本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及托吡司他水合物及其制備方法，本發(fā)明還涉及使用這種水合物的組合物治療痛風(fēng)類疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：托吡司他由日本富士藥品株式會社及三和化學(xué)研究所共同研發(fā)，2012年6月向日本厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日，托吡司他片獲得批準(zhǔn)。本品為非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥?；瘜W(xué)名為：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈結(jié)構(gòu)式為：分子式為C13H8N6，分子量為248.24g/mol。托吡司他在有效性和安全性上具有極大的優(yōu)勢，但是在實(shí)際生產(chǎn)過程中，申請人發(fā)現(xiàn)，托吡司他制備工藝中存在提純困難、雜質(zhì)含量較高和有一定的吸濕增重等問題。本發(fā)明人在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得到的托吡司他倍半水合物晶體，具有的優(yōu)點(diǎn)：純度高，最大雜質(zhì)小于1‰；穩(wěn)定性好，即使在高濕度條件下吸濕增重也不明顯。讓人驚奇的是，相同的處方和工藝，等劑量（托吡司他倍半水合物折合為托吡司他）的托吡司他倍半水合物片劑和托吡司他片劑，對非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶的抑制作用前者高出后者約20％。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的，公開了一種托吡司他倍半水合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的，公開了托吡司他倍半水合物的制備方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的，公開了包含托吡司他倍半水合物的藥物組合物。本發(fā)明還公開了托吡司他倍半水合物在制備治療應(yīng)用。現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明提供了一種托吡司他倍半水合物（式Ⅰ所示），（I）卡爾費(fèi)休法（KarlFischer法）是一種測定物質(zhì)中水分的各類化學(xué)方法中，對水最為專一、最為準(zhǔn)確的方法，已被列為許多物質(zhì)中水分測定的標(biāo)準(zhǔn)方法，尤其是有機(jī)化合物，結(jié)果可靠。經(jīng)多個(gè)批次測定，所述的發(fā)明化合物含有的水分在8.50%—10.50%(重量百分比)之間。托吡司他倍半水合物中水的理論含量為9.81%，可以認(rèn)定發(fā)明化合物含有一個(gè)半結(jié)晶水。其中6個(gè)批次的測定結(jié)果如下：批次水分（%）批次水分（%）18.7149.7228.50510.4339.68610.50該托吡司他倍半水合物晶體，采用D/Max-2500.9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa靶，管電壓40KV，管電流100mA。X射線粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相對強(qiáng)度如下:峰數(shù)2θ角（°）實(shí)測值d（）實(shí)測值I/I018.64010.225939212.9006.856928316.6205.329648417.3405.109931518.0204.918628619.9004.457943721.5604.118335824.1803.677748925.0603.5505261026.7203.3336321128.9603.0806261230.2002.9569251333.1002.704118本發(fā)明中2θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的另外一個(gè)目的，公開了托吡司他倍半水合物晶體的制備方法，通過將托吡司他在丙醇—四氫呋喃—水溶液中加熱溶解，自然冷卻至室溫，再保溫一段時(shí)間得到。具體包括下列步驟：托吡司他倍半水合物加入5-8倍（重量—體積比）丙醇—四氫呋喃—水=3-5：0.1-0.4：3-5的混合液中，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫2-3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)干燥得到。大量的實(shí)驗(yàn)證明：四氫呋喃的加入、混合液的配比、靜置的溫度和時(shí)間對得到本發(fā)明托吡司他倍半水合物晶體至關(guān)重要。本發(fā)明的又一個(gè)目的，提供了包含托吡司他倍半水合物晶體與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的托吡司他倍半水合物的組合物。本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶?。該組合物用于制備口服制劑。讓人驚奇的是，相同的處方和工藝，等劑量（托吡司他倍半水合物折合為托吡司他）的托吡司他倍半水合物片劑和托吡司他片劑，對非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶的抑制作用前者高出后者約20％。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞荩ū景l(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的10％～30％（重量）。本發(fā)明還提供了托吡司他倍半水合物在制造治療痛風(fēng)類疾病的藥物中的應(yīng)用。穩(wěn)定性試驗(yàn)在40℃，不同相對濕度（RH）條件（75%，92.5%）下,本發(fā)明水合物晶體中水分的測定：結(jié)果：在40℃，不同相對濕度（RH）條件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，說明穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。在40℃，不同相對濕度（RH）條件（75%，92.5%）下,托吡司他中水分的測定：結(jié)果：在40℃，不同相對濕度（RH）條件（75%，92.5%）下，托吡司他有吸濕增重，對濕不穩(wěn)定性。具體實(shí)施方式：下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1在裝有攪拌、溫度計(jì)、冷凝器的10L反應(yīng)釜中，加入300克托吡司他和970.0ml丙醇，16.5ml四氫呋喃，980.0ml水，開動攪拌，加熱至溶解，濾液自然冷卻至25℃-30℃，再靜置保溫3小時(shí)，析出結(jié)晶，過濾，經(jīng)室內(nèi)干燥，得到托吡司他倍半水合物白色結(jié)晶254.6克,熔點(diǎn)為測得的熔點(diǎn)為120.3℃-121.9℃，含量99.76%，單一雜質(zhì)小于0.02%。經(jīng)卡爾費(fèi)休法測定，含有9.82%(重量百分比)的水分。使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑、注射劑。僅舉例加以說明，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例2含有托吡司他倍半水合物的片劑處方：托吡司他倍半水合物15.7克，微晶纖維素12g，預(yù)膠化淀粉16g，羧甲淀粉鈉5g，乳糖210克，25克PEG-4000，硬脂酸鎂6克，30克聚維酮K30，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉33克，蒸餾水適量，制成10000片。工藝：片芯的制備:按所確定的處方將主藥與輔料混合均勻，制粒，顆粒在40℃以下通風(fēng)干燥，以l6目篩整粒，加入硬脂酸鎂和剩余淀粉，壓片，即得。隔離層包衣:將滑石粉加入5％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)無水乙醇液中，攪拌均勻，配制成20％的混懸液作為隔離層包衣液。在流化床中進(jìn)行包衣，其工藝條件如下：噴霧壓力0.3MPa，進(jìn)液速度5mL/min，進(jìn)口溫度37℃，出口溫度31℃，干燥空氣流量200m3/h,隔離層增重為原素片片重的9％。腸衣層包衣:將Ⅱ號樹脂溶于無水乙醇中，衣液濃度為10％(w／v)，其工藝條件除噴速為4mL/min外，其余同隔離層包衣條件，腸衣層增重為包隔離層片重的6％即可。當(dāng)前第1頁1 2 3