本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種利奧西呱(Riociguat)的制備方法。
背景技術(shù)：
利奧西呱是由拜耳(Bayer AG)開發(fā)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，于2013年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療持續(xù)性/復(fù)發(fā)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)和肺動脈高壓(PAH)，商品名為AdempasTM。利奧西呱的化學(xué)名為4,6-二氨基-2-[1-(2-氟芐基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-N-甲基氨基甲酸甲酯，CAS號為625115-55-1，其結(jié)構(gòu)如下所示：
WO2003095451公開了一種制備利奧西呱的方法，該方法以式2化合物為原料，在堿的存在下與甲基化試劑Me-X反應(yīng)制得式1化合物利奧西呱：
該方法中，所用堿選自NaH或LiHMDS。該方法存在以下問題：收率低，當(dāng)堿選自NaH 時，報道收率為29％，當(dāng)堿選自LiHMDS時，報道收率為72％；NaH和LiHMDS價格昂貴，具有較高的活性，容易失去堿性活性，不易保存和使用，不適合工業(yè)化使用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種利奧西呱的制備方法，該方法包括式2化合物在甲基化試劑Me-X和堿的存在下于溶劑中反應(yīng)：
上述步驟中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇，優(yōu)選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀，更優(yōu)選自碳酸鉀。
在本發(fā)明的部分實施方式中，所述式2化合物與堿的摩爾比為1.0:1.0～10.0，優(yōu)選1.0:1.0～8.0，更優(yōu)選1.0:1.0～8.0，進一步優(yōu)選1.0:2.0～6.0，特別優(yōu)選自1.0:4.0。
在本發(fā)明的部分實施方式中，所述甲基化試劑Me-X選自碘甲烷、硫酸二甲酯或甲苯磺酸甲酯，優(yōu)選自碘甲烷。
在本發(fā)明的部分實施方式中，所述式2化合物與甲基化試劑Me-X的摩爾比為1.0:1.0～3.0，優(yōu)選1.0:1.1～2.0，更優(yōu)選1.0:1.3～2.0，進一步優(yōu)選自1.0:1.5～2.0。
在本發(fā)明的部分實施方式中，反應(yīng)所用溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺或者上述任意兩種或多種溶劑的混合溶劑，優(yōu)選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二甲基四氫呋喃、二甲亞砜、N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或者上述任意兩種或多種溶劑的混合溶劑，更優(yōu)選自N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或甲醇與N-甲基吡咯烷酮的混合溶劑。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的制備利奧西呱的方法，避免使用NaH或LiHMDS等價格昂貴、不易保存和使用的堿，反應(yīng)結(jié)果顯示收率明顯提高，產(chǎn)物雜質(zhì)含量顯著降低，適合工業(yè)化使用。
本發(fā)明采用下述縮略詞：NaH代表氫化鈉；LiHMDS代表二(三甲基硅烷基)氨基鋰；DMSO代表二甲亞砜；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。反應(yīng)一般是在惰性氮氣下、無水溶劑中進行?；衔锝?jīng)手工或者軟件命名，市售化合物采用供應(yīng)商目錄名稱。
本發(fā)明的HPLC檢測方法可以采用如下條件：色譜柱：Waters SunFire C18(5μm，4.6*250mm)；流速：1.0mL/min；柱溫：40℃；檢測波長：237nm，流動相為乙腈/水，其中水中含有0.1％甲酸。本領(lǐng)域的技術(shù)人員也可以根據(jù)技術(shù)情況，采用其他條件運行HPLC。
具體實施方式
下面的具體實施例，其目的是使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應(yīng)該被認為是對本發(fā)明范圍的限制，而只是本發(fā)明的示例性說明和典型代表。
實施例1
將50g(0.122mol)式2化合物與375mL N-甲基吡咯烷酮:無水甲醇＝2:1混合溶劑混合，攪拌均勻；加入67.5g(0.488mol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌降溫至0℃～10℃，加入11.44mL(0.184mol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，基本反應(yīng)完全；將反應(yīng)液滴加入2500mL純化水中，攪拌10min，抽濾，100mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到40.5g(0.096mol)黃白色固體，收率78.3％，HPLC純度93.45％。
