本發(fā)明涉及一種高純度帕博西尼的制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
帕博西尼,商品名為Ibrance，英文名為palbociclib，中文名又稱帕博賽布或帕博西林。帕博西尼是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種突破性乳腺癌藥物，于2015年2月3日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，用作聯(lián)合芳香化酶抑制劑來(lái)曲唑用于ER+/HER2–絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。帕博西尼是全球首個(gè)上市的CDK4/6抑制劑。該藥和標(biāo)準(zhǔn)治療藥物曲唑(letrozole)相比，具有明顯療效優(yōu)勢(shì)。帕博西尼的CAS號(hào)為[571190-30-2]，化學(xué)名稱為:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，結(jié)構(gòu)式如下：
WO2003062236、WO2010039997和WO2012068381采用合成路線1制備帕博西尼，合成路線1如下：
以上合成路線1使用2-甲硫基-4氯-5-乙氧羰基嘧啶作為起始原料，經(jīng)過(guò)氨化反應(yīng)、還原反應(yīng)、羥甲基氧化成醛、格氏反應(yīng)、氧化反應(yīng)5步反應(yīng)得到5-乙酰4-環(huán)戊胺基-2-甲硫基嘧啶，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，且使用了昂貴的氫化鋁鋰作為還原劑。盡管文獻(xiàn)報(bào)道收率較高，實(shí)際難以實(shí)現(xiàn)。利用亞砜作為離去基團(tuán)，與氨基吡啶衍生物(J)進(jìn)行嘧啶的親核取代反應(yīng)，收率非常低28-35％，使得合成成本大大提高。利用Stille偶聯(lián)引入乙?；章蔬_(dá)到了80％，但是需要使用昂貴的Pd作為催化劑，以及乙氧乙烯基三丁基錫、三苯基膦等并不便宜的試劑。總收率9.49％(相對(duì)于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率較低且步驟冗長(zhǎng)、工藝繁瑣，難以工業(yè)化。
WO2008032157與WO2014128588對(duì)帕博西尼的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，采用了如下所示的合成路線2，使用2,4-二氯-5-溴嘧啶作為起始原料，通過(guò)環(huán)戊胺胺化引入環(huán)戊胺基，兩次運(yùn)用Heck反應(yīng)分別引入雙鍵與乙?；?，使得合成步驟非常簡(jiǎn)潔。乙?；那绑w為乙烯基丁基醚，與氨基保護(hù)基Boc可以同時(shí)在酸性條件下很容易地脫去，且生成的副產(chǎn)物極易分離，脫保護(hù)與成鹽可以一鍋法完成。氨基吡啶與嘧啶的親核取代反應(yīng)使用強(qiáng)堿氨基鋰或異丙基氯化鎂，收率提高到92-93％。WO2014128588報(bào)道總收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧啶計(jì))。
以上合成路線2不足之處在于兩次運(yùn)用Heck反應(yīng)，需要使用貴金屬氯化鈀或醋酸鈀，以及較貴的配體，提高了合成成本，不易工業(yè)化操作。
為了能減短工藝流程、提高產(chǎn)品純度和收率且減少?gòu)U水廢液的產(chǎn)生，為此提出本發(fā)明。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種高收率、高純度帕博西尼的制備方法，是一種流程簡(jiǎn)便、產(chǎn)品純度高收率好、安全綠色的帕博西尼工業(yè)生產(chǎn)新方法。
本發(fā)明技術(shù)方案如下：
一種帕博西尼(Ⅰ)的制備方法，包括步驟如下：
(1)乙酰乙酸酯于甲苯中，在酸催化劑作用下脫水得到化合物Ⅲ：2-乙?；?3-甲基-2-戊烯二酸二酯；
反應(yīng)液不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步驟；
(2)向上述含化合物Ⅲ的反應(yīng)液中加入原甲酸三甲酯，經(jīng)脫甲醇縮合得到化合物Ⅳ：2-乙?；?3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二酯；
反應(yīng)液不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步驟；
(3)向上述含化合物Ⅳ的反應(yīng)液中加入N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，經(jīng)嘧啶環(huán)化反應(yīng)，得到化合物Ⅵ：2-乙?；?3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氫嘧啶基-2-丁烯酯；
反應(yīng)液不經(jīng)分離直接進(jìn)行下一步驟；
(4)向上述含化合物Ⅵ的反應(yīng)液中加入環(huán)戊胺進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，脫Boc保護(hù)基后得到帕博西尼(Ⅰ)，
