苯硼酸1b，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ba，為白色固體，95％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.41–7.28(m,7H),5.40(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,138.3,136.2,135.5,129.6,129.23,129.17,129.1,127.6,75.0,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2SCl[M-H]-calcd 335.0263,found 335.0267.
實(shí)施例3
化合物3ca的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-甲氧基苯硼酸1c，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ca，為白色固體，99％產(chǎn)率，92％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),7.36(dd,J＝6.1,2.8Hz,4H),7.31(s,1H),6.86(d,J＝8.9Hz,2H),5.30(s,1H),3.78(s,3H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.0,160.2,138.3,130.3,129.2,129.1,128.9,127.7,114.3,75.3,55.5,26.3；HRMS(ESI)for C16H15O4N2S[M-H]-calcd 331.0758,found 331.0762.
實(shí)施例4
化合物3ca’的合成：
將實(shí)施例3中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例3。得到產(chǎn)物3ca’，為白色固體，99％產(chǎn)率，-92％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝6.3,3.3Hz,2H),7.35(dd,J＝6.1,2.8Hz,4H),7.29(s,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,2H),5.32(s,1H),3.77(s,3H),3.14(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ169.1,160.3,138.4,130.3,129.2,129.0,128.9,127.8,114.3,75.4,55.5,26.4；HRMS(ESI)for C16H15O4N2S[M-H]-calcd 331.0758,found 331.0762.
實(shí)施例5
化合物3da的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-氟苯硼酸1d，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3da，為白色固體，94％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.46(m,2H),7.39(s,5H),7.13–7.00(m,2H),5.46(s,1H),3.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,163.1(d,1JCF＝248.8Hz),138.4,133.7,129.8(d,3JCF＝8.4Hz),129.5,129.1,127.6,115.8(d,2JCF＝21.3Hz),75.0,26.3；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0560.
實(shí)施例6
化合物3ea的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-溴苯硼酸1e，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ea，為白色固體，96％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.29(m,6H),5.34(s,1H),3.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,138.3,136.7,132.0,129.7,129.5,129.3,127.6,123.8,75.1,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2BrS[M-H]-calcd 378.9757,found 378.9766.
實(shí)施例7
化合物3ea’的合成：
將實(shí)施例6中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例6。得到產(chǎn)物3ea’，為白色固體，96％產(chǎn)率，-96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.40–7.27(m,6H),5.33(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,138.5,136.7,132.1,123.0,129.5,129.3,127.5,123.7,75.2,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2BrS[M-H]-calcd 378.9757,found 378.9766.
實(shí)施例8
化合物3fa的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-苯基苯硼酸1f，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3fa，為白色固體，96％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝12.0,5.7Hz,5H),7.50–7.40(m,4H),7.40–7.24(M,5H),5.42(s,1H),3.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,142.1,140.0,138.2,137.0,129.4,129.0,128.97,128.1,127.9,127.7,127.6,127.2,75.4,26.3；HRMS(ESI)for C21H17O3N2S[M-H]-calcd 377.0965,found 377.0973.
實(shí)施例9
化合物3fa’的合成：
將實(shí)施例8中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例8。得到產(chǎn)物3fa’，為白色固體，96％產(chǎn)率，-96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝12.0,5.7Hz,5H),7.51–7.41(m,4H),7.41–7.23(M,5H),5.43(s,1H),3.15(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,142.1,140.2,138.1,137.1,129.4,129.2,128.9,128.1,127.9,127.7,127.5,127.4,75.4,26.3；HRMS(ESI)for C21H17O3N2S[M-H]-calcd 377.0965,found 377.0973.
實(shí)施例10
化合物3ga的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-氟苯硼酸1g，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ga，為白色固體，91％產(chǎn)率，95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.30(m,7H),7.29–7.20(m,1H),7.12–7.00(m,1H),5.39(s,1H),3.17(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.2,162.8(d,1JCF＝246.3Hz),140.1(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.5(d,3JCF＝8.2Hz),129.6,129.2,127.6,123.4(d,4JCF＝2.9Hz),116.4(d,2JCF＝20.0Hz),115.2(d,2JCF＝23.8Hz),75.0,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0562.