MS(ESI+):m/z＝423.17[M+H]+。
實施例2
將50g(0.122mol)式2化合物與375mL N-甲基吡咯烷酮:無水甲醇＝2:1混合溶劑混合，攪拌均勻；加入67.5g(0.488mol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌降溫至0℃～10℃，加入15.25mL(0.245mol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全；將反應(yīng)液滴加入2500mL純化水中，攪拌10min，抽濾，100mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到42g(0.099mol)黃白色固體，收率81.2％，HPLC純度94.83％。
實施例3
將2g(4.90mmol)式2化合物與15mL N-甲基吡咯烷酮：無水甲醇＝2：1混合溶劑混合，攪拌均勻；加入2.7g(19.6mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，分別加入0.31mL(4.98mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，HPLC顯示反應(yīng)液純度為84.69％；將反應(yīng)液滴加入100mL純化水中，攪拌10min，抽濾，4mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到1.75g(4.14mmol)黃白色固體，收率84.5％。
實施例4
將2g(4.90mmol)式2化合物與15mL N-甲基吡咯烷酮：無水甲醇＝2：1混合溶劑混合，攪拌均勻；加入2.7g(19.6mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.34mL(54.6mmol)碘甲烷(1.1倍摩爾比)，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，HPLC顯示反應(yīng)液純度為87.43％；將反應(yīng)液滴加入100mL純化水中，攪拌10min，抽濾，4mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到1.70g黃白色固體，收率84.1％。
實施例5
將1g(2.45mmol)式2化合物與7.5mL N-甲基吡咯烷酮：無水甲醇＝2：1混合溶劑混合，攪拌均勻；加入0.675g(4.89mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.23mL(3.69mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全；將反應(yīng)液滴加入50mL純化水中，攪拌10min，抽濾，2mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到0.82g黃白色固體，收率為79.6％，HPLC純度為92.13％。
實施例6
將1g(2.45mmol)式2化合物與7.5mL N-甲基吡咯烷酮：無水甲醇＝2：1混合溶劑混合，攪拌均勻；2.03g(14.7mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.23mL(3.69mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，反應(yīng)完全；將反應(yīng)液滴加入50mL純化水中，攪拌10min，抽濾，2mL純化水洗滌，50℃～60℃真空干燥24h。得到0.83g黃白色固體，收率為80.6％，HPLC純度為94.89％。
實施例7
將2g(4.90mmol)式2化合物與20mL N-甲基吡咯烷酮混合，攪拌均勻；加入2.7g(19.6mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.46mL(7.35mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測；HPLC檢測反應(yīng)液顯示，生成式1化合物88.23％。
實施例7
將2g(4.90mmol)式2化合物與30mL N-甲基吡咯烷酮：無水甲醇＝2：1混合，攪拌均勻；加入2.7g(19.6mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.46mL(7.35mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，HPLC檢測反應(yīng)液顯示，生成式1化合物98.28％。
實施例8
將2g(4.90mmol)式2化合物與20mL DMF、50ml無水甲醇混合，攪拌均勻；加入2.7g(19.6mmol)無水碳酸鉀，氮氣保護下攪拌，加入0.46mL(7.35mmol)碘甲烷，控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)24h后TLC監(jiān)測，生成式1化合物93.52％。
實施例9
將2g(4.90mmol)式2化合物與10mL N-甲基吡咯烷酮混合，攪拌均勻；氮氣保護下攪拌降溫至-20℃～-10℃，加入7.4mL 1mol/L LiHMDS的THF溶液，攪拌10min；控溫-20℃～-10℃加入0.46mL(7.13mmol)碘甲烷；加畢控溫0℃～10℃反應(yīng)，反應(yīng)12h后TLC監(jiān)測，未反應(yīng)完全，有較多雜質(zhì)產(chǎn)生；HPLC顯示此時式1化合物含量為42.24％，式2化合物含量為18.65％，有一雜質(zhì)含量為19.58％。