根據(jù)本發(fā)明的方法，各步驟中優(yōu)選工藝條件及物質(zhì)用量比如下：
優(yōu)選的，步驟(1)中所述乙酰乙酸酯為乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯，所述酸催化劑為對(duì)甲基苯磺酸、甲基磺酸或質(zhì)量分?jǐn)?shù)98％的濃硫酸；所述溶劑甲苯和乙酰乙酸酯質(zhì)量比為(5-15):1；所述催化劑用量為乙酰乙酸酯質(zhì)量的0.5-2％；所述乙酰乙酸酯脫水反應(yīng)溫度為100～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)。進(jìn)一步優(yōu)選，在110至115℃溫度下攪拌回流脫水反應(yīng)4-6小時(shí)。
進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(1)中所述溶劑甲苯和乙酰乙酸酯質(zhì)量比為(6-10)：1；所述催化劑用量為乙酰乙酸酯質(zhì)量的0.6-1.0％。
優(yōu)選的，步驟(2)中：所述原甲酸三甲酯和乙酰乙酸酯的摩爾比(0.5-0.7):1；所述脫甲醇縮合反應(yīng)溫度為10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為2-10小時(shí)；進(jìn)一步優(yōu)選，先將步驟(1)的反應(yīng)液冷卻至20-25℃，再加入原甲酸三甲酯，在30至35℃攪拌反應(yīng)4-5小時(shí)。
優(yōu)選的，步驟(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍(Ⅴ)和乙酰乙酸酯的摩爾比為(0.5-0.6):1；所述嘧啶環(huán)化反應(yīng)溫度為50～80℃，反應(yīng)時(shí)間為3-8小時(shí)；進(jìn)一步優(yōu)選，60至65℃攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)。
進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(3)中所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)，可以是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸鹽和等摩爾的甲醇鈉甲醇溶液中和反應(yīng)得到的N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用于與乙酰乙酸酯的嘧啶環(huán)化反應(yīng)。
優(yōu)選的，步驟(4)中所述環(huán)戊胺和乙酰乙酸酯的摩爾比(0.5-0.6):1；環(huán)化反應(yīng)溫度為50～100℃，反應(yīng)時(shí)間2-10小時(shí)。進(jìn)一步優(yōu)選，環(huán)化反應(yīng)溫度為70至75℃，反應(yīng)3小時(shí)。
優(yōu)選的，步驟(4)中所述脫BOC保護(hù)基是向所得環(huán)化反應(yīng)所得產(chǎn)物中加入水，10～30℃，反應(yīng)時(shí)間2-5小時(shí)。
步驟(4)反應(yīng)完成后，繼續(xù)進(jìn)行后處理：冷卻至20℃，過(guò)濾，濾餅用異丙醇重結(jié)晶，得到白色高純固體帕博西尼(Ⅰ)。
本發(fā)明的方法采用以下反應(yīng)路線3：
本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)和優(yōu)益效果：
本發(fā)明利用乙酰乙酸酯(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯)于甲苯中在酸催化劑作用下，甲苯回流脫水制備2-乙?；?3-甲基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅲ)，化合物Ⅲ再與原甲酸三甲酯脫甲醇縮合得到2-乙?；?3-甲基-4-甲氧甲叉基-2-戊烯二酸二乙(甲)酯(Ⅳ)，化合物Ⅳ再與N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)經(jīng)嘧啶環(huán)化反應(yīng)得到2-乙?；?3-[[5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-3H--4-酮-二氫嘧啶基-2-丁烯乙(甲)酯(Ⅵ)，最后化合物Ⅵ和環(huán)戊胺環(huán)化、脫Boc保護(hù)基得到帕博西尼(Ⅰ)。本發(fā)明由乙酰乙酸酯經(jīng)“一鍋法”制備帕博西尼(Ⅰ)，廢水廢液量少，符合綠色環(huán)保要求，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，有利于帕博西尼的成本降低。
本發(fā)明所用原料價(jià)廉易得，工藝流程短，操作簡(jiǎn)便，同時(shí)反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)品收率和純度高。產(chǎn)品收率可達(dá)90％以上，液相純度99.9％。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明，但本發(fā)明不僅局限于此。
