本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種吉非替尼的合成方法。
背景技術(shù)：
吉非替尼(Gefitinib)，化學(xué)名稱為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，結(jié)構(gòu)式如下：
吉非替尼是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。本品2002年7月首次在日本上市，2003年5月在美國(guó)及澳大利亞獲準(zhǔn)作為三線單一治療藥物用于晚期非小細(xì)胞肺。2005進(jìn)入中國(guó)，商品名Iressa(易瑞沙)，用于治療既往接受過(guò)鉑類抗腫瘤藥和多西他賽化療無(wú)效或不適合化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
已經(jīng)公開(kāi)的吉非替尼合成方法有多種，主要涉及的專利文件有US5770599、WO2004/24703、WO2005/23738、WO2005/70909、CN201010109106等。
其中，US5770599公開(kāi)了由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉與3-嗎啉基丙基氯反應(yīng)得到吉非替尼的方法，但其收率僅有50％。該方法流程如下所示：
其次，CN201010109106公開(kāi)了由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉與3-嗎啉基丙醇反應(yīng)得到吉非替尼的方法，該方法流程如下所示：
由于該方法使用到對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的三苯基膦，且其價(jià)格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明針對(duì)上述方法的不足之處進(jìn)行了改進(jìn)，把3-嗎啉基丙醇與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?OTos，而-OTos是一個(gè)易于離去的基團(tuán)，很容易在溫和的反應(yīng)條件下與4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉發(fā)生醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。本發(fā)明改進(jìn)后的合成方法，總收率高、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種新的合成吉非替尼的方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明在參考有關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了合成吉非替尼的新的不同于現(xiàn)有專利的方法，合成路線如下：
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：3-嗎啉基丙醇為起始物與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，得到化合物II，II與吉非替尼的中間體4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉在適當(dāng)條件下經(jīng)醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼。
具體工藝如下：
(1)、第一步反應(yīng)：以3-嗎啉基丙醇為起始物在有機(jī)溶劑中，加入堿和對(duì)甲基苯磺酰氯，在合適的溫度下反應(yīng)，得到化合物II，II的結(jié)構(gòu)式如下：
(2)、第二步反應(yīng)：化合物II與吉非替尼的中間體4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉
在適當(dāng)條件下經(jīng)醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼(I)。
第一步反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為二氯甲烷；第二步反應(yīng)的溶劑為二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲基亞砜中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
第一步反應(yīng)所用的堿為有機(jī)堿，可以是吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為三乙胺；第二步反應(yīng)所用的堿為無(wú)機(jī)堿，可以是碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選為碳酸銫。
第一步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選為0～25℃(室溫)；第二步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為60～150℃，優(yōu)選為80～100℃。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)如下：
本發(fā)明與現(xiàn)有的公知技術(shù)相比，把3-嗎啉基丙醇與對(duì)甲基苯磺酰氯反應(yīng)，羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?OTos基團(tuán)，而-OTos是一個(gè)易于離去的基團(tuán)，很容易在溫和的反應(yīng)條件下與4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉發(fā)生醚化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物吉非替尼，總收率可達(dá)86％，比現(xiàn)有的公知技術(shù)的收率提高了很多。
具體實(shí)施方法
本發(fā)明是通過(guò)下面的具體實(shí)施例進(jìn)行描述，通過(guò)具體實(shí)施例可以更好的理解本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例的限制。
原料及試劑：
3-嗎啉基丙醇(上海恒達(dá)科技發(fā)展股份有限公司，98％)，4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(南京安格醫(yī)藥化工有限公司，99％)，其他試劑均為易得市售試劑。
實(shí)施例1：
第一步：化合物II的合成：
把14.5g 3-嗎啉基丙醇加入到200ml四氫呋喃中，再加入11g三乙胺，降溫至0℃，再分批緩慢加入19g對(duì)甲基苯磺酰氯，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)完全，加入稀鹽酸，萃取分液，有機(jī)相再用飽和食鹽水洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到28.7g化合物II,收率96％。
第二步：吉非替尼的合成：
把28.5g化合物II與30.4g 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(化合物IV)加入到180ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入36g碳酸銫，加熱至80℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，TLC點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)完全，把反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，減壓過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到38g白色固體，收率89.5％。
上述兩步反應(yīng)的總收率為86％。
ES-MS m/z＝447[M+H+]。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.94-2.01(m，2H，CH2CH2CH2)，2.35-2.52(m，6H，N(CH3)3)，3.55-3.59(m，4H，O(CH2)2)，3.94(s，3H，OCH3)，4.13-4.19(m，2H，ArOCH2)，7.17(s，1H，HAr.)，7.36-7.47(m，1H，HAr.)，7.46-7.83(m，2H，HAr.)，8.10-8.14(m，1H，HAr.)，8.49(s，1H，HAr.)，9.52(s，1H，HAr.)；HPLC：99.4％(214nm/254nm)。
實(shí)施例2：
第一步：化合物II的合成：
把14.5g 3-嗎啉基丙醇加入到200ml二氯甲烷中，再加入10g吡啶，降溫至0℃，再分批緩慢加入19g對(duì)甲基苯磺酰氯，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)完全，加入稀鹽酸，萃取分液，有機(jī)相再用飽和食鹽水洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到26.2g化合物II,收率87.6％。
第二步：吉非替尼的合成：
把26.2g化合物II與28g 4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基-喹唑啉(化合物IV)加入到170ml二甲基亞砜中，加入34g碳酸銫，加熱至100℃，攪拌反應(yīng)8小時(shí)，TLC點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)完全，把反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，減壓過(guò)濾，濾餅用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到32g白色固體，收率82％。
上述兩步反應(yīng)的總收率為71.8％。可見(jiàn)在優(yōu)選條件下，本發(fā)明的可得到較為理想的總收率。