本發(fā)明涉及一種6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的晶型A和晶型B的制備方法，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。技術(shù)背景6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮是由輝瑞開發(fā)的一款選擇性、每日服用一次的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑，在絕經(jīng)后婦女ER陽性、HER2陰性形式的晚期乳腺癌中顯示出強(qiáng)大療效，已獲FDA突破性藥物認(rèn)證。2015年2月3日，該藥物在美國獲得了批準(zhǔn)上市。WO2014128588A1公開了6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的游離堿晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射圖在約8.0±0.2、10.1±0.2、10.3±0.2和11.5±0.2度2θ處具有特征峰；晶型B的X粉末衍射圖在約6.0±0.2、10.9±0.2、12.8±0.2、16.4±0.2和19.8±0.2度2θ處具有特征峰。考慮到專利中報道的晶型A和晶型B的制備方法，都是采用有機(jī)溶劑。而6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的游離堿形態(tài)在所有有機(jī)溶劑中溶解度非常差，專利本身給出游離堿的溶劑溶解度信息如下：Kineticsolubilitymeasurementsfor25mg/mLcompound1_freebasesolutionsExperiment#SolventDissolutionTemp.(℃)1n-BuOH>110℃2DMF>110℃3NMP97.94DMSO>110℃5DMAc>110℃6n-Butylacetate>110℃7Anisole>110℃810％n-BuOH/Anisole(v/v)(v/v)>110℃920％n-BuOH/Anisole(v/v)109.71040％n-BuOH/Anisole(v/v)101.41110％n-BuOH/NMP(v/v)103.71225％n-BuOH/NMP(v/v)>110℃1310％1,4-butanediol/anisole(v/v)109.81425％1,4-butanediol/anisole(v/v)104.8151:1:8propyleneglycol/n-BuOH/anisole(v/v)91.2162:1:7propyleneglycol/n-BuOH/anisole(v/v)84.1在高溫條件，溶解度只能達(dá)25mg/mL。在堿游離時，采用大量有機(jī)溶劑高溫萃取分液，操作有一定的危險性，污染較大。本發(fā)明提供了一種在水或水和可與水混溶的有機(jī)溶劑混合溶劑中直接游離得到晶型A和晶型B的方法，工業(yè)化生產(chǎn)操作安全便捷，污染較小。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種如式Ⅰ所示的帕博西尼游離堿晶型A的制備方法，其特征在于包含以下步驟：將帕博西尼游離堿或其鹽形式與溶劑中形成混合物，然后將上述溶液用無機(jī)堿調(diào)堿游離，35～100℃得到帕博西尼游離堿晶型A。所述的鹽形式，可以是固體形式，也可以是溶液形式，也可以是單一鹽、多種單一鹽的混合物或鹽與游離堿的混合物。所述的游離堿可以是帕博西尼游離堿的其他固體形式，包括但不限于晶型B或其混晶。所述的鹽形式，成鹽的酸可以是無機(jī)酸，也可以是無機(jī)酸。無機(jī)酸優(yōu)選自鹽酸、硫酸；有機(jī)酸優(yōu)選自羥乙基磺酸、甲磺酸。所述的無機(jī)堿，包括但不限于氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。所述的溶劑為是水，或水和可與水混溶的有機(jī)溶劑混合溶劑。所述可與水混溶的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備帕博西尼游離堿晶型B的制備方法，其特征在于包含以下步驟：將帕博西尼的鹽形式溶于溶劑中，然后用無機(jī)堿處理調(diào)堿游離，在0～20℃得到帕博西尼游離堿晶型B。所述的鹽形式，可以是固體形式，也可以是溶液形式，也可以是單一鹽、多種單一鹽的 混合物或鹽與游離堿的混合物。所述的鹽形式，成鹽的酸可以是無機(jī)酸，也可以是無機(jī)酸。無機(jī)酸優(yōu)選自鹽酸、硫酸；有機(jī)酸優(yōu)選自羥乙基磺酸、甲磺酸。所述的無機(jī)堿，包括但不限于氨水、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀。所述的溶劑為水，或水和可與水混溶的有機(jī)溶劑混合溶劑。所述可與水混溶的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃。附圖說明圖1為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮晶型A的XRPD譜圖。圖2為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮晶型B的XRPD譜圖。具體實(shí)施實(shí)例：以下將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的實(shí)施方式做詳細(xì)說明。本發(fā)明的實(shí)施方式包括但不局限于下述實(shí)施例，其不應(yīng)當(dāng)被視為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。本發(fā)明所述的拉帕替尼游離堿晶型A，使用Cu-Kα輻射檢測的X射線粉末衍射圖譜中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相對強(qiáng)度如下表所示：2θ相對強(qiáng)度4.96612.8％7.91214.5％10.193100％11.4795.4％14.02312.1％本發(fā)明所述的拉帕替尼游離堿晶型B，使用Cu-Kα輻射檢測的X射線粉末衍射圖譜中，具有以下特征峰，其2θ角度值及相對強(qiáng)度如下表所示：實(shí)施實(shí)例1：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮羥乙基磺酸鹽的制備取100g4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-環(huán)戊基-7,8-二氫-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯于2L三口燒瓶中，加入1.0L甲醇，90.4g羥乙基磺酸，50ml水。加熱至60-65℃左右，攪拌3-4小時。將體系降溫至0-5℃，析晶，抽濾得黃色固體。將所得固體于甲醇水混合溶劑中重結(jié)晶純化，烘干得黃色蓬松固體94.5g(81.5％收率)，HPLC純度為99.8％。