實(shí)施例11
化合物3ga’的合成：
將實(shí)施例10中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例10。得到產(chǎn)物3ga’，為白色固體，90％產(chǎn)率，-95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.32(m,7H),7.30–7.21(m,1H),7.12–7.01(m,1H),5.40(s,1H),3.16(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,162.9(d,1JCF＝246.3Hz),140.0(d,3JCF＝7.2Hz),138.3,130.6(d,3JCF＝8.2Hz),130.0,129.2,127.6,123.5(d,4JCF＝2.9Hz),116.5(d,2JCF＝20.0Hz),115.2(d,2JCF＝23.8Hz),75.1,26.4；HRMS(ESI)for C15H12O3N2FS[M-H]-calcd 319.0558,found 319.0562.
實(shí)施例12
化合物3ha的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-甲基苯硼酸1h，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ha，為白色固體，96％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54–7.43(m,2H),7.40–7.33(m,3H),7.27–7.13(m,4H),5.17(s,1H),3.17(s,3H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.7,138.9,138.3,138.1,130.2,129.3,128.9,128.1,127.7,124.8,75.6,26.3,21.6；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0817.
實(shí)施例13
化合物3ha’的合成：
將實(shí)施例12中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例12。得到產(chǎn)物3ha’，為白色固體，97％產(chǎn)率，-94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55–7.43(m,2H),7.41–7.32(m,3H),7.28–7.13(m,4H),5.20(s,1H),3.16(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.8,139.0,138.4,138.0,130.1,129.4,128.9,128.1,127.8,124.8,75.7,26.2,21.5；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0817.
實(shí)施例14
化合物3ia的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-溴苯硼酸1i，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ia，為白色固體，98％產(chǎn)率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,2H),7.44–7.32(m,5H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),5.21(s,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.1,139.9,138.2,132.5,130.7,130.4,129.7,129.3,127.6,126.4,123.1,74.9,26.5；HRMS(ESI)for C15H13O3N2BrSNa[M+Na]+calcd 402.9722,found 402.9729.
實(shí)施例15
化合物3ja的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為2-萘基苯硼酸1j，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ja，為白色固體，98％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.74(m,3H),7.55–7.47(m,2H),7.47–7.39(m,3H),7.35(dt,J＝4.9,2.6Hz,3H),5.44(s,1H),3.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,138.2,135.2,133.3,132.8,129.4,129.04,129.01,128.7,127.8,127.7,127.3,127.1,126.9,124.8,75.7,26.3；HRMS(ESI)for C19H15O3N2S[M-H]-calcd 351.0809,found 351.0814.
實(shí)施例16
化合物3ka的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為1-萘基苯硼酸1k，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ka，為白色固體，93％產(chǎn)率，84％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.0Hz,1H),7.66–7.46(m,4H),7.44–7.21(m,5H),5.60(s,1H),3.13(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.7,138.5,135.3,133.4,131.1,129.6,129.0,128.9,127.0,126.8,126.2,125.3,125.0,76.6,26.3；HRMS HRMS(ESI)for C19H15O3N2S[M-H]-calcd 351.0809,found 351.0811.
實(shí)施例17
化合物3la的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為2-甲基苯硼酸1l，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3la，為白色固體，90％產(chǎn)率，85％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝6.3,2.6Hz,2H),7.42–7.30(m,3H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(t,J＝6.7Hz,2H),5.43(s,1H),3.10(s,3H),2.00(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,137.6,137.1,136.8,133.3,129.8,128.82,128.78,128.7,127.3,126.4,76.2,26.2,21.0；HRMS(ESI)for C16H15O3N2S[M-H]-calcd 315.0809,found 315.0815.
實(shí)施例18
化合物3ma的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-噻吩硼酸1m，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3ma，為白色固體，45％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.57(m,2H),7.40–7.27(m,4H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.3Hz,1H),5.53(s,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ167.8,141.4,137.9,129.8,129.1,128.2,127.8,127.4,127.1,72.7,26.5；HRMS(ESI)for C13H11O3N2S2[M-H]-calcd 307.0217,found 307.0222.
實(shí)施例19
化合物3na的合成：
將實(shí)施例1中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-呋喃硼酸1n，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例1。得到產(chǎn)物3na，為白色固體，72％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71–7.57(m,2H),7.40–7.27(m,4H),6.29(d,J＝3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.3Hz,1H),5.53(s,1H),3.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.2,149.5,144.4,134.5,129.6,128.8,127.1,112.5,111.1,70.9,26.3；HRMS(ESI)for C13H11O4N2S[M-H]-calcd 291.0445,found 291.0451.
實(shí)施例20
化合物3ob的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ob，為白色固體，96％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.44(m,2H),7.41–7.35(m,3H),7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.9,139.5,138.2,135.5,129.8,129.3,129.0,127.7,127.6,75.6,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H17N2O3S[M+H]+calcd 317.0954,found 317.0959.
