本發(fā)明涉及一種右旋蘭索拉唑共晶，特別涉及一種右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶、其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

蘭索拉唑，化學(xué)名2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，英文名Lansoprazole，是由日本武田公司在1991年開(kāi)發(fā)的世界上第二個(gè)質(zhì)子泵抑制劑類藥物,1992年初正式投放市場(chǎng)。作為質(zhì)子泵抑制劑，它作用于胃壁細(xì)胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使胃壁細(xì)胞的H⁺不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃中去，從而胃液中胃酸量大為減少，臨床上用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎，佐-艾綜合征(胃泌素瘤)的治療，療效顯著，對(duì)幽門螺桿菌有抑制作用。2009年1月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)日本武田制藥公司研發(fā)的新藥右旋蘭索拉唑上市。右旋蘭索拉唑，英文名dexlansoprazole或R-Lansoprazole，是蘭索拉唑的R型對(duì)映體。其獲準(zhǔn)上市是基于在20多個(gè)國(guó)家對(duì)約6000例糜爛性和非糜爛性GERD患者臨床評(píng)價(jià)的全球性研究結(jié)果。右旋蘭索拉唑控釋膠囊與蘭索拉唑進(jìn)行了2項(xiàng)相同設(shè)計(jì)的8周隨機(jī)雙盲對(duì)照治療糜爛性食管炎。8周時(shí)，右旋蘭索拉唑較蘭索拉唑獲得較高的治愈率，且患者耐受性好。

然而，右旋蘭索拉唑水溶性極差，而且對(duì)光、熱、濕敏感，因此尋找其新的晶型，水合物，溶劑化物，鹽或共晶來(lái)改善右旋蘭索拉唑的這些缺點(diǎn)，一直是國(guó)際上的研究熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于提供一種右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶、其制備方法與應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足。

為實(shí)現(xiàn)前述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案包括：

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中提供了一種右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶，其化學(xué)式如式(Ⅰ)所示：

進(jìn)一步的，所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶是由右旋蘭索拉唑和異煙堿按1:1的摩爾比非共價(jià)結(jié)合形成的晶體復(fù)合物。

進(jìn)一步的，所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的X射線粉末衍射圖譜中，在衍射角度2θ為5.4±0.1、10.8±0.1、12.9±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、18.5±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.1±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1、27.1±0.1、27.5±0.1、31.5±0.1、32.6±0.1度處具有特征峰。

進(jìn)一步的，以甘氨酸定標(biāo)(-347.0ppm)，所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的¹⁵N固體核磁共振譜圖中在-59.8±0.1、-91.2±0.1、-132.5±0.1、-230.1±0.1、-276.9±0.1ppm處具有特征峰。

進(jìn)一步的，所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的制備方法為溶劑結(jié)晶法，其中采用的溶劑為乙腈或含乙腈的混合溶劑。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中提供了一種制備所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的方法，其包括：以右旋蘭索拉唑和異煙堿為原料，采用溶劑結(jié)晶法制得所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶。

進(jìn)一步的，所述溶劑結(jié)晶法中采用的有機(jī)溶劑選自乙腈或乙腈與甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的任意一種或兩種以上按任意比例混合形成的組合物。優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選用乙腈。

進(jìn)一步的，所述溶劑結(jié)晶法是在0～60℃的溫度條件下進(jìn)行，尤其優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。

在一些較為具體的實(shí)施案例中，所述的制備方法包括：

將右旋蘭索拉唑和異煙堿分別溶解于有機(jī)溶劑中制成第一飽和溶液和第二飽和溶液；

將所述第一飽和溶液和第二飽和溶液分別過(guò)濾后混合，并靜置揮發(fā)得到沉淀；

將所述沉淀過(guò)濾，干燥，得到所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶，其為白色顆?；驂K狀固體。

在本發(fā)明的一些實(shí)施例中提供了所述右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的用途，特別是在制備藥物中的用途。

例如，在本發(fā)明的一些實(shí)施例中提供了一種組合物，其包含所述的右旋蘭索拉唑-異煙堿 共晶以及藥學(xué)上可接受的載體。

其中，所述“藥學(xué)上可接受的載體”包括任意的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、涂層、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽類、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑等、及其組合，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的(參見(jiàn)例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289～1329頁(yè))。除了任何常規(guī)載體與活性成分不相容外，可設(shè)想其在治療性組合物或藥物組合物中的用途。

根據(jù)本發(fā)明的一些藥物組合物產(chǎn)品包含所述的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體材料(載體、賦形劑)。這些組合產(chǎn)品或構(gòu)成該組合產(chǎn)品的組合伴侶可以被配制成用于特定的給藥途徑，例如口服給藥、胃腸外給藥、和直腸給藥等。另外，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以采用固體形式(包括但不限于膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉劑或栓劑)來(lái)制備，或者采用液體形式(包括但不限于溶液、懸浮液或乳劑)來(lái)制備。該組合產(chǎn)品和/或它們的組合伴侶可以經(jīng)歷常規(guī)的制藥生產(chǎn)操作(例如滅菌)，并且/或者可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑、或緩沖劑、以及輔助劑(例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和緩沖劑等)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包括：

(1)提供的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶在40℃、75％的濕度下加速老化1個(gè)月未見(jiàn)晶型變化，因此晶型穩(wěn)定性優(yōu)異，且其相對(duì)于原料(右旋蘭索拉唑)在超純水中有更大的最大表觀溶解度，有利于提高該藥物的生物利用度；

