本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及合成泰地唑胺的中間體，具體涉及合成泰地唑胺的中間體的晶型。
背景技術(shù)：
：泰地唑胺（Tedizolid）是一種新型噁唑烷酮類抗菌素，其磷酸鹽（tedizolidphosphate）已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療金黃色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株，甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細(xì)菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）?；瘜W(xué)名為(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。CN104496979公開了一種泰地唑胺的制備方法，其中所用的中間體就包括下列化合物416b：416b藥物多晶型是藥物研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物分子的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題，全面系統(tǒng)地進(jìn)行晶型篩選，對晶型進(jìn)行深入研究，從而找到最合適開發(fā)的晶型。因此，需要對416b的晶型進(jìn)行研究，以開發(fā)出最穩(wěn)定的晶型，從而有利于泰地唑胺的工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種416b的新晶型，該晶型穩(wěn)定性較好，有利于泰地唑胺的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明另一方面，提供了該晶型的制備方法。本發(fā)明第三方法，提供了該晶型在制備泰地唑胺方面的應(yīng)用。416b其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：9.54、14.28、19.12、19.48、20.86。進(jìn)一步說，其X-射線粉末衍射圖中在2θ±0.2具有如下特征吸收峰：9.54、14.28、19.12、19.48、20.86、28.77。其X-射線粉末衍射圖具有以下特征：表1：X-射線粉末衍射序號峰位置（°）晶面間距D（?）峰強(qiáng)度(%)19.549.2688690.30214.286.2024042.11319.124.6411855.38419.484.5560734.92520.864.25840100.00628.773.1030326.51其X-射線粉末衍射圖如圖1所示。其差示掃描量熱法測定該晶型，起始吸熱溫度約為177.9℃，吸熱峰峰值約在179.4℃，如圖2所示。值得注意的是，對于以上所述晶型的X-射線粉末衍射峰，在一臺機(jī)器和另一臺機(jī)器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，X-射線粉末衍射圖譜的2θ可能會略有變化，其數(shù)值可能相差大約1個單位，或者相差大約0.8個單位，或者相差大約0.5個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所給出的數(shù)值不能視為絕對的，均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。對于以上所述晶型的DSC的值，在一臺機(jī)器和另一臺機(jī)器之間以及一個樣品和另一個樣品之間，熔點(diǎn)可能會略有變化，其數(shù)值可能相差大約小于等于5℃，或者相差大約小于等于4℃，或者相差大約小于等于3℃，或者相差大約小于等于2℃，因此所給出的數(shù)值不能視為絕對的，均在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了該晶型的制備方法：將416b粗品加入二氯甲烷，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至30℃左右，緩慢滴加正庚烷使固體大量析出，然后于1-2h內(nèi)降溫至5~10℃，保持析晶1-2h后過濾，將濾餅于40~45℃減壓烘干得到白色固體。還可利用本發(fā)明所提供的該晶型的416b，按照CN104496979的方法制備泰地唑胺：相關(guān)術(shù)語定義：術(shù)語“晶型”是指因分子內(nèi)或分子間鍵合方式不同，致使分子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。本發(fā)明獲得的晶型是基本上純凈的，術(shù)語“基本上純凈的”是指一種晶型基本上不含有一種或多種其他晶型，其晶型純度至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，除此主要晶型，還可以混合少量的其他晶型，其他晶型的重量百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。在本發(fā)明的上下文中，X-射線粉末衍射圖中的2θ值均以度(°)為單位。本發(fā)明所述的416b可以按照已公開的專利或者文獻(xiàn)中報道的方法進(jìn)行制備，如按照CN104496979實(shí)施例1公開的方法進(jìn)行制備。本發(fā)明晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加，在長期試驗(yàn)中，晶型也沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。說明本發(fā)明晶型較為穩(wěn)定，有利于泰地唑胺的工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1：416b的X-射線粉末衍射圖；圖2：416b的差示掃描量熱（DSC）圖。具體實(shí)施例為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制性的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。儀器參數(shù)除非參數(shù)中另行規(guī)定，所有分析都在環(huán)境溫度下進(jìn)行。X-射線粉末衍射(XRPD)XRPD測試使用Panalytical（帕納科）公司的XPERT-3型X射線衍射儀。將約10毫克樣品均勻平鋪在單晶硅樣品盤上，用以下描述的參數(shù)進(jìn)行XRPD測試：表2：XRPD掃描參數(shù)StartPosition[°2Th.]：3.0056EndPosition[°2Th.]：39.9906StepSize[°2Th.]：0.0130ScanStepTime[s]：23.9700K-Alphal[?]：1.54060K-Alphal2[?]：1.54443GeneratorSettings：40mA，45kV差示掃描量熱法(DSC)DSC圖譜在TAQ200差示掃描量熱儀上采集，下表列出了試驗(yàn)參數(shù)：表3：DSC試驗(yàn)參數(shù)樣品盤鋁盤，壓蓋溫度范圍/℃25-250℃掃描速率/（℃/min）10保護(hù)氣體氮?dú)鈱?shí)施例1416b晶型的制備：將100g粗品加入2L三口燒瓶中，再加入500ml二氯甲烷，升溫至回流，并保持至固體全溶，然后緩慢降溫至30℃左右，緩慢滴加500ml正庚烷使固體大量析出，然后于1-2h內(nèi)降溫至5~10℃，保持析晶1-2h后過濾，將濾餅于40~45℃減壓烘干得到白色固體85.7g。實(shí)施例2穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（1）加速試驗(yàn)儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱條件：溫度50℃±2℃，相對濕度RH75％±5％將實(shí)施例1中制備的416b晶型放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1天、第2天、第5天、第10天取樣測定樣品的晶型和有關(guān)物質(zhì)。由試驗(yàn)結(jié)果可知，本晶型在高溫條件下，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。（2）長期試驗(yàn)儀器：恒溫恒濕培養(yǎng)箱條件：溫度25℃±2℃，相對濕度RH60％±5％將實(shí)施例1中制備的416b晶型放入恒溫恒濕培養(yǎng)箱中，分別于第1個月、第3個月、第6個月取樣測定樣品的晶型和有關(guān)物質(zhì)。由試驗(yàn)結(jié)果可知，本晶型在長期試驗(yàn)中，晶型沒有變化，有關(guān)物質(zhì)也沒有明顯增加。盡管已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解：在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨的情況下可以對這些實(shí)施例進(jìn)行多種變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求及其等同物限定。當(dāng)前第1頁1 2 3