實(shí)施實(shí)例2：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮鹽酸鹽的制備取100g4-[6-[(6-(1-丁氧乙烯基)-8-環(huán)戊基-7,8-二氫-5-甲基-7-氧代吡啶并[2,3-D]嘧啶-2-基)氨基]-3-吡啶基]-1-哌嗪羧酸叔丁酯于2L三口燒瓶中，加入1.0L甲醇，41.5ml鹽酸，100ml水。加熱至60-65℃左右，攪拌3-4小時。將體系降溫至0-5℃，析晶，抽濾得黃色固體。將所得固體于甲醇水混合溶劑中重結(jié)晶純化，烘干得淺黃色蓬松固體63.4g(72.4％收率)，HPLC純度為99.8％。實(shí)施實(shí)例3:6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮游離堿的制備將20.0g碳酸鈉溶于320ml水中攪拌溶解，加熱至30℃。將40.0g羥乙基磺酸鹽如實(shí)施實(shí)例1制備)溶于700ml水中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的30℃的碳酸鈉溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，混合物保溫30℃攪拌1小時，抽濾烘干得黃色固體0.97g(97.0％收率)，HPLC純度為99.8％。實(shí)施實(shí)例4:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將13.1g氫氧化鈉溶于1.8L水中攪拌溶解，升溫至50℃-60℃。將92.0g羥乙基磺酸鹽(如實(shí)施實(shí)例1制備)溶于1.8L水中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的50℃-60℃的氫氧化鈉水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，取樣本XRPD監(jiān)測，已形成結(jié)晶形式A。混合物保溫50℃-60℃攪拌2小時，抽濾，烘干得黃色固體55.7g(94.7％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例5:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.43g碳酸鈉溶于32ml水中攪拌溶解，加熱至35℃。將1.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.7g羥乙基磺酸溶于24ml水甲醇混合溶劑中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的35℃的碳酸鈉溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，取樣本XRPD監(jiān)測，已形成結(jié)晶形式A?；旌衔锉?5℃攪拌1小時，抽濾烘干得黃色固體0.97g(97.0％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例6:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.19g氫氧化鈉鈉溶于15ml水中攪拌溶解，加熱至100℃。將0.80g鹽酸鹽(如實(shí)施實(shí)例2制備)溶于20ml水中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的100℃的氫氧化鈉溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，抽濾烘干得黃色固體0.55g(79.7％收率)，HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例7:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.51g碳酸鉀溶于32ml水中攪拌溶解，加熱至40℃。將1.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.3g硫酸溶于25ml水乙醇混合溶劑中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的40℃的碳酸鉀水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，保溫40℃攪拌1小時，抽濾烘干得黃色固體0.96g(96.0％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例8:6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.21g氫氧化鉀溶于30ml水中攪拌溶解，加熱至55℃。將1.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.45g甲磺酸溶于25ml水異丙醇混合溶劑中，配成溶液，再將此水溶液滴入到上述配制的55℃的氫氧化鉀水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，抽濾，烘干得黃色固體0.95g(95.0％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例9:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將10g氨水溶于150ml水中攪拌，加熱至35℃。將10.0g羥乙基磺酸鹽(如實(shí)施實(shí)例1制備)和鹽酸鹽(如實(shí)施實(shí)例2制備)和3g游離堿(式Ⅰ)的混合物溶于250ml水四氫呋喃混合溶劑中，配成溶液，再將此水溶液滴入到上述配制的35℃的氨水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，保溫35℃攪拌0.5小時，抽濾烘干得黃色固體9.1g，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例10：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將1.0g羥乙基磺酸鹽(如實(shí)施實(shí)例1制備)溶于9ml水中，將溶液緩慢滴入0.22g氫氧化鈉與32ml水形成的溶液中，控溫20℃，有橙黃色固體析出，取樣本XRPD監(jiān)測，已形成結(jié)晶形式B?；旌衔镌?0℃，攪拌過夜，抽濾，用水淋洗，烘干得黃色固體0.60g(93.9％收率)，通過XRPD分析為形式B。實(shí)施實(shí)例11:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將0.45g碳酸鈉溶于40ml水中攪拌溶解，降溫0℃。將1.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.7g羥乙基磺酸溶于24ml水甲醇混合溶劑中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的0℃的碳酸鈉溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體?