(2)提供的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶制備方法簡(jiǎn)單，條件溫和，重復(fù)性高，可便捷穩(wěn)定的獲取產(chǎn)物，且經(jīng)粉末X射線衍射(XRD)和差示掃描量熱法分析(DSC)等測(cè)試表明，所獲產(chǎn)物晶型純度高，無(wú)明顯原料雜質(zhì)和殘留溶劑。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本申請(qǐng)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖僅僅是本申請(qǐng)中記載的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1是實(shí)施例1所獲右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的粉末X射線衍射圖；

圖2是實(shí)施例1所獲右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的差示掃描量熱法分析(DSC)圖；

圖3是實(shí)施例1所獲右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的紅外光譜(IR)圖；

圖4是實(shí)施例1所獲右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的¹⁵N固體核磁共振圖譜；

圖5是實(shí)施例1所獲右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶的溶出度曲線圖。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。這些優(yōu)選實(shí)施方式的示例在附圖中進(jìn)行了例示。附圖中所示和根據(jù)附圖描述的本發(fā)明的實(shí)施方式僅僅是示例性的，并且本發(fā)明并不限于這些實(shí)施方式。

在此，還需要說(shuō)明的是，為了避免因不必要的細(xì)節(jié)而模糊了本發(fā)明，在附圖中僅僅示出了與根據(jù)本發(fā)明的方案密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)和/或處理步驟，而省略了與本發(fā)明關(guān)系不大的其他細(xì)節(jié)。又及，如下實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所示的原料、試劑均可通過(guò)市售購(gòu)買的方式獲得。

實(shí)施例1將右旋蘭索拉唑144mg和異煙堿約50mg(摩爾比1:1)分別溶解在2～3mL乙腈溶劑里，加熱到40℃，使用濾孔孔徑約0.22μm的有機(jī)尼龍頭過(guò)濾后混合兩種溶液，室溫靜置揮發(fā)24h之后過(guò)濾，常溫下真空干燥24h，得到白色塊狀固體134mg,產(chǎn)率約為69％。

實(shí)施例2將右旋蘭索拉唑295mg和異煙堿約50mg(摩爾比為2:1)分別溶解在2～3mL乙腈溶劑里，加熱到40℃，使用濾孔孔徑約0.22μm的有機(jī)尼龍頭過(guò)濾后混合兩種溶液，室溫靜置揮發(fā)24h之后過(guò)濾，常溫下真空干燥24h，得到白色塊狀固體180mg,產(chǎn)率約為52％。

實(shí)施例3將右旋蘭索拉唑142mg和異煙堿約98mg(摩爾比為1:2)分別溶解在2～3mL乙腈溶劑里，加熱到40℃，使用濾孔孔徑約0.22μm的有機(jī)尼龍頭過(guò)濾后混合兩種溶液，室溫靜置揮發(fā)24h之后過(guò)濾，常溫下真空干燥24h，得到白色塊狀固體159mg,產(chǎn)率約為66％。

實(shí)施例4本實(shí)施例對(duì)實(shí)施例1所獲得的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶進(jìn)行了測(cè)定和表征，具體如下。

采用Bruker D8 Advance衍射儀測(cè)定實(shí)施例1中獲得的右旋蘭索拉唑-異煙堿的粉末衍射圖，測(cè)定條件如下：Cu Kα，40kV，40mV為光源，步長(zhǎng)0.0128°，掃描范圍3～40°，室溫。其X射線粉末衍射在衍射角度2θ(誤差±0.1度)在5.4、10.8、12.9、15.0、16.2、18.5、19.2、20.0、22.1、22.7、24.4、25.9、26.3、27.1、27.5、31.5、32.6度處具有特征峰，如圖1。

采用TA Q2000差示掃描量熱儀測(cè)定實(shí)施例1中獲得的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶，測(cè)定條件如下：大約3mg的樣品用鋁盤封裝，加熱溫度范圍25～200℃，升溫速率10.0℃/min，吹掃氣為50mL/min的氮?dú)?，溫度校?zhǔn)使用NIST銦金屬進(jìn)行。該共晶的差示掃描熱分析圖(DSC)如圖2所示，可知該共晶熔點(diǎn)為168.3℃。

采用Thermo-Nicolet 6700紅外光譜儀測(cè)定實(shí)施例1中獲得的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶，測(cè)定條件如下：檢測(cè)波長(zhǎng)范圍400～4000cm^-1，掃描分辨率為4cm^-1。其紅外光譜圖(IR)如圖3所示，其IR(KBr，cm^-1)數(shù)據(jù)為：3330、3164、3075、2975、2795、1691、1627、1586、1553、1436、1415、1298、1263、1246、1223、1174、1163、1115、1047、966、851、803、742、658、630。

采用Bruker AVANCE III-500核磁共振波譜儀測(cè)定實(shí)施例1中獲得的右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶，測(cè)定條件如下：4mm雙共振固體探頭，磁場(chǎng)強(qiáng)度11.7T，魔角旋轉(zhuǎn)速度為8kHz，L-甘氨酸定標(biāo)(-347.0ppm)。其¹⁵N固體核磁共振譜(誤差±0.1ppm)在-59.8、-91.2、-132.5、-230.1、-276.9ppm處具有特征峰，如圖4所示。

如圖5所示系右旋蘭索拉唑和右旋蘭索拉唑-異煙堿共晶在超純水中的溶出曲線，它們的最大表觀溶解度為分別為0.15和0.41mg/mL。

最后，還需要說(shuō)明的是，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過(guò)程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒(méi)有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過(guò)程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。

應(yīng)當(dāng)理解，上述實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。