實(shí)施例21
化合物3bb的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，4-氯苯硼酸1b(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3bb，為白色固體，95％產(chǎn)率，95％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.32(m,2H),7.19(d,J＝3.3Hz,4H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,139.9,136.2,135.6,135.5,130.0,129.2,129.1, 127.5,75.0,26.5,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2ClS[M+H]+calcd 351.0565,found 351.0558.
實(shí)施例22
化合物3db的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-甲基苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2b(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3db，為白色固體，94％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),5.06(s,1H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,163.2(d,1JCF＝248.8Hz),139.8,135.7,133.7,130.0,129.8(d,3JCF＝8.8Hz),127.5,115.9(d,2JCF＝22.5Hz),115.8,75.1,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2FS[M+H]+calcd 335.0860,found 335.0856.
實(shí)施例23
化合物3oc的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氯苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2c(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3oc，為白色固體，98％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.30(m,7H),5.13(s,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.4,138.4,136.2,135.6,129.7,129.3,129.2,129.1,127.6,75.1,26.5；HRMS(ESI)for C15H14O3N2ClS[M+H]+calcd 337.0408,found 337.0404.
實(shí)施例24
化合物3ac的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氯苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2c(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5 mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ac，為白色固體，98％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.20(d,J＝3.3Hz,4H),5.07(s,1H),3.19(s,3H),2.36(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6,139.9,136.2,135.6,135.5,130.0,129.2,129.1,127.5,75.0,26.5,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2ClS[M+H]+calcd 351.0565,found 351.0561.
實(shí)施例25
化合物3od的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3od，為白色固體，94％產(chǎn)率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(dd,J＝9.1,5.1Hz,2H),7.38(s,5H),7.07(t,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,1H),3.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.6,163.2(d,1JCF＝248.8Hz),138.5,133.7,129.8(d,3JCF＝8.4Hz),129.7,129.3,127.6,116.0(d,2JCF＝21.3Hz),75.1,26.5；HRMS(ESI)for C15H14O3N2FS[M+H]+calcd 321.0704,found 321.0706.
實(shí)施例26
化合物3bd的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，4-氯苯硼酸1b(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3bd，為白色固體，95％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.32(m,6H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.12(s,1H),3.20(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.3,163.3(d,1JCF＝250.0Hz),136.4,135.9,133.8,129.8(d,3JCF＝8.5Hz),129.3,129.1,116.3(d,2JCF＝21.3Hz),74.5,26.5；HRMS(ESI)for C15H12O3N2ClFSNa[M+Na]+calcd 377.0133,found 377.0141.
實(shí)施例27
化合物3ad的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氟苯基)-3-羰基-1,2,5-噻二唑底物2d(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入2.5mol/L的K3PO4水溶液(0.1mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ad，為白色固體，95％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.46(m,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.12–6.99(m,2H),5.05(s,1H),3.19(q,J＝1.1Hz,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ168.8,163.2(d,1JCF＝247.5Hz),139.8,135.7,133.7,130.0,129.8(d,3JCF＝8.8Hz),127.5,115.9(d,2JCF＝21.3Hz),115.8,75.1,26.4,21.3；HRMS(ESI)for C16H16O3N2FS[M+H]+calcd 335.0860,found 335.0858.
實(shí)施例28
化合物3ae的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-苯基-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2e(0.25mmol,100mol％)，4-甲基苯硼酸1a(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ae，為白色固體，95％產(chǎn)率，99％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(dt,J＝4.6,1.9Hz,5H), 7.25(d,J＝5.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.87(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.3,139.4,138.2,135.4,129.7,129.3,128.9,127.9,127.8,70.1,21.3,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
實(shí)施例29
化合物3ae’的合成：
將實(shí)施例28中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3ae’，為白色固體，95％產(chǎn)率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(dt,J＝4.6,1.9Hz,5H),7.24(d,J＝5.9Hz,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),4.88(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),2.38(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ177.4,139.4,138.3,135.3,129.8,129.4,129.0,127.9,127.9,70.2,21.4,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
實(shí)施例30
化合物3be的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-氯苯硼酸1b，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3be，為白色固體，95％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.32(m,7H),7.32–7.24(m,2H),5.14(s,1H),4.51(qd,J＝7.0,3.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.6,138.3,136.2,135.5,129.7,129.5,129.3,129.1,127.7,70.4,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSCl[M+Na]+calcd 373.0390,found 373.0400.