實(shí)施例所用原料和試劑均為市售產(chǎn)品。實(shí)施例中所述“％”均為質(zhì)量百分比，特別說(shuō)明的除外。其中，所述N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍(Ⅴ)是由N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍半硫酸鹽和等摩爾的甲醇鈉甲醇溶液中和，得到N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫哌嗪基)-2-吡啶基)胍甲醇溶液，直接用于反應(yīng)。
實(shí)施例1：帕博西尼(Ⅰ)的制備
向接有攪拌、溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.2克甲基苯磺酸，26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪 拌反應(yīng)4小時(shí)。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環(huán)戊胺，70至75℃下反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用250克異丙醇重結(jié)晶，得到40.3克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率90.1％，液相純度99.9％。
產(chǎn)品分析數(shù)據(jù)如下：
LC-MS(ESI)m/Z:448(M+1)。
1H NMR(頻率400MHz，溶劑氘代重水)：1.7(多重峰，2H)，2.0-2.1(多重峰，6H),2.4(單峰，3H),2.5(單峰，3H),2.7(寬峰，2H)，3.5-3.6(多重峰，8H),5.7-5.8(多重峰，1H),7.5(雙重峰，1H),7.8(雙重峰，1H)，8.1(多重峰，1H),9.1(單峰，1H)。
實(shí)施例2：帕博西尼(Ⅰ)的制備
向接有攪拌、溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.18克甲基磺酸，26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環(huán)戊胺，70至75℃下反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用250克異丙醇重結(jié)晶，得到39.5克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率88.3％，液相純度99.9％。
實(shí)施例3：帕博西尼(Ⅰ)的制備
向接有攪拌、溫度計(jì)、分水器、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口燒瓶中，加入200克甲苯，0.2克98％濃硫酸，26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，110至115℃攪拌回流脫水反應(yīng)5小時(shí)。冷卻至20℃，加入11.1克(0.11摩爾)原甲酸三甲酯，30至35℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)。加入20.0克28％甲醇鈉甲醇溶液，30至40℃之間分批加入34.3克(0.105摩爾)N-(5-(4-叔丁氧基羰基-1-六氫吡嗪基)2-吡啶基)胍半硫酸鹽，加畢，60至65℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，60至65℃下加入9.4克(0.11摩爾)環(huán)戊胺，70至75℃下反應(yīng)3小時(shí)。冷卻至20℃，加入50克水，20℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用250克異丙醇重結(jié)晶，得到38.1克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率85.2％，液相純度99.9％。
實(shí)施例4：帕博西尼(Ⅰ)的制備
以23.2克(0.2摩爾)乙酰乙酸甲酯代替實(shí)施例1的26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，其余同實(shí)施例1，得到40.0克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率89.3％，液相純度99.9％。
實(shí)施例5：帕博西尼(Ⅰ)的制備
以23.2克(0.2摩爾)乙酰乙酸甲酯代替實(shí)施例2的26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，其余同實(shí)施例2，得到39.3克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率87.9％，液相純度99.9％。
實(shí)施例6：帕博西尼(Ⅰ)的制備
以23.2克(0.2摩爾)乙酰乙酸甲酯代替實(shí)施例3的26.0克(0.2摩爾)乙酰乙酸乙酯，其余同實(shí)施例3，得到40.1克白色固體帕博西尼(Ⅰ)，收率89.6％，液相純度99.9％。