；旌衔锉?℃攪拌1小時，抽濾烘干得黃色固體0.97g(97.0％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式B。實(shí)施實(shí)例12：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并 [2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將152.5g羥乙基磺酸鹽(如實(shí)施實(shí)例1制備)和鹽酸鹽(如實(shí)施實(shí)例2制備)的混合物溶于1.5L水中，轉(zhuǎn)入5L四口瓶中，將150g氨水與1.5L水混合，于25℃滴入上述混合物中，有大量固體析出，攪拌3小時。抽濾，用水淋洗，烘干得96.1g黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式B。實(shí)施實(shí)例13:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將0.19g氫氧化鈉鈉溶于15ml水中攪拌溶解，降溫至10℃。將0.80g鹽酸鹽(如實(shí)施實(shí)例2制備)和0.3g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)溶于25ml水異丙醇混合溶劑中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的10℃的氫氧化鈉溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，抽濾烘干得黃色固體0.85g(85.8％收率)，HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式B。實(shí)施實(shí)例14:6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將1.0g碳酸鉀溶于35ml水中攪拌溶解，加熱至15℃。將2.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.7g硫酸溶于50ml水乙醇混合溶劑中，配成溶液，再將此溶液滴入到上述配制的15℃的碳酸鉀水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，保溫15℃攪拌1小時，抽濾烘干得黃色固體1.85g(92.50％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例15:6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式B)的制備將0.25g氫氧化鉀溶于30ml水中攪拌溶解，降溫至15℃。將1.0g游離堿(如實(shí)施實(shí)例3制備)與0.45g甲磺酸溶于25ml水四氫呋喃混合溶劑中，配成溶液，再將此水溶液滴入到上述配制的15℃的氫氧化鉀水溶液中，邊滴邊攪拌，析出黃色固體。滴畢，抽濾，烘干得黃色固體0.94g(94.0％收率)，HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式B。實(shí)施實(shí)例16：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將150g羥乙基磺酸鹽(如實(shí)施實(shí)例1制備)溶于1.5L水中，轉(zhuǎn)入5L四口瓶中，將150g 氨水與1.5L水混合，于25℃滴入上述混合物中，有大量固體析出，攪拌3小時，取樣本XRPD監(jiān)測，已形成結(jié)晶形式B。將混合物升溫至50-60℃，攪拌4小時，抽濾，用水淋洗，烘干得89.3g(93.2％收率)黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例17：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.5g氫氧化鈉溶于20ml水中，加熱至100℃，將1.0g形式B(如實(shí)施實(shí)例12制備)加入其中，攪拌1小時，抽濾，烘干得0.97g(97.0％收率)黃色固體。HPLC純度為99.8％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例18：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.5g碳酸鈉溶于20ml水和甲醇混合溶劑中，加熱至50℃，將1.0g形式B(如實(shí)施實(shí)例12制備)加入其中，攪拌1小時，抽濾，烘干得0.98g(98.0％收率)黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例19：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將0.5g碳酸鉀溶于30ml水和乙醇混合溶劑中，加熱至60℃，將1.0g形式B(如實(shí)施實(shí)例12制備)加入其中，攪拌1小時，抽濾，烘干得0.99g(99.0％收率)黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例18：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將5g氫氧化鉀溶于300ml水和異丙醇混合溶劑中，加熱至35℃，將10.0g形式B(如實(shí)施實(shí)例12制備)加入其中，并加入0.2g形式A(如實(shí)施實(shí)例4制備)作為晶種，攪拌3小時，抽濾，烘干得10.0g(98.0％收率)黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。實(shí)施實(shí)例19：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并 [2,3-D]嘧啶-7-酮(形式A)的制備將5g氨水溶于300ml水和四氫呋喃混合溶劑中，加熱至35℃，將10.0g形式B(如實(shí)施實(shí)例12制備)與形式A(如實(shí)施實(shí)例4制備)的混合物加入其中，攪拌3小時，抽濾，烘干得9.9g(99.0％收率)黃色固體。HPLC純度為99.9％，通過XRPD分析為形式A。本發(fā)明提出的一種6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮晶型A和晶型B的制備方法，已通過實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本
發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮晶型A和晶型B的制備方法進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。當(dāng)前第1頁1 2 3