實(shí)施例31
化合物3be’的合成：
將實(shí)施例30中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例30。得到產(chǎn)物3be’，為白色固體，95％產(chǎn)率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53–7.32(m,7H),7.31–7.24(m,2H),5.15(s,1H),4.50(qd,J＝7.0,3.3Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.8,138.4,136.3,135.6,129.6,129.5,129.3,129.1,127.8,70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSCl[M+Na]+calcd 373.0390,found 373.0400.
實(shí)施例32
化合物3ce的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為4-甲氧基苯硼酸1c，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3ce，為白色固體，97％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,J＝3.4Hz,5H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.03(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.4,160.3,138.4,130.2,129.30,129.25,129.0,127.9,114.3,70.1,55.5,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O4N2NaS[M+Na]+calcd 369.0885,found 369.0888.
實(shí)施例33
化合物3ce’的合成：
將實(shí)施例32中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例32。得到產(chǎn)物3ce’，為白色固體，98％產(chǎn)率，-98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(t,J＝3.4Hz,5H),7.30(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),5.05(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.5,160.3,138.4,130.3,129.3,129.2,129.0,128.0,114.3,70.2,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O4N2NaS[M+Na]+calcd 369.0885,found 369.0888.
實(shí)施例34
化合物3ge的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-氟苯硼酸1g，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3ge，為白色固體，93％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47–7.35(m,4H),7.35–7.26(m,3H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),4.95(s,1H),4.53(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.5, 162.8(d,1JCF＝246.0Hz),140.2(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.5(d,3J＝8.2Hz),129.7,129.3,127.7,123.7(d,4J＝2.9Hz),116.4(d,2JCF＝21.0Hz),115.5(d,2JCF＝24.0Hz),70.4,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSF[M+Na]+calcd 357.0685,found 357.0687.
實(shí)施例35
化合物3ge’的合成：
將實(shí)施例34中所用的磷烯配體(R)-4t換為(S)-4t，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例34。得到產(chǎn)物3ge’，為白色固體，95％產(chǎn)率，-94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.36(m,4H),7.37–7.25(m,3H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.11(t,J＝8.1Hz,1H),4.97(s,1H),4.53(qd,J＝7.1,2.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.6,162.8(d,1JCF＝246.0Hz),140.3(d,3JCF＝7.2Hz),138.2,130.6(d,3J＝8.2Hz),129.7,129.43,127.8,123.7(d,4J＝2.9Hz),116.5(d,2JCF＝21.0Hz),115.5(d,2JCF＝24.0Hz),70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H15O3N2NaSF[M+Na]+calcd 357.0685,found 357.0687.
實(shí)施例36
化合物3he的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-甲基苯硼酸1h，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3he，為白色固體，92％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝10.7,5.0Hz,5H),7.26(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.16(dd,J＝16.0,9.2Hz,3H),4.88(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.2,139.0,138.3,138.1,130.1,129.3,128.9,128.3,127.9,125.0,70.1,21.7,13.9；HRMS(ESI)for C17H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 353.0936,found 353.0927.
實(shí)施例37
化合物3je的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為2-萘硼酸1j，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3je，為白色固體，72％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,3H),7.54(dd,J＝9.1,5.3Hz,2H),7.45–7.32(m,6H),5.01(s,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.1,138.3,135.2,133.4,132.9,129.5,129.1,128.9,128.8,127.9,127.7,127.6,127.4,127.0,125.1,70.3,13.9；HRMS(ESI)for C20H18O3N2NaS[M+Na]+calcd 389.0936,found 389.0938.
實(shí)施例38
化合物3me的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-噻吩硼酸1m，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3me，為白色固體，87％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50–7.44(m,1H),7.44–7.30(m,6H),6.99(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),5.01(s,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.7,138.5,138.1,129.6,129.2,127.4,127.3,126.8,125.7,74.9,70.2,13.9；HRMS(ESI)for C14H14O3N2NaS2[M+Na]+calcd 345.0344,found 345.0338.
實(shí)施例39
化合物3ne的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為3-呋喃硼酸1n，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3ne，為白色固體，50％產(chǎn)率，84％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.59(m,1H),7.47–7.48(m,1H),7.41-7.43(m,5H),6.36-6.37(m,1H),4.99(s,1H),4.47-4.57(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.7,144.4,142.4,137.4,129.7,129.3,127.1,124.0,109.7,72.1,70.2,13.9.
實(shí)施例40
化合物3pe的合成：
將實(shí)施例28中所用的4-甲基苯硼酸1a換為2-苯并呋喃硼酸1p，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例28。得到產(chǎn)物3pe，為白色固體，80％產(chǎn)率，89％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.48–7.55(m,3H),7.35-7.43(m,3H),7.31(t,J＝6.9Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),5.12(s,1H),4.47-4.55(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.5,156.3,145.5,136.1,129.8,129.3,127.3,125.4,124.8,123.4,121.2,118.9,112.2,72.3,70.4,13.9.
實(shí)施例41
化合物3cf的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-甲基)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2f(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3cf，為白色固體，93％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39–7.23(m,4H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝8.9Hz,2H),4.98(s,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.36(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,160.2,139.4,135.6,130.2,129.7,129.3,127.7,114.2,70.0,55.5,21.2,13.9；HRMS(ESI)for C18H20O4N2NaS[M+Na]+calcd 383.1041,found 383.1050.
實(shí)施例42
化合物3df的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-甲基)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2f(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3df，為白色固體，92％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45–7.50(m,2H),7.15-7.21(m,4H),7.04-7.10(m,2H),4.89(s,1H),4.47-4.55(m,2H),2.37(s,3H),1.37(t,J ＝7.5Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.1,163.2(J＝247.5Hz),139.7,135.6,133.6(J＝2.5Hz),130.1,129.9(J＝10Hz),127.6,115.8(J＝21.25Hz),70.2,21.2,13.9.
實(shí)施例43
化合物3og的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100mol％)，苯硼酸1o(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3og，為白色固體，98％產(chǎn)率，94％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.27–7.31(m,2H),7.35-7.45(m,7H),4.94(s,1H),4.47-4.58(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.7,138.3,136.3,135.5,129.7,129.5,129.3,129.1,127.7,77.0,70.4,13.9.
實(shí)施例44
化合物3cg的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3cg，為白色固體，94％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),5.05(s,1H),4.51(pd,J＝7.5,3.3Hz,2H),3.82(s,3H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.9,160.4,136.4,135.4,130.3,129.5,129.1,129.0,114.6,70.3,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H17O4N2NaSCl[M+Na]+calcd 403.0495,found 403.0496.
實(shí)施例45
化合物3dg的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(4-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2g(0.25mmol,100 mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3dg，為白色固體，95％產(chǎn)率，98％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.21(m,6H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.28(s,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ176.4,163.3(d,1JCF＝248.8Hz),136.4,135.8,133.8,129.9(d,3J＝8.5Hz),129.3(d,4J＝1.8Hz),116.2(d,2JCF＝21.3Hz),70.5,13.9；HRMS(ESI)for C16H14O3N2NaSClF[M+Na]+calcd 391.0295,found 391.0292.
實(shí)施例46
化合物3ch的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(3-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2h(0.25mmol,100mol％)，4-甲氧基苯硼酸1c(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3ch，為白色固體，96％產(chǎn)率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58–7.29(m,4H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.05(s,1H),4.52(dt,J＝6.3,4.8Hz,2H),3.82(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.7,160.5,139.9,134.9,130.1,129.5,129.1,128.3,126.2,114.6,70.4,55.6,13.9；HRMS(ESI)for C17H17O4N2NaSCl[M+Na]+calcd 403.0495,found 403.0496.
實(shí)施例47
化合物3dh的合成：
氬氣保護(hù)下，將4-(3-氯)-3-乙氧基-1,2,5-噻二唑底物2h(0.25mmol,100mol％)，4-氟苯硼酸1d(0.5mmol,200mol％)，[Rh(COE)2Cl]2(0.0075mmol,1.5mol％)，磷烯配體(R)-4t(0.0075mmol,3mol％)投入到反應(yīng)瓶中，加入甲苯(1mL)，于室溫下攪拌反應(yīng)30min后，往體系中加入1.5mol/L的KF水溶液(0.167mL)，繼續(xù)反應(yīng)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，旋干反應(yīng)液，用硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物3dh，為白色固體，98％產(chǎn)率，97％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48–7.27(m,6H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),4.94(s,1H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ176.2,163.3(d,1JCF＝249.0Hz),139.9,135.2,133.6(d,4J＝3.1Hz),130.4,129.9(d,3J＝6.6Hz),128.1,126.0,116.3(d,2JCF＝21.0Hz),70.6,13.9；HRMS(ESI)for C16H14O3N2NaSClF[M+Na]+calcd 391.0295,found 391.0301.
實(shí)施例48
化合物4a的合成：
氬氣保護(hù)下，將四氫鋁鋰(0.4mmol,200mol％)和四氫呋喃(2mL)加入反應(yīng)瓶中，置于0℃下，將化合物3aa(0.2mmol,100mol％)加入到體系中，然后加熱回流(70℃)反應(yīng)三小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，將反應(yīng)瓶置于冰浴下，依次用水、10％的氫氧化鈉溶液淬滅反應(yīng)，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，加壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物4a，為白色固體，88％產(chǎn)率，96％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.34–7.17(m,5H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.84(d,J＝4.9Hz,3H),2.33(s,3H),2.16(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)174.5,145.5,142.3,137.3,129.1,128.4,127.6,127.5,127.4,68.0,26.7,21.2；HRMS(ESI)for C16H19ON2[M+H]+calcd 255.1492,found 255.1490.
實(shí)施例49
化合物4b的合成：
將實(shí)施例48中所用的化合物3aa換為化合物3ia，其余實(shí)驗(yàn)操作同實(shí)施例48。得到產(chǎn)物4b，為白色固體，86％產(chǎn)率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.38–7.27(m,6H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),2.85(d,J＝4.9Hz,3H),2.04(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.7,147.6,144.5,130.7,130.6,130.0,128.6,127.8,127.5,126.7,122.6,67.9,26.7；HRMS(ESI)for C15H16ON2Br[M+H]+calcd 319.0441,found 319.0436.
實(shí)施例50
化合物5a的合成：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物4b(0.2mmol,100mol％)溶解于四氫呋喃(2mL)中，置于0℃下，依次緩慢加入三光氣(0.2mmol,100mol％)和三乙胺(1.0mmol,500mol％)，升溫至室溫下反應(yīng)12小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，向反應(yīng)體系中加入冰水淬滅反應(yīng)，水層用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，加壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物5a，為白色固體，71％產(chǎn)率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.44–7.30(m,6H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),6.70(s,1H),3.10(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.0,156.7,141.3,138.7,132.0,130.5,130.0,129.2,129.0,126.8,125.9,123.1,69.9,25.3；HRMS(ESI)for C16H14O2N2Br[M+H]+calcd 345.0233,found 345.0229.
實(shí)施例51
化合物6a的合成：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物5a(0.2mmol,100mol％)和Lawesson試劑(0.4mmol,200mol％)溶解于甲苯(5mL)中，加熱回流(110℃)反應(yīng)12小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，減壓除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物6a，為白色固體，95％產(chǎn)率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.59–7.45(m,2H),7.42–7.34(M,3H),7.33–7.20(m,4H),3.33(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ183.0,173.1,140.0,137.5,132.3,130.6,130.0,129.4,126.9,125.8,123.2,71.9,28.3；HRMS(ESI)for C16H14ON2BrS[M+H]+calcd 361.0005found 360.9999.
實(shí)施例52
化合物7a的合成：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物6a(0.2mmol,100mol％)，3-甲氧基苯硼酸(0.3mmol,150mol％)和四三苯基膦鈀(0.02mmol,10mol％)溶解于甲苯(5mL)和乙醇(1mL)中，隨后加入2mol/L的碳酸鈉水溶液(0.2mL,200mol％)，加熱(80℃)反應(yīng)5小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，加水淬滅反應(yīng)，水層用乙酸乙酯萃取三次(3×20mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物7a，為白色固體，92％產(chǎn)率，93％ee。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.08-8.13(m,1H),7.53-7.58(m,2H),7.29-7.46(m,7H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(s,1H),3.83(s,3H),3.34(s,3H)；HRMS(ESI)for C23H21O2N2S[M+H]+calcd 389.1324found 389.1329.
實(shí)施例53
BACE-1抑制劑的合成：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將化合物7a(0.2mmol,100mol％)溶解于甲醇(2mL)中，再依次加入過氧叔丁基醇(1mL)和氨水(1mL)，加熱(50℃)反應(yīng)12小時(shí)。TLC監(jiān)測反應(yīng)完全之后，加水淬滅反應(yīng)，水層用二氯甲烷萃取三次(3×20mL)，合并有機(jī)相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥后，減壓除去溶劑，硅膠柱層析分離得到產(chǎn)物BACE-1抑制劑，為白色固體，81％產(chǎn)率。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.44-7.49(m,4H),7.29-7.40(m,5H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),3.83(s,3H),3.60(s,2H),3.11(s,3H)；HRMS(ESI)for C23H22O2N3[M+H]+calcd 372.1712found 372.1709.
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。